RU2652296C2 - Композиция назальной вакцины против гриппа - Google Patents

Композиция назальной вакцины против гриппа Download PDF

Info

Publication number
RU2652296C2
RU2652296C2 RU2015130634A RU2015130634A RU2652296C2 RU 2652296 C2 RU2652296 C2 RU 2652296C2 RU 2015130634 A RU2015130634 A RU 2015130634A RU 2015130634 A RU2015130634 A RU 2015130634A RU 2652296 C2 RU2652296 C2 RU 2652296C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
spraying
vaccine
composition
administration
spray
Prior art date
Application number
RU2015130634A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015130634A (ru
Inventor
Хидеки ХАСЕГАВА
Тадаки СУЗУКИ
Акира АИНАИ
Таидзоу КАМИСИТА
Такаси МИЯЗАКИ
Original Assignee
Джапан Эз Репрезентед Бай Дзе Дайректор-Дженерал Оф Нэшнл Инститьют Оф Инфекшес Дизизес
Токо Якухин Когио Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джапан Эз Репрезентед Бай Дзе Дайректор-Дженерал Оф Нэшнл Инститьют Оф Инфекшес Дизизес, Токо Якухин Когио Кабусики Кайся filed Critical Джапан Эз Репрезентед Бай Дзе Дайректор-Дженерал Оф Нэшнл Инститьют Оф Инфекшес Дизизес
Publication of RU2015130634A publication Critical patent/RU2015130634A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2652296C2 publication Critical patent/RU2652296C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления. Вакцина характеризуется отсутствием содержания адъюванта. Группа изобретений относится также к применению вакцины для предотвращения гриппа путем распыления в слизистую носа. Использование данной группы изобретений позволяет получить комбинацию из гелевой основы для распыления в слизистую оболочку носа, включающей карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают добавлением внешней силы сдвига для придания свойств распыления, и инактивированного цельного вируса гриппа, позволяющую усиливать иммунную индукцию у людей без адъюванта. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композиции вакцины против гриппа для введения путем распыления в слизистую оболочку носа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Грипп является острой инфекцией дыхательных путей, вызванной вирусом гриппа, в частности грипп становится эпидемией зимой год за годом. Кроме того, грипп иногда приводит к пандемии и многие люди заболевают настолько серьезно, что это приводит к смерти. Для гриппа известно, что вакцинация с помощью вакцины против гриппа может привести к некоторым превентивным результатам, поэтому люди широко вакцинируются до сезона эпидемии.
Вакцина против гриппа, одобренная в Японии, является только инактивированным белковым компонентом антигена вируса гриппа, предназначенным для подкожной вакцинации, и в настоящее время соответствующая расщепленная вакцина используется в качестве сезонной вакцины против гриппа. Такая вакцина для подкожной вакцинации высокоэффективна для предотвращения тяжести заболевания при инфекции гриппа, как, например, пневмонии, но она имеет низкую активность индуцированных антител в верхней дыхательной мембране слизистой, которая является областью, инфицированной вирусом гриппа, что является недостаточным в качестве защитной активности от инфекции.
Для решения вышеизложенной проблемы вакцинации против гриппа до настоящего времени были предприняты самые разные попытки, в которых вакцина для назального введения привлекла внимание как новая вакцинация. Однако было сообщено, что невозможно индуцировать высокий иммунный ответ на вирус гриппа, даже хотя расщепленная вакцина, которая была широко использована в существующей в настоящее время клинической практике, вводится напрямую назально экспериментальным животным или людям.
При таких условиях первая в мире расщепленная вакцина против вируса гриппа для назального введения, которая включает неустойчивый к нагреванию токсин Esherichia coli в качестве адъюванта, была одобрена в Швейцарии [Berna Biotech, Швейцария; Коммерческое название: Назалфлу] и ее продажа началась в октябре 2000, но ее клиническое применение было отозвано в феврале 2004 из-за токсичности адъюванта. И Патентная ссылка 1 также раскрывает вакцину против гриппа для назального введения, которая включает адъювант, что указывает на то, что иммунная индукция может быть улучшена путем использования адъюванта. Однако токсичность адъювантов является причиной для беспокойства для практического использования.
Для назального введения необходимо также учитывать сложное строение назальной полости и желательно делать вакцину от гриппа широко распыляемой, прикрепляемой и удерживаемой длительное время в носовой полости. Например, основа (вещество), раскрытая в Патентной ссылке 2, может быть использована для введения распылением.
Как было упомянуто выше, было желательно разработать вакцину против гриппа для назального введения как вакцину против гриппа следующего поколения и ввести ее в практическое применение, что имеет место с общепринятой вакциной против гриппа для подкожного или внутримышечного введения. Однако существует ряд проблем для практического применения, например, как следует уменьшить токсичность адъюванта, используемого для увеличения иммунной индукции.
ПРЕДЫДУЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[Патентная ссылка]
[Патентная ссылка 1] WO 2010/114169
[Патентная ссылка 2] WO 2007/123193
CУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одной из целей настоящего изобретения является предоставить композицию вакцины против вируса гриппа для введения путем распыления в слизистую носа, которая готовится с применением инактивированного целого вириона гриппа в качестве антигена, который был уже одобрен, но без использования адъюванта, которая проявляет высокую эффективность и низкие побочные эффекты несмотря на низкий уровень антигена; ее производство и способ для предотвращения гриппа. Настоящие авторы всесторонне изучили вышеуказанную проблему и обнаружили, что комбинация (i) гелевой основы (вещество) для введения распылением в слизистую носа, включающей карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига, чтобы увеличить выполнение распыления и (ii) инактивированного целого вириона гриппа, может усилить иммунную индукцию в человеке без адъюванта. На основании новых сведений было выполнено настоящее изобретение. Настоящее изобретение может предоставить следующие варианты осуществления изобретения.
[1] Композиция вакцины против гриппа для введения путем распыления в слизистую носа, включающая
(i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) гелевое основное вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем добавления внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления,
которая не включает адъювант.
[2]. Композиция (1) вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа,
где количество (i) инактивированного целого вириона гриппа равно 1-500 мкг HA/мл в расчете на тип штамма вируса вакцины.
[3] Композиция вакцины против гриппа [1] или [2] для введения распылением в слизистую носа, которая включает от 0,1 масс./об.% до 1,0 масс./об.% карбоксивинил полимера.
[4]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [3], где выполнение распыления происходит для контролирования (1) распределения частиц распыляемой композиции по размеру, (2) постоянной плотности спрея и/или (3) угла распыления.
[5]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [4], которая приготовлена путем обработки основного гелевого вещества, включающего от 0,5 масс./об.% до 2,0 масс./об.% карбоксивинил полимера, путем приложения внешней силы сдвига для контролирования (1) распределения частиц распыляемой композиции по размеру, (2) постоянства плотности спрея или (3) угла распыления, относительно осуществления распыления, создания основного гелевого вещества для введения путем распыления и последующего
равномерного, без стресса в течение короткого времени, смешивания полученного основного гелевого вещества с запасным раствором вируса, включающего инактивированный целый вирион гриппа.
[6]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят с основным гелевым веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размерам распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 80% или более,
(2) плотность спрея является равномерной для образования однородной «цельнозерновой» формы;
(3) угол распыления регулируется в диапазоне от 30º до 70º.
[7]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят для введения распылением с основным гелевым веществом, включающим карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размерам распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 90% или более,
(2) плотность спрея являлась постоянной для образования однородной формы целого зерна и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 40° до 60°.
[8]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят с основным гелевым веществом для введения распылением, содержащим карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, чтобы контролировать (1) распределение частиц распыляемой композиции по размерам, (2) постоянную плотность спрея и (3) угол распыления, для того, чтобы позволить распылительному устройству осуществлять введение распылением без функции накачивания.
[9] Способ предотвращения гриппа, включающий введение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из от [1] до [8] нуждающемуся индивидууму с применением устройства, которое может распылять вязкий состав от ноздри до слизистой внутри носа.
[10]. Применение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из от [1] до [8] для предупреждения гриппа.
[Эффект изобретения]
Настоящее изобретение сделало возможным предоставить композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающую инактивированный целый вирион гриппа, в качестве активного ингредиента, но не содержащую адъювант, которая индуцирует высокий иммунный ответ несмотря на низкий уровень антигена, и небольшие побочные эффекты, потому что композиция не включает адъюванта. Ожидается, что композиция вакцины против гриппа будет подходящей для использования во время эпидемии гриппа.
Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по настоящему изобретению может быть широко распространена, прикреплена и удержана в течение долгого времени в слизистой носа, так как композиция включает основное гелевое вещество для введения распылением в слизистую носа, включающее карбоксивинил полимер, которое обработано путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществлении распыления, таким образом, композиция вакцины от гриппа настоящего изобретения индуцирует высокий иммунный ответ несмотря на низкий уровень антигена.
В соответствии с процессом приготовления композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по настоящему изобретению, может быть предоставлена композиция вакцины от гриппа для введения распылением в слизистую носа, которая хорошо сохраняет антигенность инактивированного целого вириона потому, что вирион обрабатывается в течение короткого времени без стресса и индуцирует высокий иммунный ответ и небольшие побочные эффекты.
Хотя настоящее изобретение не включает адъювант в качестве вещества, усиливающего иммунный ответ, настоящее изобретение может предоставить равную или более сильную иммунную индукцию для верхней респираторной слизистой мембраны и целого тела, по сравнению с композицией, включающей вакцину против вируса гриппа и адъювант.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающую основанное на геле вещество для введения распылением, содержащее карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, и инактивированный целый вирион гриппа, которая характеризуется тем, что не включает адъювант.
