WO2011131316A1 - Verfahren zur herstellung von 4-(4-aminophenyl)-morpholin-3-on - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-(4-aminophenyl)-morpholin-3-on Download PDF

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Michael Nonnenmacher
Jörg Jung
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Archimica Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 4- (4-aminophenyl) -morpholin-3-one (I) starting from 4- (4-nitrophenyl) -morpholin-3-one (II) by catalytic hydrogenation in aqueous suspension.
  • the target compound of the process according to the invention can be used for the synthesis of 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine.
  • 5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide which is an inhibitor of the blood coagulation factor Xa.
  • the product thus obtained has a high quality, is accessible by the inventive method in an extremely cost-effective and environmentally friendly way and is suitable for further reaction to 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [ 4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide.
  • the present invention thus provides a process for the preparation of 4- (4-aminophenyl) -morpholin-3-one according to formula 1 by reacting 4- (4-nitrophenyl) -morpholin-3-one in the presence of hydrogen and a suitable one Hydrogenation catalyst characterized in that the reaction is carried out in water or a mixture of water and a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, formic acid, acetic acid or propionic acid, characterized that the water content is greater than 50%.
  • the reaction is preferably carried out in pure water as the reaction medium.
  • the 4- (4-nitrophenyl) -morpholin-3-one is suspended in water and hydrogenated in a closed apparatus under 1 to 200 bar hydrogen, preferably under 5 to 10 bar hydrogen pressure in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • the hydrogenation catalyst contains a metal from the group Fe, Co, Ni, Cr, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt or Cu or a salt of one of these metals (such as fluoride, chloride, bromide, iodide, acetate, acetylacetonate) preferably Ni, Pd, Pt or a salt of one of these metals.
  • a preparation of palladium or a palladium salt on activated carbon is used as the catalyst.
  • the reaction is carried out in a temperature window of 20 to 200 ° C, preferably between 50 to 150 ° C and between 70 and 100 ° C, optionally with stirring or shaking.
  • 4- (4-nitrophenyl) -morpholin-3-one is mixed with water before the reaction in a mass ratio of 1: 3 to 1: 100, more preferably in a mass ratio of 1: 5 to: 25.
  • the crude product mixture is extracted after completion of the reaction with an organic solvent, in a particularly preferred embodiment, it is a C1 to C8 ester of an organic C1 to C8 carboxylic acid or a C1 to C8 dialkyl ether, in a most preferred embodiment, ethyl acetate
  • the product is isolated by first removing inorganic constituents by filtration and then the product is obtained by phase separation and concentration of the organic phase as a solid.
  • the product is isolated as a raw material by simple filtration directly from the reaction mixture. After drying, 4- (4-aminophenyl) -morpholin-3-one is thus obtained, contaminated with solid catalyst. This mixture can then be taken up in a solvent suitable for the next chemical step and the unwanted inorganic constituents can be filtered off.
  • the 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one prepared according to the invention is preferably used for the preparation of 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-) morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide.
  • the mixture is heated in a Parr pressure apparatus with stirring to 90 ° C and it is applied a hydrogen pressure of 8 bar.
  • the progress of the reaction is monitored by means of conversion controls (usually the reaction is complete after about 1.5 to 2 hours) and the mixture is cooled to room temperature after completion.
  • the apparatus is depressurized and the suspension obtained is filtered off.
  • the crude product can be dissolved in the solvent of the next stage and the inorganic constituents (palladium on activated carbon) are filtered off.

