ES2611203T3

ES2611203T3 - Uso de esfingomielina y carbohidratos no digeribles para mejorar la microbiota intestinal

Info

Publication number: ES2611203T3
Application number: ES13153122.0T
Authority: ES
Inventors: Willem Ferdinand Nieuwenhuizen; Kaouther Ben Amor; Jan Knol; Eline Marleen Van Der Beek; Christopher Beermann; Günther Boehm
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2017-05-05
Anticipated expiration: 2028-12-19
Also published as: WO2009082216A1; AR071550A1; PL2589302T3; CN101951794A; CN101951794B; EP2229063A1; EP2589302A1; PL2234505T3; AR077520A1; US20110034407A1; EP2589302B1; RU2012155333A; ES2402687T3; EP2234505B1; EP2234505A1; CN101945589A; US20110009359A1; RU2478309C2; WO2009082214A1; RU2608215C2

Abstract

Uso de una composición nutricional que incluye A esfingofosfolípido, preferiblemente esfingomielina, y/o al menos un producto de degradación de esfingofosfolípido seleccionado del grupo que consiste en: ceramida, lisoesfingofosfolípido, fosfato esfingoide y base esfingoide libre, y B al menos un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo que consiste en fructo-oligosacáridos, galactooligosacáridos, gluco-oligosacáridos, arabino-oligosacáridos, mannan-oligosacáridos, xilo- oligosacáridos, fucooligosacáridos, arabinogalacto-oligosacáridos, glucomanno-oligosacáridos, galactomanno-oligosacáridos, ácido siálico que comprende oligosacáridos y oligosacáridos de ácido urónico para la fabricación de una composición para normalizar la microbiota intestinal en un sujeto humano con respecto a la microbiota encontrada en sujetos delgados saludables y/o en bebés amamantados.

Description

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DESCRIPCION

Uso de esfingomielina y carbohidratos no digeribles para mejorar la microbiota intestinal Campo de la invencion

[0001] La presente invencion se encuentra en el campo de las composiciones nutricionales para restaurar o mantener una microbiota intestinal bien equilibrada. La composicion es especialmente adecuada para bebes y ninos pequenos.

Antecedentes de la invencion

[0002] Al nacer, los bebes estan desprovistos de una microbiota intestinal. Despues de nacer, el intestino grueso se coloniza rapidamente y su microbiota se desarrolla y aumenta rapidamente. La microbiota intestinal de los bebes amamantados esta compuesta, principalmente, por especies del genero Bifidobacterium y otras bacterias productoras de acido lactico. La microbiota de los bebes alimentados con preparados es mas diversa y contiene, en general, mas especies de Bacteroides, Clostridium y Enterobacteriaceae. Esta diferencia en la composicion de la microbiota se supone que da como resultado muchos efectos beneficiosos con respecto al sistema inmunologico, la funcion de barrera gastrointestinal y la funcion antipatogenica, dando como resultado menos infecciones gastrointestinal en cuanto a incidencia y duracion, menos enfermedades atopicas tales como alergia alimentaria, dermatitis atopica, asma inducido por alergia, y menos estrenimiento en los bebes amamantados.

[0003] La WO 2006/091103 divulga una composicion que comprende probioticos y dos sacaridos no digeribles para su uso contra diferentes trastornos. La WO 00/08948 divulga mezclas de oligosacaridos y polisacaridos no digeribles para mejorar la microbiota intestinal.

[0004] La WO 2006/041316 divulga el uso de productos de degradacion de esfingomielina para reducir la cantidad de Clostridium difficile.

[0005] La WO 2007/073194 divulga el uso de composiciones que comprenden fosfolipidos, esfingolipidos y colesterol y, opcionalmente, carbohidratos no digeribles para su uso en la prevencion de la obesidad y/o la diabetes.

Resumen de la invencion

[0006] La presente invencion se basa en un efecto ventajoso inesperado de una composicion que comprende tanto esfingofosfolipidos y/o productos de degradacion de los mismos, en particular ceramida, base esfingoide, fosfato esfingoide y/o lisoesfingofosfolipido, y oligosacaridos no digeribles en la composicion y/o actividad de la microbiota intestinal. Esta combinacion sorprendentemente mostro un efecto mejorado favorable en la composicion de la microbiota intestinal. En particular, se observo una disminucion en la proporcion de Firmicutes/Bacteroidetes, una disminucion en la proporcion de Clostridium difficile/bacterias totales y/o un aumento en el indice prebiotico.

[0007] Los inventores se dieron cuenta de que la composicion de la microbiota formada durante la infancia afecta a la composicion de la microbiota mas tarde en la vida. Las diferencias en el desarrollo de la microbiota durante la infancia se considera que producen diferencias en la composicion de la microbiota intestinal en ninos de al menos siete anos. El desarrollo de una microbiota bien equilibrada durante la infancia, por lo tanto, tiene consecuencias en la salud que van mas alla de la infancia, la ninez, la adolescencia y/o la edad adulta.

[0008] Por lo tanto, el uso de composiciones que comprenden esfingofosfolipidos y/o productos de degradacion de los mismos, junto con carbohidratos no digeribles, tendra, si se administran a edad temprana a bebes y/o ninos pequenos, con una edad inferior a 36 meses, efectos beneficiosos para la prevencion de trastornos asociados a una microbiota intestinal desequilibrada, durante periodos que van mas alla del periodo en el que se administra esta composicion, es decir mas alla de los 36 meses, tal como la infancia, la adolescencia y/o la edad adulta.

[0009] Asi, se considera que una microflora bien equilibrada, especialmente una microflora con una baja proporcion de Firmicutes/Bacteroidetes o Clostridium /Bacteroides afecta al almacenamiento de grasas en los adipocitos y/o tiene un efecto preventivo y/o terapeutico sobre la obesidad. Por lo tanto, la presente composicion es especialmente adecuada para tratar y/o prevenir la obesidad. Dado que los adipocitos, especialmente los adipocitos viscerales, se forman y proliferan durante la infancia, la presente composicion es especialmente adecuada para la administracion a sujetos humanos con una edad inferior a 36 meses para prevenir le obesidad cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.