«Основанное на геле вещество для введения распылением, содержащее карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления», используемое здесь, означает, например, «основанное на геле вещество, включающее кожа/слизистое адгезивное вещество», раскрытое в WO 2007/123193, которое является основным веществом, включающим геллановую камедь, вязкость которой увеличивается путем приложения внешней силы сдвига. Основное вещество характеризуется тем, что его вязкость может быть увеличена до ряда значений путем приложения внешней силы сдвига, и распыляющий угол спрея из контейнера со спреем и плотность спрея могут контролироваться для удовлетворения цели. Для прививки многим людям в развивающихся странах и при пандемии контейнер для распыления безвоздушного типа с рельефом верхнего давления, раскрытый в WO 2007/123193 и WO 2007/123207 в качестве контейнера для многократного распыления, может быть использован для данной цели, так как контейнер для распыления может быть установлен для распыления под любым углом или любым диапазоном углов и может быть использован без остатка в контейнере. Когда используют такое основанное на геле вещество для введения распылением настоящего изобретения, свойство распыляться и свойство прикрепляться к слизистой носа инактивированного целого вириона гриппа может быть сильно улучшено в течение длительного периода времени, тем самым может быть улучшена иммуногенность вакцины.
Карбоксивинил полимер, который является веществом основного вещества для введения распылением в слизистую носа настоящего изобретения, является гидрофильным полимером, приготовленным путем полимеризации акриловой кислоты в качестве основного ингредиента, которое может использовать без каких-либо ограничений фармацевтические добавки, которые обычно используют для приготовления водных гелевых веществ.
Содержание основного гелевого вещества, включающего карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, равно 0,1-1,0 масс./об.%, предпочтительно 0,3-0,7 масс./об.% по содержанию карбоксивинил полимера.
Вакцина по настоящему изобретению характеризуется содержанием в качестве антигена инактивированного целого вириона гриппа. Инактивированный целый вирион гриппа, используемый в данном документе, означает вирион, который готовят путем культивирования вируса гриппа для создания суспензии этого вируса и очистки суспензии вируса с сохранением его вирусной морфологии. Таким образом, вакцина гриппа по настоящему изобретению означает вакцину за исключением расщепленной вакцины (включая субвирионную) и субъединичной вакцины (включая очищенный HA или NA), и на нее также ссылаются как на цельновирусную вакцину.
Упомянутый выше инактивированный целый вирион гриппа предпочтительно является таким вирионом, который выделяют из суспензии вируса в отсутствие поверхностно-активных веществ или эфиров. Запасной раствор вируса, используемый в настоящем документе, означает раствор вируса, включающий инактивированный целый вирион гриппа, который выделяют или концентрируют, чтобы смешать с основным гелевым веществом для введения распылением в слизистую носа. С точки зрения вакцины по настоящему изобретению, концентрация инактивированного целого вириона гриппа равна предпочтительно 1-500 мкг HA/мл (в эквиваленте HA), более предпочтительно 20-250 мкг HA/мл (в эквиваленте HA) на тип штамма вирусной вакцины. Вышеупомянутая концентрация может быть определена путем измерения концентрации HA белка.
Вирус гриппа, используемый в настоящем документе, включает все типы известного в настоящее время вируса гриппа и все его подтипы, а также все типы и все подтипы вируса гриппа, выделенные или идентифицированные в будущем. Кроме того, с точки зрения необходимости также эффективно предупреждать инфекцию, которая не стала до настоящего времени эпидемической среди людей, но может стать эпидемической для людей в будущем, комбинация вируса гриппа подтипа А, выбранного из группы, включающей подтипы H1 - H16, за исключением подтипов H1 и H3 (то есть H2, H4-H16), и вируса гриппа А подтипа N1-N9 является предпочтительной. На эти подтипы также ссылаются как на новый тип вируса гриппа. В качестве упомянутых выше подтипов, комбинация подтипа, выбранного из группы, состоящей из подтипов H5, H7 и H9, и подтипа, выбранного из группы, состоящей из подтипов N1-N9, является более предпочтительной. Вирус гриппа может происходить из типа штамма, двух или более типов штаммов, принадлежащих одному и тому же подтипу, или двух или более типов штаммов, принадлежащих разным подтипам.
Вирус гриппа, используемый в данном документе, включает штамм, выделенный из инфицированных животных или людей, и рекомбинантный вирус, созданный генетически в культивируемых клетках. В качестве метода для культивирования вируса гриппа, вирус может быть посеян в аллантоисной полости куриных яиц и культивирован, или может быть инфицирован в культивируемые клетки и культивирован.
Адъювант - это обобщенный термин веществ, обладающих модулирующей активностью иммунного ответа, как, например, увеличением или подавлением, и используется как вещество, усиливающее иммунный ответ, предназначенное для добавления в вакцину для увеличения иммуногенности антигена. До настоящего времени было изучено много адъювантов. Применение адъюванта усиливает иммунное действие вакцины, но оно имеет недостатки побочных эффектов, как, например, воспаление. Некоторые адъюванты могут быть выбраны в качестве кандидатов для использования в вакцине для назального введения, но не существует ни одной утвержденной вакцины для назального введения, содержащей адъювант, поскольку не было адъюванта, обладающего повсеместной безопасностью.
