CN104628770B - 一种利塞膦酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种利塞膦酸钠的制备方法包括如下步骤：(1)将3‑吡啶甲酰氯盐酸盐中的3‑吡啶甲酰氯游离出来；(2)3‑吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物；(3)在催化剂和水的共同作用下生成3‑吡啶乙酸；(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3‑吡啶乙酸盐酸盐；(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3‑吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸；(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。本发明利塞膦酸钠的制备方法具有反应步骤少、反应时间短、后处理简单且产物收率较高的优点。
Description
技术领域
本发明及药物合成领域，特别涉及一种利塞膦酸钠的制备方法。
背景技术
骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病，以骨量减少和骨结构破坏为特征，是老年人尤其是绝经后妇女的常见病和多发病。利塞膦酸钠为美国宝洁公司与Hoechst MarionRoussel公司联合开发的第三代双膦酸盐类药物，其片剂1999年10月在瑞典首次批准用于骨质疏松症。2000年4月美国FDA批准本品用于妇女绝经后骨质疏松症和长期糖皮质激素治疗导致的骨质疏松症的防治。而制备利塞膦酸钠的关键中间体为3-吡啶乙酸盐酸盐，现有技术中制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法存在如下技术缺陷：1、多以烟酸为起始反应物，反应步骤较多，反应时间较长，中间体的分离操作繁琐，导致利塞膦酸钠的产率很低；2、反应条件苛刻，如使用昂贵的还原剂四氢铝锂和剧毒氰化物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应步骤少、反应时间短、后处理简单且产物收率较高的利塞膦酸钠的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来；
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸；
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐；
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸；
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
上述利塞膦酸钠的制备方法，在步骤(1)中：在15-25℃，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中，搅拌，静置分层，分离出中性有机溶剂层。
上述利塞膦酸钠的制备方法，所述中性有机溶剂为醚类化合物、羧酸与醇形成的酯类化合物、以及煤油三者中的任意一种或多种，所述碱性有机溶剂为叔胺类化合物。
上述利塞膦酸钠的制备方法，在步骤(2)中，在-10℃～-5℃，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将中性有机溶剂层加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应2-10小时。
上述利塞膦酸钠的制备方法，在步骤(3)中：所述催化剂为氧化银和氧化铜中的一种或两种，反应温度为30-40℃，反应时间大于或等于5小时，过滤除去固体不溶物。
上述利塞膦酸钠的制备方法，在步骤(4)中：在反应温度为40～50℃℃时，将质量百分比浓度为15-25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为1:1，搅拌5-10小时，分离有机相和无机相，将无机相浓缩后直接用于下一步反应或浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
上述利塞膦酸钠的制备方法，在步骤(5)中：将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐或浓缩液、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流，冷却至室温，倾去氯苯，剩余物中加入浓盐酸和水，回流，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，过滤，滤饼用水重结晶，干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸钠。
上述利塞膦酸钠的制备方法，所述醚类化合物为直链烷基叔丁基醚，所述酯类化合物为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯，所述叔胺类化合物为三辛胺或三葵胺。
上述利塞膦酸钠的制备方法，所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸丁酯和煤油按照体积比3～6：0.3～0.8：10～15组成的混合物。
上述利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤(6)之后还包括如下利塞膦酸钠纯化步骤：将得到利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时得精制利塞膦酸钠。
本发明的技术方案具有如下有益的技术效果：1、3-吡啶甲酰氯盐酸盐可以直接从市场上直接购买得到，无须经过非常复杂的化学反应合成3-吡啶甲酰氯。2、能够非常容易地将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来，有利于3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷进行反应。3、碱性有机溶剂可以与反应体系中生成的HCl反应，有效地避免副反应发生。4、精制之后的利塞膦酸钠纯度很高，并且精制过程中利塞膦酸钠损失很少。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
在温度为15℃时，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中。所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸丁酯和煤油按照体积比5：0.5：10组成的混合物；每100mL所述中性有机溶剂中加入5克3-吡啶甲酰氯盐酸盐。所述碱性有机溶剂为三辛胺，三辛胺与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为6：1。然后搅拌30分钟，过滤。3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的HCl与三辛胺生成三辛胺盐酸盐，以固体形式析出。利用高效液相色谱法对滤液中3-吡啶甲酰氯的含量进行检测，结果表明：有98％的3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
在温度为-5℃时，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，取饱和重氮甲烷乙醚溶液使得重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将步骤(1)中得到的滤液加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应5小时，过滤。3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成的HCl与三辛胺反应生成铵盐，以固体形式析出，有利于生成的式(Ⅰ)所示化合物在反应液中稳定存在，防止式(Ⅰ)所示化合物与HCl反应生成相应的α卤代酮(RCOCH2X)。