[0010] Ademas, debido al ventajoso efecto de la combinacion de esfingofosfolipidos y/o producto(s) de degradacion de los mismos con carbohidratos no digeribles es particularmente ventajosa para su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos relacionados con la composicion de la microbiota intestinal, tales como infecciones gastrointestinales, diarrea, inflamacion gastrointestinal y/o estrenimiento.

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[0011] Dado que una microbiota intestinal bien equilibrada tambien mejora el sistema inmunologico y/o aumenta la maduracion del intestino y/o la funcion de la barrera gastrointestinal, la presente combinacion tambien se puede usar para tratar y/o prevenir enfermedades atopicas tales como la alergia, mas particularmente la alergia alimentaria, la dermatitis atopica, el asma inducida por alergia e infecciones respiratorias y sistemicas.

Descripcion detallada de la invencion

[0012] La presente invencion concierne a un metodo para la normalizacion de la microbiota intestinal en un sujeto humano con respecto a la microbiota encontrada en sujetos sanos delgados, dicho metodo comprende la administracion de una composicion que comprende:

A esfingofosfolipido, preferiblemente esfingomielina, y/o al menos un producto de degradation de esfingofosfolipido seleccionado del grupo que consiste en: ceramida, lisoesfingofosfolipido, fosfato esfingoide y base esfingoide libre, y

B al menos un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo que consiste en fructo-oligosacaridos y galacto-oligosacaridos, gluco-oligosacaridos, arabino-oligosacaridos, mannan- oligosacaridos, xilo- oligosacaridos, fuco- oligosacaridos, arabinogalacto-oligosacaridos, glucomanno-oligosacaridos, galactomanno- oligosacaridos, acido sialico que comprende oligosacaridos y oligosacaridos de acido uronico para un sujeto humano.

[0013] En otras palabras, la presente invencion se refiere al uso de una composicion nutricional que comprende:

A esfingofosfolipido, preferiblemente esfingomielina, y/o al menos un producto de degradacion de

esfingofosfolipido seleccionado del grupo que consiste en: ceramida, lisoesfingofosfolipido, fosfato esfingoide y base esfingoide libre, y

B al menos un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo que consiste en: fructo-oligosacaridos, galacto- oligosacaridos, gluco-oligosacaridos, arabino-oligosacaridos, mannan-oligosacaridos, xilo-oligosacaridos, fuco- oligosacaridos, arabinogalacto-oligosacaridos, glucomanno-oligosacaridos, galactomanno-oligosacaridos, acido sialico que comprende oligosacaridos y oligosacaridos de acido uronico para la fabrication de una composicion para normalizar la microbiota intestinal en un sujeto humano con respecto a la microbiota encontrada en sujetos saludables delgados y/o en bebes amamantados.

[0014] La presente invencion tambien se puede formular como una composicion nutricional que comprende:

B al menos un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo que consiste en: fructo-oligosacaridos, galacto- oligosacaridos, gluco-oligosacaridos, arabino-oligosacaridos, mannan-oligosacaridos, xilo-oligosacaridos, fuco- oligosacaridos, arabinogalacto-oligosacaridos, glucomanno-oligosacaridos, galactomanno-oligosacaridos, acido sialico que comprende oligosacaridos y oligosacaridos de acido uronico para normalizar la microbiota intestinal en un sujeto humano con respecto a la microbiota encontrada en sujetos saludables delgados y/o en bebes amamantados.

Carbohidratos no digeribles

[0015] La presente composicion comprende carbohidratos no digeribles. Los carbohidratos no digeribles mejoran la microbiota. Los carbohidratos no digeribles estimulan el crecimiento y/o la actividad de las Bifidobacterium y las Bacteroides. Como se muestra en el ejemplo 1, se descubrio que la administracion de carbohidratos no digeribles disminuia de manera ventajosa la proportion de Firmicutes/Bacteroidetes, es decir Clostridium/Bacteroides.

[0016] Preferiblemente, la presente composicion comprende carbohidratos no digeribles con un DP entre 2 y 250, mas preferiblemente de 2 a 60. El carbohidrato no digerible es al menos uno, preferentemente al menos dos, seleccionados del grupo que consiste en fructo-oligosacaridos (incluyendo inulina), galacto-oligosacaridos (incluyendo transgalacto- oligosacaridos o beta-galacto-oligosacaridos), gluco-oligosacaridos (incluyendo gentio-, nigero- y ciclodextrina- oligosacaridos y polidextrosa) arabino-oligosacaridos, mannan-oligosacaridos, xilo- oligosacaridos, fuco-oligosacaridos, arabinogalacto-oligosacaridos (incluyendo goma arabiga), glucomanno-oligosacaridos, galactomanno-oligosacaridos (incluyendo goma guar parcialmente hidrolizada), acido sialico, que comprende oligosacaridos y oligosacaridos de acido uronico (incluyendo acidos galacturonicos y productos de degradacion de pectina). Preferiblemente, la presente composicion comprende fructo-oligosacaridos, galacto-oligosacaridos y/o oligosacaridos de acido galacturonico, mas preferentemente, los galacto-oligosacaridos preferiblemnte, beta-galacto-oligosacaridos.

[0017] Preferiblemente, la composicion comprende galacto-oligosacaridos. El galacto-oligosacarido se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: beta-galacto-oligosacaridos, lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (neo-LNT), fucosil-lactosa, LNT fucosilada y neo-LNT fucosilada. En una forma de realization particularmente preferida, la presente composicion comprende beta-galacto-oligosacaridos. Los beta-galacto-oligosacaridos, tal y como se usan en la presente invencion, se refieren a oligosacaridos compuestos por mas del 50 %, preferiblemente mas del 65 % de unidades de galactosa basadas en subunidades monomericas, con un grado de polimerizacion (DP) de 2 a 20, en el que al menos 50 %, mas preferiblemente al menos 75 %, incluso mas preferiblemente al menos 90 % de las unidades

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de galactosa se enlazan entre si mediante un enlace beta-glicosidico, preferiblemente un enlace beta-1,4 glicosidico. El DP medio es preferiblemente de 3 a 6. Una unidad de glucosa puede estar presente en el extremo reductor de la cadena de unidades de galactosa. Los beta-galacto-oligosacaridos tambien se denominan a veces transgalacto- oligosacaridos (TOS). Una fuente adecuada de beta-galacto-oligosacaridos es Vivinal®GOS (disponible comercialmente de Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Paises Bajos). Otras fuentes adecuadas son Oligomate (Yakult), Cupoligo (Nissin) y Bi2muno (Classado).

