KR20130130773A - 신규 트라이아졸 화합물 iii - Google Patents

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KR20130130773A
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앤드류 토마스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 1,2,3-트라이아졸-이미다졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00068

상기 식에서, X, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

신규 트라이아졸 화합물 III{NOVEL TRIAZOLE COMPOUNDS III}
본 발명은 감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 1,2,3-트라이아졸-이미다졸 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, X, R1, R2 및 R3은 하기 명세서 및 청구범위에 기재된 바와 같다.
주요 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2가지 주요 부류로 나뉜다: (1) 리간드-게이트(ligand-gated) 이온 채널 상과(superfamily)의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과(family)의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위(subunit)로 이루어진다. 현재, GABA A 수용체의 총 21 개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구축하는 데 3가지 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 강력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I 벤조다이아제핀 수용체(BzR) 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다(문헌[R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX]).
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 1993, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 나타내고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간의 인지 기능 향상제로서의 그 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분적 또는 전체적 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지 기능을 향상시키기에 유용한 약제를 제공하는 데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지는 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
GABA A α5 아단위와 다양한 중추신경계 질환의 치료 사이의 관련성을 확립시킨 문헌들이 출판되었다(문헌[Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13], 문헌[Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44], 문헌[Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51-9], 문헌[Autism (2007) 11(2):135-47], 문헌[Investigacion Clinica (2007) 48:529-41], 문헌[Nature Neuroscience (2007) 10:411-13], 문헌[Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7], 및 문헌[Cell (2008) 135:549-60]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제, 이의 제조 방법, 및 상기 화합물의 GABA A α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 용도이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 GABA A α5의 역 작용제이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 GABA A α5 수용체에 대한 높은 친화성 및 선택성을 가지며, 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여, 인지기능 향상제로서, 또는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 숙련자가 주로 이해하고 있는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재한 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시나 시험에 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질을 이하에 기재한다.
본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌들은 전체로 본원에 참고로 인용된다.
본원에 사용되는 명명법은 다른 기재가 없으면 IUPAC 명명 체계를 기준으로 한다.
본원 구조식에서 탄소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 열린 원자가가 있다면, 이는, 달리 기재되지 않는 한, 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기재된 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든 함께 나타나든 상관없이 적용된다. 본원에 기재된 정의들은, 예를 들면 "헤테로사이클로알킬-아릴", "할로알킬-헤테로아릴", "아릴-알킬-헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시-알킬"과 같이 화학적으로 관련된 조합을 형성하도록 부가될 수 있는 것으로 예상할 수 있다. 조합의 마지막 구성원은 상기 조합의 역순의 다른 구성원에 의해 치환된 라디칼이다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지(즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지)의 범위를 나타낸다.
"임의적인" 또는 "임의로"라는 용어는 이어서 기재되는 사건 또는 환경이 반드시 일어날 필요는 없지만 일어날 수 있으며 해당 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 모두 포함함을 의미한다.
"치환기"라는 용어는 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자 군을 의미한다.
"치환된"이라는 용어는 지정된 기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 어떤 기가 치환기를 여러 개 가질 수 있고 여러 가지 가능한 치환기가 제공되는 경우, 이들 치환기는 독립적으로 선택되며 반드시 동일할 필요는 없다. "비치환된"이라는 용어는 지정된 기가 어떠한 치환기도 갖지 않음을 의미한다. "임의로 치환된"이라는 용어는 가능한 치환기 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것을 의미한다. 치환기 개수를 나타낼 때, "하나 이상"이라는 용어는 하나의 치환기로부터 최대로 가능한 치환 개수, 즉 하나의 수소를 치환기로 대체하는 것으로부터 모든 수소를 치환기로 대체하는 것을 의미한다.
"본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 가리킨다.
본 발명의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 생체 내에서 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 민감한 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는, 카복시 기(-C(O)O-)가 에스터로 전환되어진 본 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다. 메틸-, 에틸-, 메톡시메틸-, 메틸티오메틸- 및 피발로일옥시메틸에스터가 적합한 에스터의 예이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한, 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 생명체에 비독성인 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과의 상응하는 에스터로 전환되어진 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 설폰산 류로부터 선택되는 유기 산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 가리킨다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"이라는 용어는 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 가리킨다. 허용가능한 무기 염기의 예로는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 예를 들어 천연의 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 티오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지를 포함한다.
"용매화물"이라는 용어는 결정 격자에 포함된 용매의 당량적 또는 비-당량적 양을 갖는 결정 형태를 나타낸다. 상기 포함된 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 상기 포함된 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드"라는 용어는 본원에서 서로 호환되어 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 할로의 구체적인 예는 플루오로 및 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로이다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자, 구체적으로 1 내지 7개의 탄소 원자, 더 구체적으로는 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸을 포함한다. 알킬의 구체적인 예로는 메틸, 이소프로필, 이소-부틸 및 3급-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 및 이소프로필이다.
"알콕시"라는 용어는 화학식 -O-R'의 기를 나타내며, 여기서 R'은 알킬 기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시를 포함한다. 알콕시에 대한 바람직한 예는 메톡시이다.
"할로알킬"이라는 용어는 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자(구체적으로 플루오로 원자)로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예로는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. "퍼할로알킬"이라는 용어는 알킬 기의 모든 수소 원자들이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬에 대한 바람직한 예는 트라이플루오로-메틸이다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다. 하이드록시알킬에 대한 바람직한 예는 하이드록시이소-부틸 및 하이드록시3급-부틸, 보다 바람직하게는 2-하이드록시-2-메틸프로필 및 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일, 가장 바람직하게는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환 또는 이환 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환 탄화수소 기를 나타낸다. 이환이라는 의미는 하나 이상의 탄소 원자를 공유하는 2개의 포화된 탄소 고리로 이루어진 것을 의미한다. 구체적인 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 사이클로알킬의 바람직한 예는 사이클로프로필이다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 알킬 기의 수소 원자들 중 하나 이상이 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬에 대한 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자들은 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 포화 일환 또는 이환 고리계를 나타낸다. 이환이라는 의미는 2개의 고리 원자를 공유하는 2개의 고리로 이루어진 것을 의미하며, 즉 2개의 고리를 분리시키는 가교기는 단일 결합이거나 1개 또는 2개의 고리 원자 사슬이다. 일환 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬은 임의로, 본원에 기재된 바와 같이, 특히 하나이상의 알킬 또는 옥소로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 구체적인 예로는 모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 보다 바람직하게는 모폴린일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일, 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이다. 헤테로사이클로알킬에 대한 가장 바람직한 예는 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로-피란-4-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이다.
"방향족"이라는 용어는 문헌(특히 IUPAC 문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)])에서 정의된 통상적인 방향성 개념을 가리킨다.
"아릴"이라는 용어는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환식 일환 또는 이환 고리계를 나타낸다. 아릴 잔기의 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴의 구체적인 예로는 페닐이다.
"아릴옥시"라는 용어는 화학식 -O-R'의 기를 나타내며, 여기서 R'이 아릴이다. 아릴옥시의 예는 펜옥시이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자들은 탄소인 5 내지 12개 고리 원자들의 1가 방향족 헤테로환식 일환 또는 이환 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피라다진일, 피리미딘일, 트라아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아이속사졸일, 벤조푸란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤지미디다졸일, 벤족사졸일, 벤조아이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일을 포함한다.
"옥소"라는 용어는 2가 산소 원자 =O를 나타낸다.
"활성 약학 성분"(또는 "API")이라는 용어는 특정 생물학적 활성을 갖는 약학 조성물 중의 화합물을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 일반적으로 안전하고 독성이 없으며 생물학적으로 또는 달리 비-바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 유용하고 동물뿐만 아니라 인간의 약제용으로 허용될 수 있는 물질의 속성을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 치료 활성이 없으며 독성이 없는 임의의 성분, 예를 들면 약학 제품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장제, 안정제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제를 가리킨다.
"약학 조성물"(또는 "조성물")이라는 용어는 포유류, 예컨대 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 약학 성분을 치료 효과량으로 포함하는 혼합물 또는 용액을 가리킨다.
"작용제"라는 용어는 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이, 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 나타낸다. "전체적 작용제(full agonist)"는 전체 반응에 작용하는 반면, "부분적 작용제"는 총 수용체 집단을 차지하는 경우에서조차도 전체 활성화보다는 덜 작용한다. "역 작용제"는, 작용제의 작용과는 반대의 효과를 생성하지만, 동일한 수용체 결합 부위에 결합한다.
"억제 상수"(Ki)라는 용어는 특정 억제제의 수용체에 대한 절대 결합 친화도를 가리킨다. 이는 경쟁 결합 분석을 사용하여 측정되며, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우에, 특정 억제제가 수용체의 50%를 점유하게 되는 농도와 같다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-log Ki)으로 변환될 수 있고, 이때 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
용어 "치료 효과량"은 대상에게 투여될 때 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 병태 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 약화하거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질병, 병태 또는 장애 중 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 전문의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 (1) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태의 임상적 증상의 원인이 질환 상태에 노출될 수 있거나 취약할 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상에서 발달하지 않도록 하는 것, (2) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막는 것, 또는 (3) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "대상(subject)"은 척추동물을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유류이다. 포유류는 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지, 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이, 실험 동물, 예컨대 설치류, 예를 들면 랫트, 마우스 및 기니 피그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유류는 인간이다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성을 나타내지 않는다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 알킬, 임의로 1 또는 2개의 할로로 치환된 아릴, 또는 임의로 1 또는 2개의 할로로 치환된 헤테로아릴이되, R1 및 R2 중 하나는 알킬이고;
R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이고;
R4는 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴옥시이고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)m-NR7R8 또는 -(CH2)m-OR9이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 옥소로 치환되고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
또는 R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 옥소로 치환되고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
m은 2 내지 6의 정수이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9, 또는 첨자 n 또는 m과 관련된 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 잔기 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9, 또는 첨자 n 또는 m과 관련된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
X는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 알킬, 또는 임의로 하나의 할로로 치환된 아릴이며, 이때 R1 및 R2 중 하나는 알킬이고;
R3은 할로알킬, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이고;
R4는 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나의 알킬로 치환되고;
R6는 수소이고;
또는 R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 하나 이상의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
n은 0 내지 1의 정수이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X는 CH이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 알킬이고, 다른 하나는 임의로 하나의 할로로 치환된 아릴이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 임의로 하나의 플루오로 또는 클로로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 하나의 플루오로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1은 알킬이고, R2는 하나의 할로로 치환된 아릴이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 하나의 플루오로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2는 알킬이고, R1은 하나의 할로로 치환된 아릴이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸이고, R1은 하나의 플루오로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 할로알킬, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 트라이플루오로메틸, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 트라이플루오로메틸이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 -C(0)NR5R6이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R4는 알킬, 하이드록시, 또는 알콕시이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸, 하이드록시, 또는 메톡시이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나의 알킬로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5는 수소, 이소프로필, 하이드록시로 치환된 이소-부틸, 하이드록시로 치환된 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 또는 메틸로 치환된 옥세탄일이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5는 이소프로필, 하이드록시로 치환된 3급-부틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로피란일, 또는 메틸로 치환된 옥세탄일이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R6는 수소이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 하나 이상의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일을 형성한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 개별 화합물로서 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 이하에 기재되는 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 독립적으로 본 발명의 개별적인 특정 실시양태를 구성한다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
1-(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온;
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터;
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드;
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드;
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-벤즈아마이드;
(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드;
4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸;
4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸;
1-(4-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온;
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드;
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-니코틴아마이드;
(6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
메틸 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
메틸 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)니코틴아마이드;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
(6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
N-사이클로프로필-6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
2-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘;
1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1H-[1,2,3]트라이아졸;
1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온;
메틸 4-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트;
2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
메틸 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
N-사이클로프로필-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
(6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
N-사이클로프로필-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
N-(사이클로프로필메틸)-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드;
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드;
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-니코틴아마이드;
(6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
N-사이클로프로필-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00005
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서,
X, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, Y는 플루오로 또는 클로로이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 방법에 의해 얻을 수 있는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재되는 표준 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 X, R1, R2 및 R3은 달리 언급이 없는 한 상기 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00007
반응식 1에 따르면, 아스코브산의 존재 하에 화학식 (1)의 화합물을 Cu(I)I, 나트륨 아자이드 및 식 IR2의 화합물로 처리하여 화학식 (2)의 화합물을 수득할 수 있다. 그 후 화학식 (2)의 화합물을 저온, 예컨대 -75℃ 내지 -35℃에서 적합한 용매, 예컨대 DME에서 강 염기, 예컨대 BuLi으로 처리하고, 그 후 -75℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF에서 강 염기, 예컨대 LiCl의 존재 하에 CuCN과 반응시키고, 그 후 아세틸클로라이드와 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (3)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 클로로폼 및 아세트산 중에서 브롬으로 처리하여 화학식 (4)의 화합물을 수득할 수 있다. 가열, 예컨대 140℃에서의 통상의 가열 또는 마이크로파 가열 하에 물의 존재 하에 화학식 (4)의 화합물을 폼아마이드와 추가 반응시켜 화학식 (5)의 생성물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00008
다르게는, 반응식 2에 따라, 화학식 (6)의 화합물을 화학식 (7)의 화합물로 처리하여 화학식 (8)의 화합물을 수득하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드로 처리하여 화학식 (2)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00009
반응식 3에 따라, 승온, 예컨대 +80℃ 내지 +160℃에서 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 칼륨 카보네이트의 존재 하에 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (9)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(이때, Y는 플루오로 또는 클로로임)을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00010
반응식 4에 따르면, 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -C(O)R4임)로부터 표준 방법들에 따라 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -C(O)NR5R6임)을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있지 않아도, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간 생성물은 상술한 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 방법에 의해 제조되는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
BuLi = n-부틸리튬
CDI = 1,1'-카본일다이이미다졸
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니히 염기)
DMF = 다이메틸폼아마이드
DME = 다이메톡시에탄
EDAC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드
HOBt = 하이드록시벤조트라이아졸
hv = 고 진공
on = 밤새
r.t. = 실온
TBD = 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF = 테트라하이드로푸란
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
조성물은 모범 의료행위 지침에 따른 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 본원에서 고려해야 할 요소로는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개개 환자의 임상 조건, 장애 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄 및 기타 의료행위자에게 알려진 다른 요소들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들면 경구, 국소(예컨대, 구강 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복막내, 피내, 경막내 및 경막외, 및 비강, 및, 국소 치료를 위해 필요한 경우, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입으로는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무액, 좌약, 겔, 유화액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제조에서 통상적인 성분들, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조절제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절 염, 완충제, 차단제, 항산화제 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 이는 또한 또 다른 치료학적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야 숙련자들에게 널리 공지되어 있고 예를 들면 문헌[Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; [Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; 및 [Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 자세히 기재되어 있다. 상기 제형은 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)에 멋진 외관을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에 개인의 요건에 맞게 조정된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 환자마다 약 0.1 내지 1000 mg이 적절하지만, 상한치는 필요에 따라 초과될 수 있다.
적절한 경구 투여 형태의 예는 약 100 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물이 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된 정제이다. 먼저 분말 성분들을 함께 혼합한 후 PVP의 용액과 혼합한다. 생성 조성물을 건조시키고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축시킬 수 있다.
에어로졸 제형의 예는 적절한 완충 용액(예컨대, 포스페이트 완충액) 중에 본 발명의 화합물(예컨대, 10 내지 100 mg)을 용해시키고, 필요에 따라 긴장제(예컨대, 염화 나트륨과 같은 염)를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액을 예를 들면 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과시켜 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 중요한 약리학적 특성을 가지며, GABA A α5 수용체에 대한 리간드인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여, α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질환으로는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 주의력 장애 및 인지 향상 요구를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 GABA A α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물들을 포함한다.
본 발명은 또한 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질, 또는 인지기능 향상제로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물들을 포함한다.
본 발명은 또한 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지기능 향상제로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물들을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방 방법, 또는 인지기능 향상 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방, 또는 인지기능 향상을 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 또는 인지기능 향상제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다.
더 구체적으로, 본 발명은 피질 및 해마에 과잉 GABA성 억제를 초래하는 신경발달장애에 의해 유발된 CNS 증상의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이며, 이때 CNS 증상은 다운 증후군, 자폐증, 제 I 형 신경섬유종증 또는 뇌졸증 후의 인지 결핍으로부터 선택된다.
인지 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 및 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 다운 증후군 및 제 I 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방은 본 발명의 특정 실시양태이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 다운 증후군의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 제 I 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
1-(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
Figure pct00011
a) 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸
반응 혼합물을 각각 1.00 g(8.32 mmol)의 24개의 튜브에 분할하였다. 물(240 mL) 중 1-에틴일-4-플루오로벤젠(24.0 g, 200 mmol), 나트륨 아자이드(14.41 g, 222 mmol), 요오도메탄(14.93 mL, 240 mmol), 구리(I) 요오다이드(8.03 g, 42 mmol) 및 1-(+)-아스코브산 나트륨 염(7.84 g, 40 mmol)의 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석하고, 여과해 내었다. 여액의 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헵탄으로부터의 재결정화 후에 표제 화합물(20.3 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
b) 1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온
-75℃에서 DME(52 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1Η-[1,2,3]트라이아졸(3.54 g, 20.0 mmol)의 현탁액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 15.0 mL, 24.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -35℃로 가온시키고, -35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 교반하면서 THF(26 ml) 중 CuCN(1.79 g, 20.0 mmol) 및 LiCl(1.70 g, 40.0 mmol)의 연녹색 현탁액을 신속하게 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 -35℃로 가온시키고, 아세틸 클로라이드(7.10 mL, 100.0 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 수성 포화 나트륨 카보네이트 용액(150 mL)으로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 220.3 [M+H]+.
c) 2-브로모-1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온
1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온(4.02 g, 18.34 mmol)의 용액을 클로로폼(18 mL) 및 아세트(0.36 mL)에 용해시키고, 가열 환류시킨 후, 클로로폼(9 mL) 중 브롬(1.04 mL, 20.17 mmol)의 용액을 10분 내에 적가하고, 1시간 후에 브롬(0.10 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.48 g, 63%)을 연적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.1/300.1 [M+H]+.
d) 4-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸
폼아마이드(11.04 mL, 276.94 mmol) 및 물(1.25 mL, 69.24 mmol) 중 2-브로모-1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온(3.44 g, 11.54 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 HCl(1 N, 150 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. NaOH(6 N)를 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 만들고, 그 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 마쇄(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.29 g, 46%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 244.2 [M+H]+.
e) 1-(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
DMF(1.5 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(73 mg, 0.30 mmol), 4-플루오로아세토페논(37 μL, 0.30 mmol) 및 칼륨 카보네이트(83 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후 표제 화합물(51 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [M+H]+.
실시예 2
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00012
DMF(10 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(486 mg, 2.00 mmol), 메틸 4-플루오로벤조에이트(308 mg, 2.00 mmol) 및 칼륨 카보네이트(553 mg, 4.00 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(399 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 378.4 [M+H]+.
실시예 3
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드
Figure pct00013
a) 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산
물(2.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(85 mg, 2.01 mmol)의 용액을 THF(2.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터(380 mg, 1.01 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(315 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.3 [M-H]-.
b) 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드
DMF(0.8 mL) 중 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(75 mg, 0.21 mmol) 및 TBTU(73 mg, 0.23 mmol)의 용액에 DIPEA(177 μL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이소프로필아민(19 μL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트, 그 후 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 405.4 [M+H]+.
실시예 4
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드
Figure pct00014
실시예 3, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(75 mg, 0.21 mmol)을 표제 화합물(73 mg, 79%)로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 447.3 [M+H]+.
실시예 5
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-벤즈아마이드
Figure pct00015
실시예 3, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(75 mg, 0.21 mmol)을 표제 화합물(57 mg, 64%)로 전환시키고, 이를 에틸 아세테이트로부터의 마쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 433.4 [M+H]+.
실시예 6
(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure pct00016
실시예 3, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여, 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(75 mg, 0.21 mmol)을 표제 화합물(53 mg, 58%)로 전환시키고, 에틸 아세테이트로부터의 마쇄 후에 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 445.4 [M+H]+.
실시예 7
4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드
Figure pct00017
DMF(2 mL) 중 4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(76 mg, 0.209 mmol)의 용액에 CDI(41 mg, 0.251 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(330 μL, 2.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 결정화로 정제하여 표제 화합물(64 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.2 [M+H]+.
실시예 8
4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸
Figure pct00018
a) 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
용액 A는 아세토니트릴(94 mL) 중 1-에틴일-2-플루오로벤젠(4.2 g, 35 mmol) 및 요오도메탄(5.96 g, 42 mmol)으로 구성되었고, 용액 B는 물(100 mL) 중 나트륨 아자이드(2.73 g, 42 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(1.33 g, 6.99 mmol)로 구성되었다. 용액 A 및 B 각각에 대해 1.0 mL/분의 유속 및 1.5분의 체류 시간으로 100 psi에서 150℃에서 유니크시스 플로우신(Uniqsis FlowSyn) 기구에서 반응을 수행하였다. 반응 유동 용리제를 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(25%)에 수집하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 24%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 178.3 [M+H]+.
b) 1-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
실시예 1, b)에 기재된 바와 같이, 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸 대신 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(5.0 g, 28.2 mmol)을 표제 화합물(3.33 g, 54%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 220.2 [M+H]+.
c) 2-브로모-1-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
실시예 1, c)에 기재된 바와 같이, 1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온 대신 1-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(2.1 g, 9.58 mmol)을 표제 화합물(2.01 g, 70%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 378.0/380.0 [M+H]+.
d) 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
실시예 1, d)에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온 대신 2-브로모-1-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(1.0 g, 3.35 mmol)을 표제 화합물(814 mg, 49%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제한 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 244.2 [M+H]+.
e) 4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸
DMF(2.0 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(70 mg, 0.29 mmol), 4-플루오로벤조트라이플루오라이드(73 μL, 0.58 mmol) 및 칼륨 카보네이트(80 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(87 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 9
4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸
Figure pct00019
실시예 8, e)에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신 1-플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여, 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(70 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(100 mg, 95%)로 전환시켜 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 365.1 [M+H]+.
실시예 10
1-(4-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온
Figure pct00020
실시예 8, e)에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신 4'-플루오로-아세토페논을 사용하여, 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(70 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(85 mg, 82%)로 전환시켜 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [M+H]+.
실시예 11
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드
Figure pct00021
a) 6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터
DMF(1.7 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(82 mg, 0.34 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(58 mg, 0.34 mmol) 및 칼륨 카보네이트(93 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 HCl(1 N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
b) 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산
물(2.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(85 mg, 2.01 mmol)의 용액을 THF(2.5 mL) 중 6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(381 mg, 1.01 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(349 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.3 [M-H]-.
c) 6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드
DMF(0.2 mL) 중 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산(30 mg, 0.08 mmol) 및 TBTU(29 mg, 0.09 mmol)의 용액에 DIPEA(70 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이소프로필아민(8 μL, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 406.4 [M+H]+.
실시예 12
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
Figure pct00022
실시예 11, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산(109 mg, 0.30 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 52%)로 전환시키고, 이를 메탄올 수로부터 마쇄한 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 448.2 [M+H]+.
실시예 13
6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-니코틴아마이드
Figure pct00023
실시예 11, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여, 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산(109 mg, 0.30 mmol)을 표제 화합물(66 mg, 51%)로 전환시키고, 이를 에틸 아세테이트-헵탄으로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 434.3 [M+H]+.
실시예 14
(6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure pct00024
실시예 11, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여, 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산(109 mg, 0.30 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 41%)로 전환시켜 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
실시예 15
2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
Figure pct00025
DMF(0.6 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(36 mg, 0.15 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로 메틸)피리딘(27 mg, 0.15 mmol) 및 칼륨 카보네이트(41 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2 [M+H]+.
실시예 16
6-(4-(4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00026
DMF(3 mL) 중 6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.274 mmol)의 용액에 CDI(54 mg, 0.329 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(430 μL, 2.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(64 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.1 [M+H]+.
실시예 17
메틸 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00027
a) 4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
용액 A는 아세토니트릴(40.4 mL) 중 1-클로로-2-에틴일벤젠(6.69 g, 49 mmol) 및 요오도메탄(8.35 g, 58.8 mmol)으로 구성되었고, 용액 B는 물(50 mL), 물:아세토니트릴(1:1, 100 mL) 중 1-(+)-아스코브산 나트륨 염(1.73 g, 9.8 mmol) 및 나트륨 아자이드(3.5 g, 53.9 mmol)로 구성되었다. 구리(I) 요오다이드를 분자체 및 데칼라이트 필터의 베드 상에 지지시켰다. 용액 A 및 B 각각에 대해 0.25 mL/분의 유속 및 4분의 체류 시간으로 100 psi에서 120℃에서 유니크시스 플로우신 기구에서 반응을 수행하였다. 반응 유동 용리제를 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(25%)에 수집하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 25%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 194.1 [M+H]+.
b) 1-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
DME(30 mL) 중 4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(2.0 g, 10.3 mmol)의 현탁액에 -75℃에서 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 7.75 mL, 12.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -35℃로 가온시키고, -35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 교반하면서 THF(15 ml) 중 CuCN(925 mg, 10.3 mmol) 및 LiCl(876 mg, 20.7 mmol)의 연녹색 현탁액을 신속하게 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 -35℃로 가온시키고, 아세틸 클로라이드(3.67 mL, 51.6 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수성 포화 나트륨 카보네이트 용액(75 mL)으로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.06 g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 236.1 [M+H]+.
c) 2-브로모-1-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
1-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(1.02 g, 4.33 mmol)의 용액을 클로로폼(7 mL) 및 아세트(0.136 mL)에 용해시키고, 가열 환류시킨 후, 클로로폼(3 mL) 중 브롬(0.234 mL, 4.54 mmol) 용액을 10분 내에 적가하고, 그 시점 및 1시간 후에 클로로폼(2 mL) 중 브롬(0.09 mL, 1.73 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(988 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 313.9/315.9 [M+H]+.
d) 4-(2-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
폼아마이드(2.62 mL, 65.6 mmol) 및 물(0.296 mL, 16.4 mmol) 중 2-브로모-1-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(0.86 g, 2.73 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 HCl(1 N, 20 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. NaOH(6 N)를 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 만들고, 그 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 260.0 [M+H]+.
e) 메틸 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트
DMF(7 mL) 중 4-(2-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(322 mg, 1.24 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(213 mg, 1.24 mmol) 및 칼륨 카보네이트(343 mg, 2.48 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후 표제 화합물(370 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 18
6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
Figure pct00028
a) 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산
물(3.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(75 mg, 1.77 mmol)의 용액을 THF(7 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 메틸 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트(349 mg, 0.884 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(320 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.3 [M-H]-.
b) 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
DMF(2.0 mL) 중 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.194 mmol) 및 TBTU(69 mg, 0.214 mmol)의 용액에 DIPEA(170 μL, 0.972 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이소프로필아민(19 μL, 0.214 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(52 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 422.1 [M+H]+.
실시예 19
6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00029
DMF(3 mL) 중 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.194 mmol)의 용액에 CDI(38 mg, 0.233 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(305 μL, 1.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제하여 표제 화합물(54 mg, 73%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 380.1 [M+H]+.
실시예 20
메틸 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00030
DMF(5.0 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(233 mg, 0.958 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(164 mg, 0.988 mmol) 및 칼륨 카보네이트(265 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(303 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
실시예 21
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산
Figure pct00031
물(3.0 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(63 mg, 1.49 mmol)의 용액을 THF(6.0 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 메틸 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트(282 mg, 0.745 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(244 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.3 [M-H]-
실시예 22
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드
Figure pct00032
DMF(2.0 mL) 중 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(75 mg, 0.194 mmol) 및 TBTU(73 mg, 0.226 mmol)의 용액에 DIPEA(180 μL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 그 후 4-아미노테트라하이드로피란(24 μL, 0.226 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제하여 표제 화합물(71 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 448.2 [M+H]+.
실시예 23
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
Figure pct00033
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 이소프로필아민을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(75 mg, 0.194 mmol)을 표제 화합물(51 mg, 61%)로 전환시켜 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 406.3 [M+H]+.
실시예 24
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)니코틴아마이드
Figure pct00034
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(75 mg, 0.194 mmol)을 표제 화합물(77 mg, 86%)로 전환시켜 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 436.3 [M+H]+.
실시예 25
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00035
DMF(3 mL) 중 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(69 mg, 0.189 mmol)의 용액에 CDI(37 mg, 0.227 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(300 μL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제하여 표제 화합물(56 mg, 81%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 364.1 [M+H]+.
실시예 26
(6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온
Figure pct00036
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(69 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물로 전환시켜 표제 화합물(40 mg, 47%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
실시예 27
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드
Figure pct00037
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(69 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 74%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제한 후에 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 434.3 [M+H]+.
실시예 28
6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드
Figure pct00038
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 4-아미노모폴린을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(69 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물(59 mg, 70%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제한 후에 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 449.2 [M+H]+.
실시예 29
N-사이클로프로필-6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00039
실시예 22에 기재된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(69 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물(43 mg, 56%)로 전환시켜 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 30
2-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
Figure pct00040
DMF(2.0 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(70 mg, 0.288 mmol), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(53 mg, 0.288 mmol) 및 칼륨 카보네이트(80 mg, 0.576 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2 [M+H]+.
실시예 31
1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1H-[1,2,3]트라이아졸
Figure pct00041
a) 1-아지도-4-플루오로-벤젠
문헌[J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945]과 유사하게 제조하였다. 황산(40 mL) 및 트라이플루오로아세트산(200 mL)의 용액에 4-플루오로아닐린(22.1 mL, 0.23 mol)을 적가하였다. 그 후 빙냉 하에 물(200 mL) 중 나트륨 나이트라이트(20.6 g, 0.3 mol)의 용액을 15 내지 18℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 그 용액을 빙욕 내에서 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 물(150 mL) 중 나트륨 아자이드(25.42 g, 0.39 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 포밍시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 온도를 10℃로 높였다. 반응 혼합물을 냉각 없이 1시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회 세척하였다. 그 후 합친 유기층을, 혼합물이 염기성이 될 때까지 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액(500 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 다시 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 40℃, 최소 50 mbar에서 증발시켜(생성물의 조기 증류) 표제 생성물(30.42 g, 96%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
b) 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-피페리딘
EP 0 433 842 A2와 유사하게 제조하였다. 1-아지도-4-플루오로-벤젠(2.80 g, 20 mmol) 및 1-(1-프로펜일)-피페리딘(18%, 14.2 g, 20 mmol)의 혼합물을 광 부재 하에 빙냉 하에(초기에는 느리게 발열성) 및 실온에서 144시간 동안 교반하였다. 그 후 헥산을 갈색 용액에 첨가하고, 형성된 고체를 여과해 내고, 헥산으로 세척하고, hv에서 건조시켜 표제 생성물(1.1 g)을 연핑크색 고체로서 수득하였다. 그 후 여액을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.34 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. 총 수율(5.44 g, 98%). MS: m/e = 263.1 [M+H]+.
c) 1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸
EP 0 433 842 A2와 유사하게 제조하였다. MeOH(2 N, 29.2 mL, 58 mmol) 중 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-피페리딘(1.15 g, 0.004 mol) 및 칼륨 하이드록사이드의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물(555 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 총 수율(596 mg, 77%). MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
d) 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온
DME(114 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(4.0 g, 23 mmol)의 현탁액에 -75℃에서 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 17.0 mL, 27 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -35℃로 가온시키고, -35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(32 ml) 중 CuCN(2.03 g, 23 mmol) 및 LiCl(1.92 g, 45 mmol)의 연녹색 현탁액을 교반하면서 -78℃에서 신속하게 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 -35℃로 가온시키고, 아세틸 클로라이드(8.02 mL, 113 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 수성 포화 나트륨 카보네이트 용액(160 mL)으로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(3.63 g, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 220.3 [M+H]+.
e) 2-브로모-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온
1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온(3.62 g, 17 mmol)의 용액을 클로로폼(28 mL) 및 아세트(0.5 mL)에 용해시키고, 가열 환류시킨 후, 클로로폼(9 mL) 중 브롬(0.89 mL, 17 mmol)의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.34 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.3/300.2 [M+H]+.
f) 1-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸
반응을 3개 세트(triplicate)로 수행하였다. 폼아마이드(3.3 mL, 81 mmol) 및 물(0.37 mL, 20 mmol) 중 2-브로모-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-에탄온(1.03 g, 3.0 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 3개의 반응 혼합물을 HCl(1 N, 150 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. NaOH(6 N)를 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 만들고, 그 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.54 g, 62%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 244.3 [M+H]+.
g) 1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1H-[1,2,3]트라이아졸
DMF(2.0 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(100 mg, 0.411 mmol), 4-플루오로벤조트라이플루오라이드(105 μL, 0.822 mmol) 및 칼륨 카보네이트(114 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 HCl(1 N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(68 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 32
1-(4-{4-[3-(4-플루오로^페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
Figure pct00042
DMF(2.0 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(100 mg, 0.411 mmol), 4-플루오로아세토페논(51 μL, 0.411 mmol) 및 칼륨 카보네이트(114 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 HCl(1 N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(79 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.3 [M+H]+.
실시예 33
메틸 4-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트
Figure pct00043
a) 1-아지도-2-플루오로벤젠
실시예 31, a)에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아닐린 대신, 2-플루오로아닐린(5.0 g, 45 mmol)을 표제 화합물(6.28 g, 99%)로 전환시켜 갈색 액체로서 수득하였다.
b) 1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피페리딘
실시예 31, b)에 기재된 바와 같이, 1-아지도-4-플루오로-벤젠 대신, 1-아지도-2-플루오로벤젠(2.8 g, 20 mmol)을 표제 화합물(4.87 g, 93%)로 전환시켜 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 263.2 [M+H]+.
c) 1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
실시예 31, c)에 기재된 바와 같이, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-4,5-다이하이드로-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-피페리딘 대신, 1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피페리딘(1.32 g, 5.32 mmol)을 표제 화합물(616 mg, 65%)로 전환시켜 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
d) 1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
DME(40 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(2.43 g, 13.7 mmol)의 현탁액에 -75℃에서 n-BuLi(1.6 M in 헥산, 10.3 mL, 16.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -35℃로 가온시키고, -35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(20 ml) 중 CuCN(1.23 g, 13.7 mmol) 및 LiCl(1.16 g, 27.4 mmol)의 연녹색 현탁액을 교반하면서 -78℃에서 신속하게 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 -35℃로 가온시키고, 아세틸 클로라이드(4.88 mL, 68.6 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 수성 포화 나트륨 카보네이트 용액(100 mL)으로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.69 g, 56%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 220.2 [M+H]+.
e) 2-브로모-1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온
1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(1.66 g, 7.57 mmol)의 용액을 클로로폼(12 mL) 및 아세트(0.24 mL)에 용해시키고, 가열 환류시킨 후, 클로로폼(5 mL) 중 브롬(0.41 mL, 7.95 mmol)의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 가열한 후, 클로로폼(2 mL) 중 브롬(0.12 mL, 2.27 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 추가 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.54 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.1/300.0 [M+H]+.
f) 1-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
반응을 2개 세트(duplicate)로 수행하였다. 폼아마이드(2.3 mL, 57.6 mmol) 및 물(0.26 mL, 14.4 mmol) 중 2-브로모-1-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄온(750 mg, 2.4 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 2개의 반응 혼합물을 HCl(1 N, 150 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. NaOH(6 N)를 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 만들고, 그 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(597 mg, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 244.2 [M+H]+.
g) 메틸 4-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트
DMF(6.0 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(290 mg, 1.19 mmol), 메틸 4-플루오로벤조에이트(184 mg, 1.19 mmol) 및 칼륨 카보네이트(330 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 2%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 378.3 [M+H]+.
실시예 34
2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
Figure pct00044
DMF(2.0 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(100 mg, 0.411 mmol), 2-클로로-5(트라이플루오로메틸)피리딘(75 mg, 0.411 mmol) 및 칼륨 카보네이트(114 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 형성된 고체를 여과해 내고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(98 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2 [M+H]+.
실시예 35
메틸 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00045
DMF(10 mL) 중 1-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸(500 mg, 2.06 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(353 mg, 2.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트(568 mg, 4.11 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 형성된 고체를 여과해 내고, 건조시켜 표제 화합물(300 mg, 39%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.3 [M+H]+.
실시예 36
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
Figure pct00046
a) 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산
물(2.8 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(62 mg, 1.46 mmol)의 용액을 THF(4.8 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 메틸 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트(277 mg, 0.732 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(245 mg, 92%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.2 [M-H]-.
b) 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
DMF(2.0 mL) 중 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(56 mg, 0.154 mmol) 및 TBTU(55 mg, 0.169 mmol)의 용액에 DIPEA(131 μL, 0.769 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이소프로필아민(15 μL, 0.169 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(47 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 406.4 [M+H]+.
실시예 37
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
Figure pct00047
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(56 mg, 0.154 mmol)을 표제 화합물(52 mg, 76%)로 전환시켜 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 448.3 [M+H]+.
실시예 38
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드
Figure pct00048
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 3-메틸옥세탄-3-아민을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(56 mg, 0.154 mmol)을 표제 화합물(57 mg, 86%)로 전환시켜 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 434.3 [M+H]+.
실시예 39
(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘 옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온
Figure pct00049
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(56 mg, 0.154 mmol)을 표제 화합물(29 mg, 42%)로 전환시키고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득하였다 . MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
실시예 40
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00050
DMF(2 mL) 중 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(70 mg, 0.192 mmol)의 용액에 CDI(38 mg, 0.231 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(300 μL, 1.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(61 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 41
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드
Figure pct00051
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(65 mg, 0.178 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 79%)로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 436.2 [M+H]+.
실시예 42
N-사이클로프로필-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00052
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(65 mg, 0.178 mmol)을 표제 화합물(27 mg, 38%)로 전환시켜 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 404.2 [M+H]+.
실시예 43
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
Figure pct00053
a) 메틸 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트
DMF(6.0 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(268 mg, 1.1 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(190 mg, 1.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(305 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 Ar 하에 교반하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2 [M+H]+.
b) 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산
물(1.3 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(29 mg, 0.671 mmol)의 용액을 THF(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 메틸 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트(127 mg, 0.336 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 표제 생성물(108 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.3 [M-H]-.
c) 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드
DMF(2.0 mL) 중 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(46 mg, 0.126 mmol) 및 TBTU(45 mg, 0.139 mmol)의 용액에 DIPEA(110 μL, 0.631 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이소프로필아민(12 μL, 0.139 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 66%)을 백색 포움으로서 수득하였다.MS: m/e = 406.3 [M+H]+.
실시예 44
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00054
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(65 mg, 0.178 mmol)을 표제 화합물(32 mg, 37%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(HPLC 역상)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 482.3 [M+H]+.
실시예 45
6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드
Figure pct00055
실시예 36, b)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노모폴린을 사용하여, 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(65 mg, 0.178 mmol)을 표제 화합물(49 mg, 61%)로 전환시키고, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 449.2 [M+H]+.
실시예 46
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드
Figure pct00056
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(46 mg, 0.126 mmol)을 표제 화합물(41 mg, 73%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 448.2 [M+H]+.
실시예 47
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드
Figure pct00057
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 63%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC 그 후 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 436.2 [M+H]+.
실시예 48
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00058
의 용액에 DMF(3 mL) 중 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)의 용액에 CDI(40 mg, 0.244 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 암모늄 하이드록사이드(320 μL, 2.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.1 [M+H]+.
실시예 49
(6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온
Figure pct00059
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(50 mg, 55%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제한 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
실시예 50
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드
Figure pct00060
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 메틸-3-옥세탄아민을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 80%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 434.3 [M+H]+.
실시예 51
6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드
Figure pct00061
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 4-아미노모폴린을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 62%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC 그 후 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 449.2 [M+H]+.
실시예 52
N-사이클로프로필-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00062
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(42 mg, 51%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC 그 후 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 53
N-(사이클로프로필메틸)-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00063
실시예 43, c)에 기재된 바와 같이, 이소프로필아민 대신 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여, 6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산(74 mg, 0.203 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 47%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(역상 HPLC)로 정제한 후 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 418.3 [M+H]+.
생물학적 분석
본 발명의 화합물과 GABA A 수용체 아형(subtype)과의 결합 능력을, 조성 α1β2/3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
막 제조
세포 펠렛을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁하고, 얼음 위에서 약 20초 동안 폴리트론(polytron)으로 균질화시키고, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50,000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000 rpm). 이 세포 펠렛을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고, 얼음 위에서 약 15초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취액을 준비하고, -80℃에서 저장하였다.
방사성 리간드 결합 분석
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 내지 10-3 x 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조 후, 액체 섬광 계수로 필터-보유 방사능을 검출하였다.
데이터 계산
Ki 값을 엑셀-피트(Exce1-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였고, 이는 2회 측정치의 평균이었다.
상기 분석법으로 실시예의 화합물을 시험하였고, 특정 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태는 35 nM 이하의 Ki를 갖는 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위보다 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293에 대한 결합 친화도를 측정하는 상기 분석법에 의해 얻어진 대표적인 시험 결과는 하기에 표 1에 제시하였다.
[표 1]
대표적 실시예의 인간 (h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 결합 친화도
Figure pct00064

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1 및 R2는 알킬, 임의로 1 또는 2개의 할로로 치환된 아릴, 또는 임의로 1 또는 2개의 할로로 치환된 헤테로아릴이되, R1 및 R2 중 하나는 알킬이고;
    R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이고;
    R4는 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴옥시이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)m-NR7R8 또는 -(CH2)m-OR9이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 옥소로 치환되고;
    R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    또는 R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 옥소로 치환되고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    m은 2 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1 및 R2는 알킬, 또는 임의로 하나의 할로로 치환된 아릴이며, 이때 R1 및 R2 중 하나는 알킬이고;
    R3은 할로알킬, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이고;
    R4는 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
    R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나의 알킬로 치환되고;
    R6는 수소이고;
    또는 R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 하나 이상의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    n은 0 내지 1의 정수인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X는 N인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나는 알킬이고, 다른 하나는 임의로 하나의 할로에 의해 치환된 아릴인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고, R2는 하나의 플루오로에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고, R2는 하나의 플루오로에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 할로알킬, 니트로, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)NR5R6인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 알킬, 하이드록시 또는 알콕시인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나의 알킬로 치환되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, 이소프로필, 하이드록시로 치환된 이소-부틸, 하이드록시로 치환된 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 또는 메틸로 치환된 옥세탄일인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 11 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 수소인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 하나 이상의 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6는 이들이 결합된 질소와 함께 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-(4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온;
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터;
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드;
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드;
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-벤즈아마이드;
    (4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드;
    4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸;
    4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸;
    1-(4-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온;
    6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드;
    6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
    6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-니코틴아마이드;
    (6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
    6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    메틸 6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
    6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
    6-(4-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    메틸 6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴산;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)니코틴아마이드;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    (6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
    N-사이클로프로필-6-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    2-(4-(4-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘;
    1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1H-[1,2,3]트라이아졸;
    1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온;
    메틸 4-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트;
    2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
    메틸 6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코티네이트;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
    6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
    (6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
    N-사이클로프로필-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
    (1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    (6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-모폴리노니코틴아마이드;
    N-사이클로프로필-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드;
    N-(사이클로프로필메틸)-6-(4-(1-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-벤즈아마이드;
    6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-이소프로필-니코틴아마이드;
    6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-니코틴아마이드;
    (6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-5-트라이플루오로메틸-피리딘;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필니코틴아마이드;
    6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)니코틴아마이드;
    (6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄온;
    6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)니코틴아마이드;
    N-사이클로프로필-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)니코틴아마이드; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
  18. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00066

    [화학식 III]
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    X, R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Y는 플루오로 또는 클로로이다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 의해 수득가능한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박(obsessive/compulsive) 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지기능 향상제로서 사용하기 위한, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방 방법, 또는 인지기능 향상제로서 사용하는 방법.
  24. 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 다발 경화증(MS), 급성 수막염, 태아 알코올 증후군, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약제, 또는 인지기능 향상제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 신경병성 통증, 뇌졸중, 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지기능 향상제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 본원에 전술된 발명.
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