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸。
在温度为40℃时，向步骤(2)得到的滤液中加入催化剂量的氧化银(氧化银的质量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐质量的十五分之一)和水，水的物质的量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量的1倍，反应时间为5小时，过滤除去氧化银。生成的3-吡啶乙酸与三辛胺形成有机复合物，溶解于滤液中。
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐。
在反应温度为50℃时，将质量百分比浓度为25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为3:1，搅拌5小时，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸。
将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸的物质的量之比为1:25，按照每100mL氯苯加入0.1摩尔3-吡啶乙酸盐酸盐计算准备氯苯使用量，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，按照3-吡啶乙酸盐酸盐与三氯化磷的物质的量之比为1:3滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流7.5小时，冷却至室温，倾去氯苯，在剩余物中加入质量分数为37.5％的浓盐酸和水，每100mL氯苯加入100mL质量分数为37.5％的浓盐酸和50mL水，回流7小时，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，每100mL氯苯加入100mL无水乙醇，析出大块固体沉淀，捣碎成粉末状物，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸，以3-吡啶甲酰氯盐酸盐的量计算，利塞膦酸的产率为60％。
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
每100mL水中加入10克步骤(5)中制得的利塞膦酸，将利塞膦酸溶于水中，向利塞膦酸水溶液中加入固体氢氧化钠，氢氧化钠与利塞膦酸的物质的量之比为1:1，回流30分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼待用。母液浓缩至四分之一体积后静置析晶，过滤，滤饼与前面的滤饼合并得粗品利塞膦酸钠。
(7)利塞膦酸钠的精制。
将得到粗品利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，按照每克粗品利塞膦酸钠加入水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液10mL计算混合溶液的量，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时。利用高效液相色谱法对混合溶液和滤液中利塞膦酸钠的含量进行检测，结果显示：滤液中利塞膦酸钠的含量为混合溶液中利塞膦酸钠的含量的1％，即：混合溶液中有99％的利塞膦酸钠析出。对得到的利塞膦酸钠的纯度进行检测，结果显示其纯度为99.5wt％。
实施例2
一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
在温度为15℃时，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中。所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和煤油按照体积比3：0.3：10组成的混合物；每100mL所述中性有机溶剂中加入5克3-吡啶甲酰氯盐酸盐。所述碱性有机溶剂为三辛胺，三辛胺与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为6：1。然后搅拌30分钟，过滤。3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的HCl与三辛胺生成三辛胺盐酸盐，以固体形式析出。利用高效液相色谱法对滤液中3-吡啶甲酰氯的含量进行检测，结果表明：有92％的3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
在温度为-5℃时，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，取饱和重氮甲烷乙醚溶液使得重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将步骤(1)中得到的滤液加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应5小时，过滤。3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成的HCl与三辛胺反应生成铵盐，以固体形式析出，有利于生成的式(Ⅰ)所示化合物在反应液中稳定存在，防止式(Ⅰ)所示化合物与HCl反应生成相应的α卤代酮(RCOCH2X)。
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸。
在温度为40℃时，向步骤(2)得到的滤液中加入催化剂量的氧化银(氧化银的质量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐质量的十五分之一)和水，水的物质的量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量的1倍，反应时间为5小时，过滤除去氧化银。生成的3-吡啶乙酸与三辛胺形成有机复合物，溶解于滤液中。
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐。
在反应温度为50℃时，将质量百分比浓度为25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为3:1，搅拌5小时，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸。
将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸的物质的量之比为1:25，按照每100mL氯苯加入0.1摩尔3-吡啶乙酸盐酸盐计算准备氯苯使用量，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，按照3-吡啶乙酸盐酸盐与三氯化磷的物质的量之比为1:3滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流7.5小时，冷却至室温，倾去氯苯，在剩余物中加入质量分数为37.5％的浓盐酸和水，每100mL氯苯加入100mL质量分数为37.5％的浓盐酸和50mL水，回流7小时，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，每100mL氯苯加入100mL无水乙醇，析出大块固体沉淀，捣碎成粉末状物，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸，以3-吡啶甲酰氯盐酸盐的量计算，利塞膦酸的产率为53％。
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
每100mL水中加入10克步骤(5)中制得的利塞膦酸，将利塞膦酸溶于水中，向利塞膦酸水溶液中加入固体氢氧化钠，氢氧化钠与利塞膦酸的物质的量之比为1:1，回流30分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼待用。母液浓缩至四分之一体积后静置析晶，过滤，滤饼与前面的滤饼合并得粗品利塞膦酸钠。
(7)利塞膦酸钠的精制。
将得到粗品利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，按照每克粗品利塞膦酸钠加入水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液10mL计算混合溶液的量，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时。利用高效液相色谱法对混合溶液和滤液中利塞膦酸钠的含量进行检测，结果显示：滤液中利塞膦酸钠的含量为混合溶液中利塞膦酸钠的含量的1％，即：混合溶液中有99％的利塞膦酸钠析出。对得到的利塞膦酸钠的纯度进行检测，结果显示其纯度为99.5wt％。
实施例3
一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
在温度为15℃时，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中。所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸丙酯和煤油按照体积比6：0.8：13组成的混合物；每100mL所述中性有机溶剂中加入5克3-吡啶甲酰氯盐酸盐。所述碱性有机溶剂为三辛胺，三辛胺与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为6：1。然后搅拌30分钟，过滤。3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的HCl与三辛胺生成三辛胺盐酸盐，以固体形式析出。利用高效液相色谱法对滤液中3-吡啶甲酰氯的含量进行检测，结果表明：有93％的3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
在温度为-5℃时，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，取饱和重氮甲烷乙醚溶液使得重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将步骤(1)中得到的滤液加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应5小时，过滤。3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成的HCl与三辛胺反应生成铵盐，以固体形式析出，有利于生成的式(Ⅰ)所示化合物在反应液中稳定存在，防止式(Ⅰ)所示化合物与HCl反应生成相应的α卤代酮(RCOCH2X)。
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸。
在温度为40℃时，向步骤(2)得到的滤液中加入催化剂量的氧化银(氧化银的质量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐质量的十五分之一)和水，水的物质的量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量的1倍，反应时间为5小时，过滤除去氧化银。生成的3-吡啶乙酸与三辛胺形成有机复合物，溶解于滤液中。
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐。
在反应温度为50℃时，将质量百分比浓度为25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为3:1，搅拌5小时，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸。
将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸的物质的量之比为1:25，按照每100mL氯苯加入0.1摩尔3-吡啶乙酸盐酸盐计算准备氯苯使用量，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，按照3-吡啶乙酸盐酸盐与三氯化磷的物质的量之比为1:3滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流7.5小时，冷却至室温，倾去氯苯，在剩余物中加入质量分数为37.5％的浓盐酸和水，每100mL氯苯加入100mL质量分数为37.5％的浓盐酸和50mL水，回流7小时，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，每100mL氯苯加入100mL无水乙醇，析出大块固体沉淀，捣碎成粉末状物，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸，以3-吡啶甲酰氯盐酸盐的量计算，利塞膦酸的产率为54％。
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
每100mL水中加入10克步骤(5)中制得的利塞膦酸，将利塞膦酸溶于水中，向利塞膦酸水溶液中加入固体氢氧化钠，氢氧化钠与利塞膦酸的物质的量之比为1:1，回流30分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼待用。母液浓缩至四分之一体积后静置析晶，过滤，滤饼与前面的滤饼合并得粗品利塞膦酸钠。
(7)利塞膦酸钠的精制。
将得到粗品利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，按照每克粗品利塞膦酸钠加入水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液10mL计算混合溶液的量，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时。利用高效液相色谱法对混合溶液和滤液中利塞膦酸钠的含量进行检测，结果显示：滤液中利塞膦酸钠的含量为混合溶液中利塞膦酸钠的含量的1％，即：混合溶液中有99％的利塞膦酸钠析出。对得到的利塞膦酸钠的纯度进行检测，结果显示其纯度为99.5wt％。
实施例4
一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
在温度为15℃时，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中。所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸丁酯和煤油按照体积比5：0.5：10组成的混合物；每100mL所述中性有机溶剂中加入5克3-吡啶甲酰氯盐酸盐。所述碱性有机溶剂为三葵胺，三葵胺与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为6：1。然后搅拌30分钟，过滤。3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的HCl与三葵胺生成三葵胺盐酸盐，以固体形式析出。利用高效液相色谱法对滤液中3-吡啶甲酰氯的含量进行检测，结果表明：有95％的3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来。
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
在温度为-5℃时，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，取饱和重氮甲烷乙醚溶液使得重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将步骤(1)中得到的滤液加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应5小时，过滤。3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成的HCl与三葵胺反应生成铵盐，以固体形式析出，有利于生成的式(Ⅰ)所示化合物在反应液中稳定存在，防止式(Ⅰ)所示化合物与HCl反应生成相应的α卤代酮(RCOCH2X)。
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸。
在温度为40℃时，向步骤(2)得到的滤液中加入催化剂量的氧化银(氧化银的质量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐质量的十五分之一)和水，水的物质的量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量的1倍，反应时间为5小时，过滤除去氧化银。生成的3-吡啶乙酸与三葵胺形成有机复合物，溶解于滤液中。
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐。
在反应温度为50℃时，将质量百分比浓度为25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为3:1，搅拌5小时，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸。
将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸的物质的量之比为1:25，按照每100mL氯苯加入0.1摩尔3-吡啶乙酸盐酸盐计算准备氯苯使用量，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，按照3-吡啶乙酸盐酸盐与三氯化磷的物质的量之比为1:3滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流7.5小时，冷却至室温，倾去氯苯，在剩余物中加入质量分数为37.5％的浓盐酸和水，每100mL氯苯加入100mL质量分数为37.5％的浓盐酸和50mL水，回流7小时，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，每100mL氯苯加入100mL无水乙醇，析出大块固体沉淀，捣碎成粉末状物，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸，以3-吡啶甲酰氯盐酸盐的量计算，利塞膦酸的产率为56％。
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
每100mL水中加入10克步骤(5)中制得的利塞膦酸，将利塞膦酸溶于水中，向利塞膦酸水溶液中加入固体氢氧化钠，氢氧化钠与利塞膦酸的物质的量之比为1:1，回流30分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼待用。母液浓缩至四分之一体积后静置析晶，过滤，滤饼与前面的滤饼合并得粗品利塞膦酸钠。
(7)利塞膦酸钠的精制。
将得到粗品利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，按照每克粗品利塞膦酸钠加入水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液10mL计算混合溶液的量，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时。利用高效液相色谱法对混合溶液和滤液中利塞膦酸钠的含量进行检测，结果显示：滤液中利塞膦酸钠的含量为混合溶液中利塞膦酸钠的含量的1％，即：混合溶液中有99％的利塞膦酸钠析出。对得到的利塞膦酸钠的纯度进行检测，结果显示其纯度为99.5wt％。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所引伸出的任何显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (1)
1.一种利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来；
在温度为15℃时，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中；所述中性有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸丁酯和煤油按照体积比5：0.5：10组成的混合物；每100mL所述中性有机溶剂中加入5克3-吡啶甲酰氯盐酸盐；所述碱性有机溶剂为三辛胺，三辛胺与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为6：1；然后搅拌30分钟，过滤；3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的HCl与三辛胺生成三辛胺盐酸盐，以固体形式析出；
(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物：
在温度为-5℃时，将重氮甲烷溶于乙醚得到饱和重氮甲烷乙醚溶液，取饱和重氮甲烷乙醚溶液使得重氮甲烷与3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在搅拌下将步骤(1)中得到的滤液加入到饱和重氮甲烷乙醚溶液中，搅拌反应5小时，过滤；3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成的HCl与三辛胺反应生成铵盐，以固体形式析出；
(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸；
在温度为40℃时，向步骤(2)得到的滤液中加入催化剂量的氧化银和水，氧化银的质量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐质量的十五分之一，水的物质的量为3-吡啶甲酰氯盐酸盐的物质的量的1倍，反应时间为5小时，过滤除去氧化银；生成的3-吡啶乙酸与三辛胺形成有机复合物，溶解于滤液中；
(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐；
在反应温度为50℃时，将质量百分比浓度为25％的盐酸加入到步骤(3)得到的滤液中，盐酸与步骤(3)得到的滤液的体积比为3:1，搅拌5小时，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩后得到3-吡啶乙酸盐酸盐；
(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸；
将步骤(4)中得到的3-吡啶乙酸盐酸盐、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸的物质的量之比为1:25，按照每100mL氯苯加入0.1摩尔3-吡啶乙酸盐酸盐计算准备氯苯使用量，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷，按照3-吡啶乙酸盐酸盐与三氯化磷的物质的量之比为1:3滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流7.5小时，冷却至室温，倾去氯苯，在剩余物中加入质量分数为37.5％的浓盐酸和水，每100mL氯苯加入100mL质量分数为37.5％的浓盐酸和50mL水，回流7小时，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入无水乙醇，每100mL氯苯加入100mL无水乙醇，析出大块固体沉淀，捣碎成粉末状物，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸；
(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠；
每100mL水中加入10克步骤(5)中制得的利塞膦酸，将利塞膦酸溶于水中，向利塞膦酸水溶液中加入固体氢氧化钠，氢氧化钠与利塞膦酸的物质的量之比为1:1，回流30分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼待用；母液浓缩至四分之一体积后静置析晶，过滤，滤饼与前面的滤饼合并得粗品利塞膦酸钠；
(7)利塞膦酸钠的精制；
将得到粗品利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液中，按照每克粗品利塞膦酸钠加入水、异丙醇和乙二醇二乙醚的混合溶液10mL计算混合溶液的量，水、异丙醇和乙二醇二乙醚的体积比为30:8:17，加热至60℃，并持续加热至固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5℃时过滤，滤饼用5℃的水洗涤，40℃干燥2小时。
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