[0018] Preferiblemente, la composicion comprende fructo-oligosacaridos. Fructo-oligosacarido, como se usa en la presente invention, se refiere a carbohidratos compuestos por mas del 50 %, preferiblemente mas del 65 % de unidades de fructosa basadas en subunidades monomericas, en las que al menos el 50 %, mas preferiblemente al menos el 75 %, incluso mas preferiblemente al menos el 90 % de las unidades de fructosa estan enlazadas entre si mediante un enlace beta-glicosidico, preferiblemente un enlace beta-2,1 glicosidico. Puede haber una unidad de glucosa en el extremo reductor de la cadena de unidades de galactosa. Preferiblemente, el fructo-oligosacarido tiene un DP o DP medio de 2 a 250, mas preferiblemente de 2 a 100, incluso mas preferiblemente de 10 a 60. Los fructo- oligosacaridos comprenden levano, levano hidrolizado, inulina, inulina hidrolizada y fructo-oligosacaridos sintetizados. Preferiblemente, la composicion comprende fructo-oligosacaridos de cadena corta con un grado de polimerizacion (DP) medio de 3 a 6, mas preferiblemente inulina hidrolizada o fructo-oligosacarido sintetico. Preferiblemente, la composicion comprende fructano de cadena larga con un DP medio por encima de 20, tal como RaftilineHP. Preferiblemente, la composicion comprende fructano de cadena corta y de cadena larga. El fructo-oligosacarido adecuado para su uso en las composiciones tambien esta disponible comercialmente, por ejemplo RaftilineHP (Orafti).

[0019] La presente composicion comprende, preferiblemente, oligosacaridos de acido uronico, mas preferiblemente oligosacaridos de acido galacturonico. El termino oligosacarido de acido galacturonico, como se usa en la presente invencion, se refiere a un oligosacarido donde al menos 50 % de las unidades monosacaridas presentes en el oligosacarido es acido galacturonico. Los oligosacaridos de acido galacturonico usados en la invencion preferiblemente se obtienen a partir de la degradation de pectina, pectato y/o acido poligalacturonico. Preferiblemente, la pectina degradada se prepara por hidrolisis y/o beta-elimination de pectinas de fruta y/o vegetales, mas preferiblemente pectina de manzana, citrica y/o de remolacha azucarera, incluso mas preferiblemente pectina de manzana, citrica y/o de remolacha azucarera degradada por al menos una liasa. En una forma de realization preferida, al menos una de las unidades de acido galacturonico terminal del oligosacarido de acido galacturonico tiene un enlace doble. El enlace doble protege eficazmente contra la fijacion de bacterias patogenas a las celulas epiteliales intestinales. Preferiblemente, una de las unidades de acido galacturonico terminal comprende un enlace doble C4 -C5. El oligosacarido de acido galacturonico puede ser derivatizado. El oligosacarido de acido galacturonico puede ser metoxilado y/o amidado. En una forma de realizacion, los oligosacaridos de acido galacturonico se caracterizan por un grado de metoxilacion por encima de 20 %, preferiblemente por encima de 50 %, incluso mas preferiblemente por encima de 70 %.

[0020] En una forma de realizacion preferida, la composicion comprende una mezcla de inulina y fructo-oligosacaridos. En una forma de realizacion preferida, la composicion comprende una mezcla de galacto-oligosacaridos y unos fructo- oligosacaridos seleccionados del grupo que consiste en: inulina y fructo-oligosacaridos de cadena corta, mas preferiblemente inulina. Una mezcla de al menos dos carbohidratos diferentes no digeribles estimula ventajosamente las bacterias beneficiosas de la microbiota intestinal en mayor medida que un unico carbohidrato no digerible. Preferiblemente, la proportion en peso entre la mezcla de dos carbohidratos diferentes no digeribles, preferiblemente galacto-oligosacaridos y fructo-oligosacarido, esta entre 20 y 0,05, mas preferiblemente entre 20 y 1. Los galacto- oligosacaridos recuerdan mas a los oligosacaridos de la leche humana. Preferiblemente, la presente composicion comprende galacto-oligosacaridos con un DP de 2-10 y/o fructo-oligosacaridos con un DP de 2-60. Esta combination se descubrio que aumenta sinergisticamente las Bifidobacterium y los Lactobacillus. Preferiblemente, la composicion comprende beta-galacto-oligosacarido, fructo-oligosacarido y un producto de degradacion de pectina. La presencia de estos tres oligosacaridos no digeribles estimula incluso mas las Bifidobacterium, mientras que disminuye las Bacteroides y Clostridium en comparacion con los galacto-oligosacaridos con fructano. La proporcion en peso de transgalacto- oligosacarido : fructo-oligosacarido : producto de degradacion de pectina es preferiblemente (20 a 2) : 1 : (1 a 20), mas preferiblemente (12 a 7) : 1 : (1 a 3).

[0021] Preferiblemente, la composicion comprende de 80 mg a 2 g de oligosacaridos no digeribles por 100 ml, mas preferiblemente de 150 mg a 1,50 g, incluso mas preferiblemente de 300 mg a 1 g. Basada en el peso en seco, la composicion preferiblemente comprende de 0,25 % en peso a 5,5 % en peso, mas preferiblemente de 0,5 % en peso a 4 % en peso, incluso mas preferiblemente de 1,5 % en peso a 3 % en peso. Una cantidad inferior de oligosacaridos no digeribles sera menos eficaz en la estimulacion de las bacterias beneficiosas para la microbiota, mientras que una cantidad demasiado alta provocara efectos secundarios de hinchazon y malestar abdominal.

Esfingofosfolipidos y sus productos de degradacion

[0022] La presente composicion comprende esfingofosfolipidos y/o uno de sus productos de degradacion. El termino esfingofosfolipido, como se usa en la presente invencion, se refiere a un tipo de esfingolipido que consiste en una base esfingoide unida a un acido graso via un enlace amida y, via un oxigeno, a un grupo de cabeza polar que comprende un fosfato (fosfato, fosfocolina, fosfoserina, fosfoetanolamina, fosfoglicerol o fosfoinositol). En otra forma de realizacion de la presente invencion, un producto de degradacion derivado de esfingofosfolipido, particularmente ceramida,

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lisoesfingofosfolipido, fosfato esfingoide y/o base esfingoide libre, esta presente en la composicion. Las bases esfingoides de la presente invencion son preferiblemente 2-amino-1,3-dihidroxi-alcanos o alquenos con (2S.3R)-eritro estereoquimica, con una longitud de cadena de 14 atomos o mas. Las bases esfingoides pueden comprender tres, en lugar de dos, grupos hidroxilo. Las cadenas alifaticas puede ser mono- o poli-insaturadas (en la configuracion cis o trans) o saturadas. La cadena alifatica puede ser ramificada. Las bases esfingoides incluyen esfingosina, esfinganina, fitoesfingosina y dihidrofitoesfingosina. Preferiblemente, la composicion comprende esfingomielina. La esfingomielina es fosforilcolina de ceramida. La ceramida consiste en una base esfingoide enlazada a un acido graso via un enlace amida.

[0023] Mediante el consumo oral, los esfingofosfolipidos y/o los productos de degradacion de los mismos, en particular lisoesfingolipido, ceramida, fosfato esfingoide y/o base esfingoide, tienen un efecto reductor en las bacterias desfavorables presentes en la microbiota intestinal, tales como Firmicutes, especialmente Clostridium. La presencia de un estimulador de bacterias beneficiosas y de un inhibidor de bacterias desfavorables mejorara la composicion de la microbiota y/o mantendra la microbiota bien equilibrada de manera mucho mas eficaz.

[0024] Preferiblemente, la composicion comprende de 10 a 200 mg de esfingomielina por 100 ml, mas preferiblemente de 20 mg a 150 mg, incluso mas preferiblemente de 60 mg a 100 mg. Basandose en la grasa, la composicion preferiblemente comprende de 0,25 % en peso a 5,5 % en peso, mas preferiblemente de 0,5 % en peso a 4 % en peso, incluso mas preferiblemente de 1,5 % en peso a 3 % en peso. Basandose en el peso en seco, la composicion preferiblemente comprende de 0,07 % en peso a 1,5 % en peso, mas preferiblemente de 0,15 % en peso a 1,1 % en peso, incluso mas preferiblemente de 0,5 % en peso a 0,8 % en peso. Una cantidad inferior sera menos eficaz, mientras que una cantidad superior dejara menos espacio para los acidos grasos de cadena larga y esenciales ventajosos. Una fuente adecuada de esfingofosfolipido es la grasa lactea, mas adecuada es la grasa lactea de mantequilla o la grasa de suero de mantequilla, la yema de huevo y/o la lecitina de soja.

[0025] Preferiblemente, la proporcion en peso entre los oligosacaridos no digeribles y la esfingomielina es entre 0,4 y 200, mas preferiblemente entre 1 y 75, incluso mas preferiblemente entre 3 y 15. Con esta proporcion presente en la composicion, se asegura un equilibrio entre el efecto de estimulacion de las bacterias beneficiosas presentes en la microbiota y el efecto de reduccion de las bacterias desfavorables presentes en la microbiota.

Otros Kpidos

[0026] En este caso, LA se refiere a acido linoleico (18:2 n6); ALA se refiere a acido alfa-linolenico (18:3 n3); LC-PUFA se refiere a acidos poliinsaturados grasos de cadena larga y/o cadenas de acilo que comprenden al menos 20 atomos de carbono en la cadena de acilo graso y con 2 o mas enlaces insaturados; DHA se refiere a acido docosahexaenoico (22:6, n3); EPA se refiere a acido eicosapentaenoico (20:5 n3); ARA se refiere a acido araquidonico (20:4 n6); DPA se refiere a acido docosapentaenoico (22:5 n3).

[0027] LA esta presente, preferiblemente, en una cantidad suficiente para promover un crecimiento y un desarrollo saludable, sin embargo, en una cantidad tan baja como sea posible para evitar la aparicion de la obesidad mas tarde en la vida. La composicion, por lo tanto, comprende preferiblemente menos de 15 % en peso de LA basado en acidos grasos totales, preferiblemente entre 5 y 14,5 % en peso, mas preferiblemente entre 6 y 12 % en peso. Preferiblemente ALA esta presente en una cantidad suficiente para promover un crecimiento y un desarrollo saludable. La presente composicion, por lo tanto, comprende preferiblemente al menos 1,0 % en peso basado en acidos grasos totales. Preferiblemente la composicion comprende al menos 1,6 % en peso de ALA basado en acidos grasos totales, mas preferiblemente al menos 2,0 % en peso. Preferiblemente, la composicion comprende menos de 10 % en peso de ALA, mas preferiblemente menos de 5,0 % en peso basado en acidos grasos totales. La proporcion en peso de LA/ALA deberia estar bien equilibrada para prevenir la obesidad, especialmente la obesidad central, asegurando al mismo tiempo un crecimiento y un desarrollo normal. Por lo tanto, la presente composicion comprende preferiblemente una proporcion en peso de LA/ALA entre 2 y 15, mas preferiblemente entre 2 y 7, mas preferiblemente entre 3 y 6, incluso mas preferiblemente entre 4 y 5,5, incluso mas preferiblemente entre 4 y 5.

[0028] Preferiblemente la presente composicion comprende LC-PUFA, dado que los LC-PUFA reducen la obesidad en la vida futura, mas preferiblemente la obesidad central. Mas preferiblemente, la presente composicion comprende LC- PUFA n-3, incluso mas preferiblemente EPA, DPA y/o DHA, incluso mas preferiblemente DHA. Se descubrio que estos LC-PUFA n-3 reducen la obesidad. Dado que una baja concentracion de DHA, DPA y/o EPA es ya efectiva y que el crecimiento y el desarrollo normal son importantes, el contenido de LC-PUFA n-3 en la presente composicion preferiblemente no excede 15 % en peso del contenido de acido graso total, preferiblemente no excede 10 % en peso, incluso mas preferiblemente no excede 5 % en peso. Preferiblemente, la presente composicion comprende al menos 0,2 % en peso, preferiblemente al menos 0,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 0,75 % en peso de LC-PUFA n-3 del contenido de acido graso total. La proporcion en peso n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA en la presente composicion es preferiblemente baja para prevenir la obesidad mas adelante en la vida. Preferiblemente, la composicion comprende una proporcion en peso de LC-PUFA n-6 / LC-PUFA n-3 por debajo de 1,5, mas preferiblemente por debajo de 1,0, incluso mas preferiblemente por debajo de 0,6. Los LC-PUFA tienen ademas la ventaja de que facilitan la adhesion de bacterias beneficiosas, mejorando de esta manera la microbiota y/o manteniendo una microbiota bien equilibrada.

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[0029] Preferiblemente, la presente composicion comprende colesterol y/o clesterilester. La presencia simultanea de esfingofosfolipido y colesterol y/o clesterilester en la composicion retrasa la digestion del esfingofosfolipido en el intestino delgado, aumentando asi la cantidad de esfingofosfolipido que alcanza el intestino grueso y, por lo tanto, la actividad de esfingofosfolipido y/o productos de degradacion del mismo contra las bacterias desfavorables presentes en la microbiota intestinal. La presente composicion comprende preferiblemente al menos 0,005 % en peso de colesterol y/o clesterilester basados en la grasa total, mas preferiblemente al menos 0,01 % en peso, mas preferiblemente al menos 0,05 % en peso, incluso mas preferiblemente al menos 0,1 % en peso. Preferiblemente, la cantidad de colesterol y/o clesterilester no excede 10 % en peso basados en el lipido total, mas preferiblemente no excede 5 % en peso, incluso mas preferiblemente no excede el 1 % en peso del lipido total. De la forma mas preferible, la cantidad de colesterol es de 0,5 a 0,7 % en peso basado en el lipido total.

Composiciones nutricionales

[0030] La presente composicion se administra preferiblemente por via oral. La degradacion del esfingofosfolipido por las enzimas digestivas es necesaria para mejorar su accion contra las bacterias desfavorables en la microbiota intestinal. La presente composicion es preferiblemente una formula nutricional, preferiblemente una formula infantil. La presente composicion, que comprende carbohidratos no digeribles y esfingofosfolipidos y/o productos de degradacion de los mismos, no es leche humana.

[0031] La presente composicion se puede aplicar ventajosamente como una nutricion completa para bebes. La presente composicion comprende preferiblemente lipido, proteina y carbohidrato digerible y preferiblemente se administra en forma liquida. La presente invencion incluye alimento seco (p. ej. polvos) que se acompana con instrucciones para la mezcla de dicha mezcla de alimento seco con un liquido adecuado (p. ej. agua).

[0032] La presente invencion proporciona ventajosamente una composicion donde el lipido proporciona de 5 % a 50 % de las calorias totales. La presente invencion proporciona ventajosamente una composicion donde la proteina proporciona de 5 % a 50 % de las calorias totales. La presente invencion proporciona ventajosamente una composicion donde el carbohidrato digerible proporciona de 15 % a 90 % de las calorias totales. La presente invencion proporciona ventajosamente una composicion donde el lipido proporciona de 5 % a 50 % de las calorias totales, la proteina proporciona de 5 % a 50 % de las calorias totales y el carbohidrato digerible proporciona de 15 % a 90 % de las calorias totales. Preferiblemente, en la presente composicion, el kpido proporciona de 35 % a 50 % de las calorias totales, la proteina proporciona de 7,5 % a 12,5 % de las calorias totales y el carbohidrato digerible proporciona de 40 % a 55 % de las calorias totales. Para calcular el porcentaje de calorias totales de la proteina, se debe tener en cuenta el total de energia proporcionado por las proteinas, peptidos y aminoacidos. Las calorias totales se refieren a la suma de las calorias aportadas por el lipido, el carbohidrato digerible y la proteina.

[0033] La proteina usada en la preparation nutricional se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: proteinas de animal no-humano (preferiblemente proteinas de leche), proteinas vegetales (preferiblemente proteina de soja y/o proteina de arroz), aminoacidos libres y sus mezclas derivadas. La presente composicion contiene preferiblemente caseina, lactosuero, caseina hidrolizada y/o proteina de lactosuero hidrolizado. Preferiblemente, la proteina comprende proteinas intactas, mas preferiblemente proteinas de lactosuero bovino intactas y/o proteinas de caseina bovina intactas. Dado que la presente composicion se utiliza adecuadamente para reducir la reaction alergica en un bebe, la proteina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en proteina de leche hidrolizada.

[0034] La presente composicion contiene preferiblemente carbohidratos digeribles seleccionados del grupo que consiste en: sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, solidos de jarabe de maiz, almidon y maltodextrinas, mas preferiblemente lactosa.

[0035] Preferiblemente, la presente composicion comprende nucleotidos y/o nucleosidos, mas preferiblemente nucleotidos. Preferiblemente, la composicion comprende citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'- monofosfato, guanosina 5'-monofosfato y/o inosina 5'-monofosfato, mas preferiblemente citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'-monofosfato, guanosina 5'-monofosfato y inosina 5'-monofosfato. Preferiblemente, la composicion comprende de 5 a 100 mg, mas preferiblemente de 5 a 50 mg, de la forma mas preferible de 10 a 50 mg de nucleotidos y/o nucleosidos por 100 g de peso en seco de la composicion. La presencia de nucleotidos y/o nucleosidos disminuye ventajosamente la proportion del grupo Bacteroides, Porfiromonas y/o Prevotella a Bifidobacterium.

[0036] Se cree que los nucleotidos y/o nucleosidos actuan sinergisticamente con los demas ingredientes de la presente composicion.

[0037] Las irregularidades intestinales, por ejemplo heces duras, volumen de deposition insuficiente, diarrea, son un problema importante en bebes. Se descubrio que los problemas de deposicion se pueden reducir mediante la administration de la presente composicion en una forma liquida con una osmolalidad entre 50 y 500 mOsm/kg, mas preferiblemente entre 100 y 400 mOsm/kg. La reduction de las irregularidades intestinales mejora la colonization y el desarrollo de una microbiota intestinal saludable.

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[0038] En vista de lo anterior, tambien es importante que el alimento liquido no tenga una densidad calorica excesiva, aportando, no obstante, las calorias suficientes para alimentar el sujeto. Por lo tanto, el alimento Kquido tiene preferiblemente una densidad calorica entre 0,1 y 2,5 kcal/ml, incluso mas preferiblemente una densidad calorica entre 0,5 y 1,5 kcal/ml, de la forma mas preferible entre 0,6 y 0,8 kcal/ml.

Aplicaciones

[0039] La presente composicion, que comprende esfingofosfolipidos y/o productos de degradation de los mismos, preferiblemente esfingomielina, y un carbohidrato no digerible, es especialmente adecuada para su uso en un sujeto humano con una edad inferior a 36 meses para la normalization de la composicion de la microbiota intestinal. La presente composicion es especialmente adecuada para su uso en un sujeto humano con una edad inferior a 36 meses para normalizar la composicion de la microbiota intestinal cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.

[0040] La normalizacion de la microbiota intestinal en los presentes sujetos humanos menores de 36 meses se refiere a la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal hacia la composicion encontrada en la microbiota intestinal de sujetos humano saludables alimentados con leche humana con una edad inferior a 36 meses. El uso en un sujeto humano con una edad inferior a 36 meses para la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses, se refiere a la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal hacia la composicion encontrada en la microbiota intestinal de sujetos saludables de la misma edad que han sido alimentados con leche humana en el pasado, cuando tenian una edad inferior a 36 meses.

[0041] La presente composicion, que comprende esfingofosfolipido y/o productos de degradacion del mismo, preferiblemente esfingomielina, y un carbohidrato no digerible, es especialmente adecuada para su uso en un sujeto humano con una edad superior a 36 meses para la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal. La normalizacion de la microbiota intestinal en sujetos humanos con una edad superior a 36 meses se refiere a la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal hacia la composicion encontrada en la microbiota intestinal de sujetos humanos saludables de peso normal. La presente composicion, que comprende esfingofosfolipido y/o productos de degradacion del mismo, preferiblemente esfingomielina, y un carbohidrato no digerible, es especialmente adecuada para su uso en un sujeto humano obeso para la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal. La normalizacion de la microbiota intestinal en los sujetos humanos obesos se refiere a la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal hacia la composicion encontrada en la microbiota intestinal de sujetos humanos saludables con peso normal.

[0042] La presente composicion, que comprende esfingofosfolipido y/o productos de degradacion del mismo, preferiblemente esfingomielina, y un carbohidrato no digerible, es especialmente adecuada para su uso en un sujeto humano que utiliza o que ha utilizado recientemente antibioticos para la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal. El termino "recientemente", en el contexto de la presente invention, se refiere a la finalization del uso de antibioticos hace menos de 2 meses, por ejemplo hace menos de 1 mes o hace menos de 1 semana. La normalizacion de la microbiota intestinal en sujetos humanos que utilizan o han utilizado antibioticos recientemente se refiere a la normalizacion de la composicion de la microbiota intestinal hacia la composicion encontrada en la microbiota intestinal de dichos sujetos humanos en comparacion con el periodo anterior al uso de antibioticos o en comparacion con la composicion encontrada en la microbiota intestinal.

[0043] La normalizacion de la microbiota intestinal en la presente invencion se refiere, en particular, a un aumento del indice prebiotico, un aumento de la proportion Clostridia/bacterias totales, una disminucion de la proportion Clostridium difficile/bacterias totales, una disminucion de proporcion Clostridium difficile/bacterias totales, un aumento de la proporcion lactobacilli/bacterias totales, un aumento de la proporcion Bifidobacteria/bacterias totales, una disminucion de la proporcion Firmicutes/Bacteroidetes, una disminucion de la proporcion Clostridici/Bacteroides, una disminucion de la proporcion Enterobacteriae/bacterias totales. El aumento o la reduction son con respecto a la proporcion presente en el sujeto humano antes de la ingesta de la presente composicion o a un grupo de control que no toma esta composicion. El indice prebiotico (PI) se refiere a la suma de: (Bifidobacteria/bacterias totales) + (Lactobacilli/bacterias totales) - (Bacteroides /bacterias totales) - (Clostridia-bacterias totales), vease Palframan et al, 2003, Lett Appl Microbiol 37:281284. Preferiblemente, tambien la proporcion de Eubacterium rectale/bacterias totales se pueden anadir, mas particularmente para adultos. Eubacterium rectale produce butirato que es ventajoso para la barrera intestinal en adultos.

[0044] La microbiota intestinal se refiere, en particular, a la composicion de la microbiota del colon. La composicion de la microbiota intestinal se puede determinar segun el filo, la clase, la familia, el genero y/o las especies por metodos conocidos en la tecnica, incluyendo FISH, PCR en tiempo real y micro-matrices, utilizando sondas especificas y/o cebadores conocidos en la tecnica.

[0045] La presente composicion es especialmente ventajosa para bebes nacidos en el hospital, dado que corren el riesgo de ser colonizados por bacterias desfavorables procedentes del ambiente hospitalario. La presente composicion es incluso mas ventajosa para bebes nacidos por cesarea, dado que estos bebes carecen de una inoculation apropiada

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con bacterias beneficiosas procedentes de la madre, mientras al mismo tiempo corren el riesgo de ser colonizados por bacterias desfavorables procedentes del ambiente hospitalario.

[0046] Dado que la administracion de la presente composicion a sujetos humanos menores de 36 meses tiene los efectos ventajosos descritos anteriormente sobre la microbiota, la presente composicion se usara posteriormente de manera preferida para la prevencion y/o el tratamiento de la obesidad y/o la adiposidad, mas preferiblemente la obesidad visceral, mas preferiblemente cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses. Posteriormente, la presente composicion se utilizara preferiblemente para prevenir trastornos secundarios como consecuencia de la obesidad visceral, tales como la diabetes de tipo 2, la hiperglicemia de ayuno, la resistencia a la insulina, la adiposidad visceral, la hiperinsulinemia, la hipertension, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular, la arteroesclerosis, la dislipidemia, la hiperuricemia, el higado graso, la osteoartritis y la apnea del sueno cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a los 36 meses. En una forma de realizacion, obesidad, adiposidad y obesidad visceral se refieren a dichas condiciones como consecuencia de un desequilibrio en la microbiota intestinal. Preferiblemente, microbiota desequilibrada se refiere a un aumento en la proporcion de Firmicutes/Bacteroidetes, un aumento en la proporcion de Clostridium difficile/bacterias totales y/o una disminucion en el indice prebiotico en comparacion con sujetos saludables delgados y/o bebes amamantados.

[0047] Dado que la administracion de la presente composicion a sujetos humanos menores de 36 meses de edad tiene los efectos ventajosos en la microbiota que se han descrito anteriormente, la presente composicion se usara posteriormente de manera preferible para el tratamiento y/o la prevencion de la infeccion gastrointestinal, la diarrea y/o la inflamacion gastrointestinal, mas preferiblemente cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.

[0048] Dado que la administracion de la presente composicion a sujetos humanos menores de 36 meses de edad tiene los efectos ventajosos en la microbiota que se han descrito anteriormente, la presente composicion preferiblemente se usara posteriormente para mejorar el sistema inmunologico y/o la funcion de barrera gastrointestinal, mas preferiblemente cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.

[0049] Dado que la administracion de la presente composicion a sujetos humanos menores de 36 meses de edad tiene los efectos ventajosos en la microbiota que se han descrito anteriormente, la presente composicion preferiblemente se usara posteriormente para tratar y/o prevenir al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: alergia, asma, dermatitis atopica, eczema, infecciones sistemicas, infecciones de vias urinarias, otitis e infecciones respiratorias, mas preferiblemente cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.

[0050] El objeto de la presente invention es normalizar la microbiota intestinal en sujetos humanos con una edad preferiblemente superior a 36 meses, preferiblemente una edad superior a 8 anos, mas preferiblemente una edad superior a 15 anos, de la forma mas preferible superior a 18 anos.

[0051] En este documento y en sus reivindicaciones, el palabra "comprender" y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para referirse a que los elementos que siguen a la palabra estan incluidos, pero los elementos que no se mencionan especificamente no estan excluidos. Ademas, la referencia a un elemento por el articulo indefinido "un", "uno" o "una" no excluye la posibilidad de que haya mas de un elemento, a menos que el contexto especifique claramente que hay un elemento y solo uno. De este modo, el articulo indefinido "un", "uno" o "una" normalmente se refiere a "al menos uno".

Ejemplos

Ejemplo 1

[0052] Se usaron heces agrupadas frescas obtenidas de 4-5 adultos saludables para llevar a cabo estudios de fermentation, tal y como se describe en el apendice I de la WO 2004/000340. Los experimentos se realizaron por duplicado. Las heces, diluidas 1:5 en los medios McBain y Farlane, se pusieron en tubos de dialisis y se suspendieron en botellas con tampon bajo condiciones anaerobicas y primero se incubaron a 37 °C durante 16 h por cuestiones de adaptation antes de inocularlas con los sustratos segun la tabla que aparece mas adelante en t=0.

[0053] Los sustratos de prueba se adicionaron una vez al dia (en t=0, 24, y 48 horas). El tampon se refresco una vez al dia. La muestra A se tomo en t=0 y t=72. Se uso este periodo relativamente largo debido a que los cambios en las poblaciones bacterianas son relativamente lentos en comparacion con los cambios en los acidos de cadena corta formados.

Tabla 1: adiciones al tubo de dialisis que contiene heces diluidas

Numero: Esfingosina GOS Inulina

1: 300 pg 0 0

2: 0 103,7 mg 11,5 mg

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[0054] Como fuente de GOS se uso Vivinal GOS (Borculo Domo, Paises Bajos). Como fuente de inulina se uso RaftilineHP (Orafti, Belgica).

[0055] D-esfingosina se anadio a los tubos de dialisis en vez de un esfingofosfolipido tal como esfingomielina, dado que la degradacion de esfingofosfolipidos en el intestino delgado da D-esfingosina. Como fuente de D-esfingosina se uso D- esfingosina de cerebro bovino (Fluka Sigma Aldrich Chemie).

[0056] La esfingosina se disolvio en etanol (caldo 10 mg/ml). 30 ul de un caldo de 10 mg/ml se anadio al tubo de dialisis.

[0057] Las muestras se analizaron por hibridacion in situ con fluorescencia (FISH) como se describe en (Franks, A.H., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1998. 64(9): p. 3336-3345. Para determinar el grupo Bacteroides -Prevotella se uso la sonda Bac303 (Manz, W., et al., Microbiology, 1996. 142 (Pt 5): p. 1097-106). Para determinar Clostridia se usaron las sondas Chis150 y Clit135 (Franks, A.H., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1998. 64(9): p. 3336-3345). Para determinar el grupo de Eubacterium rectale y de Clostridium coccoides se uso la sonda Erec482 (Franks, A.H., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1998. 64(9): p. 3336-3345). Para determinar Bifidobacterium se uso la sonda Bif164 (Langendijk, P., et al., Appl. Environ. Microbiol., 1995. 61(8): p. 3069-3075). Para determinar los Lactobacillus y los Enterococci se uso la sonda Lab158 (Harmsen, H.J.M., et al., Microbial Ecology in Health and Disease, 1999. Volume 11: p. 3-12). Para determinar las Enterobacteriaceae se uso la sonda Ec1531 (Poulsen, L.K., et al., Infect Immun, 1994. 62(11): p. 5191-4). El numero total de bacterias se determino por coloracion DAPI. La proportion de Firmicutes/Bacteroidetes se establecio en el porcentaje de bacterias detectadas por las sondas Chis150, Clit135, Erec482 y Lab158, dividido por el porcentaje de bacterias dividido por la sonda Bac303. Las bacterias detectadas por el grupo Erec482 son normalmente el grupo mas grande de Firmicutes presentes en el intestino humano.

Resultados:

[0058] Las sondas Bac303, Chis150, Clit135, Ec1351 y Lab158 mostraron senales por debajo del limite de detection de FISH, siendo <106 celulas por gramo de muestra o un abundancia relativa inferior a 1 en 1000 celulas (0,1 %). En el caso de la Bac303, las muestras se almacenaron bajo condiciones pobres, pero se observo una debil senal en las muestras a las que se agrego GOS e inulina. Los resultados FISH de las sondas Bif164 y Erec482 se muestran en la tabla 2.

Tabla 2: resultados de FISH para las sondas Bif164 y Erec482

Numero: Tiempo (h) Bif164 % bacterias totales (SD) Erec482 % bacterias totales (SD)

: t=0 3,15 33,99

1: t=72 5,93 17,45

2: t=72 7,05 21,84

3: t=72 10,13 12,83

[0059] Estos resultados son indicativos de un aumento de bifidobacteria cuando los carbohidratos no digeribles, mas en particular GOS y/o inulina, se fermentan o cuando la esfingosina esta presente (estando el producto de degradacion de esfingofosfolipido despues de la digestion en el intestino delgado) y un mayor aumento incluso sinergisticamente cuando ambos componentes estan presentes.

[0060] Estos resultados son indicativos de que Clostridia y Eubacteria, que son el grupo mas grande de Firmicutes intestinales, disminuyen cuando los carbohidratos no digeribles, mas en particular GOS y/o inulina, se fermentan o cuando la esfingosina esta presente. Cuando ambos componentes estan presentes se observa otro efecto mejorado.

[0061] Estos resultados son indicativos de la mejora del aumento del indice prebiotico, una disminucion de la proporcion de clostridia/bacterias totales, un aumento de la proporcion Bifidobacterium/bacterias totales, una disminucion de la proporcion Firmicutes/Bacteroidetes y una disminucion de la proporcion Clostridia/Bacteroides en la microbiota del intestino grueso por el consumo de carbohidratos no digeribles, en particular GOS y/o inulina, y esfingofosfolipidos.

Ejemplo 2: alimento infantil

[0062] Alimento infantil que comprende kpido que proporciona el 48 % de las calorias totales, proteina que proporciona el 8 % de las calorias totales y un carbohidrato digerible que proporciona el 44 % de las calorias totales;

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(i) el Kpido comprende aproximadamente 1,4 % en peso de esfingomielina y aproximadamente 4 % en peso de colesterol basado en el Kpido total;

(ii) el carbohidrato digerible comprende 50,9 gramos de lactosa /100 gramos de polvo y ademas comprende como carbohidratos no digeribles 5,22 g de beta-galacto-oligosacaridos con DP 2-6 y 0,58 g de fructo- oligosacaridos con DP 7-60 por 100 g de polvo;

(iii) la proteina comprende proteina de leche de vaca, incluyendo caseina.

[0063] La composicion comprende vitaminas, oligoelementos y minerales segun las directivas de la EU. La etiqueta del embalaje de este alimento infantil indica que el alimento pretende mejorar la flora intestinal, aumentar el numero de bifidobacterias intestinales, reducir el numero de patogenos intestinales y/o mantener una flora intestinal bien equilibrada.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Uso de una composition nutritional que incluye

A esfingofosfolipido, preferiblemente esfingomielina, y/o al menos un producto de degradation de esfingofosfolipido seleccionado del grupo que consiste en: ceramida, lisoesfingofosfolipido, fosfato esfingoide y base esfingoide libre, y

B al menos un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo que consiste en fructo-oligosacaridos, galacto- oligosacaridos, gluco-oligosacaridos, arabino-oligosacaridos, mannan-oligosacaridos, xilo- oligosacaridos, fuco- oligosacaridos, arabinogalacto-oligosacaridos, glucomanno-oligosacaridos, galactomanno-oligosacaridos, acido sialico que comprende oligosacaridos y oligosacaridos de acido uronico para la fabrication de una composition para normalizar la microbiota intestinal en un sujeto humano con respecto a la microbiota encontrada en sujetos delgados saludables y/o en bebes amamantados.
2. Uso segun la revindication 1 donde dicho sujeto humano tiene una edad inferior a 36 meses.
3. Uso segun la revindication 1 o 2 donde la microbiota permanece normalizada cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.
4. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composition de la microbiota intestinal se normaliza con respecto a al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un indice prebiotico aumentado, una disminucion de la proportion de clostridia/bacterias totales, una disminucion de la proportion Clostridium difficile/bacterias totales, una disminucion de la proportion Clostridium difficile/Clostridia, un aumento de la proportion Lactobacilli/bacterias totales, un aumento de la proportion Bifidobacteria/bacterias totales, una disminucion de la proportion Firmicutes/Bacteroidetes, una disminucion de la proportion Clostridici/Bacteroides y una disminucion de la proportion Enterobacteria/bacterias totales.
5. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes para prevenir la obesidad y/o la adiposidad, mas preferiblemente para su uso en un sujeto humano menor de 36 meses y para la prevention de la obesidad y/o la adiposidad cuando dicho sujeto humano haya alcanzado una edad superior a 36 meses.
6. Uso segun la revindication 5 para la prevention de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: diabetes de tipo 2, hiperglicemia de ayuno, resistencia a la insulina, adiposidad visceral, hiperinsulinemia, hipertension, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, arteroesclerosis, dislipidemia, hiperuricemia, higado graso, osteoartritis y apnea del sueno.
7. Uso segun cualquiera de las de las reivindicaciones 1-4 para el tratamiento y/o prevention de infection gastrointestinal, diarrea y/o inflamacion gastrointestinal, alergia, asma, dermatitis atopica, eczema, infecciones sistemicas e infecciones respiratorias.
8. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composition comprende al menos 0,25 % en peso de esfingofosfolipido, preferiblemente esfingomielina, y/o al menos un producto de degradation de esfingofosfolipido seleccionado del grupo que consiste en ceramida, lisoesfingofosfolipido, fosfato esfingoide y base esfingoide libre basada en el lipido.
9. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde al menos dos carbohidratos no digeribles estan seleccionados.
10. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composition comprende al menos 0,25 % g en peso de carbohidrato no digerible basandose en el peso en seco de la composition.
11. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composition comprende Kpido que proporciona del 35 al 50 % de las calorias basandose en las calorias totales, carbohidrato digerible que proporciona del 40 al 55 % de calorias basandose en las calorias totales y proteina que proporciona del 7,5 al 12,5 % de las calorias basandose en las calorias totales de la composition.
12. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composition comprende una proportion en peso de esfingofosfolipido y/o productos de degradation del mismo a carbohidrato no digerible entre 0,4 y 200.