Настоящие авторы обнаружили, что является возможным приготовить вакцину, обладающую высокой эффективностью и небольшими побочными эффектами, несмотря на отсутствие адъюванта и более низкий уровень антигена, когда с вышеупомянутой цельновирусной вакциной используется основное гелевое вещество для введения распылением в слизистую носа, которое имеет вышеупомянутое полезное проведение распыления, такое как высокое адгезивное свойство к слизистой носа. Кроме того, настоящие авторы обнаружили также, что с применением устройства, которое может распылять даже основное гелевое вещество, имеющее высокую вязкость, композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, когда средний размер частиц распыляемой композиции находится в подходящем диапазоне от 30 мкм до 80 мкм (предпочтительно в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм), распределение частиц по размеру между 10 мкм и 100 мкм равно 80% или более (предпочтительно 90% или более), угол распыления из приспособления установлен в диапазоне от 30° до 70° (предпочтительно в диапазоне от 40° до 60°) так, что композиция может быть введена в желаемое место носовой полости и плотность спрея является равномерной, чтобы образовывать однородную «полнозерновую» форму, которая может быть распылена в слизистую носа. Далее настоящие авторы также открыли его процесс и способ для предотвращения гриппа с применением композиции. Основываясь на новых открытиях, было выполнено настоящее изобретение.
Вакцина по настоящему изобретению, кроме инактивированного целого вириона гриппа и основного гелевого вещества для введения распылением в слизистую носа, может включать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель(ли). Носитель, используемый в настоящем изобретении, может быть таким носителем, который обычно используют при приготовлении вакцины или препарата для введения в носовую полость, который включает, например, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу, воду, глицерин, изотонический водный буферный раствор и их комбинации. Также вакцина по настоящему изобретению может, если необходимо, включать консервант (например, тимеросал), изотоническое вещество, регулятор pH, поверхностно-активное вещество и инактивирующее вещество (например, формалин).
Вакцину по настоящему изобретению используют для введения распылением в носовую полость.
Вакцина по настоящему изобретению может предотвращать грипп или убирать его симптомы.
Для введения вакцины может быть использован контейнер для многоразового использования или распыляющее устройство в обе ноздри без функции накачивания, обычно одноразовое распыляющее устройство в обе ноздри без функции накачивания.
Дозировка вакцины должна быть определена, учитывая возраст, пол и вес пациента или другие факторы, и фактически вакцина может вводиться один или более раз в количестве обычно 1 мкг HA- 150 мкг HA, предпочтительно 5 мкг HA - 50 мкг HA в качестве антигена на тип штамма вируса вакцины. Предпочтительно вакцину вводят многократно. В таком случае интервал между введениями составляет предпочтительно от 1 до 4 недель.
Пример
Здесь и далее изобретение иллюстрируется на основе примеров, но не ограничивается этим.
В соответствии со способами, продемонстрированными ниже, были приготовлены основное гелевое вещество и три вида запасных растворов вируса, и основное гелевое вещество и каждый запасной раствор вируса были смешаны, как показано ниже для приготовления композиций вакцин против гриппа в качестве примеров.
<Приготовление основного гелевого вещества>
Пример основного гелевого вещества (1)
Ингредиенты Количество Процесс Приготовления
Карбоксивинил полимер 11,0 мг Каждый ингредиент, демонстрируемый в левой колонке,
смешивали в отношении, соответствующем каждому весу, представленному там, и перемешивали до гомогенного состояния. Затем смеси придавали внешнюю силу сдвига путем высокоскоростного вращения с типом переменно образующего струйный поток высокоскоростного вращающего типа эмульгирующего устройства. Полученное основное вещество, вязкость которого была достаточно дополнена внешней силой сдвига, нагревали до 90°С в течение 20 минут для образования основного гелевого вещества для введения распылением.
Аспект: прозрачное и бесцветное основное гелевое вещество, почти без запаха
pH: 7, 15
Вязкость: 4,000 мПа сек
L-аргинин 24,0 мг
Концентрированный глицерин 20,0 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
<Приготовление запасного вирусного раствора, включающего инактивированный целый вирион гриппа >
Пример запасного раствора вируса (1)
Ингредиенты Количество Процесс Приготовления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/210/2009 (H3N2) 180 мкг HA Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован формалином для получения очищенного раствора инактивированного вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса.
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода Суммарный 1,0 мл
Пример запасного раствора вируса (2)
Ингредиенты Количество Процесс Приготовления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) 180 мкг HA Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован формалином для получения очищенного раствора инактивированного вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса.
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода Суммарный 1,0 мл
Пример запасного раствора вируса (3)
Ингредиенты Количество Процесс Приготовления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 60 мкг HA Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован при помощи β-пропиолактона и формалина для получения очищенного инактивированного раствора вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса.
