RU2633769C1 - Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты - Google Patents

Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2633769C1
RU2633769C1 RU2016118903A RU2016118903A RU2633769C1 RU 2633769 C1 RU2633769 C1 RU 2633769C1 RU 2016118903 A RU2016118903 A RU 2016118903A RU 2016118903 A RU2016118903 A RU 2016118903A RU 2633769 C1 RU2633769 C1 RU 2633769C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gamma
hydroxybenzoylamino
biologically active
butyrochlorides
products
Prior art date
Application number
RU2016118903A
Other languages
English (en)
Inventor
Анатолий Кузьмич Брель
Светлана Викторовна Лисина
Сергей Сергеевич Попов
Юлия Николаевна Будаева
Original Assignee
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ filed Critical Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ
Priority to RU2016118903A priority Critical patent/RU2633769C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2633769C1 publication Critical patent/RU2633769C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к хлорангидридам гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты формулы (I), в которой X является ОН- CH3O- или СН3С(O)O-, находящимися в орто-, пара- или мета-положении. Технический результат - хлорангидриды гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты, предназначенные в качестве промежуточных полупродуктов для синтеза функциональных производных гамма-аминомасляной кислоты. 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к группе новых соединений - хлорангидридам производных гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты формулы (I), в которых X является OH-, CH3O или -CH3C(O)O-, находящимися в орто-, пара- или мета-положении, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений - производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Figure 00000001
Как известно, среди производных карбоновых кислот хлорангидриды имеют наибольшее значение (Л. Титце, Т. Айхер Препаративная органическая химия. - М.: Мир. - 1999. - 704 с.). Известно применение хлорангидрида ГАМК при получении эфиров и амидов, что позволяет достигать практически количественных выходов целевых соединений и ускорять химические процессы (АС 551321).
Важная физиологическая роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в регуляции функциональной активности ЦНС определяет перспективность создания на ее основе нейропсихотропных лекарственных средств (Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С. Создание новых лекарственных средств - приоритетное направление современной науки / Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. - вып. №4, том 2. - 2002. - С. 133-143).
Однако в силу ряда физико-химических свойств препараты, в частности ГАМК (CAS 56-12-2, аминалон, гаммалон), обладают низкой биодоступностью, что является причиной их невысокой эффективности. Низкая биодоступность незамещенных аминокислот, в том числе линейной ГАМК, объясняется их высокой полярностью - при физиологических значениях pH такие вещества существуют в виде биполярных ионов, вследствие чего плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Для повышения терапевтической эффективности ГАМК необходимо повысить ее биодоступность, стабильность и/или способность к прохождению через гематоэнцефалический барьер.
Эти и другие задачи могут быть решены путем реализации настоящего изобретения, которое относится к получению новых соединений, химически активных хлорангидридов производных ГАМК, которые могут применяться в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ - пролекарств.
С помощью патентуемых хлорангидридов возможно введение новых активных фрагментов (например, остатков физиологически активных аминокислот, спиртов, аминоспиртов, фосфорорганических соединений и пр.), которые при отщеплении in vivo под действием ферментов, например пептидазы, или в соответствии с любым другим механизмом (WO 2009/019534), могут превращаться в или образовывать ГАМК, гидроксибензойную кислоту и другой включенный активный фрагмент после введения в организм человека. Такая модификация биологически активных веществ позволяет повысить физиологическую активность соединений или даже изменять ее.
Пример 1. Синтез 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты, а также и других амидов, используемых в данном изобретении, может быть осуществлен по методике, описанной в RU 2495866.
Пример 2. Синтез 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорида. К 20 ммоль 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты в 50 мл безводного бензола прибавляют 60 ммоль оксалил хлорида и 0.2 мл N,N-диметилформамида. Смесь кипятят в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения смеси до комнатной температуры осадок хлорангидрида отфильтровывают, промывают холодным гексаном и высушивают. Целевой 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (4.35 г, 90%) с т.пл. 55-56°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.67. Аналогично получены следующие хлорангидриды.
4-[(2-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.90 г, 96%), Т пл. 173-175°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.86.
4-[(2-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (5.22 г, 92%), Т пл. 95-97°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.52.
4-[(3-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.20 г, 87%), Т пл. 102-104°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.68.
4-[(3-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (2.75 г, 93%), Т пл. 155-157°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.89.
4-[(3-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.43 г, 78%), Т пл. 90-92°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.
4-[(4-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.06 г, 84%), Т пл. 116-118°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.66.
4-[(4-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.85 г, 95%), Т пл. 44-46°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.88.
4-[(4-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.59 г, 81%), Т пл. 137-139°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.

Claims (3)

  1. Хлорангидриды гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты формулы (I), в которой X является ОН- CH3O- или СН3С(O)O-, находящимися в орто-, пара- или мета-положении формулы
  2. Figure 00000002
    ,
  3. в качестве промежуточных полупродуктов для синтеза функциональных производных гамма-аминомасляной кислоты.
RU2016118903A 2016-05-16 2016-05-16 Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты RU2633769C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016118903A RU2633769C1 (ru) 2016-05-16 2016-05-16 Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016118903A RU2633769C1 (ru) 2016-05-16 2016-05-16 Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2633769C1 true RU2633769C1 (ru) 2017-10-18

Family

ID=60129376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016118903A RU2633769C1 (ru) 2016-05-16 2016-05-16 Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2633769C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU374780A3 (ru) * 1969-05-29 1973-03-20
SU551321A1 (ru) * 1975-10-17 1977-03-25 Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им.С.Орджоникидзе Хлорангидрид гамма-амино-масл ной кислоты в качестве промежуточного продукта дл синтеза функциональных производных гамма-аминомасл ной кислоты
US5705529A (en) * 1992-06-30 1998-01-06 Gyogyszerkutato Intezet Kft N-benzoyl amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2326110C2 (ru) * 2000-06-29 2008-06-10 Емисфир Текнолоджис, Инк. Составы и соединения для доставки активных агентов

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU374780A3 (ru) * 1969-05-29 1973-03-20
SU551321A1 (ru) * 1975-10-17 1977-03-25 Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им.С.Орджоникидзе Хлорангидрид гамма-амино-масл ной кислоты в качестве промежуточного продукта дл синтеза функциональных производных гамма-аминомасл ной кислоты
US5705529A (en) * 1992-06-30 1998-01-06 Gyogyszerkutato Intezet Kft N-benzoyl amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2326110C2 (ru) * 2000-06-29 2008-06-10 Емисфир Текнолоджис, Инк. Составы и соединения для доставки активных агентов

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003226680A (ja) 新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法
ES2197583T3 (es) 2-fenil-1-(3,4-dihiddroxi-5-nitrofenil)-1-etanonas, su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periferico, y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JPH05502023A (ja) 薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体
JP2015533173A (ja) タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリミジンヒドロキシアミド化合物およびその使用方法
US7498292B2 (en) Combinatorial libraries of autoinducer analogs, autoinducer agonists and antagonists, and methods of use thereof
JP2014185163A (ja) 同位体で置換されたリジンを用いたがん治療
JP2005533840A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規な化合物
CN106414430A (zh) 药理学活性喹唑啉二酮衍生物
JP2009527479A (ja) ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
RU2633769C1 (ru) Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты
WO2008006276A1 (fr) INHIBITEUR À PETITE MOLÉCULE POUVANT INHIBER LA FIBROSE DU POLYPEPTIDE Aβ DANS LA MALADIE D'ALZHEIMER, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION CORRESPONDANTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET UTILISATIONS CORRESPONDANTES
ES2476284T3 (es) Compuestos con tanto eficacia analgésica como antihiperalg�sica
RU2427568C2 (ru) Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов)
CN104447640A (zh) 3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN1908001A (zh) 胆汁酸衍生物及其医药用途
CN105985379B (zh) 一种线粒体靶向超氧阴离子探针及其制备方法
WO2019100786A1 (zh) 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
CN110218202B (zh) 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途
CN104292133B (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
WO2018183353A1 (en) Small molecule compounds to support healthy human aging
ATE438612T1 (de) Neuartiges verfahren zur herstellung von quaternärer säure und ammoniumsalzen
CN114085215A (zh) 一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN1234707C (zh) 抗肿瘤药甲氨蝶呤衍生物及其在药学上的用途
WO2013014059A1 (de) Pentamidin-amidoximsäureesters als prodrugs und ihre verwendung als arzneimittel
JP2948923B2 (ja) レチノイン酸およびその異性体の製造方法