Abstract

Ein Verfahren zur Darstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on aus 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder einem Gemisch aus einem wassermischbaren Lösungsmittel und Wasser mit einem Wasseranteil von mindestens 50 % erfolgt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-(4- Aminophenyl)-morpholin-3-on (I) ausgehend von 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on (II) durch katalytische Hydrierung in wässriger Suspension. Die Zielverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann für die Synthese von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid herangezogen werden, welches ein Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa ist.
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II
Stand der Technik
Die Verbindung 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on (I) wurde in WO01/47919 beschrieben:
Die Synthese erfolgte durch Umsetzung von 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Die Ausbeute wurde mit 37,6 % angegeben. In WO/026135 wurde eine verbesserte Methode für die Hydrierung der Nitrogruppe beansprucht, wobei die Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol durchgeführt wurde. Darüber hinaus wird in EP 1 479 675 und EP 1 479 676 über die Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn(ll)- chlorid berichtet.
Die beschriebenen Verfahren sind mit Nachteilen verbunden: Bei dem in WO01/47919 offenbarten Zugang kann nur eine sehr geringe Ausbeute isoliert werden, wodurch sich für das Produkt ein ungünstiges Kosten/Nutzen Verhältnis ergibt. Bei der Reduktion mit Zinn(ll) fallen Zinn(IV)-Salze als Abfallprodukte an, deren Entsorgung oder Recycling das Verfahren gegenüber einer katalytischen Hydrierung unattraktiv machen. Die Hydrierung in Alkoholen bietet zwar gute Ausbeuten, greift aber immer noch auf ein brennbares und im Falle von Methanol toxisches Lösungsmittel zurück.
Aufgabenstellung Daraus ergibt sich schlüssig die Aufgabe, ein neues Verfahren für die Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on bereitzustellen, welches unter einfach zugänglichen Reaktionsbedingungen und in kostengünstiger und selektiver Weise die Reduktion der Nitrogruppe in 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on erlaubt. Völlig überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die katalytische Reduktion der besagten Nitrogruppe in Gegenwart von Wasserstoff als Reduktionsmittel ebenfalls in sehr hohen Ausbeuten und innerhalb kürzester Zeit gelingt, wenn die Nitroverbindung zuvor in wässrigem Medium suspendiert wird. Das somit erhaltene Produkt weist eine hohe Qualität auf, ist durch das erfindungsgemäße Verfahren auf einem außerordentlich kostengünstigen und umweltfreundlichen Weg zugänglich und eignet sich für die weitere Umsetzung zu 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morpholinyl)-phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on gemäß Formel 1 durch Umsetzung von 4-(4- Nitrophenyl)-morpholin-3-on in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Hydrierkatalysator dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasseranteil größer als 50 % ist. Bevorzugt wird die Umsetzung in reinem Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt.
Bevorzugt wird das 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on in Wasser suspendiert und in einer geschlossenen Apparatur unter 1 bis 200 bar Wasserstoff, bevorzugt unter 5 bis 10 bar Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Hydrierkatalysators hydriert.
Der Hydrierkatalysator enthält ein Metall aus der Gruppe Fe, Co, Ni, Cr, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt oder Cu oder ein Salz eines dieser Metalle (wie beispielsweise Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Acetat, Acetylacetonat) bevorzugt Ni, Pd, Pt oder ein Salz eines dieser Metalle.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführung wird eine Präparation von Palladium oder einem Palladiumsalz auf Aktivkohle als Katalysator verwendet.
Die Reaktion wird in einem Temperaturfenster von 20 bis 200 °C durchgeführt, bevorzugt zwischen 50 bis 150 °C und zwischen 70 und 100 °C, gegebenenfalls unter Rühren oder Schütteln.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird 4-(4-Nitrophenyl)- morpholin-3-οη vor der Reaktion im Massenverhältnis 1:3 bis 1:100 mit Wasser vermischt, besonders bevorzugt im Massenverhältnis 1 :5 bis :25.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Rohproduktgemisch nach Abschluss der Reaktion mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich dabei um einen C1- bis C8-Ester einer organischen C1 bis C8-Carbonsäure oder einen C1- bis C8-Dialkylether, in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform um Ethylacetat
Bevorzugt wird das Produkt isoliert, indem zunächst anorganische Bestandteile durch Filtration entfernt werden und anschließend das Produkt durch Phasentrennung und Einengen der organischen Phase als Feststoff erhalten wird. ln einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Produkt nach Abschluss der Reaktion als Rohmaterial durch einfache Filtration direkt aus der Reaktionsmischung isoliert. Man erhält so nach Trocknung das 4-(4-Aminophenyl)- morpholin-3-οη verunreinigt mit festem Katalysator Daraufhin kann diese Mischung in einem für die nächste chemische Stufe geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und die unerwünschten, anorganischen Bestandteile abfiltriert werden.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäß hergestellte 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on für die Darstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]- 1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid verwendet.
Im Folgenden wird die Erfindung durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher beschrieben, nicht jedoch eingeschränkt:
Beispiele:
Darstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on: 6.7 g 4-(4-Nitrophenyl)-morpho!in-3-on werden in 60 g Wasser suspendiert und mit 340 mg einer 5%igen Präparation von Palladium auf Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Druckapparatur unter Rühren auf 90 °C erhitzt und es wird ein Wasserstoffüberdruck von 8 bar angelegt. Man beobachtet den Reaktionsfortschritt per Umsatzkontrollen (üblicherweise ist die Reaktion nach ca. 1 ,5 bis 2 h abgeschlossen) und kühlt nach deren Ende das Gemisch auf Raumtemperatur ab. Die Apparatur wird entspannt und die erhaltene Suspension mit 100 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird filtriert und anschließend die beiden flüssigen Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch einmal mit 50 ml Ethylacetat nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen bis zur Trockene aufkonzentriert.
Man erhält 5.4 g (94 %) 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on. Wird das 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on anschließend für die Synthese von 5- Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)- 2-thiophencarboxamid weiterverwendet, so verfährt man wie folgt: 6.7 g 4-(4-Nitrophenyl)-morpholin-3-on werden in 60 g Wasser suspendiert und mit 340 mg einer 5%igen Präparation von Palladium auf Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Druckapparatur unter Rühren auf 90 °C erhitzt und es wird ein Wasserstoffüberdruck von 8 bar angelegt. Man beobachtet den Reaktionsfortschritt per Umsatzkontrollen (üblicherweise ist die Reaktion nach ca. 1 ,5 bis 2 h abgeschlossen) und kühlt nach deren Ende das Gemisch auf Raumtemperatur ab. Die Apparatur wird entspannt und die erhaltene Suspension abfiltriert. Dadurch erhält man ein Rohprodukt, das noch palladiumhaltige Aktivkohle enthält. Nach der Trocknung kann das Rohprodukt im Lösungsmittel der Folgestufe aufgelöst und die anorganischen Bestandteile (Palladium auf Aktivkohle) abfiltriert werden. Dadurch erhält man eine Lösung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on, die den qualitativen Anforderungen der Folgechemie genügt.

Claims

Patentansprüche
1. Ein Verfahren zur Darstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on aus 4-(4- Nitrophenyl)-morpholin-3-on durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder einem Gemisch aus einem wassermischbaren Lösungsmittel und Wasser mit einem Wasseranteil von mindestens 50 % erfolgt.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder einem Gemisch aus einem wassermischbaren Lösungsmittel und
Wasser mit einem Wasseranteil von mindestens 75 % erfolgt.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser erfolgt.
4. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators durchgeführt wird, der ein Metall aus der Gruppe Fe, Co, Ni, Cr, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt oder Cu enthält oder ein Salz eines dieser Metalle.
5. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators durchgeführt wird, der ein Metall aus der Gruppe Ni, Pd, Pt enthält oder ein Salz eines dieser Metalle.
6. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator das Metall oder Metallsalz geträgert auf Aktivkohle enthält.
7. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Palladium oder ein Palladiumsalz geträgert auf Aktivkohle enthält.
8. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-7, bei dem das 4-(4-Aminophenyl)- morpholin-3-οη nach der Reaktion als katalysatorhaltiges Rohprodukt isoliert wird.
9. Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morpholinyl)-phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid, hergestellt aus 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on, hergestellt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8
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