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) 60 мкг HA
Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 60 мкг HA
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода Суммарный 1,0 мл
<Смесь основного гелевого вещества и запасного раствора вируса>
Пример основного гелевого вещества (1) и каждый из Примеров запасного раствора вируса (1)-(3), упомянутых выше, были смешаны в отношении 1:1 при перемешивании для создания каждой гомогенной композиции вакцины против гриппа Примеров 1, 2 и 3 соответственно. Композиции каждого примера и их физические свойства/проведения распыления демонстрируются ниже. Смешивание при перемешивании может быть выполнено мягко за короткое время без стрессирования инактивированного целого антигена вируса. Количества каждого ингредиента в получаемых композициях вакцин против гриппа, их физические свойства и проведение их распыления, получаемое путем распыления композиций подходящим устройством, также демонстрируются ниже.
Пример 1
Ингредиенты Количество Физическое свойство/выполнение распыления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/210/2009 (H3N2) 90 мкг HA pH: 7,25
Вязкость: 500 мПа сек
Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания
Средний размер частиц распыленного препарата: 52,7 мкм
Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 91,5%
Угол распыления из устройства: 53º
Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг.
Карбоксивинил полимер 5,50 мг
L-аргинин 12 мг
Концентрированный глицерин 10,00 мг
Гидрофосфат натрия гидрат 1,765 мг
Дигидрофосфат натрия 0,27 мг
Хлорид натрия 4,25 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Пример 2
Ингредиенты Количество Физическое свойство/выполнение распыления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) 90 мкг HA pH: 7,10
Вязкость: 430 мПа сек
Осмотическое давление: 293 мОсм
Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания:
Средний размер частиц распыленного препарата: 55,2 мкм
Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 95,0%
Угол распыления из устройства: 51º
Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг.
Карбокси винил полимер 5,50 мг
L-аргинин 12 мг
Концентрированный глицерин 10,0 мг
Гидрофосфат натрия гидрат 1,765 мг
Дигидрофосфат натрия 0,270 мг
Хлорид натрия 4,25 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Пример 3
Ингредиенты Количество Физическое свойство/выполнение распыления
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 30 мкг HA pH: 7,15
Вязкость: 520 мПа сек
Осмотическое давление: 295 мОсм
Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания
Средний размер частиц распыленного препарата: 57,4 мкм
Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 95%
Угол распыления из устройства: 52º
Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг.
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2011 (H3N2) 30 мкг HA
Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 30 мкг HA
Карбоксивинил полимер 5,50 мг
L-аргинин 12 мг
Концентрированный глицерин 10,0 мг
Гидрофосфат натрия гидрат 1,765 мг
Дигидрофосфат натрия 0,270 мг
Хлорид натрия 4,25 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
В качестве композиции вакцины против гриппа без основного гелевого вещества были приготовлены Сравнительные примеры 1-4 в соответствии с композициями, продемонстрированными в следующих таблицах путем использования в некоторых случаях инактивированного целого антигена, примененного в вышеупомянутых примерах.
Сравнительный пример 1
Ингредиенты Количество
Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/Uruguay/716/2007 (H3N2) 90 мкг HA
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Сравнительный пример 2
Ингредиенты Количество
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) 90 мкг HA
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Сравнительный пример 3
Ингредиенты Количество
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 30 мкг HA
Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) 30 мкг HA
Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 30 мкг HA
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Сравнительный пример 4
Ингредиенты Количество
Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 30 мкг HA
Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) 30 мкг HA
Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 30 мкг HA
Гидрофосфат натрия гидрат 3,53 мг
Дигидрофосфат натрия 0,54 мг
Хлорид натрия 8,50 мг
Очищенная вода q.s.
суммарный 1,0 мл
Исследование для оценки иммунного ответа (1)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Примере 1 и Сравнительном примере 1, были вакцинированы путем назального введения распылением при помощи соответствующего одноразового приспособления в количестве 0,25 мл для одной ноздри (эквивалент 45 мкг HA для обеих ноздрей) дважды с интервалом в 3 недели две группы, состоящие из 4 взрослых волонтеров в каждой группе.
Кровь и смывы из носовой полости были последовательно собраны, и был измерен и проанализирован титр их нейтрализующего антитела к штамму вакцины. Результаты представлены в таблице 1 для Примера 1 и в Таблице 2 для Сравнительного примера 1.
Таблица 1
No. Пол Нейтрализующее антитело титр в сыворотке Нейтрализующее антитело титр смывов из носовой полости
Первона-чальный (до) через 3 недели через 6 недель Первона-чальный (до) через 3 недели через 6 недель
01 м 80 ≥1280 ≥1280 40 640 640
02 м 5 5 40 <20 <20 40
03 F 20 160 320 <20 40 40
04 F 640 ≥1280 ≥1280 40 40 160
Таблица 2
No. Пол Нейтрализующее антитело
титр в сыворотке		 Нейтрализующее антитело
титр смывов из носовой полости
Первона-чальный (до) через 3 недели через 6 недель Первона-чальный (до) через 3 недели через 6 недель
01 M 40 160 160 20 80 160
02 M <10 <10 10 20 20 80
03 M 20 20 20 40 80 320
04 M <10 <10 <10 20 20 80
При сравнении результатов вакцины Примера 1 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением) и вакцины Сравнительного примера 1 (композиция, включающая инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа без основного гелевого вещества) титр нейтрализующего антитела в сыворотке 3/4 субъектов, вакцинированных вакциной Сравнительного примера 1, не увеличился, в то время как титр нейтрализующего антитела в сыворотке 4/4 субъектов, вакцинированных вакциной Примера 1, увеличился и значительно увеличился. Титр нейтрализующего антитела в смывах с носовой полости увеличился во всех случаях в вакцинах как Примера 1, так и Сравнительного примера 1, но вакцина Примера 1 продемонстрировала большее увеличение.
Исследование для оценки иммунного ответа (2)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в примере 2 и Сравнительном примере 2, две группы, составленные из 25 взрослых волонтеров для Примера 2 и 24 взрослых волонтера для Сравнительного примера 2, были вакцинированы путем назального введения распылением при помощи соответствующего одноразового приспособления в количестве 0,25 мл для одной ноздри (эквивалент 45 мкг HA для обеих ноздрей), дважды с интервалом в 3 недели и еще один раз примерно через полгода, в совокупности три раза.
Кровь и смывы с носовой полости были собраны через 3 недели после третьей вакцинации, и был измерен и проанализирован титр их нейтрализующего антитела к штамму вакцины. Результаты представлены в Таблице 3.
Таблица 3
Вариация титра нейтрализующего антитела к A/Indonesia/5/05(H5N1)
Сыворотка Смывы с носовой полости
Пример 2 Сравнительный пример 2 Пример 2 Сравнительный пример 2
до после до После до после до После
Геометрический средний титр* (ГСТ) 5,0
(<10)		 164,5
 5,0
(<10)		 84,8
 10,0
(<20)		 105,6
 10,0
(<20)		 46,2
ГСТ процента роста 32,9 17,0 10,5 4,6
Сравнивая результаты вакцины Примера 2 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением) и вакцину Сравнительного примера 2 (только запасной раствор вируса), было показано, что вакцина Примера 2, включающая основное гелевое вещество для введения распылением, увеличила иммунный ответ значительно больше, чем вакцина Сравнительного примера 2.
Известно, что человек в «наивном» состоянии, который никогда не контактировал с антигеном вируса гриппа (как например, младенцы и дети), индуцирует меньший иммунный ответ. Считалось, что иммунный ответ у таких чувствительных индивидуумов к вакцине гриппа может быть приблизительно оценен путем оценки иммунного ответа у здоровых взрослых на вакцину высоко патогенного птичьего вируса гриппа (H5N), поскольку почти все здоровые взрослые никогда не контактировали с птичьим вирусом гриппа (то есть в «наивном» состоянии).
Как показано в вышеизложенных результатах, было обнаружено, что даже для чувствительных индивидуумов титр нейтрализующего антитела в сыворотке и смывах с носовой полости может быть индуцирован на высоком уровне в три раза путем назального вакцинирования вакциной Примера 2 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением).
Аналитическое исследование иммунного ответа (3)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Примере 3 и Сравнительном примере 3, две группы, состоящие из 26 взрослых волонтеров для Примера 3 и 25 взрослых волонтеров для Сравнительного примера 3, были вакцинированы путем назального введения распылением в количестве 0,25 мл для одной ноздри (в сумме 15 мкг HA для обеих ноздрей) дважды с интервалом в 3 недели соответствующим одноразовым устройством. И композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Сравнительном примере 4 (используемая в настоящая время), была вакцинирована подкожно один раз в количестве 0,5 мл (15 мкг HA/штамм/0,5 мл) группа, состоящая из 38 взрослых волонтеров.
Кровь и смывы с носовой полости были собраны через 3 недели после последней вакцинации (2ая или 1ая), и в них был измерен и проанализирован титр нейтрализующих антител к штамму вакцины. Результаты представлены в Таблице 4.
Таблица 4
Вариация титра нейтрализующего антитела к A/Victoria/365/2011(H3N2)
Титр нейтрализующего антитела в сыворотке
Пример 3 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4
носовой носовой подкожный
до после до после до после
Геометрический средний титр* (ГСТ) 55,1 182,8 62,3 146,0 121,7 297,5
ГСТ процента роста 3,32 2,34 2,44
Сравнивая результаты назально введенной вакцины Примера 3 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением), назально введенной вакцины Сравнительного примера 3 (только запасной раствор вируса) и введенной подкожно вакцины Сравнительного примера 4 (используемая в настоящее время вакцина для подкожного введения), было показано, что назально введенная вакцина Примера 3, включающая основное гелевое вещество для введения распылением, увеличила иммунный ответ значительно больше, чем назально введенная вакцина Сравнительного примера 3 или подкожно введенная вакцина Сравнительного примера 4.

