CN109651287A - 一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的制备方法,属于医药合成领域。本发明提供的4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的制备方法包括以下步骤:在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下,采用氢气对4‑(4‑硝基苯基)吗啉酮进行还原反应,得到4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮。本发明提供的方法以雷尼镍为催化剂,在降低了反应成本的同时,提高了最终制备得到的4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的收率和纯度;另外本发明添加了有机酸,使制备得到的产品颜色为白色。实施例结果表明,本发明提供的方法收率和纯度较高,摩尔收率为85%~93%,纯度为99.2%~99.6%。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,尤其涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法。
背景技术
利伐沙班,英文名Rivaroxaban,是拜耳公司开发的口服抗血栓药物,已在加拿大、欧盟、南美、澳洲以及中国等多个国家和地区注册批准上市。是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药,具有生物利用高,治疗疾病广,口服吸收好,药效持久等特点。这些优势使得利伐沙班很快就成为抗心脑血管和血液系统疾病的首选药物。在临床上主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。
4-(4-氨基苯基)吗啉酮为合成药物利伐沙班的重要中间体,其结构式如式I所示:
目前,4-(4-氨基苯基)吗啉酮的合成已有较多文献报道,其共性在于使用催化剂钯碳,溶剂为四氢呋喃或者DMF。如专利WO0147919、US20100120718、US20100267685、US20080306070、US20080200674、US7767702等均使用四氢呋喃做溶剂,钯碳为催化剂进行催化加氢,收率仅37.6%;天津药物学院的袁静、黄长江等人发表于《实验研究》的文献利伐沙班的合成则采用DMF做溶剂,钯碳为催化剂进行催化加氢,收率83.17%,结晶溶剂更换为无水乙醇,所得产品实际为黄色粉末。
分析以上文献表明现有合成方法,制备得到的4-(4-氨基苯基)吗啉酮颜色深,收率低;使用的催化剂钯碳价格昂贵,无法回收利用。
发明内容
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法,本发明提供的方法无需使用昂贵的钯碳催化剂,而且制备得到的产品为白色粉末,且收率和纯度较高。
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法,包括以下步骤:
在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下,采用氢气对4-(4-硝基苯基)吗啉酮进行还原反应,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
优选的,所述还原反应的温度为25℃~80℃,时间为8~20h。
优选的,所述氢气的压力为1~5MPa。
优选的,所述有机酸包括冰醋酸、草酸、苯甲酸和柠檬酸中的一种或多种。
优选的,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机酸的质量比为1:0.001~0.005。
优选的,所述有机溶剂包括甲醇和/或乙醇。
优选的,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机溶剂的质量比为1:8~20。
优选的,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与雷尼镍的质量比为1:0.01~0.1。
优选的,还原反应完成后还包括,将还原反应产物进行蒸馏浓缩,然后降温至0~10℃,静置,析出的固体经洗涤和干燥,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
优选的,所述蒸馏浓缩后的溶液体积为蒸馏浓缩前溶液体积的1/2~2/3。
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法,在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下,采用氢气对4-(4-硝基苯基)吗啉酮进行还原反应,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。本发明提供的方法以雷尼镍为催化剂,在降低了反应成本的同时,提高了最终制备得到的4-(4-氨基苯基)吗啉酮的收率和纯度;另外本发明添加了有机酸,使制备得到的产品颜色为白色。实施例结果表明,本发明提供的方法收率和纯度较高,摩尔收率为85%~93%,纯度为99.2%~99.6%。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的4-(4-氨基苯基)吗啉酮的氢核磁谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法,包括以下步骤:
在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下,采用氢气对4-(4-硝基苯基)吗啉酮进行还原反应,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
本发明优选先将4-(4-硝基苯基)吗啉酮、有机酸、雷尼镍和有机溶剂混合,得到混合物料。
在本发明中,所述有机酸优选包括冰醋酸、草酸、苯甲酸和柠檬酸中的一种或多种。在本发明中,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机酸的质量比优选为1:0.001~0.005,进一步优选为1:0.003~0.004。本发明添加有机酸,能够解决最终制备得到的产品颜色问题,使最终制备得到的产品颜色为白色,如果不添加有机酸,最终制备得到的产品颜色不稳定,表现为黄色、青色、紫色甚至黑色。
在本发明中,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与雷尼镍的质量比优选为1:0.01~0.1,进一步优选为1:0.02~0.08,更优选为1:0.05~0.06。本发明以价格低廉的雷尼镍为催化剂,解决了现有技术中催化剂价格昂贵的问题。
在本发明中,所述有机溶剂优选包括甲醇和/或乙醇,本发明优选以甲醇和/或乙醇为反应溶剂,有利于溶剂的重复利用,降低成本,而且有利于提供合适的反应环境,提高最终产物的收率和纯度。
得到混合物料后,本发明采用氢气进行还原反应。本发明优选在通入氢气前,检查反应装置的气密性,并采用氮气置换反应装置中的空气。本发明对检查反应装置气密性和采用氮气置换反应装置中空气的具体实施方式没有特别要求,采用本领域技术人员所熟知的方法即可。
本发明优选向反应装置中通入氢气,所述氢气的压力优选为1~8MPa,进一步优选为2~6MPa,更优选为3~5MPa。在本发明中,所述还原反应的温度优选为25℃~80℃,进一步优选为40~75℃,更优选为50~60℃,时间优选为8~20h,进一步优选为10~18h,更优选为12~16h。本发明在还原反应过程中,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮被还原成4-(4-氨基苯基)吗啉酮。在本发明中,所述还原反应的原理如式II所示:
本发明优选在还原反应完成后,进行重结晶处理,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。在本发明中,所述重结晶的方法优选具体为:将还原反应产物进行蒸馏浓缩,然后降温至0~10℃,优选为0~8℃,更优选为2~6℃,静置,析出的固体经洗涤和干燥。在本发明中,所述蒸馏浓缩的压力优选为常压,所述蒸馏浓缩的温度优选为40~80℃。本发明优选通过蒸馏浓缩后剩余溶液的体积控制蒸馏浓缩的程度,当所述蒸馏浓缩后剩余溶液体积优选为蒸馏浓缩前溶液体积的1/2~2/3时,停止蒸馏浓缩。蒸馏浓缩完成后,进行静置,析出的固体经洗涤和干燥,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。在本发明中,所述静置的时间优选为6h。本发明在静置过程中,固体能够充分析出。本发明对洗涤和干燥的具体实施方式没有特别限制,采用本领域技术人员所熟知的方法即可;所述干燥的优选为减压烘干,所述干燥的温度优选为35~45℃,进一步优选为40℃。本发明提供的方法在重结晶过程中,无需更换溶剂,简化了实验手段。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,醋酸0.333kg,雷尼镍5.55kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度60℃,氢气压力3MPa,反应8h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体89.3kg,摩尔收率93%,HPLC检测含量99.6%,单杂<0.1%。熔点169℃~171℃。
对实施例1得到的白色粉末状结晶体进行氢核磁分析,分析结果如图1所示。由图1可知,本发明实施例1得到的白色粉末状结晶为4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
实施例2
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,醋酸0.111kg,雷尼镍10.1kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度25℃,氢气压力3MPa,反应20h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余2/3时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体86.4kg,摩尔收率90%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点168℃~171℃。
实施例3
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,醋酸0.555kg,雷尼镍1.1kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度65℃,氢气压力3MPa,反应10h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温10℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体88.4kg,摩尔收率92%,HPLC检测含量99.4%,单杂<0.1%。熔点168℃~171℃。
实施例4
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入回收甲醇888kg,醋酸0.333kg,雷尼镍3.33kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度60℃,氢气压力3MPa,反应10h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体88kg,摩尔收率91.7%,HPLC检测含量99.6%,单杂<0.1%。熔点168.8℃~170.6℃。
实施例5
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入回收甲醇888kg,醋酸0.222kg,雷尼镍5.55kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度30℃,氢气压力3MPa,反应18h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余2/3时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体84.5kg,摩尔收率88%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点168℃~170℃。
实施例6
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入回收甲醇888kg,醋酸0.222kg,雷尼镍4.44kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度50℃,氢气压力3MPa,反应12h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体86.4kg,摩尔收率90%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点167.9℃~170.7℃。
实施例7
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,苯甲酸0.555kg,雷尼镍5.55kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度60℃,氢气压力3MPa,反应8h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温0℃结晶6h,收集析出的固体后,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体87.3kg,摩尔收率91%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点169℃~171℃。
实施例8
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,苯甲酸0.111kg,雷尼镍1.1kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度45℃,氢气压力3MPa,反应20h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余2/3时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体83.2kg,摩尔收率86.7%,HPLC检测含量99.4%,单杂<0.1%。熔点168.2℃~171.4℃。
实施例9
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入回收甲醇888kg,苯甲酸0.555kg,雷尼镍10.1kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度40℃,氢气压力3MPa,反应14h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余2/3时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体85.4kg,摩尔收率89%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点168.5℃~171℃。
实施例10
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,柠檬酸0.333kg,雷尼镍6.66kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度60℃,氢气压力3MPa,反应8h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,降温0℃结晶6h,收集析出的固体后,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体81.6kg,摩尔收率85%,HPLC检测含量99.2%,熔点168℃~170℃。
实施例11
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入甲醇888kg,醋酸0.222kg,雷尼镍7.77kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度35℃,氢气压力3MPa,反应15h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余2/3时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体82kg,摩尔收率85.4%,HPLC检测含量99.4%,单杂<0.1%。熔点168.3℃~171.2℃。
实施例12
1000L加氢反应釜,将111kg 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入,再加入回收甲醇888kg,醋酸0.444kg,雷尼镍8.88kg。密闭反应容器,通氮气,检查密闭性。正常后氮气置换三次,然后通入氢气,保持温度55℃,氢气压力3MPa,反应10h。HPLC监测反应完全后,趁热氮气压滤进入另一1000L反应釜,常压蒸馏浓缩,剩余一半时降温0℃结晶6h,收集析出的固体,40℃减压烘干,得白色粉末状结晶体82.6kg,摩尔收率86%,HPLC检测含量99.5%,单杂<0.1%。熔点168℃~170.8℃。
对实施例2~12得到的白色粉末状结晶体进行氢核磁分析,分析结果与图1相同,在此不再赘述。由此可以说明本发明实施例2~12得到的白色粉末状结晶为4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
对比例1
将60g4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入到480g无水乙醇中,再加入5%的钯碳3g。保持温度60℃,氢气压力5bar,反应1h。反应完全后,降温至40℃加入80g无水乙醇和270g水的混合物,过滤去除催化剂,滤液减压蒸馏去除溶剂,残渣50℃减压干燥得48.4g黄色固体。未精制,摩尔收率93%。熔点171℃。滤液不蒸馏,直接0℃以下结晶后,抽滤,干燥得黄色固体39g,摩尔收率76%。HPLC含量99%。
对比例2
将60g 4-(4-硝基苯基)吗啉酮投入500ml三口瓶中,再加入350mL DMF和催化剂钯碳。室温常压氢化,3小时后反应完全。过滤,母液蒸干,得灰色固体,用150mL无水乙醇重结晶,得白色固体55.1g,摩尔收率83.17%,熔点大于250℃。
对比例3
将63g4-(4-硝基苯基)吗啉酮和200mL四氢呋喃投入到高压釜中,再加入5%的钯碳3.1g。保持温度70℃,氢气压力50bar,反应8小时。反应完全后,过滤去除催化剂,滤液减压蒸馏去除溶剂,残渣用乙酸乙酯重结晶,得20g青色固体,摩尔收率37.6%。
通过将实施例和对比例进行对比可知,本发明以价格低廉的雷尼镍为催化剂,以甲醇或乙醇为反应溶剂,同时在反应体系中引入有机酸,使得本发明提供的方法制备得到的4-(4-氨基苯基)吗啉酮产品颜色为白色,且4-(4-氨基苯基)吗啉酮的收率和纯度较高,摩尔收率为85%~93%,纯度为99.2%~99.6%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法,包括以下步骤:
在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下,采用氢气对4-(4-硝基苯基)吗啉酮进行还原反应,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原反应的温度为25℃~80℃,时间为8~20h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述氢气的压力为1~5MPa。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机酸包括冰醋酸、草酸、苯甲酸和柠檬酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机酸的质量比为1:0.001~0.005。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂包括甲醇和/或乙醇。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法,其特征在于,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机溶剂的质量比为1:8~20。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与雷尼镍的质量比为1:0.01~0.1。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还原反应完成后还包括,将还原反应产物进行蒸馏浓缩,然后降温至0℃~10℃,静置,析出的固体经洗涤和干燥,得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述蒸馏浓缩后的溶液体积为蒸馏浓缩前溶液体积的1/2~2/3。
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Application publication date: 20190419 |
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