DK144033B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144033B DK144033B DK103876AA DK103876A DK144033B DK 144033 B DK144033 B DK 144033B DK 103876A A DK103876A A DK 103876AA DK 103876 A DK103876 A DK 103876A DK 144033 B DK144033 B DK 144033B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- dihydroxy
- alanine
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 14^+033 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1038/76 (51) IntCI.* C 07 C 103/62 (22) Indleveringsdag 10. mar. 1976 (24) Løbedag 10. mar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 13· S ep. 1976 (44) Fremlagt 23. nov. 198I (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 12. mar. 1975* 2510634, DE
(71) Ansøger BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, Mannhelm-Waldhof, DE.
(72) Opfinder Franz Braun, DE: Kurt Stach, DE: Max Thiel, DE: Gis* hert Sponer, DE: Karl Dietmann, DE.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chaa. Hude.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af L-3-(5j 4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider eller far= makologisk acceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukéndte derivater af L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider med den almene formel X
HO
)-\ ?H3 EO-^r V-ch2-c-cooh (i)
® \=/ NH-CO-A-NH-R
O
O
^ hvori A betyder en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med 1-5 car=? j- bonatomer, som kan være substitueret med en hydroxygruppe eller med en eventuelt 1-2 hydroxygrupper bærende phenylgruppe, og R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en glycylgruppe ^ eller en alanylgruppe, eller farmakologisk acceptable salte deraf.
144033 2
Alle carbonatomer i grupperne A og R med et asymmetricentrum kan have L- eller D-konfiguration, idet L-konfigurationen foretrækkes. Den foreliggende opfindelse angår såvel de racemiske blandinger som de rene L- og D-enantiomere.
Som alkylgruppe R med 1-3 carbonatomer foretrækkes methylgruppen.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser og deres farmakologisk acceptable salte har blodtryksænkende egenskaber.
Fremgangsmåden er karakteriseret ved, at man kondenserer L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin med den almene formel II
H0 \_ ch3 H0-ff ch2-c-cooh (II) nh2
hvis hydroxygrupper og/eIler carboxygruppe eventuelt kan være midlertidigt beskyttet, med carboxylsyrer med den almene formel III
HOOC-A-Z (III) eller reaktive derivater deraf, hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder en reaktiv gruppe eller gruppen -NHR, hvori R har den ovennævnte betydning, hvorhos om ønsket en i alkylengruppen A tilstedeværende hydroxygruppe samt -NHR-gruppen kan være midlertidigt beskyttet, og i det tilfælde, at Z betyder en reaktiv gruppe, derefter udskifter denne gruppe med grupperingen -NHR og derpå eventuelt fraspalter beskyttelsesgrupper på i og for sig kendt måde samt om ønsket omdanner de således opnåede forbindelser til deres farmakologisk acceptable salte.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser med den almene formel I sker ifølge de almindeligt benyttede metoder indenfor peptidkemien.
3 144033
Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af indifferente opløsningsmidler (f.eks. dioxan) og vandfraspaltende midler (f.eks. dicyclohexylcarbo= diimid) ved stuetemperatur.
Som midlertidige beskyttelsesgrupper for hydroxysubstituenterne i forbindelserne med de almene formler II og III kan anvendes de sædvanlige hydroxybeskyttelsesgrupper, f.eks. benzyl- eller ben2yloxycarbonyl= gruppen.
Carboxygruppen i L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin med formlen II kan eksempelvis beskyttes gennem forestring, fortrinsvis med en lavere alifatisk alkohol eller benzylalkohol.
Den midlertidige beskyttelse af -NHR-grupperingen kan foretages ved hjælp af de sædvanlige amino-beskyttelsesgrupper, f.eks. ved hjælp af b enzyloxycarbonylgruppen.
Som reaktive derivater af carboxylsyrer med den almene formel III anvendes fortrinsvis syrehalogenider, syreanhydrider eller carboxylsyre= estere.
Reaktive grupper Z i forbindelser med den almene formel III er især syrerester, f.eks. af halogenhydridsyrer og sulfonsyrer.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I har amfoter karakter. De kan derfor danne farmakologisk acceptable salte med såvel syrer som med baser. Til fremstilling af syreadditionssalte omsættes de omhandlede forbindelser, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, med den ækvivalente mængde af en farmakologisk acceptabel organisk eller uorganisk syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphor= syre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre, maleinsyre og benzoesyre. Neutralisationen af carboxylgruppen kan f.eks. foretages ved omsætning med baser af alkalimetal- og jordalkalimetalrækken,med ammoniak eller med organiske aminer.
Til fremstilling af lægemidler blandes forbindelserne I på i og for sig kendt måde med egnede farmaceutiske bærematerialer, aroma-, smags-og farvestoffer og udformes eksempelvis som tabletter eller suspenderes eller opløses under tilsætning af passende hjælpestoffer i vand eller olie, f.eks. olivenolie.
4 144033
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev ved en forsøgsrække afprøvet med henblik på at fastslå deres effektivitet som blodtryksformindskende midler.
Til afprøvningen blev følgende forsøgsmetoder benyttet.