Claims (19)

1. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающая
(i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления,
которая не содержит адъювант.
2. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1,
где количество (i) инактивированного целого вириона гриппа равно 1-500 мкг HA/мл на тип вакцины вирусного штамма.
3. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая включает от 0,1 % масс./об. до 1,0 % масс./об. карбоксивинил полимера.
4. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, где выполнение распыления состоит в том, чтобы контролировать (1) распределение частиц по размеру распыляемой композиции, (2) равномерность плотности спрея и/или (3) угол распыления.
5. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится
обработкой основного гелевого вещества, включающего от 0,5 % масс./об. до 2,0 % масс./об. карбоксивинил полимера приложением внешней силы сдвига, чтобы контролировать (1) распределение частиц распыляемой композиции по размеру, (2) равномерность плотности спрея и/или (3) угол распыления, как выполнение распыления, для получения основного гелевого вещества для введения распылением, и затем
смешивание полученного основного гелевого вещества с запасным раствором вируса, включающим инактивированный однородно целый вирион гриппа в течение короткого времени без стресса.
6. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится с гелевым основным веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размеру в распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц был в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 80% или больше;
(2) плотность спрея была постоянной для образования однородной формы и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 30° до 70°.
7. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится с гелевым основным веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размеру в распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц был в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 90% или больше;
(2) плотность спрея была постоянной для образования однородной формы и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 40° до 60°.
8. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая включает гелевое основное вещество для введения распылением, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления для того, чтобы (1) контролировать распределение частиц по размеру в распыляемой композиции, (2) равномерность плотности спрея и (3) угол распыления с целью обеспечить возможность распылительному устройству производить введение распылением без функции накачивания.
9. Способ предотвращения гриппа, включающий введение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из пп. от 1 до 8 нуждающемуся субъекту с применением приспособления, которое может распылять вязкий состав от ноздрей до слизистой внутри полости носа.
10. Применение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из пп. от 1 до 8 для предотвращения гриппа.
RU2015130634A 2012-12-28 2013-10-23 Композиция назальной вакцины против гриппа RU2652296C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012287900 2012-12-28
JP2012-287900 2012-12-28
PCT/JP2013/078721 WO2014103488A1 (ja) 2012-12-28 2013-10-23 経鼻インフルエンザワクチン組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015130634A RU2015130634A (ru) 2017-02-01
RU2652296C2 true RU2652296C2 (ru) 2018-04-25

Family

ID=51020588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015130634A RU2652296C2 (ru) 2012-12-28 2013-10-23 Композиция назальной вакцины против гриппа

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20160015800A1 (ru)
EP (2) EP2939692B1 (ru)
JP (1) JP6247639B2 (ru)
KR (1) KR102071099B1 (ru)
CN (2) CN110038123A (ru)
AU (1) AU2013367751B2 (ru)
BR (1) BR112015015523B1 (ru)
CA (1) CA2894223C (ru)
CY (1) CY1122372T1 (ru)
DK (1) DK2939692T3 (ru)
ES (1) ES2731899T3 (ru)
HK (1) HK1209646A1 (ru)
HU (1) HUE044434T2 (ru)
IL (1) IL239284B (ru)
LT (1) LT2939692T (ru)
MX (1) MX371154B (ru)
MY (1) MY173503A (ru)
NZ (1) NZ708922A (ru)
PH (1) PH12015501482B1 (ru)
PL (1) PL2939692T3 (ru)
PT (1) PT2939692T (ru)
RU (1) RU2652296C2 (ru)
SG (2) SG10201705190TA (ru)
SI (1) SI2939692T1 (ru)
TR (1) TR201910293T4 (ru)
TW (1) TWI624280B (ru)
WO (1) WO2014103488A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010114169A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration
US9585920B2 (en) 2011-02-04 2017-03-07 Katherine Rose Kovarik Method and system for treating cancer cachexia
US9457077B2 (en) 2009-11-18 2016-10-04 Katherine Rose Kovarik Method and system for targeting the microbiome to promote health and treat allergic and inflammatory diseases
US9408880B2 (en) 2013-12-20 2016-08-09 Katherine Rose Kovarik Method and system for prevention and treatment of allergic and inflammatory diseases
US10314865B2 (en) 2011-02-04 2019-06-11 Katherine Rose Kovarik Method and system for treating cancer and other age-related diseases by extending the healthspan of a human
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US9730967B2 (en) 2011-02-04 2017-08-15 Katherine Rose Kovarik Method and system for treating cancer cachexia
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
KR102491446B1 (ko) * 2014-06-25 2023-01-20 도코 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인플루엔자 백신의 경비접종 시스템
JP6322844B2 (ja) 2014-06-25 2018-05-16 東興薬品工業株式会社 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル
CN105342982B (zh) * 2015-11-19 2018-08-28 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 经鼻给药的流感疫苗免疫制剂及其制备方法
TW201722472A (zh) * 2015-11-27 2017-07-01 Nitto Denko Corp 口腔內投與用疫苗醫藥組合物及口腔內投與用疫苗醫藥組合物之製造方法
US20210290715A1 (en) * 2016-07-29 2021-09-23 Natural Healthcare Co., Ltd. Anti-influenza virus composition for mucous membranes
JPWO2019070019A1 (ja) * 2017-10-05 2020-10-22 東興薬品工業株式会社 経鼻ｂ型肝炎ワクチン組成物およびその製造方法
WO2021002355A1 (ja) 2019-07-03 2021-01-07 アイリス株式会社 インフルエンザウイルス感染症を治療するための医薬組成物
CN113117093B (zh) * 2019-12-31 2024-02-09 辽宁成大生物股份有限公司 一种适用于鼻粘膜递送流感疫苗的促进剂
WO2023120535A1 (ja) * 2021-12-20 2023-06-29 東興薬品工業株式会社 ポリアクリル酸系ポリマーを含有するワクチンアジュバント剤およびその使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215739A (en) * 1989-04-05 1993-06-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
WO2010114169A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration
RU2438710C2 (ru) * 2006-04-21 2012-01-10 Токо Якухин Когио Кабусики Кайся Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа и система для введения с использованием препарата

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158761A (en) * 1989-04-05 1992-10-27 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
JPH0678245B2 (ja) * 1989-07-04 1994-10-05 東興薬品工業株式会社 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤
PT1861120T (pt) * 2005-03-23 2016-08-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Utilização de um vírus influenza e de um adjuvante de emulsão óleo-em-água para induzir células t cd4 e/ou melhorar a resposta de células b de memória
WO2007123207A1 (ja) * 2006-04-21 2007-11-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha 流体用容器およびこれを用いたエアレス式流体投与システム

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215739A (en) * 1989-04-05 1993-06-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
RU2438710C2 (ru) * 2006-04-21 2012-01-10 Токо Якухин Когио Кабусики Кайся Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа и система для введения с использованием препарата
WO2010114169A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OKA T. et al. Influenza vaccine: enhancement of immune response by application of carboxy-vinylpolymer // Vaccine. 1990 Dec;8(6):573-6, таблица 1-3. *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501482A1 (en) 2015-09-21
DK2939692T3 (da) 2019-07-08
PL2939692T3 (pl) 2019-10-31
AU2013367751A1 (en) 2015-07-09
AU2013367751A8 (en) 2015-08-27
MX371154B (es) 2020-01-20
TW201427724A (zh) 2014-07-16
HUE044434T2 (hu) 2019-10-28
AU2013367751B2 (en) 2018-02-08
IL239284B (en) 2020-02-27
MX2015008380A (es) 2016-03-15
IL239284A0 (en) 2015-07-30
CA2894223C (en) 2021-04-06
RU2015130634A (ru) 2017-02-01
US20160015800A1 (en) 2016-01-21
ES2731899T3 (es) 2019-11-19
CY1122372T1 (el) 2021-01-27
SI2939692T1 (sl) 2019-10-30
BR112015015523A2 (pt) 2017-07-11
EP3566715A1 (en) 2019-11-13
BR112015015523B1 (pt) 2023-02-23
CA2894223A1 (en) 2014-07-03
KR102071099B1 (ko) 2020-01-29
JP6247639B2 (ja) 2017-12-13
KR20150102995A (ko) 2015-09-09
NZ708922A (en) 2019-10-25
CN110038123A (zh) 2019-07-23
EP2939692A1 (en) 2015-11-04
EP2939692A4 (en) 2016-07-06
TWI624280B (zh) 2018-05-21
EP2939692B1 (en) 2019-04-24
LT2939692T (lt) 2019-08-12
HK1209646A1 (en) 2016-04-08
US20190091324A1 (en) 2019-03-28
CN104884086A (zh) 2015-09-02
TR201910293T4 (tr) 2019-07-22
JPWO2014103488A1 (ja) 2017-01-12
MY173503A (en) 2020-01-29
SG10201705190TA (en) 2017-07-28
PT2939692T (pt) 2019-06-27
WO2014103488A1 (ja) 2014-07-03
SG11201504648TA (en) 2015-07-30
PH12015501482B1 (en) 2015-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2652296C2 (ru) Композиция назальной вакцины против гриппа
EP1361890B1 (en) Influenza vaccine formulations for intradermal delivery
US20090155309A1 (en) Novel vaccine
TWI721949B (zh) 流行性感冒疫苗經鼻接種系統
EP4026559A1 (en) Seasonal influenza vaccine capable of inducing virus-specific antibody into nasal cavity
CN111344005A (zh) 经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法
ES2361981T3 (es) Formulaciones de vacunas de la gripe para administración intradérmica.
BR112016030401B1 (pt) Sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza