TW200835483A - Azaspiro derivatives - Google Patents

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TW200835483A TW096150410A TW96150410A TW200835483A TW 200835483 A TW200835483 A TW 200835483A TW 096150410 A TW096150410 A TW 096150410A TW 96150410 A TW96150410 A TW 96150410A TW 200835483 A TW200835483 A TW 200835483A
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Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
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Hoffmann La Roche
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

200835483 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為Vla受體拮抗劑之新穎吲哚基·羰 基-氮雜螺基哌啶衍生物、其製造、含其之較 其作為藥劑之用途。本發明之活性化合物適用 或治療焦慮及抑鬱症及其他疾病。 詳言之，本發明係關於通式⑴化合物·· w梁組合物及 於預防及
其中： U為0，且V為ch2，或 U為0，且V為c = o，或 U為CH2，且V為〇，或 U-V為-CH=CH_，或 U-V為-CHz-CH〗·，或 U為 CH2，V為 NR7 ;或 U為C=0，且V為NR7，或 U為C = 0且V為〇 ; 變數W、X、Y&Z中之一或兩者為氮，其餘
Ri為H, k數為W
Cl-Ι2烧基，其視情況經CN或OH取代， 127568.doc 200835483 C 1.6鹵烧基， C2-12稀基， -(CRiRi^-Ra， 其中R1及R11彼此獨立地為Η '甲基或乙基； 其中m為〇至4 ; 其中1^為 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3貝至7貝環烧基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中…及Re各自獨立地為 氫， 經基，
Cw烷基， •S(〇)2_Ci_6 烧基，或 -C(0)_C 1.6烧基， -(CRiiiRiv)n.C(0)Rd ? 其中R111及Rlv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為 Cw烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氳， C!-6烷基，或 -(C2·6伸烷基）-NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 127568.doc 200835483 氫、Ci.6烧基或-C(0)0-C1-6燒基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2_苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、Cl-6鹵 烧基、Cw烧基、Ci-6烧氧基、C1-6_烧氧基、石肖基、 羥基或氰基取代； -S(0)2-Ci_6烧基， -SCOhNCCu 烷基）2， -SiOhNI^Cu 烷基）； 八為函基、（1：1_6烧基、（：1_6鹵烧基、（1：1-6經基烧基、（31-6氰基 烷基、Cw烷氧基、
Ci-6鹵烧氧基、-S(O)0-2Ci_6烧基、石肖基、經基、 氰基、 -(Cw伸烷基）-0-(：!.6烷基、-(Cw伸烷基hO-Cw 鹵烧基、 -(Cu 伸烷基）_OR"’、-(:(0)0(^.6 烷基、-0:(0)(^.6 烷基、-C(0)0R…、 -C(0)R…、-C(0)NR，R，，、-S(0)2NR，R，，、-(CH2)x-NR，R"、 -(CHdx-NR’qCO-Cw烷基、-(CH2)x-NR’S(0)2-C 1-6烧基、 -(CH2)X-C3/^烷基…(CH2)X-R …， 其中x為0至4， 127568.doc 200835483 R’及R"各自獨立地為Η或C〗-6烷基，或 以與R’’連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 k自N、〇或s之雜原子之5員或6員雜環，且 R’’’為苯基或5員至ό員雜芳基，其視情況經一 個、兩個或三個鹵基、Cl_6鹵烷基、CM烷基 或Cw烷氧基取代， R2為氫，
Cm烷基，
-C(0)Rn ’ 其中 Rn為 C 1 _6烧基’ 3員至7員雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個
Cw烷基、-C(0)0_Cl-6烷基或_s(〇)2_Ci 6烷基取 代， NRjRk，其中RjRk各自獨立地為 氫， ^ 1-6^0 Φ -(c“伸烧基）-NRiRm ;其中尺丨及Rm各自獨立地為 氫、C1-6烷基或-C(0)0-C1-6烷基； R、R ' R5、R6各自獨立地為氫、_基、C1_6燒基、_ 基<1-6烧基、（：1_6烧氧基或鹵基_(^6燒氧基； 或R1與R6連同其所連接之t朵環形成6員雜環，其視情況 7經選自=〇、（:（0)0-(^-6烷基或Cb6烷基之殘基取代； R7為氫或cle6烷基； R8為氳、鹵基、甲基、甲氧基、CF^OCh ; 127568.doc 200835483 或其醫藥學上可接受之鹽。 出之方法，藉由實例中給出之 用於個別反應步驟之適當反應 知。起始物質為市售抑或可藉 方法，藉由正文或實例中所引 ’或错由此項技術中已知之方 式⑴化合物可藉由下文給 方法或藉由類似方法製造。 條件為熟習此項技術者所已 由類似於下文給出之方法的 用之參考文獻中所述的方法 法來製備。
式⑴化合物具有醫藥活性，詳言之其為via受體活性之 調節劑。更特定而言，該等化合物為Vla受體之抬抗劑。 【先前技術】 血官加壓素為主要由下丘腦之室旁核產生之具有9個胺 基S文的肽。已知有二種血管加壓素受體，其全部均屬於I 類G蛋白偶合受體。Via受體在大腦、肝、血管平滑肌、 肺、子宮及睾丸中表現，Vlb或V3受體在大腦及腦垂體中 表現，V2受體在腎中表現，在該處其調控水排泄且介導血 管加壓素之抗利尿效應。 在外周，血管加壓素充當神經激素且刺激血管收縮、肝 糖分解及抗利尿。在大腦中，血管加壓素充當神經調節劑 且在受應力期間在扁桃體中增加（Ebner，K.，C. T. Wotjak， 等人（2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats·” Eui· J Neurosci 15(2): 384·8)。Via受體廣泛地在大 腦中且尤其在如在調控焦慮中起重要作用之扁桃體、側隔 膜及海馬之邊緣區域中表現。實際上，VIa基因剔除小鼠 127568.doc -11 - 200835483 Γ u 展示在十字迷宮（plus-maze)、開放區域及明暗箱中焦慮行 為減少（Bielsky，I. F·，S. Hu，等人（2003). ’’Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice·" Neuropsychopharmacology) 〇 使用在隔 膜中注射反義寡核苷酸來向下調控Via受體亦引起焦慮行 為減少（Landgraf，R·，R. Gerstberger，等人（1995). ”V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats·" Regul Pept 59(2): 229-39) 〇 VIa受體亦藉由在孤束核中集中調控血壓及心率來介導 大腦中血管加壓素之心血管效應（Michelini，L· C. and M. Morris (1999). ’’Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise.” Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。在外周，其誘導血管平滑肌收縮且Via受 體之長期抑制改善心肌梗塞大鼠之血液動力學參數（Van Kerckhoven，R·，I. Lankhuizen，等人（2002)· ’’Chronic vasopressin V( 1 A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats·’’ Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41) 〇 【發明内容】 因此，本發明之目的在於提供充當VI a受體調節劑且詳 言之作為VIa受體拮抗劑之化合物。該等拮抗劑適用作痛 127568.doc -12 - 200835483 經、南血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬 化'月病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症之病狀的治療 Μ關於本發明之較佳適應症為治療焦慮及抑鬱症。 在本發明描述中，單獨或與其他基團組合之術語”燒基，， 係私支鏈或直鏈單價飽和烴基。術語"CM烷基"表示含有1 至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基 /、類似基團。C I-6烧基之較佳亞群為C !_4烧基，亦即具有 1-4個碳原子。 在本發明中，術語，，伸烷基”係指直鏈或支鏈飽和二價烴 基。詳言之，”Cl·6伸烷基，，意謂一至六個碳原子之直鏈飽 和二價烴基或三至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如 亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸正丙基、2_甲基 伸丙基、1-甲基-伸乙基、2_甲基-伸乙基及其類似基團。 在本發明描述中，術語”烷氧基”及"Gw烷氧基”係指基 團R’-O- ’其中R’為如上文所定義之烷基或C〗·6烷基。燒氧 基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、苐二丁氧基、第二丁氧基及其類似基團。C〗—境氧 基之較佳亞群及再更佳烷氧基為甲氧基及/或乙氧基。 在本發明描述中，術語，，烷硫基”及”Cw烷硫基”係指基 團R’-S-，其中R，為如上文所定義之烷基或ci 0烷基。因此 術語”-s(〇v2c1-6烷基”係指殘基iCw烷基、 基及-S(O)2-Ci·6烷基，其中Ci-6烷基如上文所定義。 術語”經OH取代之Cw烷基”與”Cw羥基烷基”或”窥 127568.doc -13- 200835483 基-Cw烷基”同義且意謂如上文所定義之Gy烷基，其中烷 基之氫原子中之至少一者由經基置換。 術語’’經CN取代之Cm烷基，，與"Ci 6氰基烷基"或，，氰 基-C〗·6烷基"同義且意謂如上文所定義之ci6烷基，其中烷 基之氫原子中之至少一者由CN基團置換。 術語’’ i基"或”鹵素”係指氟（F)、氯（cl)、漠(Br)及碘 (I) ’其中氟、氣及溴為較佳。 術#’’鹵基-Cu烷基”與"c^鹵烷基，，或，，經鹵基取代之C16 烷基，’同義且意謂如上文所定義之Cw烷基，其中烷基之氫 原子中之至少一者由鹵素原子、較佳由氟或氯、最佳由氟 置換。鹵基-Cw烷基之實例包括（但不限於）經一或多個 Cl、F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第一丁基、第三丁基、戊基或正己基，以及由以下 本文中之實例具體說明之彼等基團。較佳鹵基_Cw烷基為 二氟甲基或三氟甲基或二氟乙基或三氟乙基。 術語”鹵基-Cw烷氧基"與”Cl j烷氧基"或，，經_基取代 之匕·6烷氧基"同義且意謂如上文所定義之cw烷氧基，其 中烷基之氫原子中之至少一者由.素原子、較佳由氟或 氯、最佳由氟置換。較佳鹵化烷氧基為二氟甲氧基或三氟 甲氧基或二氟乙氧基或三氟乙氧基。 單獨或在組合中之術語”c^2烯基”表示包含至少一個雙 鍵之2至12個碳原子之直鏈或支鏈煙殘基。Cm烯基之較 佳亞群為Cw烯基。較佳烯基之實例為乙烯基、丙烯 基、丙烯-2-基（烯丙基）、丁烯小基、丁烯_2_基、丁烯 127568.doc -14- 200835483 基、戊烯+基、戊烯-2•基、戊烯_3_基、戊烯_4•基、己 烯小基、己烯-2-基、己烯-3·基、己烯冬基及己烯士基， 以及由以下本文中之實例具體說明之彼等者。 術語”5員或6員雜芳基”意謂5或6個環原子作為環成員之 單價芳族環，Μ等環成員含有一個、兩個、三個或四個選 自Ν、〇或S之環雜原子，其餘為碳原子，其中一個、兩個 或三個雜原子為較佳，且一或兩個雜原子為甚至更佳。雜 芳基部分之實例包括（但不限於）吡咯基、吡唑基、咪唑 基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基"比咬基、喷咬基…比嗪基、噠嗪基。5員或6員雜芳 基視情況經-或多個取代基取代。此等可選取代基包括齒 基、C!_6烷基、Cl 6鹵烷基、Ci_6羥基烷基、C1_6氰基烷 基、Cw烷氧基、Cl-6鹵烷氧基、_s(〇)〇2Ci 6烷基、硝基、 搜基、鼠基、伸烷基）_〇_Ci6烷基…（Ci6伸烷基⑴ C"鹵燒基、-(C"伸烷基）_〇R，M、_c(〇)〇c"烷基、 4(0)(^.6烷基、-C(0)0R",、_C(0)RM，、_c(〇)NR，R，、 -S(0)2NR R"、-(CH2)X_NR，R’，、-(Ch2)x_nr，c(〇>Ci 道 基、-(CHdx-NR’SiOh-CH烧基、_(CH2)X_C“環烷基、 -(CH2)X-R ’其中x為Q至4，R•及R，，各自獨立地為 烷基，或R，與R，，連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個選自 Ν、Ο或S之雜原子的5員或6員雜環，且R，M為苯基或5員至 6員雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個鹵基、鹵烷 基、Cw烷基或Cw烷氧基取代。較佳取基為鹵基、€ 卜6 函烷基、Cw烷基、Cl-6烷氧基、Ci 6_烷氧基、氰基、6 127568.doc -15 - 200835483 氰基烷基、-ch2〇ch3、-S(0)2_Cl.6烷基、Ci 6羥基烷基、 -c(o)〇Cl.6烧基、-NR，c(0)_Cl_6烷基、_NHs(〇hCi 6貌 基、-c(o)N(Cl-6烷基）2、-C(0)NH(Ci 6烷基）、_s(〇)2N(Ci 6 烷基）2或-S(0)2NH(C ^烷基），或如本文中具體指出之彼等 取代基。 術語"雜環烷基”意謂由3至7個原子、較佳4至6個原子作 為環成員之一個環組成的單價飽和環，該等環成員包括一 個、兩個、三個或四個選自氮、氧或硫之雜原子，其餘為 石反原子，其中一個、兩個或三個雜原子為較佳，且一或兩 個雜原子為甚至更佳。應瞭解雜原子之數目係視環大小而 疋，亦即3員及4員雜環烧基較佳含有一個雜原子，5員至7 員雜環烷基較佳含有一個、兩個或三個雜原子，且甚至更 佳為一或兩個雜原子。雜環部分之實例包括（但不限與）氧 呪基、硫雜環丙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、吖丁啶 基、四虱-°夫喊基、四氫-σ塞吩基、吼洛σ定基、σ比嗤咬基、 味哇咬基、嗔嗤咬基（〇 χ a z i d i n y 1 )、異噁唑啶基 (isoxazidinyl)、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基或四氳哌喃基，其中每一者視情況如本文中所 述經取代。3員至7員雜環烷基視情況經一或多個取代基取 代。此等可選取代基包括函基、Cw烷基、Ci6鹵烷基、 C!-6羥基烷基、Cu氰基烷基、烷氧基、Ci6鹵烷氧 基、烷基、硝基、羥基、氰基、伸烷 基）o-Cu院基、_(c1-6伸烧基）_〇_(^6鹵燒基、.（Cu伸烧 基）-〇R’"、-C(0)〇Cl_6 烷基、_c(0)Cl 6 烷基、_c(〇)〇R"，、 127568.doc -16- 200835483 -C(0)R"’、-C(0)NR’R"、-S(0)2NR，R"、_(CH2)X-NR，R"、 -(CHdx-NRMCO-Cw烷基、-(CHdx-NR’SCCOrCw烷基、 -(CH2)X-C3_6i^ 院基、-(CH2)X-Rf"，其中x為 0至 4，R’及 R，， 各自獨立地為H或C!_6烷基，或R，與R"連同其所鍵結之氮 形成包含一或兩個選自Ν、Ο或S之雜原子的5員或6員雜 環’且R，，’為苯基或5員至6員雜芳基，其視情況經一個、 兩個或三個鹵基、Cu鹵烷基、C!·6烷基或Cw烷氧基取 代。較佳取代基為鹵基、Cl·6鹵烧基、Cl 烧基、Ci-6烧氧 基、ci-6_烧氧基、氰基、Cu氰基烧基、-CH2〇CH3、 -s(0)2-cle6 烷基、Cb6 羥基烷基、-(:(0)0(^.6 烷基、 -NR’C(〇)-Cl.6 烷基、/(0)1^((^6 烷基）2、烷 基）、-NHSiOhCw 烷基、·^(OhNCCw 烷基）2 或-S(0)2Nh (Cw烧基），或如本文中具體指出之彼等取代基。 術語”一或多個取代基”指示原則上芳基（尤其苯基）、雜 芳基、雜環烧基及環烧基殘基中之每一位置可具有該取代 基。五氟苯基殘基可作為實例提及。然而，在5員至6員芳 族環中，一個、兩個或三個取代基為較佳。在5員至6員飽 和環中，一個、兩個、三個或四個取代基為較佳。在3員 至4員環中，一或兩個取代基為較佳。 疋義R與R連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個選自 氮、氧及硫之群之雜原子的五員或六員雜環，，中之術語，，雜 環”意謂雜環烷基抑或部分不飽和雜環烷基（與雜環烯基同 義）’其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、CM鹵烷 基Ci·6燒基、Ci·6烧氧基、Ci·6鹵烧氧基、硝基及氰基之 127568.doc -17- 200835483 取代基取代。較佳雜環為哌嗪、N-甲基派嗪、褐#、 及σ比洛σ定。 〆 說明表述"R1與R0連同其所連接之吲，朵環形成祝 A 01 ^ =〇、C(0)0-C卜6烷基或CN6烷基取代之6員雜環"之炎 實例較佳為：
Γ、 u 其中Rx為氫、Cm烷基、¢:(0)0-(^6烷基，且Ry為氮或 =〇 〇 術語，，醫藥學上可接受之酸加成鹽，，包含與無機酸及有機 酸形成之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、蒋檬酸、甲 酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、 甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。 本發明進一步包含本文中之化合物之個別光學異構體以 及其外消旋及非外消旋混合物。 詳細而言，本發明係關於通式（I)化合物：
其中： 127568.doc -18- 200835483 u為ο，且V為CH2，或 U為ο ’且v為c=0，或 U為CH2 ’且V為〇，或 U-V為-CH=CH-，或 U-V為-CH2-CH2-，或 u為 CH2，V為 NR7 ;或 U為C=0，且V為NR7，或 u為〇〇且v為〇 ; 、支數W、X、丫及Z中之一或兩者為氮，其餘變數為cR8 ; R1為 Η，
Cm烧基，其視情況經CN或OH取代， C 1 -6鹵烧基^， C 2 -1 2稀基， -(CRiRii)m.Ra , 其中及Ru彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為〇至4 ; 其中Ra為 苯基、5貝至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其视情況經一或多個A取代， 撕^，其中R1RC各自獨立地為 氣， 羥基，
Cl-6燒基， 127568.doc 200835483 4(0)2-(^.6 烷基，或 -C(〇)-C 1.6烧基， ^CRi[iRiy)^C(0)Rd ^ 其中RUi及Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為0至4 ; 其中Rd為
Ci_6烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫，
Ci_6烧基，或 •(C2·6伸烷基）-NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、Cw烧基或-C(0)0-C1-6烧基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -s(o)2·苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、Cl 6鹵 烧基、Cl_6烧基、Cl·6烧氧基、烧氧基、硝基、 經基或氰基取代； -S(0)2-Ci_6 烧基， -S(0)2N(Ci_6 烧基）2， -SiOhNI^Cu 烷基）； A為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cm氰基 烷基、（^_6烷氧基、
Ci-6鹵烧氧基、-8(0)0.2(^-6烧基、石肖基、經基、 127568.doc -20- 200835483 氰基、 -(Cu伸烷基hO-Cw烷基、-(Cu伸烷基hO-Cu 鹵烧基、 -(Ci.6 伸烷基）-OR"’、/(0)0(^6 烷基、-(:(0)(^-6 烷基、-C(0)0R…、 -c(o)r"’、-c(o)nr’r"、-s(o)2nr’r"、-(ch2)x- NR，R"、 -(CH2)x-NRfC(0)-C1.6 ^ ^ ^ -(CH2)x-NRfS(0)2-
Cw烷基、 -(ch2)x-c3_6環烷基、_(CH2)x_r，，，， 其中x為0至4， R’及R"各自獨立地為11或(：1-6烷基，或 以與以’連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 選自Ν、〇或S之雜原子之5員或6員雜環，且 R’’’為笨基或5員至6員雜芳基，其視情況經一 個、兩個或三個鹵基、CM鹵烷基、CM烷基 或Ci_6燒氧基取代， R2為氫，
Ci_6烧基， -C(0)Rn，其中 Rn為 Cw烷基， 3貝至7貝雜核燒基，其視情況經—個、兩個或三個 、… C(〇)〇-Cl-6烷基或_S(〇)2-CK6烷基取 127568.doc -21 - 200835483 NRjRk，其中Rj及Rk各自獨立地為 氫， C 1 烧基’ -(C2_6_伸烷基）-NRiR ;其中Ri Rm各自獨立地為 氫、Ci-6烷基或-(:(0)0-(^.6烷基； R 、R、R5、R6各自獨立地為氳、鹵基、c〗_6烷基、鹵 基-Cw烷基、C!.6烷氧基或_基_(^_6烷氧基； 或R1與R6連同其所連接之吲哚環形成6員雜環，其視情況 經選自=〇、c(o)o-Cl.6烷基或Cl-6烷基之殘基取代； R7為氫或Cw烷基； R8為氫、鹵基、甲基、甲氧基、CF^〇CF3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在下文中，揭示本發明之特定實施例，其中此等實施例 中每一者與每一其他實施例之組合亦由本發明涵蓋。 在本發明之特定實施例中，Rl為氫。然而，較佳並非所 有殘基R1至R6同時為氫。 在本發明之特定實施例中，r1為視情況經CN或取代 之C!·!2烷基，或R為視情況經cN*〇H取代之Qi2烷基。 較佳地，Rl為視情況經CN或0H取代之Ci.6院基；或 視情況經CN或0H取代之C2-6烧基。 在本發明之特定實施例中，R1為Cl6鹵烧基或c2.12^ 基。在R1為稀基之愔 脣况下，C2_6烯基為較佳。 在本發明之特定實施例中， R1 為， 127568.doc -22- 200835483 其中Ri及Rn彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為〇至4 ; 其中Ra為 本基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烧基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、
Ci-6燒基、Ci-6鹵烧基、Cb6經基烧基、Ci-6氰基 烷基、
Cl-6烷氧基、Ci_6鹵烷氧基、-8(0)0.2(^-6烷基、 硝基、 羥基、氰基、-(Cw伸烷基hO-Cw烷基、 _(Ci_6伸烧基）-0-Ci-6鹵烧基、 -(Ci.6 伸烷基）-〇R，"、-qCOOCu 烷基、4(0)(^-6 烷基、 -C(0)0R"’、-C(0)Rf，，、-C(0)NR，R"、-S(0)2NR丨Rn、 -(CH2)x-NR’Rm、-(CHdx-NR’CCCO-C^炫基、 -(CHJx-NR’SCOh-Cu 烧基、-(CH2)x-C3-6 環烧 基、 -(CH2)X-R，，，， 其中x為0至4， R及R各自獨立地為Η或Ci-6烧基，或 R’與R"連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個選 自Ν、Ο或S之雜原子之5員或6員雜環，且 R"’為苯基或5員至6員雜芳基， 127568.doc •23- 200835483 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、ci 6鹵烷 基、Cw烷基或cU6烷氧基取代， -NRbRe，其中…及RC各自獨立地為 氫， 羥基，
Cw烷基， 6 烧基，或 -QCO-Cw 烷基。 在-(Cmi-Ra中，較佳地，所有Ri及Rii均為氫，或〆 個R為甲基且其他Ri&Rn為氫。以下連接子_(CRiRii)m_為 較佳· -CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、 -ch2ch(ch3)ch2-或 _ch2ch2ch(ch3)_。 -(CR/R’m-Ra 中之變數111為〇、i、2、3 或 4。在 Ra 為-NRbRe之情況下，m較佳為1、2、3或4。 當-(CRiRifRa中之Ra為5員至6員雜芳基時，則5員至6 員雜芳基如上文所定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪唑基、 呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。在m為0之情況 下，吡啶基為較佳，在m為1、2、3或4之情況下，吡啶 基、嘧啶基、°比嗪基、噠嗪基、咪唑基、吼唑基、噁唑 基、異噁唑基或噻唑基為較佳。所有此等殘基視情況如本 文中所述經取代。 當-(CRiRibm-Ra中之Ra為3員至7員雜環烷基時，則3員至 127568.doc -24- 200835483 7員雜環炫基如上文所定義，亦即氧p元基、硫雜環丙烧 基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫·呋喃 基、四氫-噻吩基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁 唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基或四氫哌喃基。當Ra為3員至7員雜環烷基 時，氧呒基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基或四氫哌喃基為較佳。所有此等殘基視情況如 本文中所述經取代。 當R’"為5員至6員雜芳基時，則5員至6員雜芳基如上文 所定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基、噠嗪基。吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基為較佳。 在本發明之特定實施例中， R1 為-(CRiuRiv)n-C(0)Rd， 其中RiU&Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rl
Ci-6烷氧基， -NReRf，其中y及Rf各自獨立地為 氫，
Cw烷基，或 -(Cw伸烷基）-NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地為 氮、Ci_6烧基或-C(〇)〇-Ci_6烧基， 127568.doc -25- 200835483 笨義 ' ^ 5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、 燒基、烷基、Cl_6羥基烷基、Cl-6氰基烷 基、 氧基、Cw鹵烷氧基、_s(〇V2Cl_6烷基、硝 基、 .基、氰基、-(Ci.6伸烷基烷基、 -(C“6伸烷基）-〇-Cl-6鹵烷基、 -(Cu伸烷基）_0R，，，、_c(0)0Ci-6烷基、_c(0)Ci 6烷 基、 -C(0)〇R"’、-C(0)R"’、-C(0)NR，R"、-S(0)2NR，R"、 *(CH2)X-NR’R"、-(CHA-NRWCO-Cu烷基、 -(CHOx-NR’SCOh-Cw烷基、_(CH2)X-C3.6環烷基、 -(CH2)X-R …， 其中X為0至4， R及R各自獨立地為Η或Ci_6烧基，或 R’與R"連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個選自 Ν、Ο或S之雜原子之5員或6員雜環，且 R·"為苯基或5員至6員雜芳基，其視情況經一 個、兩個或三個鹵基、
Cw鹵烧基、Cy烷基或Cw烷氧基取代。 在-(CR^R^n-CCCORl，較佳地，所有Riii及Riv為氫， 或一個R111為甲基且其他Riii及Riv為氫。以下連接子 127568.doc -26- 200835483 -(CR/R11)^為較佳：-CH2-、·〇Η((：Η3)-、-CH2CH2-、 -ch2ch2ch2_、-ch(ch3)ch2-、_ch2ch(ch3)-、-ch(ch3) CH2CH2-、·<：Η2(：Η((：Η3)(：Η24_(：Η2(：Η2(：Η(<：Η3)_。 -(CRniRlv)n-C(0)Rd 中之變數 n為〇、1、2、3或 4。 當-(CRluRlv)n-C(0)Rd中之Rd為5員至6員雜芳基時，則5 員至6員雜芳基如上文所定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪 唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異 嗔嗤基、吼啶基、嘧啶基、π比嗪基、噠嗪基。當^^為5員 至6員雜芳基時，視情況經取代之吡啶基為較佳。所有此 等殘基視情況如本文中所述經取代。 當-(CRiiiRl-C^Rd中之R、3員至7員雜環烷基時，則 3員至7員雜環烷基如上文所定義，.亦即氧呒基、硫雜環丙 烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫-呋喃 基、四氫-噻吩基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁 峻咬基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、 哌嗪基、嗎琳基或四氫哌喃基。當Rd為3員至7員雜環烷基 時’視情況經取代之哌啶基、哌嗪基或嗎啉基為較佳。所 有此等殘基視情況如本文中所述經取代。 當R"’為5員至6員雜芳基時，則5員至6員雜芳基如上文 所定義，亦即η比洛基、坐基、咪唑基、呋喃基、σ塞吩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基、噠嗪基。吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基為較佳。 在本發明之特定實施例中，化1為_S(〇)2_苯基，其中苯基 127568.doc -27- 200835483 視情況經一或多個鹵基、烷基、Ci·6烷基、Ci6烷氧 基、Cw鹵烷氧基、硝基、羥基或氰基取代。_基、、 C^_4烷基、C〗·6烷氧基、OCF3及氰基為較佳取代基。 在本發明之特定實施例中，Rl為_s(〇^_Cl_6燒 應瞭解所有上述殘基R1在所有其可能組合中由本發明涵 盍。一些實例在下文給出。 在本發明之特定實施例中， 八為_基、Cl-6烷基、Cl-6鹵烷基、Ci 6羥基烷基、Cw氰基 烷基、Cw烷氧基、
Cw鹵烷氧基、-8(0)0.2(^-6烷基、硝基、氰 基、-(Ci.6伸烷基hO-Cu烷基、 -(Ci.6 伸烷基）-〇R，，，、-C(〇)〇Ci 6 烷基、 -C(0)NR，R，丨、-S(0)2NR丨R，，、 _(CH2)X-NR’R’’、-(CHdx-NITCUCO-C^烷基、 -(CHJx-NR’SCOh-Cw 烷基、 烷基、-(CH2)X-R，，，， 其中X為0至4， 1^及11"各自獨立地為HSCu烷基，或 R’與R"連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 選自N、Ο或S之雜原子之5員或6員雜環，且 R’"為苯基，其視情況經一個、兩個或三個鹵 基、
Ci-6_烧基、Ci-6烧基或Ci-6烧氧基取代。 127568.doc • 28 - 200835483 在本發明之式（i)之特定實施例中， A為鹵基、Cl-6烷基、c16鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 烷基、Cw烷氧基、
Ci-6_^ 氧基、Ci.6烧硫基、-S(0)2-Ci-6烧基、 氰基、-CH2OCH3、 烷基、-C(0)NR，RM、-S(0)2NR’Rm 、-NR’C^CO-Cw 烷基、 -NR’SCOh-Cw烷基、苄基或苯基，
其中R’及R"各自獨立地為Η或Cu烷基。 在本發明之式（I)之特定實施例中， R1為 Η， C2·6烷基，其視情況經（：]^或OH取代，
Cl-6 _烧基， -(CRiRii)m.R-, 其中Ri及Rii彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中Ra為 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， •NRbRe，其中…及RC各自獨立地為 氫、Cu 烧基、-8(0)2-(^-6 燒基或 烷 基， -(CRiiiR'-C⑼Rd， 127568.doc -29- 200835483 其中RiU及Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為
Cw烷氧基， -NReRf，其中^及Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6烧基’或 •(C2·6伸烷基）_NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、Cb6烷基或烷基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烧基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2-Ci_6 烧基， -SCOhNfu 烷基）2， -SCOhNH^Cu 烷基）； A為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 烷基、Cle6烷氧基、
Ci-6鹵燒氧基、-S(O)0_2Ci_6烧基、石肖基、經基、 氰基、 -(Cw伸烷基）-0-(^.6烷基、-(Cw伸烷基hO-Cw 鹵烷基、 -(Cu 伸烷基）-〇R …、-0(0)0(^.6 烷基、-0(0)(^-6 烷基、·〇(〇)〇&"、 -C(0)R"，、-C(0)NR，Rn、-S(0)2NR’Rn、-(CH2)x- 127568.doc -30- 200835483 NR丨R"、 -(ch2)x-nr’c(o)-Ci-6烷基、_(CH2)x NR，s(〇)r
Cw烷基、 -(CH2)X-C3.4 烷基、_(CH2)x-R，M， 其中X為0至4， R’及R"各自獨立地為H*Ci —烷基，或 R’與R"連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 選自N、〇或s之雜原子之5員或6員雜環，且 R’"為苯基或5員至6員雜芳基，其視情況經一 個、兩個或三個幽基、Ci』烷基、&烧基 或C!·6烷氧基取代。 在本發明之式（I)之特定實施例中， R1為 Η， C2_6燒基，其視情況經CN或OH取代，
Cl-6 _烷基， -(CRiRii^Ra， 其中R1及R"彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為1至4 ; 其中 本基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRc’其中RlRe各自獨立地為 氫、C〗-6烷基、-VOh-Cw烷基或_C(0)_Ci 6烷 127568.doc -31· 200835483 基， -(CR^R^^CCO)^ , 其中R111及Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rd為
Cw烷氧基， -NReRf，其中1^及Rf各自獨立地為 氫， f C 1.6烧基，或 -(C2-6伸烷基）-NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氣、Ci-6烧基或-(Ι；(0)0-(Ι；ι·6烧基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個Α取代， -S(0)2-Ci_6 烧基， -S(0)2N(Ci_6 烧基）2， I 烷基）； A為鹵基、Cw烷基、Ci-6鹵烷基、Ci-6羥基烷基、Cw氰基 • 烷基、Cw烷氧基、 • Ci_6鹵烧氧基、-S(0)〇-2Ci-6烧基、硝基、氰 基、-(Ci_6伸烧基）-〇-Ci.6烧基、 -(Cu伸烷基)-0R’’’、-(:(0)0(^-6烷基、-c(o)nr’it 、-S(0)2NR，RM、 -(CH2)x-NRfRM、-(CHJx-NRTCCO-Cu烷基、 127568.doc -32- 200835483 -(CHJx-NR’SCOh-Cu烷基、 -(0：112),_0：3_6環烷基、_(CH2)X-R…， 其中x為0至4， R’及R’’各自獨立地為Η4(^-6烷基，或 R’與R’’連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 選自Ν、Ο或S之雜原子之5員或6員雜環，且 R"’為苯基，其視情況經一個、兩個或三個鹵 基、
Cwi烷基、Cw烷基或C!_6烷氧基取代。 較佳地，A係選自 鹵基、Cw烷基、Cyii烷基、（^·6羥基烷基、Cw氰基 烧基、Cl-6烧氧基、
Cw鹵烷氧基、Ci_6烷硫基、4(0)2-(^-6烷基、氰 基、-CH2OCH3、 -(:(0)0-(^-6烷基、-C(〇)NR，RM、-S(0)2NR，R"、 -NRiCCOXw燒基、 -NR’SCOh-C^烷基、苄基或苯基 其中R*及R·，各自獨立地為]^或(：1-6烷基。 當R2之-C(0)Rn中之Rn為3員至7員雜環烷基時，則3員至 7員雜環烷基如上文所定義，亦即氧呒基、硫雜環丙烷 基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫·呋喃 基四氣-π塞吩基、吼洛σ定基、呢嗤咬基、喃吐咬基、。惡 唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、 略唤基、嗎琳基或四氫哌喃基。當^為3員至7員雜環烷基 127568.doc -33· 200835483 時，視情況經一個ψ A & π 較佳。 個甲基取代之*m嗪基或嗎琳基為 在本發明之特： 烷基。 特疋實鈿例中，式⑴化合物之r2為氫或Cl-6 自獨立地 鹵 本i月之特定實施例中，r3、r4、r5、汉 為氫、鹵其 η 分曰n 烷氧基 土丨·6烷基、C丨-6_烷基、Cw烷氧基或^
基 在本發明之特定實施例中，式⑴之R3及R6為氫。 在本發明之特定實施例中，式⑴之R4為氫、cn、F或甲 CF在本發明之特定實施例中，式⑴之R5為氫、齒基、 CF3 T I基或-〇CF3。# R5為A，則Rl較佳如上文所定 ^然而排除氫。在其他實施例中，R5為鹵基、Cf3、甲 乳基或-〇CF3。在其他實施例中，R5為Cl、F或甲氧基；在 其他實施例中，R5為C1。
U 在本發明之特定實施例中，R3及R6為氫，R4為氫、F、 C1或甲基’且R5為鹵基、CF3、甲氧基或〇CF3。 在本發明之較佳實施例中，並非所有R1至R6同時為氫。 在本發明之特定實施例中，R7為氫或Ci 6烷基；較佳為 氫。 在本發明之特定實施例中，R8為氫、鹵基、甲基、甲氧 基、CF3或〇Cf3 ;較佳地，R8為氫。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_a)化合 物，亦即其中： 127568.doc •34- 200835483 U為Ο，且V為CH2 ;且變數W、X、Y及Z中之一或兩者 為氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文所給出之 組合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-a)化合 物，其中： U為Ο，且V為CH2 ;且變數W、X、Y及Z中之一者為 氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-a)化合 物，其中： U 為 Ο，V 為 CH2，W為 N，X 為 CH，Y 為 CH，且 Z 為 CH， 或 U 為 Ο，V 為 CH2，W為 CH，X 為 N，Y 為 CH，且 Z 為 CH， 或 U 為 Ο，V 為 CH2，W為 CH，X為 CH，Y為 N，且 Z 為 CH， 或 U 為 Ο，V 為 CH2，W為 CH，X為 CH，Y為 CH，且 Z 為 N， 或 U為Ο，V為CH2，W為N，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為N，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為N ;且 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 本發明之較佳實施例為彼等式（I_a)化合物，其中： 127568.doc -35- 200835483 U為Ο，V為CH2，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為N ;且 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-b)化合 物，亦即其中： U為Ο，且V為C = 0 ;且變數W、X、Y及Z中之一或兩者 為氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組 合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-b)化合 物，其中： U為Ο，且V為C = 0 ;且變數W、X、Y及Z中之一者為 氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-b)化合 物，其中： U為Ο，V為C=0，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為 CH，或 U為Ο，V為00，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為 CH，或 U為Ο，V為C = 0，W為CH，X為CH，Y為N，且Z為 CH，或 U為Ο，V為00，W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為 127568.doc -36- 200835483 N，或 U為Ο，V為C=0，W為N，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為C=0，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 U為Ο，V為OO，W為CH，X為N，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為C=0，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為N ;且 ^ 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 • 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-c)化合 物，亦即其中： f ^ U為CH2，且V為0;且變數W、X、Y及Z中之一或兩者 為氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組 合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-c)化合 物，其中： U為CH2，且V為〇;且變數W、X、Y及Z中之一者為 氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-c)化合 物，其中： U為CH2，V為0，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為CH，或 , U為CH2，V為0，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為CH，或 U為CH2，V為0，W為CH，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為CH2，V為0，W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 U為CH2，V為0，W為N，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為CH2，V為0，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 127568.doc -37- 200835483 U為CH2 ’ V為Ο ’ W為CH，X為N，Y為N，且Z為CH，或 u為ch2，v為ο，WgCH，x為N，Y為CH，且2為^^;且 其中R至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（1_句化合 物，亦即其中： U-V為-CH=CH-;且變數w、X、丫及2中之一或兩者為 氮’其餘變數為CR8，其中Ri至R6&R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（j_d)化合 物，其中： U-V為-CH=CH-;且變數w、X、γ&ζ中之一者為氮， 其餘變數為CR8，其中Ri至R6&R8如上文給出之組合中之 任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式…幻化合 物，其中： ϋ-ν為 _CH=CH-，W為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 CH，或 ϋ-V為-CH=CH-，W為 CH，X為 N，Y為 CH，且 Z為 CH，或 ϋ-V為-CH=CH-，W為 CH，X為 CH，Y為 N，且 Z為 CH，或 U-V為-CH=CH-，W為 CH，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 ϋ-V為-CH=CH-，W為 N，X為 CH，Y為 N，且 Z為 CH，或 U-V為-CIKH-，W為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 U-V為-CH=CH-，W為 CH，X為 N，Y為 N，且 Z為 CH，或 U-V為-CH=CH-，W為 CH，X為 N，Y為 CH，且 Z為 N ;且 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 127568.doc -38- 200835483 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-e)化合 物，亦即其中： U-V為-CH2-CH2-;且變數W、X、Y及Z中之一或兩者為 氮，其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-e)化合 物，其中： U-V為-CH2-CH2-;且變數W、X、Y及Z中之一者為氮， 其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合中之 任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I-e)化合 物，亦即其中： U-V 為-CH2-CH2-，W 為 N，X 為 CH，Y 為 CH，且 Z 為 CH，或 U-V 為-CH2-CH2-，W 為 CH，X 為 N，Y 為 CH，且 Z 為 CH，或 U-V 為-CH2-CH2-，W為 CH，X為 CH，Y為 N，且Z為 CH，或 U-V為-CH2-CH2-，W為 CH，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 U-V為-CH2-CH2-，W為 N，X為 CH，Y為 N，且 Z為 CH，或 U-V為-CH2-CH2-，W為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 U-V為-CH2-CH2-，W為 CH，X為 N，Y為 N，且 Z為 CH，或 U-V為-CH2-CH2-，W為 CH，X為 N，Y為 CH，且 Z為 N ;且 127568.doc -39· 200835483 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 在-特定實施例中，本發明之化合物為彼等式㈣化合 物，亦即其中： ϋ為CH2，V為NR、且變數W、X、中之一或兩者 為氮，其餘變數為CR8，其中R1至R8如上文給出之組合中 之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_f)化合 物，其中： U為CH2，V為NR7 ;且變數W、X、丫及2中之一者為 氮’其餘變數為CR8，其中Ri至R8如上文給出之組合中之 任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（14)化合 物，其中： U 為 CH2，V 為 NR7，w 為 N，X 為 CH，Y 為 CH，且 Z 為 CH，或 U 為 CH2，V 為 NR7，w 為 CH，X 為 N，Y 為 CH，且 Z 為 CH，或 U為 CH2，V為 NR7，W為 CH，X為 CH，Y為 N，且Z為 CH，或 U為 CH2，V為 NR7，W為 CH，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 U為CH2，V為NR7，W為N，X為CH，Y為N，且Z為 CH，或 U為 CH2，V為 NR7，W為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 127568.doc -40· 200835483 N，或 U為CH2’ V為NR7, W為CH，X為N，Y為N，且z為 CH，或 u為 CH2，V為 NR7，w為 CH，x為 N，Y為 CH，且2為 N ;且 其中R1至R7如上文給出之組合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_g)化合 物，亦即其中： (j U為〇〇，v^NR7;且變數w、χ、γ&ζ中之一或兩者 為氮，其餘變數為CR8，其中R1至R8如上文給出之組合中 之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（Ieg)化合 物，其中： u為C=〇，¥為NR7 ;且變數w、X、γ及z中之一者為 亂’其餘變數為CR8，其中R1至R8如上文給出之組合中之 Q 任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_g)化合 物，其中： 〇〇，v&NR7，w為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 * CH，或 1;為 C=0，¥為 NR7，w為 CH，X為 N，Y為 CH，且 Z為 CH，或 c 二〇，v為 NR7，w為 CH，X為 CH，Y為 N，且Z為 CH，或 127568.doc -41 - 200835483 U為 〇〇，V&NR7，臀為（：11，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 ϋ為C = 〇, ¥為从^，W為N，乂為〇^，γ為n，且Z為 CH，或 1；為 C==〇，乂為1^117，W為 N，X為 CH，Y為 CH，且 Z為 N，或 U為C = 〇，v為nr7, W為CH，X為n，γ為n，且Z為 CH，或 U為 c —ο，v為NR7，W&CH，又為]^，γ為cH，且 z為 N ;且 其中R1至R7如上文給出之組合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_h)化合 物，亦即其中： u為00，且V為〇 ;且變數W、X、γ&ζ中之一或兩者 為氮’其餘變數為CR8，其中R1至R6&R8如上文給出之組 合中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_h)化合 物，其中： u為〇〇，且V為0;且變數w、x、Y&z中之一者為 氮’其餘變數為CR8，其中R1至R6及R8如上文給出之組合 中之任一者所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_h)化合 物，其中： U為 c=0，V為 0，ww，X為 CH，YgCH，且2為 127568.doc -42- 200835483 CH，或 U為C=0，V為0，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為 CH，或 U為C = 0，V為0，W為CH，X為CH，Y為N，且Z為 CH，或 U為C = 0，V為0，W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為 N，或 U為C=0，V為Ο，W為N，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為C=0，V為Ο，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 U為OO，V為Ο，W為CH，X為N，Y為N，且Z為CH ;且 U為C=0，V為Ο，W為CH，X為N，Y為CH，且Z為N ;且 其中R1至R6如上文給出之組合中之任一者所定義。 本發明進一步包含式（I)之一實施例：
其中： U為0，且V為CH2，或 U為0，且V為c=o，或 U為CH2，且V為0，或 U-V為-CH=CH-，或 127568.doc -43 - 200835483 U-V為，或 U為 CH2，V為 NR7 ;或 U為C=0，且V為NR7，或 U為C=0且V為〇 ; 變數W、X、γ及Ζ中之一或兩者為氮，其餘變數為CR8; R1為 Η， • C2·6烧基，其視情況經CN或OH取代，
Ci-6鹵烧基， f) -(CRiRii)m-Ra , 其中R1及R11彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為〇至4 ; 其中Ra為 笨基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， 〇 _NRbRe，其中Rb&Rc各自獨立地為 氫、C!_6 烷基、_S(〇)2-Ci 6 烷基或 _c(〇)_Ci_6 烷 基， 其中RU1及彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rd4
Ci-6燒氧基， -NRY’其中ReARf各自獨立地為 127568.doc -44- 200835483 氫， C 1 -6烧基，或 _(C2_6伸烷基）-NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地為 氫、Cw烷基或-C(0)0_Cl.6烷基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2-C u烧基， -SCOhNCCu 烧基）2， -SCOhNHCC^ 烷基）； A為鹵基、Cw烧基、Cw鹵烧基' Cle6經基烧基、Cw氰基 烧基、Cl.6烧氧基、 C 1 · 6 _烧氧基、-S(0)〇_2Ci_6烧基、石肖基、經基、 氰基、 -(Cu伸烷基hO-Cw烷基、-(Cu伸烷基hO-Cw 鹵烧基、 -(Cu 伸烷基）-〇R"f、-(:(0)0(^-6 烷基、-(:(0)(^.6 烷基、·<：(0)0ΙΤ，、 -C(0)R，"、-C(0)NITRM、-S(0)2NRfR"、-(CH2)x-NR，R"、 -(CHJx-NR’C^CO-Cu 烷基、-(CH2)x-NR’S(0)2-C 1 _6烧基、 -(CH2)X-C3V^烷基、_(ch2)x-r"’ ’ 其中x為0至4， 127568.doc -45- 200835483 R’及R"各自獨立地為H或Cl_6烷基，或 /'R連同其所鍵結之氮形成包含一或兩個 選自N、0或S之雜原子之5員或6 -為苯基或5員至6員雜芳基， 且 個、兩個或三㈣基、Cl.6_貌基、^兄每一 或Cw烷氧基取代， K6烷基 R3及R6為氫；
R為氫或Cw烷基； R4為氫、C1 ' F或甲基； r5為氫、鹵基、CF3、甲氧基或-OCF3 ; R7為氫或Cw烷基； R8為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地’ R至R6並不同時為氫。 本發明進一步包含式（I)之一實施例：
其中： U為0，且V為CH2，或 U為0，且V為c=o，或 127568.doc -46- 200835483 U為CH2，且V為〇，或 U-V為-CH=CH-，或 U-V為 _CH2-CH2-，或 U為 CH2，V 為 NR7 ;或 U為C=0，且V為NR7，或 U為C = 0且V為〇 ; 變數w、x、Y及Z中之-或兩者職，其餘變數為cr8; R1為 Η， C2·6烷基，其視情況經（^或〇11取代，
Cw _烷基， -(CRiRiiW， 其中R1及R11彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為1至4 ; 其中Ra為 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 r , 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中Ri^ RC各自獨立地為 氫、Cb6烷基、-SCOVCk烷基或-CCCO-Cu烷 基， <CR[ilR^C(〇)R^ , 其中RU1及Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為 127568.doc -47- 200835483
Ci-6烷氧基， -NW，其中Re&Rf各自獨立地為 氫，
Cl-6烷基，或 -(C2-6伸烷基）-NRgRh ;其中Rg& Rh各自獨立地為 氫、Cb6烷基或-(:(0)0-(^6烷基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -scoh-CK 烷基， -s(o)2n(cv6烷基）2， -SCOhNI^Cw 烷基）； A為函基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 烷基、C!_6烷氧基、 C 1 -6 _烧氧基、C 1 -6院石荒基、-S(0)2-Ci.6烧基、 氰基、-CH2OCH3、 -(:(0)0-(^.6烷基、-C(0)NR，RM、-S(0)2NR-R’ 、-NR’qCO-Cu 烷基、 -NR’SCOh-Cu烧基、节基或苯基， 其中R’及R"各自獨立地為11或Cw烷基， R2為氫或Cl_6烷基； R3及R6為氫； R4為氫、Cl、F或甲基； R5為氫、鹵基、cf3、曱氧基或-〇cf3 ; 127568.doc -48- 200835483 R7為氫或烷基； R8為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，R1至R6並不同時為氫。 本發明進一步包含式（I)之一實施例：
其中： U為Ο，V為CH2，W為N，X為CH，Y為CH，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 U為Ο，V為CH2，W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為N ;且 R1為 Η， -CH2-Ra， 其中Ra為 苯基或5員雜環烷基， 其視情況經一或多個鹵基、Cw烷基、 或-CCCOO-Cw烷基取代； R2為氫； R3、R4及R6為氫； R5 為 C1 ; 127568.doc -49- 200835483 R8為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中W為N且X、Y及Z為CH之較佳式（I-a)化合物為 化合物 編號 名稱 1 Γ-[(6-氯-1H·吲哚-3·基)羰基]-7H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,·哌 啶] 2 (2S)-2-{[6-氯-3-(1Ή，7Η-螺基[呋喃幷[3,4七]处啶-5,4’-哌啶]-Γ-基 魏基)-1Η_ϋ弓卜朵-1-基]甲基}σ比洛ϋ定-1-甲酸弟二丁酉旨 3 Γ-({6-氯-1-[(2S)-吨咯啶-2-基甲基]-1Η-吲哚-3-基}羰基)-7Η-螺基 [呋喃幷[3,4-b]吡啶·5,4’_哌啶]二鹽酸鹽 4 Γ-[(6-氯-1-{[(2S)小甲基吼咯啶-2-基]甲基卜1Η-吲哚-3_基)羰基]-7H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶] 5 l’-{[6-氯-1-(3,5·二氟苄基)-1Η-吲哚_3_基]羰基}·7Η-螺基[吱喃幷 [3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶] 其中Z為N且W、X及Y為CH之較佳式（I-a)化合物為 化合物 編號 名稱 6 Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺基[呋喃幷[3,4七]吡啶-7,4’-哌 啶] 7 (2S)-2-{[6-氯-3-(1Ή,5Η-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-7,4’-哌啶]基 羰基)-1Η-吲哚-1-基]甲基}吡咯啶_1_甲酸第三丁酯 8 Γ-({6-氯-1-[(2S)·吼咯啶-2·基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-5H-螺基 [呋喃幷[3,4-b]吡啶-7，扣哌啶]二鹽酸鹽 9 Γ-[(6-氯小{[(2S)-1-甲基吼咯啶-2-基]甲基}-1Η-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-7,4’-哌啶] 14 l’-{[6-氯-l-(3,5-二氟苄基)-1Η-吲哚-3-基]羰基}·5Η-螺基[吱喃幷 [3,4-b]吡啶-7,4’-哌啶] 其中Y為N且W、X及Z為CH之較佳式（I-a)化合物為 127568.doc -50- 200835483 化合物 編號 名稱 10 14(6-氯 啶] 11 (2S)-2-{[6-氯-3-(1Η，1Ή-螺基卜夫喃幷[从十比唆別匕派外广基 魏基)-1Η-σ弓卜朵-l-基]甲基}。比洛咬-1-甲酸第三丁醋 12 Γ-({6·氯小[(2S)』比咯啶_2_基甲基]·1Η_吲哚_3_基}羰基)累基 [σ夫喃幷[3，4-c]吸咬-3，4’-旅咬]二鹽酸鹽 13 ι’-[(6_氯-H[(2s)-i_甲基吡咯啶冬基]甲基卜1Η-吲嗓_3•基)羰基]· 1Η-螺基[吱喃幷[3,4-c]吡啶_3,4，-哌咬] f
本發明亦包含用於預防或治療痛經、高血壓、慢性心臟 衰竭、血官加壓素分泌異常、肝硬化、腎病症候群、強迫 症、焦慮及抑鬱症之式⑴、（I_a)、（I_b)、（I_c)、、 (I-e)、（i-f)、（I_g)或（1，之化合物。 本發明亦包含含有式⑴、（I_a)、（I_b)、（I_c)、（W)、 (I-e)、（I-f)、（I_g)或（I_h)之化合物之醫藥組合物，該醫藥 組口物適用於抵抗痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加 壓素分泌異常、肝硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮及抑 鬱症。該醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑。 本發明進一步包含式⑴、㈣，、如卜㈣、 d-e) /〇、σ-g)或（I-h)之化合物用於製備適用於抵抗痛 經、：血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬 化：病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症之藥劑的用途。 下”特定實施例中，本發明之式⑴化合物可根據包含以 ^驟之方法來製造··使式（II)化合物 127568.doc -51 - 200835483
與式（III)化合物反應，
以獲得式（i)化合物，其中Ri、η2、η3、R4、r5、r6、u、 v、w、x、γ及z如上文對於式（i)所定義。 在另一實施例中，本發明之式（i)化合物可根據包含以下 步驟之方法製造··使式（1-1)化合物（其中R1等於H)
Ο 與式R-LG(其中R1不同於H)之化合物反應，以獲得式⑴化 合物’其中 R、R、R3、R4、r5、r6、u、V、w、X、Y 及Z如上文對於式⑴所定義，LG為鹵素、_〇s(⑺2Me 或-〇s(o)2c6h4ch3，且其限制條件為r1不為H。 匕專方法以下列通用流程及程序A至D更詳細地描述。 127568.doc -52- 200835483
通用流程A
通用程序A 式⑴化合物可經由吲哚3_甲酸（„)與式（ΙΠ)化合物之間 的醯胺偶合來製備。此項技術中已知之常用試劑及方案可 用於實現該醯胺偶合。吲哚3_甲酸（π)為市售抑或容易使 用乂1991，34，14〇中所述之程序來製備。或 者，其可按照下文所述之通用流程c來製備。式（ΙΠ)化合 G ⑼為市f抑或使用此項技術中已知之方法自起始物質來製 備。或者，其可按照下文所述之通用流程d來製備。通用 • 抓私A在下文以通用程序ΙΑ、ΙΒ、π及m進一步說明。
通用流程B
127568.doc -53 - 200835483
1) NaH, DMF
2) Ri-LG 或 CS2CO3, Μθ〇Ν
或 DMPU, R1-LG LG =離去基，例如鹵素、〇s〇 Me 或 〇so2c6h4ch3 2
通用程序B
具有不同於Η之R1之式⑴化合物可使用此項技術中已知 之方法來製備，例如藉由式（M)化合物（其中1^1為11之式⑴ 化合物）之N-去質子化，接著用市售抑或容易根據此項技 術中熟知之方法及起始物質來製備之親電子反應物 R _LG(其中LG為離去基，例如鹵素或石黃醢基）處理來製 備。通用流程B在下文以通用程序IV進一步說明。
通用流程C
NaH 或 Cs2C03/R1-LG
127568.doc -54- 200835483 通用程序c 以於DMF中之三氟乙酸酐處理吲哚衍生物（IV-1)得到中 間物（V)，其可用氫氧化鈉水溶液水解以產生3-甲酸吲哚 衍生物（11-1)。或者，（V)可與親電子反應物i^-LG反應以 產生（VI)，接著以於DMF中之NaH/H20將其轉化為相應曱 酸衍生物（11)(參見乂 Org 1993，10，2862)。或者， Γ、 中間物（VI)可藉由以於合適溶劑（例如DMF、二氯甲烷或 1，2-二氣乙烷）中之三氟乙酸酐處理吲哚衍生物（IV-2)來獲 得。添加合適之驗可為有利的。
通用流程D
VII VIII A = CH2OH:
MeS02CI, Et3N THF,回流
111-1 A=鹵素:
H2, Pd/C
III-2
通用程序D 用氯化異丙基鎂處理式（VII)化合物導致形成格林納試劑 127568.doc -55- 200835483 (Grignard reagent)，將其添加至1-苄基-4-哌啶酮（VIII)之 羰基部分中以形成式（IX)化合物。在諸如三乙胺之胺鹼存 在下用甲磺醯氣處理式（IX)化合物產生式（XI)之螺基哌啶 衍生物。或者，式（IX)化合物可在鈀催化劑（例如當場由乙 酸鈀及三苯基膦形成）及胺鹼存在下用一氧化碳處理以形 成式（X)之螺基内酯化合物。式（X)之化合物可在氫解條件 下進行N-去苄基化（例如在披把木炭存在下使用氫氣）以產 生式（III-2)化合物；抑或使用逐步程序藉由用氫化二異丙 基鋁、在吡啶及4-N，N-二曱基胺基吡啶存在下之乙酸酐及 在三氟化硼存在下之三乙基矽烷還原以產生式（XI)化合 物。式（XI)化合物可在氫解條件下進行N-去苄基化（例如在 披鈀木炭存在下使用氫氣）以產生式（III-1)化合物。 本發明之化合物展現V1 a活性，其可如下文所述來偵 測：
Via活性 物質及方法： 藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖人類Vla受體。定序後 將編碼序列次選殖於表現載體中以證實擴增序列之一致 性。為證明本發明之化合物對人類VI a受體之親和力，執 行結合研究。自經表現載體轉染之HEK293細胞製備細胞 膜且以下列方案使其生長於20公升醱酵器中。 將50 g細胞再懸浮於30 ml新鮮製備之冰冷溶胞緩衝液 (調整至 pH = 7.4之 50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM MgCh +蛋白酶抑制劑之完全混合液（Roche Diagnostics)) 127568.doc -56- 200835483 中。將其用Polytron均質化1 min且於冰上以80%強度超音 波處理2x2分鐘（Vibracell超音波處理器）。於4°C下以500 g 將製劑離心20 min，丟棄離心塊且於4°C下以43’000 g (19’000 rpm)將上清液離心1小時。將離心塊再懸浮於12.5 ml溶胞緩衝液+ 12.5 ml蔗糖20%中且使用Polytron將其均質 化1-2 min。藉由Bradford方法測定蛋白質濃度且將等分試 樣儲存於-80°C下直至使用。對於結合研究而言，在混合 下將60 mg石夕酸紀SPA珠粒（Amersham)與膜於結合緩衝液 (50 mM Tris、120 mM NaC 卜 5 mM KCM、2 mM CaCl2、10 mM MgCl2)中之等分試樣混合15分鐘。接著將50 μΐ珠粒/ 膜混合物添加至96孔板之各孔中，接著添加50 μΐ 4 nM 3H-血管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。對於 總結合量測而言，將100 μΐ結合緩衝液添加至各別孔中， 對於非特異性結合而言，添加1 〇〇 μΐ 8·4 mM冷血管加壓 素，且對於化合物測試而言，添加各化合物於2% DMSO 中之100 μΐ連續稀釋液。將該板於室溫下培養1 h，以1000 g將其離心1 min且於Packard Top-Count上對其計數。自各 孔減去非特異性結合計數且將資料正規化至設置為100% 之最大特異性結合。為計算IC50，使用非線性回歸模型 (XLfit)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff方程式計算Ki。 化合物編號 pKi (hVla) 化合物編號 pKi (hVla) 3 7.60 9 9.00 4 8.81 10 8.06 5 8.36 11 7.63 127568.doc -57- 200835483
---—______ 〇.J / 式（I)及（I-a)至（I-h)之化合物以及^ ，、晉樂學上可使用之酸 加成鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑之形式。醫藥
經口投與，例如呈錠劑、包衣鍵劑、糖衣藥丸、硬H 膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形 卑人月 W。然而，投藥亦可妳 直％實現，例如呈栓劑之形式； 、二 射溶液之形式。 腸實現’例如呈注 成二)、〖a):0 W之化合物及其醫藥學上可使用之酸加 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠 或其竹生物、滑石粉、 卞叔叔 w W ^或其鹽等可用作該辇酤π 背J，例如用於鍵劑、糖衣 ^ 乂糸丸及硬明膠膠囊。 用於軟明膠膠囊之合 月方主 職形圳為例如植物油、蠟、月匕 肪、+固體及液體多元醇等。 月曰 用於製造溶液及糖漿之厶 嚴醣、轉化糖、葡萄糖等 形劑為例如水、多元醇、 用於注射溶液之合適 油、植物油等。 〜為例如水、醇、多元醇、甘 用於检劑之合適竦形 肪、半液體或液體多元醇等為例如天然或硬化油、壤、脂 此外，醫藥製劑可含 劑、乳化劑、甜味劑、腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 者色劑、香料、用於改變滲透壓之 127568.doc • 58 - 200835483 鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化 宜 療價值之物質。 八’、°合有再其他有治 劑量可在廣泛限度内變化且當 . , ή 田然將在各特別情況下適於 個別要求。一般而言，在口服 糸之情况下，每人約1 0 mg至1000 mg之通式⑴化合物 里應為適當的，儘管 必要時亦可超過上述上限。 【實施方式】 以下實例說明本發明而不限制其。所有溫度均以攝氏度 給出。
實例A 以常用方式製造以下組成之錠劑： 毫克/疑劑 5 45 15 34 1 100 毫克/膠囊 10 155 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 鍵劑重量
實例B 製造以下組成之膠囊·· 活性物質 乳糖 玉米蘇粉 127568.doc •59- 30 200835483 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 活性物質、乳糖及玉米殿粉首先在混合器中且接著 碎機中混合。將混合物放回混合器中，向其中添加滑石： 且將其充分混合。藉由機器將混合物填充至硬明膠膠‘
實例C 製造以下組成之栓劑： f
L 毫克/ 劑 15 1285 1300 充分混合且將 活性物質 栓劑塊狀物 總計 使栓劑塊狀物在玻璃或鋼製容器中熔融 其冷卻至45 C。皈即，向其中添加細粉狀活性物質且將其 攪拌直至活性物質完全分散。將混合物傾倒於合適尺寸之 检劑模具中’使其冷卻；接著自模具移出栓劑且將其個別 地包裝於蠛紙或金屬箔中。 在下文中，進一步例示式（1)化合物之合成·· 實例 式II及ΙΙ-1之酸中間物 酸1 6-氣-1Η-吲哚曱酸 a) 1-(6-氣-1月^弓丨碎-3-基）_2,2,2-三I-乙酮 127568.doc -60 - 200835483
於〇C下向1.0 g (6.6 mmol)6_氯吲哚於13 ml DMF中之溶 液中逐滴添加2.75 ml (19.8 mmol)三氟乙酸酐。於此溫度 下擾拌90 min，接著用30 ml 2 Μ碳酸鈉水溶液使反應中 止’用50 ml水稀釋且用三份1〇〇 mi第三丁基甲基醚萃取。 將組合之有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生13 g (80。/。）呈灰白色固體之粗製標題化合物。 MS m/e (%): 246 (M-H+)。 b) 6-氣_1Η-σ引鳴-3_甲酸
CI
OH 將 1.3 g (5.3 mmol)l-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙 酮與26.5 ml 4 Μ氫氧化鈉水溶液之混合物於回流下加熱 4.5 h。將混合物冷卻至室溫且用兩份1〇〇 ml第三丁基甲基 醚洗滌。於0°C下藉由添加濃鹽酸溶液將水層酸化至pH 2_ 3。用二份1 〇〇 ml第三丁基曱基醚萃取，經由硫酸鈉乾 燥’過遽且於真空中濃縮產生〇.8〇 g (78〇/〇)呈棕色固體之 粗製標題化合物。 MS m/e (0/〇): 194 (M-H+)。 酸2 127568.doc -61 - 200835483 1-((S)-1_第三丁氧基羰基比咯啶基甲基）_6_氣弓丨 哚-3-甲酸 &)(8)-2-[6-氣-3-(2,2,2-三1-乙酿基）-口弓|鳴小基甲基卜口比洛 啶-1-甲酸第三丁酯
將 2.2 g (8.7 111111〇1)1-(6_氣-111-吲哚 _3·基）-2,2,2-三氟-乙 酮、3.7 g (13 mmol)(S)-2-甲績醯基氧基甲基-η比π各u定甲 酸第三丁酯（於 Tetrahedron 2006，62，4584-4589 中描述製 備）及5·7 g (18 mmol)碳酸絶於44 m 1無水1，3-二甲 基-3,4,5,6·四氫嘧啶酮（DMPU)中之混合物於8〇°C下攪拌48 h。將反應混合物用1〇〇 mi水稀釋且用乙酸乙酯（3χ1〇〇 ml) ί； 萃取。將組合之有機層經由硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。藉由 於咼真空（約1毫巴）中於12〇°C下進行kugelrohr蒸餾來移除 . 殘餘DMpU。藉由急驟層析法產生呈淡黃色固體之標題化 合物（1.7 g，46 %)。 MS m/e (%): 489 (M+CH3CO，，100)。 b) l-((s)-l_第三丁氧基擬基比洛唆_2_基甲基弓丨 嘴-3-甲酸 127568.doc -62- 200835483 ci
在水浴冷卻下向 1·7 g (4.0 mmol)(S)-2-[6·氯-3-(2,2,2-三 氟-乙醯基）-吲哚-1-基甲基]·吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及1·〇 g (22 mmol)氫化鈉（50%，於油中）於4〇 mi無水ν，Ν-二甲基
甲醯胺中之溶液中逐滴添加0·36 ml (20 mm〇i)水。擾拌45 min後，用80 ml第三丁基甲基醚稀釋反應混合物。用i M 氫氧化鈉水溶液（2x100 ml)萃取有機層。將組合之水層用 冰冷鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙醋（3χ1〇〇 m〇萃 取。將組合之乙酸乙S旨層經由硫酸鈉乾燥且濃縮至乾以產 生呈淡黃色固體之標題化合物（1.4 g，96%)。 MS m/e (%): 377 (M-H+，100) 〇
酸3 6-氣-l-(3,5_二氟-苄基吲哚-甲酸 a) 1-[6-氣小(3,5-二氣节基）_ιη-吲哚 基】·2,2,2·三氟-乙酮
CI
F
F
酮 將 2.0 g (9.4 mmol)l-(6-氯弓卜朵 、4.59 8(14.1111111〇1)碳酸铯及2.14 3·基）_2,2,2-三氟-乙 g (10.4 mmol)3,5-二 127568.doc 200835483 氟苄基溴於90 ml乙腈中之混合物於8〇°c下加熱3 h。冷卻 至室溫後，添加150 ml水，接著用三份15〇 ml第三丁基甲 基醚萃取。將組合之有機層經由硫酸鈉乾燥，過據且於真 空中濃縮。將殘餘物於30 ml熱環己烷中濕磨。藉由過爐 產生2.2 g (64°/〇)呈淡棕色固體之粗製標題化合物。 MS m/e (%): 372 (M-H+) 〇 b) 6_氣- l- (3,5-« —氣·节基）_1Η_ϋ弓丨鳴-3 -甲酸
於室溫下向 2.2 g (6.5 mmol)l_[6-氯-l-(3,5_二氟 _苄 基）-1Η-吲哚_3_基]-2,2,2·三氟-乙酮於65 ml DMFt之溶液 中添加1.7 g (36 mmol)氫化鈉（50%，於油中）。攪拌5瓜匕 後，逐滴添加0·59 ml (33 mmol>X。於室溫下持續授掉45 min。將反應混合物用150 ml第三丁基甲基醚稀釋且用兩 份150 ml 1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。將組合之水層用濃鹽 酸溶液酸化至pH 1且用三份150 ml乙酸乙酯萃取。將組合 之有機萃取物經由硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將 殘餘物於80°C下於高真空中乾燥以產生2·〇 g (95%)呈棕色 固體之粗製標題化合物。 MS m/e (0/〇): 320 (M-H+)。 式III之胺中間物 127568.doc -64- 200835483 胺1 7H_螺基[呋喃幷[3,4_b]吡啶-5,4，-哌啶] a) 1’_苄基-2-溴-2，，3，，5，，6匕四氩_1，11-[3,4，】聯吡啶-4，-醇
於室溫下向10 g (42 mmol)2,3-二溴吡啶於210 ml無水四 氫呋喃中之溶液中添加22 ml (44 mmol)氯化2-丙基鎂溶液 (2·0 Μ ’於四氫呋喃中）。將反應混合物於室溫下攪拌工 h。添加7·9 g (44 mmol)l-苄基-4-哌啶酮於40 ml四氫呋喃 中之溶液，且繼續攪拌16 h。將反應混合物用水中止反 應，用2 Μ氫氧化鈉水溶液將其鹼化至pH 9且用第三丁基 曱基_萃取（3次）。將組合之有機層用鹽水洗務，經由硫酸 鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（胺基丙基改質 石夕膠）產生呈橙色非晶形固體之標題化合物（3.4 g。 MS m/e (%): 349, 347 (M+H+，1〇〇, 97)。 b) 1，-节基-7H-螺基[吱喊幷
127568.doc •65- 200835483 將 3·4 g (9.7 mmol)l，-苄基-2_ 溴-2|，3丨，5，，6，-四氫-1丨11-[3,4’]聯吡啶 _4，_ 醇、3·3 ml (1.9 mmol)N，N-二異丙基乙 胺、〇·22 g (1·〇 mmol)乙酸鈀（II)及 0.25 g (1.0 mmol)三苯 基膦於100 ml N，N-二甲基甲醯胺中之混合物用一氧化碳淨 化且於80°C下在一氧化碳氣氛下將其攪拌72 h。將反應混 合物用第三丁基甲基醚稀釋且用水洗滌（用飽和碳酸氫鈉 水溶液將pH值調整至8)。用兩份第三丁基甲基醚萃取水 層。將組合之有機層用兩份水及鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾 燥且濃縮至乾。藉由急驟層析法產生呈黃色固體之標題化 合物（1.2 g，43%)。 MS m/e (%): 295 (M+H+，100)。 c)乙酸（RS)-1，_苄基-7H_螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，-哌 啶]-7-基酯
於-78°C下向1.0 g (3.4 mmol)l，·苄基-7H-螺基[呋喃幷 [3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-酮於34 ml二氣甲烷中之溶液中添 加6.8 ml (6.8 mmol)氫化二異丁基鋁溶液（1 μ，於正己燒 中）。45 min 後，接著添加 〇.80 ml (10 mmol) 口比唆、〇·83 g (6.8 mmol)4-N，N-二甲基胺基吡啶於2 ml二氣甲烷中之溶 液及1.9 ml (20 mmol)乙酸酐。將反應混合物於_78°C下擾 127568.doc -66- 200835483 拌14 h。將反應用34 ml飽和氣化銨水溶液及26 ml i M酒 石酸卸納水溶液中止且將其攪拌30 min。添加飽和碳酸氫 鈉水溶液，接著用三份二氯甲烷萃取。將組合之有機層經 由硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析法產生呈淡 黃色固體之標題化合物（0.8 g ; 70%)。 MS m/e (%): 339 (M+H+，100) 〇 d) 1’-苄基-7H_螺基[吱喃幷[3,4-b】吡啶_5,4，_旅唆j
隨後於室溫下向0.80 g (2.4 mmol)乙酸1，_苄基_7H-螺基 [夫喃幷[3,4-b]%b°定-5,4’ -略咬]_7_基g旨於47 ml二氣甲烧中 之溶液中添加2.8 ml (18 mmol)三乙基矽烷及2·2 ml (18 mmol)驗合三氟化棚。將反應混合物於回流下加熱隔夜。 接著移除冷卻浴且用二氣甲烧稀釋反應混合物。用2 Μ氫 氧化鈉水溶液洗滌有機層。用兩份二氯甲烷萃取水層。將 組合之有機層經由硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟 層析法（胺基丙基改質矽膠）產生呈無色油狀物之標題化合 物（0.59 g，89%)。 MS m/e (%): 281 (M+H+，100) 〇 e) 7H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，-哌啶] 127568.doc -67- 200835483 將〇.56g(2.0 mmol)1H7H_螺基[吱喃幷[3,4帅比啶· 5,4’·旅唆]及20 ml 2,2,2_三氟乙醇裝入2頸圓底燒瓶。用氬 氣淨化反應混合物’隨後添加〇·21 g 〇〇 m〇1_%)披鈀活性 木炭。將該燒瓶排氣，再充填氫氣且將其攪拌16 h。將催 化劑濾出且用乙醇洗滌。將濾液濃縮至乾以產生呈淡棕色 固體之標題化合物（0.43 g，定量，約之純度）。 MS m/e (%): 191 (M+H+，1〇〇) 〇 胺2 5H-螺基[咬喃幷[3,4_b】^b咬_7,4，_旅咬] a)(2·溴-啦啶-3-基）_甲醇 於室溫下向10 g (50 mmol)2_溴菸鹼酸及7·2 ml (52 mmol)三乙胺於500 ml甲苯中之溶液中添加5 〇…（52 mmol)氯甲酸乙酯。將反應混合物擾拌1匕。濾出沈殿物且 將濾液濃縮至乾以產生呈無色油狀物之混合酸酐。於_7〇 C下將混合酸酐於60 ml無水四氫呋喃中之溶液逐滴添加 至2.0 g (52 mmol)氫化鋁鋰於270 ml無水四氫呋喃中之懸 浮液中。將反應混合物攪拌1 h且接著用2.0 ml水、2.0 ml 2 Μ氫氧化鈉水溶液及6·0 mi水中止反應。將粒狀沈澱物 遽出且用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮至乾以產生呈灰白色 固體之標題化合物（7.8 g，84%)。 MS m/e (%)_· 188 (93)，190 (100) (M+H+) 〇 127568.doc -68- 200835483 b) 1’-苄基-3-羥基甲基-2，，3，，5，，6匕四氫q’jjqn]聯吡 咬-4’-醇
向4·〇 g (21 mm〇l)(2_溴-吡啶-3-基）-甲醇於105 ml無水四 氫吱喃中之溶液中添加22 ml (45 mmol)氣化2-丙基鎂溶液 (2.0 Μ ’於四氫呋喃中）。將反應混合物於回流下加熱2 h。於約65C之溫度下逐滴添加3.8 g (21 mmol)l-苄基_4_ 哌啶_於22 ml四氫呋喃中之溶液。將反應混合物於回流 下加熱3 h且接著用水中止反應。將水層用丨M氫氧化鈉水 溶液鹼化至pH 9且用三份乙酸乙酯萃取。將組合之有機層 用鹽水洗務，經由硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟 層析法產生呈棕色固體之標題化合物（丨.丨g，丨7%>。 MS m/e (%): 299 (M+H+，100)。 C) 1’_苄基-SH-螺基[呋喃幷[Hb]吡啶。，4匕旅唆]
ml (7.4 基-2丨，3，，5，，6，-四氫-1Ή-[2,4，]聯咣啶·4，_ 醇及 i 〇 127568.doc -69- 200835483 mmol)三乙胺於35如無水四氫呋喃中之溶液中添加〇·26 (3.3 mmol)甲磺醯氯。將反應混合物於回流下加熱丨h且接 著用水中止反應。將水層用1 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化至？11 9且用三份乙酸乙酯萃取。將組合之有機層經由硫酸鈉乾 燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（胺基丙基改質矽膠） 產生呈淡育色非晶形固體之標題化合物（〇 62 g，62%)。 MS m/e (%): 281 (M+H+，100) 〇 d) 5H-螺基【咬喃幷[3,4-b】^b咬_7,4，_旅咬]
用氬氣淨化0.39 g (1.4 mmol)l，-苄基-5H-螺基[呋喃幷 [3,4-b]吼咬-7,4’-哌啶]於14 ml乙醇中之溶液，隨後添加 〇· 15 g (10 m〇l%)披鈀活性木炭。將燒瓶排氣，再充填氫氣 且於室溫下在氫氣氛下將其攪拌16 h。將催化劑濾出且用 〇 乙醇洗滌。將濾液濃縮至乾以產生呈非晶形固體之標題化 合物（0.24 g，91%)。 MS m/e (%): 191 (M+H+，100) 〇 胺3 111-螺基[吱喃幷[3,44】”比咬_3,4，-旅咬] a)(3-溴-«比啶-4-基）-甲醇 於室溫下向2.5g(12 mmol)3-溴-4-吡啶甲酸及1.8 mi (13 mmol)三乙胺於120 ml甲苯中之溶液中添加12如（13 127568.doc -70- 200835483 mmol)氣甲酸乙酯。將反應混合物攪拌！ h。濾出沈澱物且 將濾液濃縮至乾以產生呈無色油狀物之混合酸酐。於 C下將混合酸酐於13 ml無水四氳呋喃中之溶液逐滴添加 至0.52 g (13 mmol)氫化鋁鋰於70 ml無水四氫呋喃中之懸 浮液中。將反應混合物攪拌1 h且接著用〇·5 ml水、〇 5 ml 2 Μ氫氧化鈉水溶液及1.5 ml水中止反應。將粒狀沈澱物 濾出且用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮至乾以產生呈淡棕色 固體之標題化合物（2.0 g，85%)。 f'、 MS m/e (%): 190, 188 (M+H+，1〇〇, 92)。 b) 1’-苄基-4-羥基甲基-2，，3，，5，，6，_四氩_1，Η-[3,4，】聯吡 啶-4’-醇
L) 向g (10 mmol)(3-溴-吡啶-4·基）甲醇於50 ml無水四 氮夫喃中之溶液中添加11 ml (21 mmol)氣化2-丙基鎮溶液 (2·〇 Μ於’四氫呋喃中）。將反應混合物於回流下加熱2 h°於約65°C之溫度下逐滴添加1.9 g (10 mmol)l-苄基-4-派< S同於5 ml四氫呋喃中之溶液。將反應混合物於回流下 加熱2 h且接著用水中止反應。蒸發四氫呋喃。將水層用2 乂氯氧化鈉水溶液鹼化至pH 10且用三份第三丁基甲基醚 °將組合之有機層用鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且於 127568.doc •71 - 200835483 真空中濃縮。藉由急驟層析法產生呈棕色固體之標題化合 物（0.47 g，16%) 〇 MS m/e (%): 299 (M+H+，1〇〇)。 c) Γ-苄基-1H-螺基[呋喃幷[3,4-c]吡啶·3,4，_哌咬】
於室溫下向0.46 g (1.5 mm〇l)l，_苄基·4_經基甲 基 _2丨，3，，5，，6，，四氫_1’11-[3,4’]聯吡啶-4，-醇及〇 451111(32 mmol)三乙胺於15 ml無水四氫呋喃中之溶液中添加〇 u (1.5 mmol)曱磺醯氣。將反應混合物於回流下加熱丨h且接 著用水中止反應。將水層用1 Μ氫氣化鈿士、、
產生呈淡黃色非晶形固體之標題化合物（〇52 g，57%) MS m/e (%): 281 (M+H+，100)。 d) 1H_螺基卜夫喊幷[3,4-c】11比咬-3,4’-旅咬】
127568.doc -72- 200835483 後添加0.08g(l〇mol%)被鈀活性木炭。將燒瓶排氣，再充 填氫氣且於室溫下在氫氣氛下將其攪拌2〇 h。將催化劑濾 出且用乙醇洗滌。將濾液濃縮至乾以產生呈淡黃色非晶形 固體之標題化合物（0.16 g，定量，約95%之純度）。 MS m/e (%): 191 (M+H+，100) 〇 實例 醯胺偶合： 通用程序IA : 於〇 C下向吲哚-3-甲酸衍生物（i mm〇1)於二氣甲烷中之 〇·ι Μ溶液中添加數滴N，N-二甲基甲醯胺及乙二醯氯（125 mmol)。使混合物溫至室溫且將其攪拌2 h。添加胺衍生物 (1.1 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（2.2 mmol)於二氣甲烷中之 1 Μ溶液後，將混合物於室溫下攪拌丨h。用水使反應中止 且用1 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，接著用三份乙酸乙酯萃 取。將組合之有機層經由硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層 析法（矽膠或胺基丙基改質矽膠）進行純化產生式⑴之醯胺 街生物。 通用程序ΙΒ : 於〇 C下向吲哚-3-曱酸衍生物（1 mm〇i)及ν，Ν-二異丙基 乙胺（1.1 mmol)於二氯甲烷中之〇·；[ μ溶液中添加數滴ν，Ν-一甲基甲醯胺及乙二醯氯（1.25 mmol)。使混合物溫至室温 且將其授拌2 h。添加胺衍生物（1.1 mmol)及N，N-二異丙基 乙胺（1·1 mmol)於二氣甲烷中之1 μ溶液後，將混合物於室 溫下擾拌1 h。用水使反應中止且用1 Μ氫氧化鈉水溶液鹼 127568.doc -73- 200835483 化，接著用三份乙酸乙酯萃取。將組合之有機層經由硫酸 鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法（矽膠或胺基丙基改質石夕 膠）進行純化產生式（I)之醯胺衍生物。 通用程序II : 向吲哚·3·甲酸衍生物（1 mmol)於10 ml CH2C12中之授掉 溶液中添加（1.3 mmol)EDC、（1.3 mmol)HOBt、（1.3 mmol) 三乙胺及（1 mmol)胺衍生物。將混合物於室溫下授拌隔夜 且接著傾倒於水上且用CHiCh萃取。將組合之有機相經由 NadO4乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析法或製備型 HPLC得到式⑴之醯胺衍生物。 通用程序III : 於室溫下向吲哚-3-甲酸衍生物（〇· 13 mmol)、N，N-二異 丙基乙胺（0.14 mmol)及 TBTU 或 HATU(0.14 mmol)於 2 ml 無 水N，N-二甲基曱醯胺中之溶液中添加胺衍生物（〇14 mmol)。2 h後將反應混合物用〇·5 Μ氫氧化鈉水溶液（2〇 ml)中止反應且用三份乙酸乙酯萃取。將組合之有機層用 水及鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。藉由急驟層 析法或製備型HPLC得到式（I)之醯胺衍生物。 吲哚-N-烷基化： 通用程序IV : 向式（1-1)(其中R1為H)之吲哚於DMF中之攪拌溶液中添 加2.1當量NaH(60%，於油中）。將混合物於室溫下攪拌3〇 min且接著添加親電子試當量）。將混合物於6〇 °c下再攪拌14小時且接著傾倒於上水上且用乙酸乙酯萃 127568.doc -74- 200835483 取。將組合之有機相經由NaiSCU乾燥且於真空中濃縮。藉 由製備型HPLC進行純化得到具有不同於η之R1之式⑴化合 物。 實例1 1W(6-氣-111_吲哚·3-基）羰基】-7Η-螺基[呋喃幷 咬-5,4’-旅咬】
根據通用程序IA中所述之醯胺偶合程序以96%產率獲得 呈淡棕色固體之標題化合物。 酸：6-氣-1H-吲哚-3-甲酸 胺：7H-螺基[呋喃幷[3,4-13]°比啶-5,4、呢咬] MS m/e (%): 368 (M+H+，100)。 實例2 ⑽_2散氣-3-(1，H，7H_螺基卜夫味幷[34仲比咬_54，旅 咬】-1’-基幾基叩，^·基I曱基以嚷〜甲酸第三丁醋
127568.doc -75- 200835483 根據通用程序IB中所述之醯胺偶合程序以9〇%產率獲得 呈灰白色固體之標題化合物。 酸·· i-((s)_i-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2_基甲基）-6_氯_11^_ 吲哚-3 -甲酸 胺：7H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，-哌啶] MS m/e (%): 551 (M+H+，76)。 實例3 氣-1-[(2S)·吡咯啶-2_基甲基]·1Η-吲哚-3-基}幾 基）-7Η_螺基[吱喃幷[3,4_b]吡啶_5,4，-哌啶】二鹽酸鹽
將 〇·19 g (0.34 mmol)(2S)-2-{[6-氣-3-(1Ή，7Η-螺基[呋喃 幷[3,4-b]吡啶_5,4，-哌啶]-1，-基羰基）_1Η-吲哚-1-基]甲基} °比17各咬_1·甲酸第三丁酯於鹽酸（3.5 mmol)於甲醇中之2.8 ml 1.25 Μ溶液於50°C下攪拌15 min。將反應混合物濃縮至 乾以產生呈灰白色固體之標題化合物（0.18 g ; 100%)。 MS m/e (%): 451 (M+H+，100)。 實例4 Γ_[(6-氣-1-{[(2S)_1-甲基吡咯啶-2-基]甲基}-1Η-吲哚·3. 基）羰基]-7Η-螺基[呋喃幷[3,4-b】”比啶-5,4’_哌啶】 127568.doc -76- 200835483
-將 0.15 g (0.29 _〇1)1，_({6-氣♦各唆 _2 基甲 基]-ΙΗ-十朵-3-基}幾基）-7H-螺基卜夫喃幷[3,4_b]吼咬_5,4，· 〇 娘咬]二鹽酸鹽、〇.10 ml (〇·72 mmol)三乙胺及 〇 〇7〇 g (2 3 mmol)三聚曱酸於3 ml甲醇中之溶液於回流下加熱2 h。使 用冰水浴將反應混合物冷卻至〇t，接著添加〇 〇3〇 g (〇43 mmol)氰基硼氫化鈉。將反應混合物於室溫下攪拌“乂， 用水中止反應且用1 Μ氫氧化鈉水溶液稀釋。用三份乙酸 乙酯萃取水層。將組合之有機層經由硫酸鈉乾燥且於真空 中濃縮。藉由急驟管柱層析法（胺基丙基改質矽膠）純化粗 產物以產生呈灰白色固體之標題化合物（〇 1〇 g ; 77%)。 (: MS m/e (%): 465 (M+H+，1〇〇)。 實例5 1 _{[6·氣-1-(3,5-二氟f基卜1HH3基】羰基卜7H螺基 [吱味幷[3,4_1>】°比咬-5,4，-旅咬】
127568.doc -77- 200835483 根據通用程序ΙΑ中所述之醯胺偶合程序以61%產率獲得 呈淡黃色固體之標題化合物。 酸：6_氣-1_(3,5-二氟_苄基）_1Η-吲哚甲酸 胺：7Η-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶·5,4，-哌啶] MS m/e (%)·· 494 (M+H+，100) 〇 實例6 1’-[(6-氣-111-吲哚-3-基）羰基】-511_螺基[呋喃幷【3,4-1)】吡 啶_7,4’·哌啶】
根據通用程序IA中所述之醯胺偶合程序以69%產率獲得 呈灰白色固體之標題化合物。 酸：6-氣-ΙΗ-叫卜朵_3_甲酸 胺：5H-螺基[吱喃幷[3,4-b]°比咬-7,4’-旅°定] MS m/e (〇/〇): 368 (M+H+，100)。 實例7 (2S)-2-{[6-氣-3-(1，Η，5Η·螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-7,4，-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η_吲哚-1-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯 127568.doc -78 - 200835483
根據通用程序IB中所述之醯胺偶合程序以57%產率獲得 呈白色固體之標題化合物。
酸：1-((S)-1-第三丁氧基羰基-吼咯啶基甲基）冬氯_1Η· 吲哚-3 -甲酸 胺：5Η-螺基[呋喃幷[3,4_b]吡啶_7,4，·哌啶] MS m/e (0/〇): 551 (M+H+，100) 〇 實例8 氣小[(2S)-料咬_2_基甲基]ihh3基譏 基螺基【咬味幷[3,4姆咬_7,4，_旅咬】二鹽酸鹽
CI
t/ 根據製備l，-({6j_w叫％ 哚-3-基}羰基）_7Η•螺基[ 土 土] 酸鹽所述之程序，使用叫2_{ 6,4外比咬V]二鹽 幷糾]终，·基{=_3·(1Ή，5Η·賴 #厌基）-1Η-吲哚-1-基]甲基} 127568.doc -79- 200835483 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代（2S)-2-{[6-氯-3-(1，h，7H-螺基 [呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，-哌啶]-1’-基羰基）-1Η-吲哚-丨_基]甲 基}吡咯啶·1-甲酸第三丁酯，以定量產率獲得呈灰白色固 體之標題化合物。 MS m/e (%): 451 (Μ+Η+，100)。 實例9 11_[(6-氣-1-{[(28)-1-甲基吡咯啶_2_基]甲基}-111_吲哚-3-基）羰基]-5H-螺基[呋喃幷[3,4_b]吡啶-7,4，-哌啶]
根據製備1，·[(6-氣-1-{[(2S)-1-甲基咄咯啶-2_基]甲 基}-1Η-吲蜂-3-基）幾基]-7H_螺基[。夫喃幷[3,4-b]u比咬-5,4，_ 旅咬]所述之程序，使用Γ-( {6 -氣-1 - [(2S)_吼洛咬-2 -基甲 基]_1Η-°弓丨口朵-3-基}幾基）-5H-螺基卜夫u南幷[3,4_|3]°比咬-7,4，_ 哌啶]二鹽酸鹽替代Γ-({6-氯-1-[(2S)_吡咯啶-2_基甲 基]-1H-吲哚-3-基}羰基）-7H_螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，一 哌啶]二鹽酸鹽，以84%產率獲得呈白色固體之標題化合 物。 MS m/e (%): 465 (M+H' 100)。 實例10 127568.doc -80- 200835483 1匕[(6-氣_111-吲哚-3-基）羰基】-111-螺基[呋喃幷[3,44】吡 啶-3,4’_哌啶】
根據通用程序ΙΑ中所述之醯胺偶合程序以67〇/〇產率獲得 呈灰白色固體之標題化合物。 酸：6-氣-1Η-σ弓卜朵·3_甲酸 胺：1Η-螺基[呋喃幷[3,4-c]吡啶-3,4，-哌啶;| MS m/e (%): 368 (M+H+，100)。 實例11 (28)-2-{[6_氣_3_(111，1’11-螺基[吱喃幷[3,4-中比啶-3,4，-哌 咬】-Γ-基羰基）_1H-吲哚_1_基]甲基}吡咯啶q·甲酸第三丁 _
根據通用程序IB中所述之醯胺偶合程序以89%產率獲得 呈淡黃色固體之標題化合物。 酸·· 1-((S)-1-第三丁氧基羰基比咯啶_2_基甲基戶^氣―^ 127568.doc -81 - 200835483 。引ϋ朵-3 -甲酸 胺：1Η-螺基[呋喃幷[3,4_c]吡啶_3,4f-哌啶] MS m/e (%): 551 (M+H+，100)。 實例12 Γ-({6_氣-1-[(2S)_吡咯啶·2_基甲基】-1H-吲哚-3-基}羰 基）-1Η-螺基[呋喃幷[3,4-c]吡啶-3,4’-哌啶】二鹽酸鹽
根據製備1、（{6_氣- l-[(2S)_n比哈淀-2-基甲基]-1H- σ引 °朵-3-基}羰基）-7Η-螺基[咬喃幷[3,4-b]^ σ定-5,4f-旅咬]二鹽 酸鹽所述之程序，使用（2S)-2_{[6-氯_3-(1Η，1Ή-螺基[呋喃 幷[3,4-c]吡啶-3,4，-哌啶]_1，-基羰基）-1Η·吲哚-1·基]甲基} 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代（2s)-2-{[6_氯-3-(1Ή，7Η-螺基 [呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]_丨，-基羰基）-1Η-吲哚-1-基]甲 基}吡咯啶· 1 -甲酸第三丁酯，以94。/〇產率獲得呈淡黃色固 體之標題化合物。 MS m/e (%)·· 451 (Μ+Η+，1〇〇) 0 實例13 1’-[(6-氣-1-{[(28)-1-甲基吨咯啶_2-基】曱基卜111-吲哚-3-基）羰基]-1Η-螺基[呋喃幷【3 4-c】吡啶_34，_哌啶】 127568.doc -82- 200835483
小甲基n 基 基冬細基].螺基[n夫喃幷[M♦唆巧4, 哌啶]所述之程序，使用，
基基）_1H_螺基如幷[3,4寸㈣甲 哌啶]二鹽酸鹽替代丨，-…-氣·W(2S)_吡咯 ，- 基HH令朵_3_基淡基）_7H.螺基如幷[3,4b 1甲 哌啶]二鹽酸鹽，以60%產率獲得呈白 ,4 ' 物。 色固體之標題化合 MS m/e (%): 465 (M+H+，100) 〇 Ο 127568.doc -83 -

Claims (1)

  1. 200835483 十、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴化合物：
    其中：
    U為〇，且V為ch2，或 U為0，且v為c = o，或 U為CH2，且V為0，或 U-V為-CH=CH-，或 U-V為-CH2-CH2-，或 U為 CH2，V為 NR7 ;或 U為C = 0，且V為NR7，或 U為C = 0且V為〇 ; 變數W、X、Y及z中之一或兩者為氮，其餘變數為 R1為 Η， Cl·〗2烧基’其視情況經CN或OH取代， C1 -6 _烧基， C2.12稀基， -(CRiRHW， 其t “及Rh彼此獨立地為Η、曱基或乙基； 其中m為0至4 ; 127568.doc 200835483 其中Ra為 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烧基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -NR^RC 5盆中Rb乃pc夂占 ，、甲K及R各自獨立地為 氫， 羥基， C 1 -6烧基， -S(〇)2-Cb6 烷基，或 -acO-Cw 烷基， 其中RUi及Riv彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rl Cl-6燒氧基， _NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1·6燒基，或 _(^-6伸烷基）_NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地為 氫、c〗_6烷基或_〇(〇)〇-(^.6烷基， 本基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， ()2苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、ci 6 127568.doc 200835483 鹵烧基、Ci.6烧基、Cw烧氧基、Ci-6鹵烧氧基、硝 基、經基或氰基取代； -S(0)2-Ci_6 烧基’ 烷基）2， -SCOhNHCCu 烷基）； A為鹵基、Ci_6烧基、Ci-6鹵烧基、Ci-6^基烧基、Ci-6氣 基烷基、Cw烷氧基、 Cw鹵烷氧基、-SCCOodCu烷基、硝基、羥 基、氰基、 -(Cu伸烷基VO-Cu烷基、-(Cu伸烷基hO-Cu 鹵烷基、 -(Cw伸烷基）-OR"’、-0(0)0(^-6烷基、 -(^(0)(^-6烷基、-C(0)0R…、 -C(0)Rf"、-C(0)NR’R"、-S(0)2NR’R"、-(CH2)x-NR，R"、 -(CHJx-NR’C^CO-Cu烷基、-(CH2)x-NR，S(〇V Cw烷基、 _(CH2)x-C3-6環烧基、-(CH2)X-Rnf， 其中x為0至4， R’及RM各自獨立地為烷基，或 R’與R"連同其所鍵結之氮形成包含一或雨 個選自Ν、Ο或S之雜原子之5員或6員雜 環，且 R"’為苯基或5員至6員雜芳基，其視情況經 127568.doc -3- 200835483 一個、兩個或三個鹵基、Cl-6鹵烷基、 烧基或Cw燒氧基取代， R2為氫， C 1_6烧基， -C(0)Rn，其中 Rn為 C 1 -6烧基， 3貝至7貝雜ί衣烧基’其視情況經一個、兩個或三個
    Cw烧基、-C(0)0-Cl_6烷基或-SCOh-Cw烷基取 代， NRjRk，其中Rj及Rk各自獨立地為 氫， Cu烷基， _(C2_6_伸烷基）-NRiRm ;其中以及Rm各自獨立地為 氫、Cw烷基或-(:(0)0-(^.6烷基； 鹵 R3、R4、R5、R6各自獨立地為氫、_基、CK6燒基 基-Cw烷基、烷氧基或鹵基-Cw烷氧基； 環，其祝情 基之殘基取 或R1與R6連同其所連接之吲哚環形成6員雜 況經選自=〇、CCCOO-Cw烷基或Cw烷 代； R7為氫或（^_6烷基； R8為氫、鹵基、甲基、甲氧基、cf3或OCF3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之通式（I)化合物，其中： R1為 Η， 127568.doc 200835483 CM烷基，其視情況經CN或〇H取代， C“鹵烷基， (CRiRi^-Ra， 其中R1及Ru彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為〇至4 ; 其中 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中！^及RC各自獨立地為 氫、Cu烷基、·sCOh-Cw烷基或烷 基， 其中R111及Riv彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rd為 C 1-6燒氧基， -NReRf ’其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6燒基，或 _(C w伸烷基）-NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、c“6烷基或_c(0)0_Ci-6烷基， 苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環烷基 或3員至7員環烷基， 127568.doc 200835483 其視情況經一或多個A取代， 烧基， -8(0)21^((^6 烧基）2， -SiOhNI^Cu 烷基）； A為鹵基、C1-6烧基、Ci_6鹵烧基、Ci_6經基烧基、Ci-6氰 基烷基、Cw烷氧基、 Cw鹵烷氧基、-SCCOwCw烷基、硝基、羥 基、氰基、 -(Ci-6 伸烧基）-0-Ci-6 烧基、_(Cl-6 伸院基）-〇-C 1.6鹵烧基、 -(Cm伸烷基）-〇R"’、-(:(0)0(^.6烷基、 -CCCOCu烷基、-C(0)0R，’’、 C(0)R，M、-C(0)NR’R，，、_S(0)2NR，R"、 -(CH2)x-NR，R，f、 -(CHdx-NR’C^OVC^烧基、-(CH2)x-NR，S(0)2-C 1.6烧基、 -((^▲(^…環烧基、—（CH2)X-R，，，， 其中X為0至4， R，及R"各自獨立地為Η或Cl.6烷基，或 1^與11"連同其所鍵結之氮形成包含一或兩 個選自N、〇或S之雜原子之5員或6員雜 環，且 R’"為苯基或5員至6員雜芳基，其視情況經 一個、兩個或三個_基、Cb6鹵烷基、Cl_6 127568.doc -6 - 200835483 烷基或Cw烷氧基取代。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： R1、R2、R3、R4、R5及R6並不同時為氫。 4. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： R3及R6為氫。 5. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： U為Ο，且V為CH2，或 U為Ο，且V為c=o，或 U為CH2，且V為〇，或 U-V為-CH=CH-，或 U-V為-CH2-CH2-，或 U為 CH2，V為 NR7。 6. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： W為N，X為CH，Y為CH，且Z為CH，或 W為CH，X為N，Y為CH，且Z為CH，或 W為CH，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 W為CH，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 W為N，X為CH，Y為N，且Z為CH，或 W為N，X為CH，Y為CH，且Z為N，或 W為CH，X為N，Y為N，且Z為CH，或 W為CH，X為N，Y為CH，且Z為N。 7. 如請求項6之式（I)化合物，其中： U為Ο，且V為CH2，或 U為Ο，且V為C = 0，或 127568.doc 200835483 U為CH2，且V為ο，或 U-V為-CH=CH-。 8·如請求項1或2之式（I)化合物，其中該化合物為： 氯-1Η-σ引味-3-基）幾基]-7H-螺基卜夫嚼幷[3,4-b] 吡啶-5,4f-哌啶]、 (2S)-2-{[6-氣-3_(1，H，7H-螺基[呋喃幷[3,4_b]吡啶 _5,4，_ σ辰咬]_ 1f-基幾基）-1 Η-σ弓卜朵 1 -基]甲基} 〇比洛咬小甲酸第三 丁酯、 氯-1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-1Η_吲哚_3_基}叛 基）-7Η-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶-5,4，-哌啶]二鹽酸鹽、 1*-[(6_氯_1-{[(2S)小甲基吡咯啶|基]甲基卜m吲 哚_3_基）羰基]-7H_螺基[呋喃幷[3,心”吡啶丨，4，_哌啶]、 1-{[6-氣-1-(3,5-二氟苄基）_1^1-吲哚_3-基]羰基}_711-螺 基[呋喃幷[3，4-b]吡啶_5,4，·哌啶]、 1 -[(6·氯-111_吲哚-3-基）羰基]-1H-螺基[呋喃幷[3,4_c] 吡啶-3,4，-哌啶]、 US)-2-{[6-氯-3-(1Η，1，Η-螺基[咬喃幷[3,4_屮比咬」, 哌唆]-1，_基幾基）-m；L_基]甲基}吼咯咬小甲酸第三 丁醋、 1’-({6·氯小[(2S)，咯啶_2_基曱基]_1Η_σ引哚_3•基^ 基）1Η-螺基[吱喃幷[3,4_c]响咬_3,4,_旅啶]二鹽酸鹽、 l’-[(6-氯-1-{[(2S)_；U甲基吡咯啶_2_基]甲基}_ih_吲 哚I基）羧基]-1Η_螺基[吱喃幷[3,心小比咬_3,4，n]、 Γ-[(6-氯-1H’嗓_3_基德基]-5Η螺基[吱〇南幷心匕] 127568.doc 200835483 吡啶-7,4，_哌啶]、
    丁酯、 1’-({6_氯-1-[(2S)_吡咯啶·2-基甲基]_m、丨哚_3_基}羰 基）-5H-螺基[呋喃幷[3,4-b]吡啶·7,4，_哌啶]二鹽酸鹽、 1 _[(6·氣-1-{[(2S)-1-甲基吡咯啶_2_基]甲基卜1H_吲 哚_3_基）羰基]-5H-螺基[呋喃幷[3,4_b]吡啶_7,4，_哌啶]或 1-{[6-氯-1-(3,5-二氟苄基）-111_吲哚4_基]羰基}-511_螺 基[呋喃幷[3,4-b]吡啶_7,4，_哌咬]。 9· 一種用於製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其包含 以下步驟：使式（II)化合物
    與式（III)化合物反應，
    以獲得式（I)化合物，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、 u、V、W、X、Y及z如請求項1中所定義。 10. —種用於製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包含 127568.doc 200835483 以下步驟：使式（1-1)化合物
    與式R^LG之親電子試劑反應，其中LG為函 素、-〇S(〇)2Me或-0S(0)2C6H4CH3，以產生通式⑴化合 物，其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、u ' V、w、χ、γ 及Ζ如請求項1中所定義，其限制條件為…不為η。 11·如請求項1或2之式（I)化合物，其可藉由如請求項9或1〇 中任一項之方法獲得。 12.=請求項之式⑴化合物，其用於預防或治療痛經、 高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬 化、腎病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症。 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至8中任一項之式 化合物。 經、 14.如凊求項13之醫藥組合物，其中其適用於抵抗痛— :壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬化 腎病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症。 15· -種如請求項⑴中任一項之式⑴化合物的用途 用於製備藥劑。 、 16·如請求項15之用途， 壓、慢性心臟衰竭、 病症候群、強迫症、 其中該藥劑適用於抵抗痛經、高血 血管加>1素分泌異常、肝硬化 '腎 焦慮及抑鬱症。 127568.doc 200835483 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127568.doc
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2102207B1 (en) * 2006-12-07 2010-06-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
CN101563324A (zh) * 2006-12-22 2009-10-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
JP5677425B2 (ja) 2009-06-29 2015-02-25 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジノン
AR078948A1 (es) * 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US8680108B2 (en) * 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
ES2464598T3 (es) 2011-07-22 2014-06-03 Université Joseph Fourier Nuevos derivados bis-indólicos, procedimiento para su preparación, y sus utilizaciones como fármaco
KR102507287B1 (ko) 2011-09-02 2023-03-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
CN102568615B (zh) * 2011-12-13 2013-05-22 华中科技大学 一种小型精密调平装置
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
PE20180129A1 (es) 2015-02-27 2018-01-18 Incyte Corp Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
UY38934A (es) 2019-10-29 2021-05-31 Biogen Ma Inc Inhibidores de o-glucoproteína-2-acetamido-2-deoxi-3-d-glucopiranosidasa espirocíclica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2761992B1 (fr) * 1997-04-09 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TWI279402B (en) * 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
GB0003397D0 (en) 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2004309164B2 (en) * 2003-12-22 2007-11-15 Pfizer Inc. Triazole derivatives as vasopressin antagonists
GB0400700D0 (en) * 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB0504556D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals

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