Forsøgsdyrene var rotter, hvori arterielle katetre via lårarterien var blevet implanteret i aorta ved en steril operation. Det var muligt at måle dyrenes blodtryk i vågen tilstand direkte i blodet med en transducer (Statham Transducer,Type TP 23 D6) via en bærefrekvens-målebro. Dyrene blev behandlet ved administration af 10% almindeligt salt (natriumchlorid) i deres føde, og fra og med den 6. uge af deres levetid indsprøjtedes to gange om ugen 5 mg pr. gang af ll-deoxycor= ticosteronacetat pr. dyr, hvorved der udvikledes et arterielt højtryk med værdier fra 190 til 130 mm Hg på hver side af middelværdien.
Forsøgsforbindelserne blev administreret til dyrene på følgende måde. Efter at kontrolværdier for blodtrykket var blevet bestemt, modtog dyrene forsøgsforbindelsen peroralt suspenderet i 10 ml 1% methyl= celluloseopløsning i en dosis på 0,6 mmol/kg, og målinger blev foretaget 4 timer efter den orale indgivelse af forbindelsen.
Forbindelserne er anført i den nedenstående tabel. De i tabellen anførte værdier repræsenterer i hvert tilfælde middelværdien af mindst 6 individuelle målinger af blodtryksformindskelsen(i mm Hg) pr. indgivet forbindelse.
Tabel
Blodtryksreduktion,
Aktiv forbindelse_mm Hg_ α-methy1-dopa 33^4,9 L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy- + phenyl)-2-methyl-alanin 58-5,8 L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)- + 2-methyl-alanin 51-6,0 L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)- + 2-methyl-alanin 52-7,5
Glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- + methyl-alanin 37-9,1
Kontrol (1% methylcellulose) -4-2,5 (stigning) 5 144033
Foretrukne forbindelser i opfindelsens forstand er foruden de i de følgende eksempler nævnte forbindelser følgende forbindelse:
Glycyl-glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
I de efterfølgende eksempler belyses de omhandlede forbindelser og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling deraf. Herved anvendes følgende forkortelser: DC = Tyndtlagskromatografi DCC = NjN'-dicyclohexylcarbodiimid
Cbo = Benzyloxycarbonyl THF = Tetrahydrofuran.
Eksempel 1.
Glycyl-L-3-(3.4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Variant I: 11,25 g (0,05 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-.methyl-alanin-methyl= ester (smeltepunkt 164-166°C, [oc]^® = -6,3° (c = 1, i IN HCl)) suspenderes i 250 ml absolut dioxan i en 500 ml trehalset kolbe, som er forsynet med omrører og chlorcalciumrør. Efter hinanden tilsættes 12,52 g (0,06 mol) benzyloxycarbonyl-glycin og 10,3 g (0,05 mol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC), og der omrøres ved stuetemperatur under fugtighedsudelukkelse. Allerede efter få minutter begynder N,N'-dicyclohexylurinstof at udkrystallisere.
Efter yderligere 4 timers omrøring og 16 timers henstand ved stuetemperatur frasuges urinstoffet (10,0 g, 89,4$!), og filtratet inddampes i vakuum. Den stærkt viskose rest optages i 150 ml eddikeester og vaskes i rækkefølge fire gange med 20 ml ca. 5% natriumhydrogencarbo= natopløsning, fire gange med 20 ml IN saltsyre og derpå to gange med 30 ml vand. Eddikeesterfasen, som indeholder det ønskede reaktionsprodukt, inddampes efter tørring med natrimnsulfat i vakuum. Man opnår 20,82 g (100,0% af teoretisk) benzyloxycarbonyl-glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester som et farveløst, amorft pulver, som (afprøvet tyndtlagskromatografisk) kun i ringe grad er forurenet.
6 144033
Til fuldstændig rensning kan man opløse råproduktet i 100 ml chloro= form-methanol-blanding (15:1) og kromatografere på en søjle (90 x 5.5 cm) med kiselgel 60 (70 - 230 mesh, Merck) med den samme opløsningsmiddelblanding. Udbytte 17,5 g (84,1% af teoretisk) som farveløst, amorft pulver.
Til hydrolyse af methylestergruppen tilsættes 10,4 g (0,025 mol) benzyloxycarbonyl-glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester i en trehalset kolbe, der er forsynet med omrører, til-drypningstragt og gastilledning. Efter den fuldstændige fjernelse af luften ved hjælp af en svag nitrogenstrøm, lader man gennem tildryp-ningstragten 95 ml IN natronlud tilflyde og omrører opløsningen i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå tildryppes 95 ml IN saltsyre. Det rå hydrolyseprodukt udskiller som en meget sej olie, som man optager i 100 ml eddikeester og til yderligere rensning ekstraherer tre gange fra eddikeesteropløsningen med 30 ml 10% natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Fra den forenede vandige ekstrakt udskilles den frie carboxyl= syre ved forsigtig syrning med IN saltsyre, optages i ca. 100 ml eddikeester og tørres med natriumsulfat. Efter fuldstændig afdestillering af opløsningsmidlet i vakuum opnår man 9,0 g (89,5% af teoretisk) tyndtlagskromatografisk (DC) ren benzyloxycarbonylglycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin som et farveløst, amorft skum.
Til hydrogenolyse af benzyloxycarbonylgruppen (Cbo) forhydrogeneres 2.5 g palladiumoxid i 130 ml methanol ved stuetemperatur under normaltryk. Derpå tilsættes opløsningen af 20,12 g (0,05 mol) benzyloxy= carbonylglycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 170 ml methanol og hydrogeneres ved stuetemperatur på sædvanlig måde i ca.
4 timer under gennemledning af hydrogen indtil fraspaltningen af carbondioxid er afsluttet. Derpå frasuges katalysatoren, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Man opnår 13,45 g (100% af teoretisk) farveløst, amorft råprodukt, som optages i 28 ml vand og afkøles til 0°C. Fra opløsningen krystalliserer 11,88 g tyndtlagkromatografisk og analytisk rent glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat med smeltepunkt 187°C, [a]^ -8,0° (c = 1, i Hg0).
Variant II: I en 2 liter firhalset kolbe med omrører, 2 tildrypningstragter, gastilledning, pH-elektrode og termometer tilsættes til 45 g (0,2 mol) 7 146033 L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester, 300 ml vand og 500 ml chloroform, og der køles under kraftig omrøring til 0°C. Derpå tildrypper man i .løbet af 1 time 12,34 g (0,11 mol) chlor= acetylchlorid opløst i 12 ml chloroform. Efter yderligere 45 minytter tilleder man til luftfortrængning en svag nitrogenstrøm og tildrypper skiftevis 14,8 g (0,13 mol) chloracetylchlorid opløst i 15 ml chloroform og en opløsning af 36,96 g (0,26 mol) natriumcarbonat i 118 ml vand ved 0°C i løbet af 1,25 time (pH i opløsningen 7,5 - 8,5). Man omrører i yderligere 1,5 time uden køling. Derpå frasuges den ikke omsatte methylester (20,0 g = 44,4%), og chloroformopløsningen fraskilles og tørres.
Man opnår 33,0 g (54,8% af teoretisk) N-chloracetyl-L-3-(3,4-dihydroxy= phenyl)-2-methyl-alanin-methylester som en gullig viskos olie.
30,17 g (0,1 mol) methylester hydrolyseres i en nitrogenatmosfære i 305 ml IN natronlud, hvorefter man neutraliserer med ca. 77 ml 4N saltsyre og ekstraherer den udskilte olie to gange med 150 ml eddikéester. Den med natriumsulfat tørrede ekstrakt inddampes i vakuum. Man opnår 26,1 g (91,0% af teoretisk) N-chloracetyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin som gullig olie.
28,7 g (0,1 mol) N-chloracetyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin opløses i en nitrogenatmosfære i 260 ml koncentreret ammoniak og henstilles i 5 dage ved stuetemperatur til omsætning. Derpå inddampes i vakuum, og råproduktet renses søjlekromatografisk (søjle 60 x 6,4 cm, kiselgel 60, Merck, elueringsmiddel: n-butanol-eddikeester-vand 2:1:1). Efter inddampning i vakuum og omkrystallisation fra 35 ml vand resulterer det DC-rene eluat i 22,8 g (75,0% af teoretisk) glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat med smeltepunkt 186 -187°C.
Eksempel 2.
L-alanvl-L-3-(5.4-dihydroxy-phenvl)-2-methyl-alanin.
11,25 g (0,05 mol) L-3*-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 13,38 g (0,06 mol) benzyloxycarbonyl-L-alanin (smeltepunkt 84 - 86°C, [cc]^ -15,6° (c = 2, eddikesyre)) omsættes med 10,3 g (0,05 mol) DCC på samme måde som i eksempel 1, I angivet og oparbejdes. Man opnår 21,5 g (100% af teoretisk) farveløst råprodukt, som efter 8 144033 den søjlekromatografiske rensning resulterer i 16,51 g (76,9% af teoretisk) ren benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3 , 4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester.
10.75 g (0,025 mol) benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl )-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som beskrevet i eksempel 1, I med 95 ml IN natronlud i 50 minutter ved stuetemperatur og oparbejdes. Man opnår 9,46 g (91,090 af teoretisk) tyndtlagskroma-tografisk ren benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (farveløst skum).
20,8 g (0,05 mol) benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3»4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin hydrogeneres som beskrevet i eksempel 1, I i 1^ time ved stuetemperatur til hydrogenolyse af Cbo-gruppen og oparbejdes. Man opnår 13»38 g (94,7% af teoretisk) råprodukt, som omkrystalliseret fra 13,5. ml vand resulterer i 11,7 g analytisk rent L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-trihydrat med smeltepunkt 82 - 87°C (i små tilsmeltede rør), [a]^0 -26,9° (c = 1, i H20).
Eksempel 3· D-alanyl-L-3- (3,4-dihydr oxy-phenyl) -2-methyl-alanin.
15.75 g (0,07 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 16,83 g (0,075 mol) Cbo-D-alanin (smeltepunkt 84 - 86°C, [a]§° +14,8° (c = 2, eddikesyre)) omsættes i 350 ml dioxan med 14,4 g (0,07 mol) DCC som i eksempel 1, I anført og oparbejdes derpå. Man opnår 30,1 g (100% af teoretisk) farveløst råprodukt. Den søjlekromatografiske rensning resulterer i 29,1 g (96,6%) DC-rent benzyloxy= carbonyl-D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester som farveløst pulver.
10.75 g (0,025 mol) Cbo-D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som beskrevet i eksempel 1, I med 95 ml IN natronlud i 2 timer ved stuetemperatur og oparbejdes. Man opnår 9,46 g (91,0% af teoretisk) DC-rent Cbo-D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin som farveløst skum.
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen gennemføres med 20,8 g (0,05 mol) Cbo-D-alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin som beskrevet i 9 144033 eksempel 1, I, og der oparbejdes. Man opnår 14,05 g (99,6$ af teoretisk) råprodukt, som omkrystalliseres fra ca. 20 ml vand. Udbytte 8,35 g farveløst, analytisk rent D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-monohydrat med smeltepunkt ca. 205°C, [a]j^ +33,7° (c = 1, i H2O).
Eksempel 4.
L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
15,75 g (0,07 mol) L-3-(5,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 18,79 g (0,077 niol) Cbo-L-N-methyl-alanin (olie, [a]^0 -24,8° (c = 1, i dimethylformamid)) bringes i 350 ml vandfri dioxan til omsætning med 14,42 g (0,07 mol) DCC som i eksempel 1, I beskrevet og oparbejdes derpå. Man opnår 29,21 g (94,0$ af teoretisk) farveløst råprodukt. Den søjlekromatografiske rensning (elueringsmiddel: chloro= form-methanol 20:1) resulterer i 14,18 g (46,5$ af teoretisk) DC-rent Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester (amorft pulver).
11,1 g (0,025 mol) CbO-L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som i eksempel 1, I beskrevet i li time ved stuetemperatur og oparbejdes. Udbytte 9,20 g (85,5% af teoretisk) pulverformet DC-ren Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-di= hydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen gennemføres med en opløsning af 10,27 g (0,025 mol) Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 90 ml methanol og 30 ml vand analogt med det i eksempel 1, I anførte med 1,25 g palladiumoxid i 100 ml methanol, og der oparbejdes. Man opnår 7,11 g (96,0$ af teoretisk) råprodukt, som renses søjlekromatografisk (søjle: 90 x 3 cm, kiselgel 60, 70 - 230 mesh, Merck; elueringsmiddel: acetone-vand 4:1). Det DC-rene eluat inddampes i vakuum, resten opløses i en smule vand, fældes langsomt med ethanol og inddampes til tørhed. Derved opnår man 5,69 g (76,8$ af teoretisk) pulverformet L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin, som efter tørring ved stuetemperatur endnu indeholder 0,95 mol vand og 0,63 mol ethanol, [cc]p +38,9° (c = 1, i methanol).
Eksempel 5.
10 144033 β -alanyl-L-3- (3,4-dihydr oxy-phenyl) -2-methyl-alanin.
15.75 g (0,07 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 17,20 g (0,077 mol) Cbo-β-alanin (smeltepunkt 106°C) bringes i 350 ml dioxan til omsætning med 14,4 g (0,07 mol) DCC som anført i eksempel 1, I og oparbejdes. Udbytte af råproduktet er 27,8 g (92,4% af teoretisk) farveløst pulver. Den søjlekromatografiske rensning resulterer i 15,15 g (50,3% af teoretisk) DC-ren Cbo-β-alanyl-L-3- (3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin-methylester.
10.75 g (0,025 mol) Cbo-β-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-ph.enyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som anført i eksempel 1, I i 1½ time ved stuetemperatur og oparbejdes. Udbytte 8,90 g (85,6% af teoretisk) DC-ren Cbo-β-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (farveløst skum).
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen gennemføres med en opløsning af 12,49 g (0,03 mol) Cbo-β-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 110 ml methanol og 40 ml vand og med li g palladiumoxid i 100 ml methanol i overensstemmelse med det i eksempel 1, I anførte. Den frasugede katalysator udvaskes godt med 200 ml vand, og filtratet inddampes i vakuum. Man opnår 7,88 g (92,9% af teoretisk) krystalliseret råprodukt, som omkrystalliseres fra 100 ml vand, resulterer i 6,64 g (78,4% af teoretisk) farveløst, analytisk rent β-η1θ^1-1-3-(3>4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat med smeltepunkt 147°C, [a]p° -37,7° (c = 1, i eddikesyre).
Eksempel 6.
L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
14,63 g (0,065 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester og 22,39 g (0,068 mol) N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin bringes i 325 ml dioxan til omsætning med 13,36 g (0,065 mol) DCC som anført i eksempel 1, I og oparbejdes. Råproduktudbytte 34,15 g (100% af teoretisk) farveløst skum. Den søjlekromatografiske rensning (søjle: 90 x 4,5 cm, kiselgel 60 Merck; Elueringsmiddel: chloroform-methanol 49:1) resulterer i 21,88 g (64,1% af teoretisk) DC-rent N-Cbo-O-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester som amorft pulver.
11 144033 13,40 g (0,025 mol) N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester opløses i 100 ml THF og hydrolyseres som beskrevet i eksempel 1, I med 50 ml 2N natronlud i 3 timer ved 35°C. Derefter neutraliserer man med ca. 50 ml 2N saltsyre og afdestil-lerer THF fuldstændig i vakuum. Efter tilsætning af ca. 40 ml vand optages det rå hydrolyseprodukt i 100 ml eddikeester, og der oparbejdes videre som anført i eksempel 1, I. Udbytte 10,20 g (78,4% af teoretisk) DC-ren N-Cbo-O-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (farveløst pulver).
Hydrogenolysen af N-Cbo- og O-benzylgruppen gennemføres som anført i eksempel 1, I, ved at man i ca. 6 timer ved 25°C leder hydrogen gennem en opløsning af 13,06 g (0,025 mol) N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 150 ml dioxan og 25 ml IN saltsyre tilsat frisk forhydrogeneret palladium (1,25 g palladiumoxid i 90 ml dioxan og 30 ml vand). Efter frasugning af katalysatoren neutraliseres filtratet med ca. 25 ml IN natronlud og inddampes til tørhed i vakuum. Resten opløses i 70 ml vand og køles til krystallisation til 0°C. Man opnår 2,24 g (30,1% af teoretisk) farveløs, analytisk og DC-ren L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin, som efter tørring i vakuumekssMatar endnu indeholder 2,3 mol vand; smeltepunkt 196 - 197°C (dekomponering), [oc]p® -4,4° (c = 1, i eddikesyre) .
Eksempel 7· L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Som angivet i eksempel·!, I underkastes 16,90 g (0,075 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester og 21»87 g (0,083 mol) Cbo-L-leucin ([a]^ -18,4° (c = 1, i eddikesyre)) i 380 ml dioxan peptidsyntesen med 15,45 g (0,075 mol) DCC. Råproduktudbytte 35,4 g (100% af teoretisk) farveløst pulver. Den søjlekromatografiske rensning (som i eksempel 1, I) resulterer i 21,70 g (61,4% af teoretisk) DC-ren Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester som amorft pulver.
18,88 g (0,04 mol) Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som anført i eksempel 1, I med 152 ml IN natronlud i 2 timer ved stuetemperatur og oparbejdes derpå. Man opnår 14,32 g (78,2% af teoretisk) DC-ren Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4- 12 164033 dihydroxy-phenyl)-2-methylalanin som amorft pulver.
Fraspaltningen af Cho-gruppen gennemføres som anført i eksempel 1, I.
2,0 g palladiumoxid forhydrogeneres i 110 ml methanol og 25 ml vand. Dertil sætter man opløsningen af 18,34 g (0,04 mol) Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 120 ml methanol og 50 ml vand og hydrogenerer i 2 timer. Efter oparbejdningen opnår man 13,0 g (100% af teoretisk) råprodukt, som omkrystalliseres fra 30 ml vand. Udbytte 8,34 g farveløs, DC- og analytisk ren L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin, som efter tørring i vakuumekssikkator indeholder 2,5 mol vand; smeltepunkt 106 - 107°C (i små tilsmeltede rør), [a]^° -21,4° (c = 1, i ELjO).
Eksempel 8.
L-phenvlalanyl-L-3-(3.4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Som i eksempel 1, I underkastes 15,78 g (0,07 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester og 23,92 g (0,08 mol) Cbo-L-phenylalanin (smeltepunkt 85 - 87°C, [a]p® + 4,6° (c = 1,5, i eddikesyre)) peptidsyntesen i 350 ml dioxan med 14,42 g (0,07 mol) DCC. Råproduktudbytte 35,45 g (100% af teoretisk) farveløst skum. Den søjlekromatografiske rensning (gennemført som anført i eksempel 1, i) resulterer i 33,67 g (95% af teoretisk) Cbo-L-phenyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester som amorft pulver.
20,26 g (0,04 mol) Cbo-L-phenylalanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres svarende til eksempel 1, I med 152 ml IN natronlud i 3 timer ved stuetemperatur og oparbejdes. Man opnår 16,35 g (83% af teoretisk) Cbo-L-phenylalanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin som gulligt, DC-rent pulver.
19,70 g (0,04 mol) Cbo-L-phenylalanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin hydrogeneres til hydrogenolyse af Cbo-gruppen som anført i eksempel 1, I i 5 timer ved stuetemperatur (2,0 g palladiumoxid i 23Ο ml methanol) og oparbejdes. Man opnår 14,08 g (98,1% af teoretisk) råprodukt. Dette materiale omfældes fra en alkoholisk opløsning med ether og tørres i 2 timer ved 80°C i oliepumpevakuum over diphos= phorpentoxid. Udbytte 9,61 g rent L-phenylalanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl )-2-methyl-alanin-monohydrat, med smeltepunkt 160-163°C (de-komponering), [a]^° + 8,1° (c = 1, i methanol).
13 144033
Eksempel 9.
L-tyr o syl-L-3- (3 , 4-dihydr oxy-phenyl) -2-methyl-alanin.
9,0 g (0,04 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 22,08 g (0,063 mol) N-Cbo-L-tyrosin-dihydrat ([a]^® +3,8° (c = 1,5, i eddikesyre)) bringes i 200 ml dioxan til omsætning med 11.3 g (0,055 mol) DCC, og der oparbejdes som anført i eksempel 1, I og søjlekromatograferes. Man opnår 19,7 g (94,290 af teoretisk) Cbo-L-tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester (farveløst pulver).
20,90 g (0,04 mol) N-Cbo-L-tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres i overensstemmelse med eksempel 1, I med 192 ml IN natronlud i 2¾ time ved stuetemperatur og oparbejdes. Man opnår 18,20 g (89,5% af teoretisk) DC-ren Cbo-L-typosylr, L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (farveløst pulver).
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen gennemføres som i eksempel 1, I anført.
1,5 g palladiumoxid forhydrogeneres i 100 ml methanol og 20 ml vand. Dertil sættes en opløsning af 15,25 g (0,03 mol) N-Cbo-L-typogyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin i 150 ml methanol og 30 ml vand, og der hydrogeneres i 3 timer. Efter oparbejdning opn^r man 10.4 g (92,5$ af teoretisk) farveløst råprodukt, som omkrystalliseres fra 20 ml vand. Udbytte 8,1 g (72,6$ af teoretisk) DC- og analytisk ren L-tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin med smelte-punkt 205°C (dekomponering ved hurtig opvarmning), [a]^ +6,5° (c = 1, i methanol).
Eksempel 10.
L-[3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanylJ-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin._ 13,50 g (0,06 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl= ester og 22,80 g (0,066 mol) N-Cbo-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin bringes i 300 ml dioxan til omsætning med 12,36 g (0,06 mol) DCC som anført i eksempel 1, I og oparbejdes. Den søjlekromatografiske rensning af råproduktet (søjle: 90 x 5,5 cm, kiselgel 60 Merck, elueringsmiddel: chloroform-methanol 10:1) resulterer i 10,62 g (32,1$ af teoretisk) pulverformet, DC-ren N-Cbo-L-[3-(3,4-difyydroxy- 14 146033 phenyl)-2-methyl-alanyl]-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl-ester.
22,10 g (0,04 mol) af denne ester hydrolyseres og oparbejdes som anført i eksempel 1, I med 232 ml IN natronlud i 3½ time ved stuetemperatur. Man opnår 16,5 g (76,7% af teoretisk) DC-ren N-benzyloxy= carbonyl-L-[3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanyl]-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (= N-Cbo-L-cc-methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa).
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen foretages som i eksempel 1, I anført.
1,25 g palladiumoxid forhydrogeneres i 100 ml methanol og 30 ml vand. Dertil sættes en opløsning af 13,46 g (0,025 mol) N-Cbo-L-a-methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa i 90 ml methanol, og der hydrogeneres i 3-4 timer. Efter oparbejdningen opnår man et brunligt råprodukt, som renses søjlekromatografisk (søjle: 90 x 5,5 cm, kiselgel 60 Merck; elueringsmiddel: Acetone-vand 8:1). Det opnåede DC-rene eluat inddampes i vakuum, optages i 50 ml vand, behandles med noget carbon og tørres i vakuum. Man opnår 5,38 g pulverformet analytisk ren L-[3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanyl]-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (= L-a-methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa), som efter tør- ΛΛ * ring i vakuumekssikkator endnu indeholder 2,36 mol vand, [a]^ + 34,4° (c = 1,. i ^0).
Den som udgangsmateriale benyttede N-Cbo-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin kan fremstilles på følgende måde.
I en 1 liter trehalset kolbe, som er forsynet med omrører, 2 tildryp-ningstragter og en gastilledning, anbringer man 23,8 g L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (vandindhold 11,8%, MG 238). Efter fuldstændig fjernelse af luften ved hjælp af en svag nitrogenstrøm, lader man under iskøling 150 ml 2N natronlud tilflyde gennem tildryp-ningstragten og køler opløsningen til 0°C. I løbet af 25 minutter tildrypper man under kraftig omrøring og iskøling skiftevis i små portioner en opløsning af 66 ml chlormyresyrebenzylester i 66 ml to= luen og 150 ml 2N natronlud. Efter yderligere 30 minutters omrøring syrnes der svagt med 6N saltsyre, og reaktionsproduktet ekstraheres 3 gange med 200 ml ether. Etherekstrakten rystes tre gange, hver gang med 50 ml 0,5N saltsyre, og etheropløsningen inddampes i vakuum efter tørring med natriumsulfat. Man opnår 59,57 g (97,4% af teoretisk) N-benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4-di-benzyloxycarbonyloxy-phenyl)-2-methyl- 15 144033 alanin som DC- og analytisk ren, gullig harpiks.
Fraspaltningen af de to 0,O'-Cbo-grupper foretages med det i eksempel I, I angivne apparatur og den anførte arbejdsmåde. 12,26 g (0,02 mol) N-benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4-di-benzyloxycarbonyloxy-phenyl)-2-methyl-alanin opløses i 550 ml THF og 890 ml vand og hydrolyseres med 160 ml IN natronlud i en time ved stuetemperatur. Derpå neutraliserer man med ca. 160 ml IN saltsyre og afdestillerer THF fuldstændig i vakuum. Efter tilsætning af ca. 40 ml vand optages det rå hydrolyseprodukt i 100 ml eddikeester, og der oparbejdes yderligere som anført i eksempel 1, I. Man opnår 5,80 g (84,196 af teoretisk) DC-renN-Cbo-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin som en stærk viskos gullig olie.
Eksempel 11.
L-alanyl-L-alanyl-L-5-(3,4-dihydroxv-phenyl)-2-methyl-alanin.
II, 25 g (0,05 mol) L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methyl~ ester og 16,18 g (0,055 mol) Cbo-L-alanyl-L-alanin (smeltepunkt 152 -153°C, [oc]p° -34,5° (c = 1, i methanol)) underkastes som beskrevet i eksempel 1, I en peptidsyntese i 250 ml dioxan med 10,3 g (0,05 mol) DCC og oparbejdes og renses. Man opnår 11,76 (46,9% af teoretisk) pulverformet, DC-ren Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester.
12,5 g (0,025 mol) Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester hydrolyseres som beskrevet i eksempel 1, I med 190 ml 0,5 N natronlud i 50 minutter ved stuetemperatur og op-» arbejdes. Udbytte 4,90 g (40,3% af teoretisk) DC-ren N-Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Hydrogenolysen af Cbo-gruppen foregår analogt med det i eksempel 1, I anførte. 1,0 g palladiumoxid forhydrogeneres i 50 ml methanol og 5 ml vand. Dertil sættes en opløsning af 9,75 g (0,02 mol) N-Cbo-tripeptid i 80 ml methanol, og der hydrogeneres i 3 - 4 timer. Det farveløse råprodukt renses søjlekromatografisk (søjle: 90 x 3,5 cm, kiselgel 60 Merck; elueringsmiddel: acetone-vand 4:1). Det DC-rene eluat inddampes i vakuum og tørres i ekssikkator. Man opnår 6,14 g analyseren L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin som gulligt pulver, der indeholder 1,78 mol vand, [a]^0 + 20,5° (c = 1, i methanol).
Claims (1)
16 144033 Analogifremgangsmåde tli fremstilling af L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl}-2-methyl-alanin-peptider med den almene formel I HO \_ ch3 H0 __/ V- CH2-C-C00H (i) NH-CQ-A-NH-R hvori A betegner en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med 1-5 car= bonatomer, som kan være substitueret med en hydroxygruppe eller med en eventuelt 1-2 hydroxygrupper bærende phenylgruppe, og R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en glycylgruppe eller en alanylgruppe, eller farmakologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man kondenserer L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin med formlen II HO \ χ ch3 HO-ft \— CH2-C-C00H (II) x==y NH2 hvis hydroxygrupper og/eller carboxygruppe eventuelt kan være midlertidigt beskyttet, med carboxylsyrer med den almene formel III HOOC-A-Z (III) eller med reaktive derivater deraf, hvori A har den ovennævnte betydning, og Z betyder en reaktiv gruppe eller gruppen -NHR, hvori R har den ovenfor anførte betydning, hvorved om ønsket en i alkylengruppen A tilstedeværende hydroxygruppe samt -NHR-gruppen kan være midlertidigt beskyttet, og i det tilfælde, at Z betyder en reaktiv gruppe, denne derefter udskiftes med grupperingen -NHR og beskyttelsesgrupper
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2510634 | 1975-03-12 | ||
| DE19752510634 DE2510634A1 (de) | 1975-03-12 | 1975-03-12 | L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK103876A DK103876A (da) | 1976-09-13 |
| DK144033B true DK144033B (da) | 1981-11-23 |
| DK144033C DK144033C (da) | 1982-04-26 |
Family
ID=5941062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK103876A DK144033C (da) | 1975-03-12 | 1976-03-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider eller farmakologisk acceptable salte deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4087520A (da) |
| JP (1) | JPS51118739A (da) |
| AR (1) | AR207182A1 (da) |
| AT (1) | AT349662B (da) |
| BE (1) | BE839362A (da) |
| CA (1) | CA1051874A (da) |
| CH (1) | CH618961A5 (da) |
| CS (1) | CS193537B2 (da) |
| DD (1) | DD125548A5 (da) |
| DE (1) | DE2510634A1 (da) |
| DK (1) | DK144033C (da) |
| ES (1) | ES445927A1 (da) |
| FR (1) | FR2303535A1 (da) |
| GB (1) | GB1491413A (da) |
| HU (1) | HU171083B (da) |
| IE (1) | IE42785B1 (da) |
| IT (1) | IT1056948B (da) |
| LU (1) | LU74520A1 (da) |
| NL (1) | NL7602391A (da) |
| PL (1) | PL101292B1 (da) |
| SE (1) | SE408412B (da) |
| SU (1) | SU656505A3 (da) |
| ZA (1) | ZA761462B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH14064A (en) * | 1977-05-06 | 1981-01-26 | Pfizer | Phenylgycine derivatives,pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS6026099B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-06-21 | 財団法人微生物化学研究会 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
| PH14681A (en) * | 1977-11-30 | 1981-11-10 | Pfizer | Phenylglycinamides useful in the treatment of ischaemic heart disease |
| US4740501A (en) * | 1978-07-31 | 1988-04-26 | Debarbieri Augusto | Interference of b-type retrovirus replication with a tripeptide compound |
| US4540683A (en) * | 1978-07-31 | 1985-09-10 | Proter S.P.A. | In vitro and in vivo treatment of cancer cells and treatment of viruses with a tripeptide compound |
| IT1134503B (it) | 1980-11-28 | 1986-08-13 | Proter Spa | Composti della diclorodietilaminofenilalanina ad azione antitumorale |
| US4743590A (en) * | 1978-07-31 | 1988-05-10 | Debarbieri Augusto | In vitro and in vivo treatment of cancer cells and treatment of viruses with a tripeptide compound |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
| US4666887A (en) * | 1980-11-28 | 1987-05-19 | Proter S.P.A. | Intravenous or intraperitoneal administration of a tripeptide compound for treating cancer |
| US4454065A (en) * | 1982-05-18 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Oligopeptide prodrugs |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803120A (en) * | 1971-09-28 | 1974-04-09 | Hoffmann La Roche | Di-and tripeptides of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanine |
| US3891696A (en) * | 1973-11-02 | 1975-06-24 | Interx Research Corp | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa |
-
1975
- 1975-03-12 DE DE19752510634 patent/DE2510634A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-01-01 AR AR262480A patent/AR207182A1/es active
- 1976-02-23 SE SE7602135A patent/SE408412B/xx unknown
- 1976-02-26 DD DD191551A patent/DD125548A5/xx unknown
- 1976-03-04 CA CA247,383A patent/CA1051874A/en not_active Expired
- 1976-03-05 CS CS761459A patent/CS193537B2/cs unknown
- 1976-03-08 IT IT20969/76A patent/IT1056948B/it active
- 1976-03-08 NL NL7602391A patent/NL7602391A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-09 ZA ZA761462A patent/ZA761462B/xx unknown
- 1976-03-09 BE BE164992A patent/BE839362A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 US US05/665,341 patent/US4087520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-10 CH CH296476A patent/CH618961A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-10 DK DK103876A patent/DK144033C/da active
- 1976-03-10 ES ES445927A patent/ES445927A1/es not_active Expired
- 1976-03-10 LU LU74520A patent/LU74520A1/xx unknown
- 1976-03-10 SU SU762329948A patent/SU656505A3/ru active
- 1976-03-10 HU HU76BO00001603A patent/HU171083B/hu unknown
- 1976-03-11 GB GB9735/76A patent/GB1491413A/en not_active Expired
- 1976-03-11 IE IE505/76A patent/IE42785B1/en unknown
- 1976-03-11 AT AT180676A patent/AT349662B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-11 PL PL1976187845A patent/PL101292B1/pl unknown
- 1976-03-11 FR FR7606935A patent/FR2303535A1/fr active Granted
- 1976-03-12 JP JP51027020A patent/JPS51118739A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE42785B1 (en) | 1980-10-22 |
| IE42785L (en) | 1976-09-12 |
| LU74520A1 (da) | 1976-09-01 |
| IT1056948B (it) | 1982-02-20 |
| CS193537B2 (en) | 1979-10-31 |
| SE408412B (sv) | 1979-06-11 |
| DK144033C (da) | 1982-04-26 |
| SU656505A3 (ru) | 1979-04-05 |
| NL7602391A (nl) | 1976-09-14 |
| AU1189676A (en) | 1977-09-15 |
| CH618961A5 (da) | 1980-08-29 |
| DK103876A (da) | 1976-09-13 |
| GB1491413A (en) | 1977-11-09 |
| SE7602135L (sv) | 1976-09-13 |
| DE2510634A1 (de) | 1976-09-23 |
| AT349662B (de) | 1979-04-25 |
| JPS51118739A (en) | 1976-10-18 |
| DD125548A5 (da) | 1977-05-04 |
| CA1051874A (en) | 1979-04-03 |
| ZA761462B (en) | 1977-04-27 |
| US4087520A (en) | 1978-05-02 |
| BE839362A (fr) | 1976-09-09 |
| HU171083B (hu) | 1977-11-28 |
| PL101292B1 (pl) | 1978-12-30 |
| ES445927A1 (es) | 1977-05-01 |
| FR2303535A1 (fr) | 1976-10-08 |
| ATA180676A (de) | 1978-09-15 |
| FR2303535B1 (da) | 1978-11-17 |
| AR207182A1 (es) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1329862C (en) | Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors | |
| JPH04217949A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
| HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| IE63602B1 (en) | Peptidylaminodiols | |
| IE56816B1 (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use | |
| US4426391A (en) | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa | |
| HU190486B (en) | Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU197756B (en) | Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| GB2116542A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acids | |
| DK144033B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptider eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| WO1992014696A2 (en) | SUBSTITUTED α-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES | |
| DK160561B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopregn-5-enderivater eller salte deraf | |
| EP0074787B1 (en) | Renally active dipeptides | |
| US4075191A (en) | Biologically active amides | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| DK145665B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et peptid eller funktionelle derivater heraf | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| US4387049A (en) | Adamantyl containing peptides | |
| SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
| FI64349C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glysin och dess salter | |
| JPS5973551A (ja) | ペプチド及びプソイドペプチド誘導体、その製造法及びこれを含有し選択的阿片剤δ受体「きつ」抗性製薬組成物 | |
| US4483991A (en) | Hypotensive agents | |
| Teshima et al. | Chemical studies on tuberactinomycin. XII. Syntheses and antimicrobial activities of [Ala3, Ala4]-,[Ala3]-, and [Ala4]-tuberactinomycin O. | |
| EP0080283A1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides |