JP5877902B2 - バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させるための組成物および製剤の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、体重管理および代謝フィットネスに関する。より具体的には、本発明は、ヒトの腸において望ましい微生物相を増加させ、望ましくない微生物相を減少させて、健康的なブドウ糖制御、代謝フィットネス、包括的腸管健康状態、および健康的な体重を達成するための組成物および方法に関する。
過去5年間において、国立衛生研究所による、ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）と呼ばれる大規模な国際的事業（国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアム（IHMC）としてより広く知られている）が、我々の身体中および身体上に住む微生物を解析することに取り組んでいる（http://hmpdacc.org/data_browser.phpを参照）。大腸には推定100兆の微生物が住んでおり、上部胃腸（GI）管により吸収されない食物、薬、および栄養サプリメントを代謝する上で重要な役割を果たしていると見られる。さらに、これらの微生物の中には、健康を維持するために必要な必須の栄養素およびビタミンを産生するものもある。そのような腸管内環境における微生物相互作用は、ヒト宿主の代謝、行動、および免疫の制御系にシグナルを送ることにおいて非常に重要な役割を果たしている。
部分的に解析された最初のGIマイクロバイオームは、肥満の個体および痩身の個体の大便から得られたものである（非特許文献1、2）。フィルミクテス門の微生物相は、痩身のボランティアと比較して、肥満の個体の大便において多い。別の主要な門であるバクテロイデスの微生物相は、痩身の個体において、フィルミクテス門のものよりも多い。従って、肥満および糖尿病のような代謝疾患において、バクテロイデス種に対するフィルミクテス種の豊富さを表す、これら2つの主要細菌群間の不均衡（B:F比）が、不健康な体質量を有する個体の1つの特徴となる。これらの発見は肥満および痩身のマウスにおいて確証されている（非特許文献3）。さらに、肥満または痩身のどちらかの個体のヒト大便から得られたマイクロバイオームを、無菌マウスに接種することができる。標準的マウス飼料で飼育すると、そのGI微生物相移植の供給源に依存して、肥満となるかまたは痩身を維持する（非特許文献4）。ヒトGI微生物相を移植したマウスは、単純な糖および脂肪に富んだ飼料で数週間飼育すると肥満となる。脂肪も糖も少ないが植物多糖類が豊富である食事に切り替えると、これらのマウスのB:F比は上昇する（非特許文献5、6）。
バクテロイデス門に属する微生物相は、炭水化物を輸送し代謝するスペシャリストである（非特許文献7）。これらは、周囲にあるあらゆる利用可能な炭水化物を食べあさるようである。しかしながら、ほとんどの糖およびデンプンは、宿主によって代謝され、上部GIにより吸収される。（宿主により）消化不能である炭水化物は、下部GIに達し、そこでバクテロイデスの構成員によって消費される。この過程の最終産物は短鎖脂肪酸（small chain fatty acids（SCFA））であり、これは宿主にとっての健康的利益があるものである。これらの消化不能炭水化物の多くは植物多糖類、あるいはより一般的に繊維または難消化性デンプンと呼ばれるものであり、プレバイオティクスとして分類される（非特許文献8）。高繊維食を維持している子供の大便において特徴付けられるマイクロバイオームは、典型的なヨーロッパ式食事を食べている子供の大便において見られるものと比較して、より高いB:F比を有する（非特許文献9）。
以下の米国およびその他の特許文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
上記および下記において引用する以下の文献も、参照により本明細書に組み入れられる
Peter J. Turnbaugh, Ruth E. Ley, Michael A. Mahowald, Vincent Magrini, Elaine R. Mardis, Jeffrey I. Gordon. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027-1031, 2006.
Peter J. Turnbaugh, Micah Hamady, Tanya Yatsunenko, Brandi L. Cantarel, Alexis Duncan, Ruth E. Ley, Mitchell L. Sogin, William J. Jones, Bruce A. Roe, Jason P. Affourtit, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 457, 480-484, 2008.
Ruth E. Ley, Fredrik Backhed, Peter Turnbaugh, Catherine A. Lozupone, Robin D. Knight, and Jeffrey I. Gordon. Obesity alters gut microbial ecology. PNAS 102: 11070-11075, 2005.
Peter J. Turnbaugh, Ruth E. Ley, Michael A. Mahowald, Vincent Magrini, Elaine R. Mardis & Jeffrey I. Gordon. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444: 1027-1031, 2006.
Andrew L. Goodman, George Kallstrom, Jeremiah J. Faith, Alejandro Reyes, Aimee Moore, Gautam Dantas, and Jeffrey I. Gordon. Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. PNAS 108: 6252-6257, 2011
Peter J. Turnbaugh, Vanessa K. Ridaura, Jeremiah J. Faith, Federico E. Rey, Rob Knight, and Jeffrey I. Gordon. The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice. Sci Transl Med 1: 1-10, 2009.
Justin L. Sonnenburg, Jian Xu, Douglas D. Leip, Chien-Huan Chen, Benjamin P. Westover, Jeremy Weatherford, Jeremy D. Buhler, and Jeffrey I. Gordon. Glycan Foraging in Vivo by an Intestine-Adapted Bacterial Symbiont. Science 307: 1955-1959, 2005.
Glenn R. Gibson, Hollie M. Probert, Jan Van Loo, Robert A. Rastall and Marcel B. Roberfroid. Dietary modulation of the human colonic microbiota: updating the concept of prebiotics. Nutr. Res. Rev. 17: 259-275, 2004.
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本発明は、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させるための組成物および製剤の使用を含む。
本発明の性質、課題、および利点のさらなる理解のために、下記の詳細な説明を、図面とともに読みながら参照するべきであり、図面の説明は以下の通りである。
図1は、60日間の処置にわたる空腹時血糖値を示す。
図2は、60日間の処置にわたる空腹時血糖値を10日ずつの期間に分割したものを示す。
本発明の一側面は、イヌリン、オリゴフルクトース、フラクトオリゴ糖、ラクツロース、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、難消化性デンプンのような消化不能炭水化物を製剤に含ませることである。バクテロイデス種のための食物を提供してそれらの増殖を選別することに加えて、大腸における短鎖脂肪酸（short chain fatty acids（SCFA））の生成が、病原性の細菌およびウイルスが胃腸管に侵入して棲み着くことを抑制し、肝臓のコレステロール生合成を部分的に阻害し、大腸細胞のための栄養分として作用し、大腸pHを低下させ、ミネラル吸収を増加させ、血中へのペプチドYY（PYY）およびグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の放出を刺激するリガンドとして作用する。
PYYおよびGLP-1は、大腸から産生され血中に放出されるホルモンである。PYYは満腹感のシグナルとなる。GLP-1は、インスリン分泌細胞のブドウ糖感受能を刺激し、その細胞のアポトーシスを防ぎ、それら膵ベータ細胞の増殖を刺激し、胃内容排出を抑制する。GLP-1も満腹感を促進するが、これは胃内容排出を減少させるその重要な役割によるものであり得る。
グレリンは、胃によって分泌され食欲を刺激するホルモンである。グレリンがユニークである理由は、その受容体（GHS-R1a）に結合して引き金となるために第3残基において中鎖脂肪酸（MCFA）でアシル化されなければならないということである（非特許文献10）。オクタン性（C-8）またはデカン性（C-10）MCFAを含むグレリンは活性グレリンの最も一般的な形態である（非特許文献10）。脂肪酸をグレリン骨格に繋げるアシル結合を切断して、食欲および栄養分消費に関してグレリンを不活性化するが（非特許文献11）、T2DMの治療のためには有益となり得る（非特許文献12）循環カルボキシルエステラーゼも存在する。グレリンを合成する胃細胞におけるアシル化酵素は約3年前に同定され（非特許文献13、14）、現在いくつかのグループが創薬ターゲットとしている。GOAT（グレリンO-アシルトランスフェラーゼ）と呼ばれるこの酵素は、MCFAに対する高い親和性を有するが、様々な長さの脂肪酸でグレリンをアセチル化できる。GOATがMCFAを好むだけでなく、MCFAでアシル化されたグレリンは、短鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸のどちらかで強制的に合成されたグレリンよりもはるかに強力である（非特許文献15）。興味深いことに、循環する中鎖脂肪酸のレベルは、どの時点においても、長鎖脂肪酸と比べて比較的低い。これは主に食事の結果である。現代の食事およびほとんどの食品は長鎖脂肪酸に富んでいる。MCFAはヤシ油およびヒトの母乳において豊富である。短鎖脂肪酸（SCFA）もまた食物連鎖中においては稀であり、バターおよびココナツ中に少量見出される。しかしながら、短鎖脂肪酸は、バクテロイデス門の微生物相による多糖類消費の副産物として、大腸中のマイクロフローラによって多量産生される。GOATはSCFAを用いてグレリンをアシル化することができ、このホルモンをその受容体に関して不活性化させ得ることを最近の証拠は示している（非特許文献16）。
従って、本発明の別の新規な側面は、GOATのための基質として作用し、不活性グレリンを生じさせ、結果として食欲を減少させるSCFAの、微生物相による生成を著しく増強させるように設計された製剤である。
本発明の諸側面は炭水化物を集める大腸微生物相の群を増加させることを狙ったものであるが、これらの微生物は、栄養分の利用可能状況に応じて、その炭水化物収穫活性を食事由来の多糖類から宿主の多糖類へと方向転換する可能性がある（非特許文献7）。大腸の粘液層はムチンから構成されており、ムチンは糖タンパク質であってO結合型オリゴ糖鎖あるいはO-グリカンを有し、これらはムチンの質量の最大80%を占める（非特許文献17）。この粘液層は胃腸上皮を覆い、そこにおいて、豊富に存在する腸管内マイクロバイオームだけでなくあらゆる病原体に対する保護層を提供している。マイクロバイオーム生育地におけるそのようなグリカンの内因性供給源は、代替的な栄養分となり得る。しかしながら、食事由来のグリカンが存在するときは、食事からのエネルギー収穫の方が好まれると見られる（非特許文献7）。
最近、胆汁酸塩が盲腸微生物相に対して静菌性であるという証拠が提示された（非特許文献24）。さらに、そのデータは、胆汁酸塩に対してバクテロイデス門の微生物相が最も敏感であることを示している。胆汁酸塩の腸管への分泌は脂肪の摂取によって刺激される。すなわち、脂肪含有食品の摂取が胆汁分泌を増加させ、それがバクテロイデス微生物相の数を減少させる。粘稠性のベータグルカンは胆汁酸を被包または捕捉し（非特許文献25）、従って、脂肪摂取時であってもバクテロイデスの構成員を維持させる能力を有する。
従って、本発明の重要な一側面は、食物性グリカンを含む。ほとんどは消化不能炭水化物である。グリカンは酵母の細胞壁においても豊富であるため、食物性グリカンの1つの供給源は酵母である。他の供給源としては、食物性ベータグルカンが含まれる。ベータグルカンは天然の多糖類であり、最も一般的にはオートムギ、オオムギ、およびコムギから単離することができるが、パン酵母、ある種の真菌類、キノコ、および細菌からも単離され得る。ベータグルカンの添加は本発明の重要な構成要素であり、粘膜保護障壁を維持するだけでなく、炭水化物を糧食とすることを好む微生物相にとっての栄養分を提供し、B:F比を上昇させる。
バクテロイデス門およびフィルミクテス門に属する微生物相間の不均衡を改変する別の手段は、1つの門の構成員の増殖を抑制することである。フィルミクテス門の構成員に対するそのような静菌または殺菌作用は、ベリー類その他の果物に多量に存在する数多くのフェノール類化合物について報告されている（非特許文献18）。アントシアニンは、ベリー類に存在するフェノール類化合物の主要な群であり、特に豊富である（非特許文献18）。食物性ポリフェノールの大部分は腸管内腔において吸収されずに残り、回腸および大腸に濃縮される。ブルーベリーのアントシアニンの最大85%は大腸に入り（非特許文献19）、バクテロイデス門よりもフィルミクテス門の構成員に対してより大きな増殖抑制効果を発揮すると見られる（非特許文献20、21）。そのようなポリフェノールを含有するブルーベリー粉末、ブルーベリー搾りかす、またはブルーベリー抽出物が好ましいが、本発明は、同様のフェノール類を含有するあらゆる果物（果実）またはベリーの成分調製物（例えば非特許文献18に列記されているもの）を好ましく包含する。
好ましい3種類の成分である発酵性多糖類、ベータグルカン、およびベリー抽出物は、液体に混ぜる粉末、バー、スムージー、ヨーグルト、シェイク等、あらゆる種類の食用製品として調製され得る。混合物をカプセル中に調製し、または圧縮して錠剤にすることもできる。好ましくは、製剤は、第1の食事と第2の食事の間、および第2の食事と第3の食事の間において、1日2回摂取される。
好ましくは、この製剤の各投与量が、少なくとも約4gの消化不能多糖類、少なくとも約2gのベータグルカン、および少なくとも約4gのベリー粉末抽出物（およそ800 mgの総フェノール類、100 mgのアントシアニン、および6900μモルのTE抗酸化活性を含有する、2カップ（16オンス）あるいは0.47リットルの丸ごとのブルーベリーに相当）を含有する。好ましくは、この投与量が、第1の食事の前1時間以内または第2の食事の前1時間以内、そして第3の食事の前1時間以内において、1日に2回投与される。これらは本発明者らによる最善の概算であるが、この製剤は変化し得る。
成分の範囲は、好ましくは、体重kgあたり約2〜120mgの消化不能多糖類、体重kgあたり約2〜80mgのベータグルカン、および、体重kgあたり約2〜120mgのブルーベリー粉末抽出物または非特許文献18に列記されているものと同様のフェノール類を含有するあらゆる果物もしくはベリーの成分調製物を含む。これらの成分の範囲は、より好ましくは、体重kgあたり約10〜80mgの消化不能多糖類、体重kgあたり約5〜50mgのベータグルカン、および、体重kgあたり約10〜80mgのブルーベリー粉末または非特許文献18に列記されているものと同様のフェノール類を含有するあらゆる果物もしくはベリーの成分調製物を含む。これらの成分の範囲は、最も好ましくは、体重kgあたり約20〜60mgの、発酵性繊維または難消化性デンプンである消化不能多糖類、体重kgあたり約10〜30mgのベータグルカン、および、体重kgあたり約20〜60〜320mgのブルーベリー粉末抽出物または非特許文献18に列記されているものと同様のフェノール類を含有するあらゆる果物もしくはベリーの成分調製物を含む。製剤中にこれらの成分の1つが存在することが、1つも存在しないよりは好ましく、いずれか2つが存在することが、1つだけしか存在しないよりは好ましく、最も好ましくは、3つ全てが、70利用可能カロリー（Calまたはkcal）（293キロジュール）未満を含む本発明の製剤中に存在する。製剤のカロリーまたはジュール含量は、製剤中の多量養素について決定される誘導定数から算出することができる。しかしながら、製剤中の成分の大部分は消化・吸収されず、従って人体において同化されたりエネルギーのために利用されたりしない。利用可能なカロリーまたはジュールとは、人体において同化されたりエネルギーのために利用されたりするカロリーまたはジュールのみをいう。
1つの好ましい消化不能炭水化物はイヌリンであり、これはバナナ、アスパラガス、ニンニク、タマネギ、および小麦粉において少量が自然に存在する。最も好ましい用量のレベルを達成するために十分である量を消費することは、可能ではあるが、これらの食品は利用可能なカロリーまたはジュールも含有することから、既に不健康な体重を有している個体の1日あたりのカロリー摂取にかなりの利用可能カロリーまたはジュールを加えることになるであろう（下記表を参照）。生のキクイモ、チコリー根、およびリュウゼツランのイヌリン含量は高い。イヌリンの精製調製物の摂取は、イヌリン含有野菜の摂取と比べて、1日あたりのカロリー摂取量に寄与する利用可能カロリーまたはジュールが著しく低い（表1を参照）。より一般的な野菜を食べることによりイヌリンの望ましい用量を得ることは、精製イヌリンの場合の約40倍のカロリーまたはジュールを取ることとなる。
ベータグルカンは、オートムギ、オオムギ、キノコ、およびパン酵母に自然に見出される。最も好ましい用量のレベルを達成するために十分である量のこれらの食品を消費することは、可能ではあるが、これらの食品は利用可能なカロリーまたはジュールも含有することから、既に不健康な体重を有している個体の1日あたりのカロリー摂取にかなりの利用可能カロリーまたはジュールを加えることになるであろう（表2を参照）。
ポリフェノール類は、アントシアニジンおよびフラボノイドという主要な群に分けることができる。これらはブルーベリー、クランベリー、ラズベリー、およびイチゴに自然に見出される。これらのベリー類は、非特許文献22および下記の略表によれば、異なるレベルのアントシアニジンおよびフラボノイドを含有する。ブルーベリーは最も広範に渡るポリフェノール類化合物を含有する。さらに、2カップ（16オンスあるいは0.47リットル）の新鮮なブルーベリーに相当する量の摂取は、非特許文献23において実証されているように、インスリン抵抗性患者におけるインスリン感受性を改善させるために十分な生理活性化合物を提供する。
ブルーベリーの最も好ましい用量のレベルを達成するために十分である量（2カップ（16オンス）あるいは0.47リットル）を消費することは、可能ではあるが、この食品は利用可能なカロリーまたはジュール、特に糖分も含有することから、既に不健康な体重を有している個体の1日あたりのカロリー摂取にかなりの利用可能カロリーまたはジュールを加えることになるであろう（表5を参照）。搾りかすは、ベリージュースを製造する際に果汁を搾り出して糖分および水分を取り除いた後の、ブルーベリーの固形残余物である。搾りかすは消化不能炭水化物を含有し、これがカロリーまたはジュールの85%を占める。その他の利用可能カロリーを除去するために、搾りかすをアルコールまたは水のような溶媒で抽出することができる。搾りかすのブルーベリー抽出物は10利用可能カロリー（42キロジュール）未満を含有する。
いくつかの例では、投与は、1日1回で処置を始めて最大1週間GIマイクロバイオームを順化させ、その後1日2回の投与に切り替えるものであり得る。他の例では、例えば子供や老人において、最適投与量の半分を1日2回投与することが望ましい。いくつかの例では、1日2回投与により刺激された変化を維持させるために、最適な1日2回投与を日毎の投与レジメンに変更し得る。他の例では、例えば好ましい投与量に耐えることができない子供や大人において、1日2回投与を、最も好ましい投与量の半分を1日2回投与することに切り替え得る。
本発明は、薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、全身性感染症に対して処方される広範な抗生物質は、上部GI系により完全には吸収されず、微生物相環境に到達する。これは一時的にGIマイクロバイオームを変化させるため、抗生物質療法のあいだ、抗生物質適用に備えて、または抗生物質治療介入の後において、本発明の製剤を摂取することが望ましくなり得る。特定の抗生物質はグラム陽性またはグラム陰性細菌を標的とし得る。本発明のプレバイオティクスの上記組合せの摂取の前、最中、または後におけるグラム陽性抗生物質を用いた処置は、所望の結果を向上させ得る。本発明の製剤はGLP-1のレベルを上昇させると予測されるため、その治療介入をDPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV型）阻害剤（例えばビルダグリプチン、シタグリプチン、またはこの分類群におけるその他のもの）と組み合わせることが望ましくなり得る。これは、大腸から放出されるGLP-1の半減期を大きく延長させ、この組合せは、DPP-IV阻害剤単独、またはGLP-1ペプチドアゴニスト（例えばバイエッタ）の注射よりも好ましいであろう。本発明は、ビグアナイドのような他の糖尿病治療介入と組み合わせることもできる。一例として、メトホルミン（グルコファージ、グルコファージXR、リオメット、フォルタメット、およびグルメッツァ）が挙げられる。事実、メトホルミンと組み合せた本発明の使用は、血中ブドウ糖制御を改善させ得るだけでなく、メトホルミンにしばしば関連付けられる下痢副作用を阻止する（実施例5を参照）。これは潜在的に重要な臨床的観察である。メトホルミンは2型糖尿病の治療において最初に選ぶべき薬剤として推奨されている（非特許文献26）。メトホルミンは、それを服用している糖尿病患者において20%の下痢発生率を引き起こすのに対し、それを服用していない糖尿病患者ではわずか6%であることが報告されている（非特許文献27）。事実、メトホルミンによる下痢は、この薬剤に耐えられない糖尿病患者がでるほどの問題である。メトホルミンは安全性の成績が良く、およそ2〜3 kgの体重減少を引き起こし、低コストの一般的薬物であるので、安全な食品サプリメントを使用してメトホルミンの認容性を増加させながらその効力を増加させることは、有益な公衆衛生的意義があり得る。本発明は、血中ブドウ糖を
調節することにおいて有効であるが下痢を伴うためあまり耐用されない、プレコース（アカルボース）およびグリセット（ミグリトール）のようなアルファグルコシダーゼ阻害剤とも組み合わせ得る。さらに、非定型抗精神病薬およびインスリンのようなある種の薬剤は、一定の患者において体重増加を引き起こす。本発明は、そのような薬剤と組み合わせて、抗精神効力に干渉することなく体重増加と戦うことができる。
調節することにおいて有効であるが下痢を伴うためあまり耐用されない、プレコース（アカルボース）およびグリセット（ミグリトール）のようなアルファグルコシダーゼ阻害剤とも組み合わせ得る。さらに、非定型抗精神病薬およびインスリンのようなある種の薬剤は、一定の患者において体重増加を引き起こす。本発明は、そのような薬剤と組み合わせて、抗精神効力に干渉することなく体重増加と戦うことができる。
本発明は、その他の疾患および症候群を治療するためにも使用され得る。過敏性腸症候群（IBS）は、腹部の痛みまたは不快感、および排便習慣の変化（慢性的もしくは反復的な下痢、便秘、またはそれら両方の混合もしくは交互発生）により特徴付けられる障害である。便秘を伴うIBSは、IBS-Cあるいは便秘型IBSと呼ばれることもある。下痢を伴うIBSは、IBS-Dと呼ばれることもある。IBSの手掛かりとなる症状は、腹部痛または腹部のどこかにおける不快感である。それは時間経過によって変化し得る。IBSの影響は、軽度の不自由から重度の衰弱にまで及び得る。中程度から重度のIBSを有する人々は、肉体、感情、経済、教育、および社会生活の健常をしばしば損なわせる症状と戦わなければならない。IBSの正確な原因はわかっていない。症状を管理するためのIBS治療法はあるが、病因に対処するものは無いようである。IBSを患う患者の糞便微生物相は、健康な個体と比べた場合、バクテロイデス対フィルミクテスの比が2倍減少している（非特許文献28）。従って、バクテロイデス門対フィルミクテス門の構成員の比の上昇を刺激する本発明は、IBSを治療するための効果的かつ安全な療法となるはずである。
本発明は、糞便移植あるいは糞便細菌療法のための準備またはその事後処置において使用され得る。糞便微生物相移植は、例えばクロストリジウム・ディフィシルによる感染（非特許文献29）あるいはより最近では2型糖尿病（非特許文献30）のような疾患の治療として、健康な個体由来の糞便微生物相をレシピエントに移植するプロセスである。ドナーおよびレシピエントの両方についての指針が作成されているところであり、これはドナーおよびレシピエントの双方についての方略を示すであろう。この手順のための双方の対象者の準備における本発明の使用および移植後のレシピエントによる継続的使用は、成功の確率を上昇させるであろう。本発明は、糞便バンキングの準備においても使用され得る。そのようなプラクティスは、対象者が、必要なときまで預託しておくための特定の糞便試料を用意することを可能にするであろう。このようなことは、長期の抗菌的手術、癌化学療法、および不測の慢性疾患の備えとして生じ得る。
本発明は、眼性疾患を治療するために使用され得る。最近、通常飼育の実験用マウスの微生物相が眼球水晶体に有害な変化を起こすことが実証された（非特許文献31）。本発明はGIマイクロバイオームの変化を引き起こすように設計されている。従って、本発明は、白内障の予防において有用となるであろう。もう1つの眼の症候群は、ドライアイ症候群（DES）と一般的に呼ばれている。従来、DESは、眼球表面における涙の欠乏として考えられてきた。しかしながら近年、DESは以前考えられていたよりもはるかに複雑であること、「涙膜機能障害症候群」の方がこの状態をより正確に言い表しているかもしれないことが、研究者らによって示されている。涙膜機能障害は2つの基本的な病因論的分類に分けることができる。すなわち、不十分な涙産生、または、眼球表面からの涙の蒸発の増加である（非特許文献32）。涙膜は、脂質成分、水性成分、およびムチン成分から構成されている。ドライアイ症候群を有する個体は、これらの成分のいずれかにおいて欠乏している可能性があり、これら全ては、健康的なGI機能に部分的に関係していると見られる。従って、本発明はDESを治療することにおいて有用となるであろう。
製剤A
製剤Aは、4.7gの乾燥ブルーベリー搾りかす抽出物粉末（Milne Fruit Products社、ワシントン州プロッサー、製品番号FG20155）、9.22g のOatWell 22（登録商標）ベータグルカン（CreaNutrition社、スウェーデン）、4.4gのリュウゼツランイヌリン（イヌフィブ）（Iidea Company、ハリスコ州トラケパケ、メキシコ）から作られ、好ましくは、香味、食感、テクスチャー、および混合のための不活性成分が添加され、そのような不活性成分としては、8.5gのエリスリトール、0.5gのダイズタンパク質、0.4gのキサンタンガム 、0.38gのクエン酸、0.14gのステビア、および0.4gの天然香料が含まれるが、これらは製剤Aの効力に影響するとは考えられていない。製剤Aは、例えば180mlの水、牛乳、ジュース等のような液体に加えて混ぜ、懸濁液として消費される。本発明との関係で使用される乾燥ブルーベリー搾りかす抽出物粉末は、好ましくは、ワシントン州プロッサーのMilne Fruit Products社から入手できるブルーベリー抽出物粉末（製品番号FG20155）である。
製剤Aは、4.7gの乾燥ブルーベリー搾りかす抽出物粉末（Milne Fruit Products社、ワシントン州プロッサー、製品番号FG20155）、9.22g のOatWell 22（登録商標）ベータグルカン（CreaNutrition社、スウェーデン）、4.4gのリュウゼツランイヌリン（イヌフィブ）（Iidea Company、ハリスコ州トラケパケ、メキシコ）から作られ、好ましくは、香味、食感、テクスチャー、および混合のための不活性成分が添加され、そのような不活性成分としては、8.5gのエリスリトール、0.5gのダイズタンパク質、0.4gのキサンタンガム 、0.38gのクエン酸、0.14gのステビア、および0.4gの天然香料が含まれるが、これらは製剤Aの効力に影響するとは考えられていない。製剤Aは、例えば180mlの水、牛乳、ジュース等のような液体に加えて混ぜ、懸濁液として消費される。本発明との関係で使用される乾燥ブルーベリー搾りかす抽出物粉末は、好ましくは、ワシントン州プロッサーのMilne Fruit Products社から入手できるブルーベリー抽出物粉末（製品番号FG20155）である。
下記実施例では製剤Aが使用される。製剤Aの1用量は、子供および大人についての抗酸化活性の推奨1日栄養所要量（RDA）の120%を供給するほか、男性についての食物繊維の30%、女性についての食物繊維の50%、1〜3歳の子供についての食物繊維の60%、4〜8歳の子供についての食物繊維の45%、9〜13歳の男の子についての食物繊維の36%、9〜13歳の女の子についての食物繊維の45%を供給する。
好ましくは、製剤Aの1用量が、少なくとも1日1回摂取され、より好ましくは少なくとも1日2回、さらに好ましくは少なくとも1日3回摂取される。製剤Aの各用量は、表8に記載される活性成分および不活性成分を含有することが分析される。
製剤Aのフェノール類含量のさらなる分析が表9に記載される。
［実施例1］
製剤Aを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、ヒトにおける調査
製剤Aを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、ヒトにおける調査
対象および方法
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
概略
この調査は、食事を随意に取っている、空腹時血中ブドウ糖の障害を有する体重過剰の対象者が、4週間に渡って、第1の食事の前1時間以内または第2の食事の前1時間以内のいずれか、および第3の食事の前1時間以内に製剤Aを摂取すると、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相と比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、バクテロイデス門由来微生物種対フィルミクテス門由来微生物種の比がより高い便を排便し、
2．75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、改善され、
3．朝食をとる前の血中ブドウ糖監視により測定されるオーバーナイト空腹時血中ブドウ糖レベルが、処置開始時のオーバーナイト空腹時血中ブドウ糖値と比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、低下し、
4．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られ、
5．プラシーボを摂取している対象者と比較して、食事前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られ、
6．処置の第3週目において、プラシーボを摂取している対象者のものと数値を比較した場合、標準化された食事の後におけるGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびに活性グレリンのレベルの低下が見られる。
この調査は、食事を随意に取っている、空腹時血中ブドウ糖の障害を有する体重過剰の対象者が、4週間に渡って、第1の食事の前1時間以内または第2の食事の前1時間以内のいずれか、および第3の食事の前1時間以内に製剤Aを摂取すると、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相と比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、バクテロイデス門由来微生物種対フィルミクテス門由来微生物種の比がより高い便を排便し、
2．75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、改善され、
3．朝食をとる前の血中ブドウ糖監視により測定されるオーバーナイト空腹時血中ブドウ糖レベルが、処置開始時のオーバーナイト空腹時血中ブドウ糖値と比較して、および、プラシーボを摂取している対象者と比較して、低下し、
4．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られ、
5．プラシーボを摂取している対象者と比較して、食事前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られ、
6．処置の第3週目において、プラシーボを摂取している対象者のものと数値を比較した場合、標準化された食事の後におけるGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびに活性グレリンのレベルの低下が見られる。
一般的事項
本調査では、対象者は、毎日、第1の食事または第2の食事のいずれかの摂取の前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aを摂取するか、または、製剤Aと同じ食物繊維総量を含有するがその食物繊維が不活性のセルロースであるプラシーボを摂取する。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含量（8.75g）と同等になるように、食品着色剤および香料とともにセルロースを含有する。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。
本調査では、対象者は、毎日、第1の食事または第2の食事のいずれかの摂取の前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aを摂取するか、または、製剤Aと同じ食物繊維総量を含有するがその食物繊維が不活性のセルロースであるプラシーボを摂取する。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含量（8.75g）と同等になるように、食品着色剤および香料とともにセルロースを含有する。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。
対象者らは週ごとに測定および副作用評価のために来所する。対象者は、製剤Aまたはプラシーボのいずれかの処置を開始する前、および、4週間の処置期間の終わりに、大便試料を採取するよう求められる。また、副作用の存在およびその頻度を記録することも求められる（チェックリスト評価）。対象者は、処置の3週目において、標準化された食事のあいだ食欲（どれくらい空腹か）および満腹感（どれくらい満腹か）を記録するよう求められる。対象者にはこれらを記録するための適切な書面が提供される。
対象者のスクリーニングおよび選抜
全部で30人の対象者が選抜される。15人が製剤Aに割り当てられ、15人がプラシーボに割り当てられる。
全部で30人の対象者が選抜される。15人が製剤Aに割り当てられ、15人がプラシーボに割り当てられる。
対象者の資格
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35である健康な男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35である健康な男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
本調査から除外された対象者
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
適切な実験的評価
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
1) スクリーニング：対象者をスクリーニングして、甲状腺機能低下症、妊娠、および心疾患を排除する。このためには以下の検査で足り得る：T4（チロキシン）、T3（トリヨードチロニン）、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、尿妊娠検査、血圧およびECG（心電図）。
2) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20（コンピューターを用いた連続的マルチチャンネル解析20、代謝関連の20種類の異なる分析物の群）
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）により測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
3) 調査終了時の評価
a) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
b) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
2) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20（コンピューターを用いた連続的マルチチャンネル解析20、代謝関連の20種類の異なる分析物の群）
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）により測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
3) 調査終了時の評価
a) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
b) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
研究デザイン
参加者として選ばれた対象者らは、随意に食事を許され、食前および食後に食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。対象者らは、無作為に、製剤A処置またはプラシーボ処置のいずれかに割り当てられる。誰が製剤Aをとり誰がプラシーボをとるかは、実験実施者にも対象者にもわからない状態とする。対象者は、朝食または昼食のいずれかの前1時間以内、および夕食の前1時間以内に、どちらかの処置物を消費するよう奨励される。
参加者として選ばれた対象者らは、随意に食事を許され、食前および食後に食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。対象者らは、無作為に、製剤A処置またはプラシーボ処置のいずれかに割り当てられる。誰が製剤Aをとり誰がプラシーボをとるかは、実験実施者にも対象者にもわからない状態とする。対象者は、朝食または昼食のいずれかの前1時間以内、および夕食の前1時間以内に、どちらかの処置物を消費するよう奨励される。
期間
対象者は、開始時に、4週間分の製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に180ml用量の全部を服用し、第3の食事の前1時間以内に製剤Aまたはプラシーボのどちらかを含む180ml用量を再び服用するよう指導される。これらの志願者は、4週間に渡って随意に食事をとるが、ただし、唯一の間食として製剤Aまたはプラシーボを消費するよう指導される。
対象者は、開始時に、4週間分の製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に180ml用量の全部を服用し、第3の食事の前1時間以内に製剤Aまたはプラシーボのどちらかを含む180ml用量を再び服用するよう指導される。これらの志願者は、4週間に渡って随意に食事をとるが、ただし、唯一の間食として製剤Aまたはプラシーボを消費するよう指導される。
結果
この調査は、製剤Aが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、および、プラシーボ群由来の試料と種比を比較した場合において、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 空腹時血中ブドウ糖値を低下させる。
4) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
5) OGTTの最終的な数値を初期測定値と比較した場合、および、標準化された食事の際のプラシーボ群のものと比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTおよび標準化された食事の1時間後における空腹時グレリンレベルを低下させる。
6) 便のpHを低下させる。
7) 便のSCFAを増加させる。
この調査は、製剤Aが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、および、プラシーボ群由来の試料と種比を比較した場合において、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 空腹時血中ブドウ糖値を低下させる。
4) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
5) OGTTの最終的な数値を初期測定値と比較した場合、および、標準化された食事の際のプラシーボ群のものと比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTおよび標準化された食事の1時間後における空腹時グレリンレベルを低下させる。
6) 便のpHを低下させる。
7) 便のSCFAを増加させる。
対象者が4週間より長い期間、特に、最低8週間に渡って製剤Aを摂取すると、その対象者は、有意な体重減少を経験し、それは主に脂肪の減少であった。
［実施例2］
製剤Aまたはプラシーボのどちらかの間食代替物を利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、ヒトにおける調査
製剤Aまたはプラシーボのどちらかの間食代替物を利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、ヒトにおける調査
対象および方法
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
概略
この調査は、食事を随意に取っている、空腹時血中ブドウ糖の障害を有する体重過剰の対象者であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかをとる前2時間以内、および第3の食事をとる前2時間以内に、間食代替物として製剤Aを摂取する者は、プラシーボを摂取することに割り当てられた対象者とは異なって、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便し、
2．75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して改善され、
3．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られ、
4．開始時の値またはプラシーボ群のものと比較して、空腹時血中ブドウ糖レベルの低下が見られ、
5．食事前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られ、
6．調査開始時のもの（OGTT）またはプラシーボ群（標準化された食事の試験）と数値を比較した場合、OGTTおよび標準化された食事の1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびに活性グレリンのレベルの低下が見られる。
この調査は、食事を随意に取っている、空腹時血中ブドウ糖の障害を有する体重過剰の対象者であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかをとる前2時間以内、および第3の食事をとる前2時間以内に、間食代替物として製剤Aを摂取する者は、プラシーボを摂取することに割り当てられた対象者とは異なって、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便し、
2．75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して改善され、
3．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られ、
4．開始時の値またはプラシーボ群のものと比較して、空腹時血中ブドウ糖レベルの低下が見られ、
5．食事前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られ、
6．調査開始時のもの（OGTT）またはプラシーボ群（標準化された食事の試験）と数値を比較した場合、OGTTおよび標準化された食事の1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびに活性グレリンのレベルの低下が見られる。
一般的事項
本調査では、対象者らは、毎日、第1または第2の食事のいずれかをとる前2時間以内に、および、第3の食事をとる前2時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはプラシーボ製剤のいずれかを消費するように無作為に選抜される。対象者および実験実施者は処置の割り当てについてはわからない状態とする。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含量（8.75g）と同等になるように、食品着色剤および香料とともにセルロースを含有する。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。どちらの製剤もMerlin Development社によってコードが付され、このコードは、調査の終了時に全てのデータが収集されるまで、同社に保管され、かつ調査実施クリニックにおける薬剤師により秘密状態で保持される。
本調査では、対象者らは、毎日、第1または第2の食事のいずれかをとる前2時間以内に、および、第3の食事をとる前2時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはプラシーボ製剤のいずれかを消費するように無作為に選抜される。対象者および実験実施者は処置の割り当てについてはわからない状態とする。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含量（8.75g）と同等になるように、食品着色剤および香料とともにセルロースを含有する。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。どちらの製剤もMerlin Development社によってコードが付され、このコードは、調査の終了時に全てのデータが収集されるまで、同社に保管され、かつ調査実施クリニックにおける薬剤師により秘密状態で保持される。
対象者らは週ごとに測定および副作用評価のために来所する。対象者らは、製剤Aまたはプラシーボの処置を開始する前、および、4週間の処置期間の終わりに、大便試料を採取するよう求められる。また、副作用の存在およびその頻度を記録することも求められる（チェックリスト評価）。対象者らは、調査の開始時および終了時の両方のOGTTの際ならびに3回目の標準化された食事の際に、食欲（どれくらい空腹か）および満腹感（どれくらい満腹か）を記録するよう求められる。対象者にはこれらを記録するための適切な書面が提供される。
対象者のスクリーニングおよび選抜
全部で30人の対象者が選抜される。15人の対象者は製剤Aを消費するよう無作為に割り当てられ、残りの15人の対象者は製剤A群に割り当てられる。各群の構成員属性を注意深く適合させる。
全部で30人の対象者が選抜される。15人の対象者は製剤Aを消費するよう無作為に割り当てられ、残りの15人の対象者は製剤A群に割り当てられる。各群の構成員属性を注意深く適合させる。
対象者の資格
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35である健康な男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35である健康な男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
本調査から除外された対象者
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
適切な実験的評価
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
4) スクリーニング：対象者をスクリーニングして、甲状腺機能低下症、妊娠、および心疾患を排除する。このためには以下の検査で足り得る：T4（チロキシン）、T3（トリヨードチロニン）、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、尿妊娠検査、血圧およびECG（心電図）。
5) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20（コンピューターを用いた連続的マルチチャンネル解析20、代謝関連の20種類の異なる分析物の群）
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）により測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
6) 調査終了時の評価
c) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
d) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
5) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20（コンピューターを用いた連続的マルチチャンネル解析20、代謝関連の20種類の異なる分析物の群）
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXA（二重エネルギーX線吸収測定法）により測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
6) 調査終了時の評価
c) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
d) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
研究デザイン
参加者として選ばれた対象者は、随意に食事を許され、食前および食後に食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。対象者は、製剤Aまたはプラシーボのいずれかを唯一の間食として消費するよう奨励される。
参加者として選ばれた対象者は、随意に食事を許され、食前および食後に食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。対象者は、製剤Aまたはプラシーボのいずれかを唯一の間食として消費するよう奨励される。
期間
対象者は、開始時に、4週間分の製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前2時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量の全部を服用し、第3の食事の前2時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量を再び服用するよう指導される。これらの志願者は、4週間に渡って随意に食事をとるが、ただし、唯一の間食として製剤Aまたはプラシーボを消費するよう指導される。
対象者は、開始時に、4週間分の製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前2時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量の全部を服用し、第3の食事の前2時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量を再び服用するよう指導される。これらの志願者は、4週間に渡って随意に食事をとるが、ただし、唯一の間食として製剤Aまたはプラシーボを消費するよう指導される。
結果
この調査は、製剤Aが次のことを示すがプラシーボはこれらを示さないことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) 最終的な数値を初期測定値と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
5) 便のpHを低下させる。
6) 便のSCFAを増加させる。
この調査は、製剤Aが次のことを示すがプラシーボはこれらを示さないことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) 最終的な数値を初期測定値と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
5) 便のpHを低下させる。
6) 便のSCFAを増加させる。
対象者が4週間より長い期間、特に、最低8週間に渡って、製剤Aを間食代替物として摂取すると、その対象者は、有意な体重減少を経験し、それは主に脂肪の減少であった。
［実施例3］
製剤Aとジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）の阻害剤との組合せを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、GLP-1の上昇の維持によりブドウ糖制御を改善させることについての、ヒトにおける調査
製剤Aとジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）の阻害剤との組合せを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、GLP-1の上昇の維持によりブドウ糖制御を改善させることについての、ヒトにおける調査
対象および方法
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
概略
この調査は、食事を随意に取っている、インスリン抵抗性を有する2型糖尿病（T2D）の対象者であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかの前1時間以内、および第3の食事の前1時間以内に、DPP-4阻害剤および製剤Aを摂取する者は、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．調査開始時と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、インスリン感受性が改善する。インスリン感受性は経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）により測定される。これは、75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンのレベルを測定して、開始時OGTTと比較することにより実施される。
3．DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、空腹時血中ブドウ糖値が改善する。
4．ベースライン値と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られる。
5．ベースライン値と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、標準化された食事の前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られる。
6．数値をベースライン値と比較した場合、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較した場合、OGTTおよび標準化された食事の1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびにグレリンのレベルの低下が見られる。
この調査は、食事を随意に取っている、インスリン抵抗性を有する2型糖尿病（T2D）の対象者であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかの前1時間以内、および第3の食事の前1時間以内に、DPP-4阻害剤および製剤Aを摂取する者は、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．調査開始時と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、インスリン感受性が改善する。インスリン感受性は経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）により測定される。これは、75gのブドウ糖を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンのレベルを測定して、開始時OGTTと比較することにより実施される。
3．DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、空腹時血中ブドウ糖値が改善する。
4．ベースライン値と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られる。
5．ベースライン値と比較して、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較して、標準化された食事の前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られる。
6．数値をベースライン値と比較した場合、および、DPP-4阻害剤のみを摂取している者と比較した場合、OGTTおよび標準化された食事の1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびにグレリンのレベルの低下が見られる。
一般的事項
本調査では、T2Dの患者が、毎日、第1または第2の食事のいずれかの前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはセルロース含有プラシーボ製剤のいずれかを摂取するように、無作為に割り当てられる。患者および実験実施者はこの割り当てについてわからない状態とする。全ての患者はまた、その糖尿病を管理する治療として、1日1回朝の第1の食事の前に、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））を100mgの推奨用量にて摂取するよう指導される。
本調査では、T2Dの患者が、毎日、第1または第2の食事のいずれかの前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはセルロース含有プラシーボ製剤のいずれかを摂取するように、無作為に割り当てられる。患者および実験実施者はこの割り当てについてわからない状態とする。全ての患者はまた、その糖尿病を管理する治療として、1日1回朝の第1の食事の前に、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））を100mgの推奨用量にて摂取するよう指導される。
対象者らは週ごとに測定および副作用評価のために来所する。対象者は、調査開始の前および4週間の処置期間の終わりに、大便試料を採取するよう求められる。また、副作用の存在およびその頻度を記録することも求められる（チェックリスト評価）。対象者は、調査の開始時および終了時の両方のOGTTの際ならびに処置の第3週目における標準化された食事の前および最中に、食欲（どれくらい空腹か）および満腹感（どれくらい満腹か）を記録するよう求められる。対象者にはこれらを記録するための適切な書面が提供される。
対象者のスクリーニングおよび選抜
全部で24人の対象者が選抜される。12人の対象者を、ジャヌビア（登録商標）＋プラシーボ（製剤Aと同じ食物繊維総量を含有し、色および味において製剤Aを模倣している、セルロース溶液）、またはジャヌビア（登録商標）＋製剤Aを摂取するよう、無作為に割り当てる。
全部で24人の対象者が選抜される。12人の対象者を、ジャヌビア（登録商標）＋プラシーボ（製剤Aと同じ食物繊維総量を含有し、色および味において製剤Aを模倣している、セルロース溶液）、またはジャヌビア（登録商標）＋製剤Aを摂取するよう、無作為に割り当てる。
対象者の資格
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35であるT2Dの男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が125mg/dl超である。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
1) 18〜70歳であってBMIが25〜35であるT2Dの男性および女性が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が125mg/dl超である。
3) 2ヶ月間に渡って体重が安定している。
本調査から除外された対象者
a) ジャヌビア以外に、ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) ジャヌビア以外に、インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
a) ジャヌビア以外に、ブドウ糖に影響する薬を服用している人。
b) ジャヌビア以外に、インスリンに影響する薬を服用している人。
c) 体重に影響する薬を服用している人。
d) 細菌相に影響する薬を服用している人。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた人。
f) 胃または腸の手術をした人。
g) 甲状腺機能低下症の人。
h) 妊娠している人。
i) 心疾患を有する人。
適切な実験的評価
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
7) スクリーニング：対象者をスクリーニングして、甲状腺機能低下症、妊娠、および心疾患を排除する。このためには以下の検査で足り得る：T4、T3、TSH、尿妊娠検査、血圧およびECG。糖尿病状態の評価として、空腹時血中ブドウ糖、空腹時インスリン、およびHgbA1のレベルも測定される。
8) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖、インスリン、およびHgbA1のおよびのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXAにより測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した、標準化された食事の前、最中および後における食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
9) 調査終了時の評価
e) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
f) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
8) 調査の開始：最初のスクリーニングを通った対象者を、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖、インスリン、およびHgbA1のおよびのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXAにより測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 75g経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した、標準化された食事の前、最中および後における食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
9) 調査終了時の評価
e) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
f) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
研究デザイン
参加者として選ばれた患者は、随意に食事を許され、食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。24人全ての患者はまた、その糖尿病を管理する治療として、1日1回朝に、食べ物と一緒にまたは食べ物を伴わずに、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））を100mgの推奨用量にて服用するよう指導される。12人の患者は、毎日3回の食事のうち2回の前に製剤Aも摂取するように、無作為に選ばれ、残りの12人の患者は、毎日3回の食事のうち2回の前にプラシーボを摂取するよう指導される。患者および調査実施者は、この間食代替物がプラシーボであるか製剤Aであるかわからない状態とする。
参加者として選ばれた患者は、随意に食事を許され、食欲および満腹感を評価するための評価シートを渡される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。果実ジュース、牛乳、甘いお茶（砂糖を入れたお茶）、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。24人全ての患者はまた、その糖尿病を管理する治療として、1日1回朝に、食べ物と一緒にまたは食べ物を伴わずに、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））を100mgの推奨用量にて服用するよう指導される。12人の患者は、毎日3回の食事のうち2回の前に製剤Aも摂取するように、無作為に選ばれ、残りの12人の患者は、毎日3回の食事のうち2回の前にプラシーボを摂取するよう指導される。患者および調査実施者は、この間食代替物がプラシーボであるか製剤Aであるかわからない状態とする。
期間
対象者は、開始時に、4週間分のシタグリプチンおよび製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に、いずれかの間食代替物の180ml全部を消費し、第3の食事の前1時間以内に、180mlの間食代替物を再び消費するよう指導される。全ての対象者は、朝、毎日1錠のシタグリプチン（100mg）を、食べ物と一緒にまたは食べ物を伴わずに服用することが求められる。4週間に渡って随意に食事がとられる。
対象者は、開始時に、4週間分のシタグリプチンおよび製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に、いずれかの間食代替物の180ml全部を消費し、第3の食事の前1時間以内に、180mlの間食代替物を再び消費するよう指導される。全ての対象者は、朝、毎日1錠のシタグリプチン（100mg）を、食べ物と一緒にまたは食べ物を伴わずに服用することが求められる。4週間に渡って随意に食事がとられる。
結果
この調査は、製剤Aが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 製剤Aに割り当てられた者の調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時におけるサンプルと比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、空腹時血中ブドウ糖レベルの低下を生じる。
5) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
6) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、便のpHを低下させる。
7) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、便のSCFAを増加させる。
この調査は、製剤Aが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 製剤Aに割り当てられた者の調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時におけるサンプルと比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、空腹時血中ブドウ糖レベルの低下を生じる。
5) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
6) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、便のpHを低下させる。
7) 製剤Aに割り当てられた患者を調査開始時における試料と比較した場合、および、ジャヌビア＋製剤Aを摂取している対象者をジャヌビア＋プラシーボを摂取している患者と比較した場合、便のSCFAを増加させる。
対象者が製剤Aを他のDPP-IV阻害剤または他のジャヌビアの製剤と共に摂取しても、ブドウ糖制御の有意な改善が得られることが予測される。
［実施例4］
製剤A間食代替物を利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、体重過剰の子供における調査
製剤A間食代替物を利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、ブドウ糖制御を改善させ、身体組成を改善させることについての、体重過剰の子供における調査
対象および方法
a) 必要な数の子供を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、親の同意を得、
b) 適切な実験的評価を実施し、
c) 明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d) 有害事象を記述し、
e) 子供およびその両親を十分に追跡調査する。
a) 必要な数の子供を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、親の同意を得、
b) 適切な実験的評価を実施し、
c) 明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d) 有害事象を記述し、
e) 子供およびその両親を十分に追跡調査する。
概略
この調査は、食事を随意に取っている、前糖尿病状態であるかまたはT2D（2型糖尿病）を発生するリスクが高い、体重過剰の子供であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかの前1時間以内、および第3の食事の前1時間以内に、製剤B（製剤Aと同一の活性成分であるが、アイスクリーム、動物ゼリー、クッキー等のような子供が摂取しやすい送達系に製剤されたもの）を摂取する者は、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．体重1 kgあたり1.75gのブドウ糖（最大75g）を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンのレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して改善する。
3．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られる。
4．空腹時血中ブドウ糖レベルの低下が見られる。
5．食事の前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られる。
6．調査開始時における数値と比較した場合、 OGTTの1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびにグレリンのレベルの低下が見られる。
この調査は、食事を随意に取っている、前糖尿病状態であるかまたはT2D（2型糖尿病）を発生するリスクが高い、体重過剰の子供であって、4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかの前1時間以内、および第3の食事の前1時間以内に、製剤B（製剤Aと同一の活性成分であるが、アイスクリーム、動物ゼリー、クッキー等のような子供が摂取しやすい送達系に製剤されたもの）を摂取する者は、以下のようになることを実証することが予測される。
1．処置の開始時の便における微生物相の比と比較して、バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．体重1 kgあたり1.75gのブドウ糖（最大75g）を摂取する前、最中、および120分後における血中ブドウ糖およびインスリンのレベルにより測定される経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）が、開始時OGTTと比較して改善する。
3．体重の減少、体脂肪あるいは体脂肪％の減少、腹囲測定値の減少により測定される身体組成の改善が見られる。
4．空腹時血中ブドウ糖レベルの低下が見られる。
5．食事の前の食欲の減少、食事中の満腹感の増加が見られる。
6．調査開始時における数値と比較した場合、 OGTTの1時間後においてGLP-1およびPYYのレベルの上昇ならびにグレリンのレベルの低下が見られる。
一般的事項
本調査では、子供たちは、毎日、第1または第2の食事のいずれかの前1時間以内に、および、第3の食事の前1時間以内に、製剤Bの動物ゼリー6個（各々の動物ゼリーは約20 gの製剤Bを含有する）を消費する。
本調査では、子供たちは、毎日、第1または第2の食事のいずれかの前1時間以内に、および、第3の食事の前1時間以内に、製剤Bの動物ゼリー6個（各々の動物ゼリーは約20 gの製剤Bを含有する）を消費する。
対象者らは週ごとに測定および副作用評価のために来所する。対象者は、製剤B処置開始の前および4週間の処置期間の終わりに、大便試料を採取するよう求められる。また、副作用を親に報告するよう求められ、親がその副作用の存在および頻度を記録する（チェックリスト評価）。親は、調査の開始時および終了時において、標準化された第3の食事の前、最中、および後に、食欲（どれくらい空腹か）および満腹感（どれくらい満腹か）を尋ねて記録するよう指導される。調査実施者は、調査の開始時および終了時の両方において、在宅時だけでなくOGTTの際にも同じ評価を記録する。親にはこれらを記録するための適切な書面が提供される。
対象者のスクリーニングおよび選抜
全部で10人の子供が選抜される。
全部で10人の子供が選抜される。
対象者の資格
1) 7〜12歳であってBMIが25〜30である健康な思春期前の男の子および女の子が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
1) 7〜12歳であってBMIが25〜30である健康な思春期前の男の子および女の子が適格とされる。
2) 空腹時血中ブドウ糖が100〜125mg/dlである。
本調査から除外された対象者
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している子供。
b) インスリンに影響する薬を服用している子供。
c) 体重に影響する薬を服用している子供。
d) 細菌相に影響する薬を服用している子供。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた子供。
f) 胃または腸の手術をした子供。
g) 甲状腺機能低下症の子供。
a) ブドウ糖に影響する薬を服用している子供。
b) インスリンに影響する薬を服用している子供。
c) 体重に影響する薬を服用している子供。
d) 細菌相に影響する薬を服用している子供。
e) 腸疾患を有するか、または近い過去に腸疾患を有していた子供。
f) 胃または腸の手術をした子供。
g) 甲状腺機能低下症の子供。
適切な実験的評価
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、および4週間の処置期間の終わりにおいて、様々な検査を行う。
スクリーニング：子供たちをスクリーニングして、甲状腺機能低下症および思春期の子供を除外する。このためには以下の検査で足り得る：T4、T3、TSH、身体検査、および、身体検査または思春期前後症状に基づいて疑義がある場合には、ゴナドトロピン放出ホルモン負荷試験。
調査の開始：最初のスクリーニングを通った子供たちを、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXAにより測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 1.75g/kg（最大75g）の経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した、食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
調査終了時の評価
a) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
b) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
調査の開始：最初のスクリーニングを通った子供たちを、第1週目の開始時において以下のように評価する。
a) 空腹時血中ブドウ糖およびインスリンのレベル
b) 尿酸および肝機能検査を含むSMA 20
c) トリグリセリド
d) コレステロール（画分を含む）
e) 糖化ヘモグロビンA1（HgbA1）
f) 体重（毎回同じ体重計で測定する）
g) DXAにより測定される、体脂肪％および総体脂肪
h) 身長
i) 腰部および臀部の測定値
j) 1.75g/kg（最大75g）の経口ブドウ糖負荷に対する血中ブドウ糖、インスリン、GLP-1、PYY、およびグレリンの応答
k) 視覚的アナログ尺度を使用した、食欲および満腹感の評価
l) 便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
調査終了時の評価
a) 調査開始時におけるステップ2において行った全ての検査および評価、
b) 初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
研究デザイン
参加者として選ばれた子供たちは、随意に食事を許され、親には食欲および満腹感を評価するための評価シートが渡される。果実ジュース、牛乳、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。子供たちは唯一の間食として製剤Bを消費するよう奨励される。キャンディー、アイスクリーム、ミルクセーキ、クッキー、ポテトチップス等のような他のおやつは控えさせる。
参加者として選ばれた子供たちは、随意に食事を許され、親には食欲および満腹感を評価するための評価シートが渡される。果実ジュース、牛乳、通常のソフトドリンク、砂糖を入れたコーヒー等のような高カロリーあるいは高ジュールの液体のかわりに低カロリーあるいは低ジュールの液体に重きがおかれる。子供たちは唯一の間食として製剤Bを消費するよう奨励される。キャンディー、アイスクリーム、ミルクセーキ、クッキー、ポテトチップス等のような他のおやつは控えさせる。
期間
子供たちは、開始時に、4週間分の製剤Bを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に、製剤Bを含有する動物ゼリーまるごと6個を消費し、第3の食事の前1時間以内に、製剤Bを含有する動物ゼリーをさらに6個消費するよう指導される。子供たちは、4週間に渡って随意に食事がとるが、唯一の間食として製剤Bを消費するよう指導される。
子供たちは、開始時に、4週間分の製剤Bを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に、製剤Bを含有する動物ゼリーまるごと6個を消費し、第3の食事の前1時間以内に、製剤Bを含有する動物ゼリーをさらに6個消費するよう指導される。子供たちは、4週間に渡って随意に食事がとるが、唯一の間食として製剤Bを消費するよう指導される。
結果
この調査は、製剤Bが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) 最終的な数値を初期測定値と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
5) 便のpHを低下させる。
6) 便のSCFAを増加させる。
この調査は、製剤Bが次のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) OGTTに対する血中ブドウ糖およびインスリンの応答を、インスリン曲線下面積を減少させることにより、向上させる（インスリン感受性の改善）。
3) 体重の減少、体脂肪の減少、および（または）体脂肪％の減少を生じる。
4) 最終的な数値を初期測定値と比較した場合、経口ブドウ糖負荷に対するGLP-1およびPYYの応答を増加させ、OGTTの前における空腹時グレリンレベルを低下させる。
5) 便のpHを低下させる。
6) 便のSCFAを増加させる。
子供たちが4週間より長い期間、特に、最低8週間に渡って、間食代替物として製剤Aを摂取すると、その子供たちは、有意な体重減少を経験し、それは主に脂肪の減少であった。
［実施例5］
製剤Aはメトホルミンの効力および胃腸認容性を増強する：事例報告
製剤Aはメトホルミンの効力および胃腸認容性を増強する：事例報告
対象
JHは30歳の白人男性であり、8ヶ月の間に10 kg太って腰痛を発症した。彼はかかりつけの医者に来院してそのことをうったえた。
JHは30歳の白人男性であり、8ヶ月の間に10 kg太って腰痛を発症した。彼はかかりつけの医者に来院してそのことをうったえた。
この患者は、来院の時点で、オメプラゾール（20mg/d）、リシノプリル（40mg/d）、メトプロロール（100mg/d）、およびヒドロクロロチアジド（25mg/d）を服用しており、アレルギーはなく手術歴もなかった。彼は過去の入院、残余物(residua)または輸血に対するトラウマも否定した。彼には喫煙歴はなく、平均で週に3〜4回アルコール飲料を飲み、静脈薬物使用の過去もなかった。彼はフルタイムの法学生であり、職業上毒素に晒されることはなかった。彼は来院の前の6ヶ月間は一人の女性と性的関係を有していた。患者の母親と父親は健在であった。彼にはやはり健在である妹が一人おり、子供はいなかった。糖尿病の家族歴はなかった。彼は腰痛以外にうったえることはなかった。身体検査の結果、彼は104 kgであって、身長165cm、肥満度指数（BMI）は38.3kg/mであった。彼の血圧は116/70、脈拍数は80/分であり、熱はなかった。尿検査によってブドウ糖の存在が示され、追加検査によれば、非絶食時毛細血管血中ブドウ糖が450mg/dlのブドウ糖値であり、ヘモグロビンA1cが8.8%であり、微量アルブミン／クレアチン比が147であった。彼の年齢、アシドーシスの不在、および375 mg/dLの空腹時血糖に基づいて、医師は、2型糖尿病の診断を下した。彼に対して1日2回のメトホルミン500mgの投与が開始され、毎日空腹時血糖を測定するよう指導された。7日間のうちに、1000mgを1日2回としてメトホルミンを増加させるよう彼は指導された。その後の9日間のうちに、彼は持続的に水様便をするようになり、空腹時血糖は約325 mg/dLに減少した。彼は、ニュームヘルスLLC社の関係筋から、この会社が、大便マイクロバイオームに対する有益作用を通じてインスリン感受性を上昇させることを目的とする食品サプリメントを開発・試験していることを知っていた。1000mgのメトホルミン用量による治療の9日目に、彼は、朝食または昼食の前1時間以内と夕食の前1時間以内との1日2回摂取する製剤Aを追加した。製剤Aを開始してから2日以内に、彼の空腹時血糖は325mg/dLから175 mg/dLに下がり、メトホルミンとともに製剤Aを摂取しながら5週間経過した後、彼の空腹時血中ブドウ糖は100mg/dLであった（図1）。
図1は、1日2回の1000mgメトホルミンの開始時における空腹時血中ブドウ糖レベルを示す。第9日目に1日2回の製剤Aが追加され、この組合せが継続されたが、ただし、第49〜51日目においてのみ日毎の製剤A摂取が抜かれた。製剤Aが追加されている時を除き、メトホルミンには下痢が伴った。
糖尿病治療の最初の60日間を10日間ずつの期間に分けると、彼の血糖値およびその分散（標準偏差）は、最初の10日間における344±44.1 mg/dLから、2番目の10日間における182.2±14.7、3番目の10日間における144.3±9.6、4番目の10日間における114.5±11.8、5番目の10日間における123.0±9.6、および6番目の10日間における121.0±11.8に減少した（図2）。
この期間のあいだ、彼の体重は5.5kg減り、水様便は、柔らかい通常の有形便通に戻った。追加の1ヶ月の後、彼は製剤Aを使い尽くして2日間製剤Aを切らした。その期間中、彼の血糖値は100 mg/dLから131 mg/dLに上昇し、下痢が再発した。製剤Aを再開した後、彼の血糖値は113 mg/dLまで戻り、便も有形で柔らかいものに戻った。本稿の時点で、メトホルミンと製剤Aとの組合せにより彼の糖尿病管理および大便は制御された状態であり続けており、彼の体重は約5.5kg減少した。彼のヘモグロビンA1cは6.3%に減少し、微量アルブミン／クレアチン比は16であった。
考察
この事例報告は有望なものである。製剤Aは、空腹時血糖に対する明白な効果を有していると見られたのみならず、メトホルミンを用いた治療により引き起こされた水様便が正常化された。これは重要な臨床学的観察である可能性がある。メトホルミンは2型糖尿病の治療において最初に選ぶべき薬剤として推奨されている（非特許文献26）。メトホルミンは、それを服用している糖尿病患者において20%の下痢発生率を引き起こすのに対し、それを服用していない糖尿病患者ではわずか6%であることが報告されている（非特許文献27）。事実、メトホルミンによる下痢は、この薬剤に耐えられない糖尿病患者がでるほどの問題である。メトホルミンは安全性の成績が良く、およそ2〜3 kgの体重減少を引き起こし、低コストの一般的薬物であるので、安全な食品サプリメントを使用してメトホルミンの認容性を増加させながらその効力を増加させることは、有益な公衆衛生的意義があり得る。
この事例報告は有望なものである。製剤Aは、空腹時血糖に対する明白な効果を有していると見られたのみならず、メトホルミンを用いた治療により引き起こされた水様便が正常化された。これは重要な臨床学的観察である可能性がある。メトホルミンは2型糖尿病の治療において最初に選ぶべき薬剤として推奨されている（非特許文献26）。メトホルミンは、それを服用している糖尿病患者において20%の下痢発生率を引き起こすのに対し、それを服用していない糖尿病患者ではわずか6%であることが報告されている（非特許文献27）。事実、メトホルミンによる下痢は、この薬剤に耐えられない糖尿病患者がでるほどの問題である。メトホルミンは安全性の成績が良く、およそ2〜3 kgの体重減少を引き起こし、低コストの一般的薬物であるので、安全な食品サプリメントを使用してメトホルミンの認容性を増加させながらその効力を増加させることは、有益な公衆衛生的意義があり得る。
アカルボースは、その作用機序により水様便の副作用を伴う、糖尿病治療用のもう1つの薬である。製剤Aをアカルボースとともに2型糖尿病の治療に用いると、血中ブドウ糖の制御改善と固形便形成の両方が予測される。
［実施例6］
製剤Aまたはプラシーボを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、過敏性腸症候群（IBS）の症状を改善させることについての、ヒトにおける調査
製剤Aまたはプラシーボを利用して、バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させ、過敏性腸症候群（IBS）の症状を改善させることについての、ヒトにおける調査
対象および方法
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
a)必要な数の対象者を、必要な条件を満たすように適切にスクリーニングし、
b)適切な実験的評価を実施し、
c)明白な一次的および二次的結果応答の測定値を記録し、
d)有害事象を記述し、
e)患者を十分に追跡調査する。
概略
無作為化されプラシーボ対照を伴ったこの臨床試験は、下痢がちなIBSを有するヒトにおける製剤Aの有効性および認容性を実証することが予測される。4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかをとる前1時間以内、および第3の食事をとる前1時間以内に、プラシーボではなく製剤Aを摂取するように割り当てられた対象者は、以下のようになる。
1．バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．4週間全てに渡って十分な緩和を報告する。
3．切迫感の減少を報告する。
4．便頻度の減少を報告する。
5．処置開始の1週間以内に便が硬くなる。
無作為化されプラシーボ対照を伴ったこの臨床試験は、下痢がちなIBSを有するヒトにおける製剤Aの有効性および認容性を実証することが予測される。4週間に渡って、第1の食事または第2の食事のいずれかをとる前1時間以内、および第3の食事をとる前1時間以内に、プラシーボではなく製剤Aを摂取するように割り当てられた対象者は、以下のようになる。
1．バクテロイデス門由来微生物相種対フィルミクテス門由来微生物相種の比がより高い便を排便する。
2．4週間全てに渡って十分な緩和を報告する。
3．切迫感の減少を報告する。
4．便頻度の減少を報告する。
5．処置開始の1週間以内に便が硬くなる。
一般的事項
本調査では、対象者らは、毎日、第1または第2の食事のいずれかの摂取の前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはプラシーボ製剤のいずれかを消費するように、無作為に割り当てられる。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含有量（8.75g）と同等になるようにセルロースと食品着色料および香料とを含有している。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。どちらの製剤もMerlin Development社によってコードが付され、このコードは、調査の終了時に全てのデータが収集されるまで、同社に保管され、かつ調査実施クリニックにおける薬剤師により秘密状態で保持される。
本調査では、対象者らは、毎日、第1または第2の食事のいずれかの摂取の前1時間以内に、および、第3の食事の摂取の前1時間以内に、経口により、180mlの製剤Aまたはプラシーボ製剤のいずれかを消費するように、無作為に割り当てられる。プラシーボ製剤は、製剤Aの食物繊維総含有量（8.75g）と同等になるようにセルロースと食品着色料および香料とを含有している。プラシーボは、Merlin Development社によって製剤Aと同時に調製される。どちらの製剤もMerlin Development社によってコードが付され、このコードは、調査の終了時に全てのデータが収集されるまで、同社に保管され、かつ調査実施クリニックにおける薬剤師により秘密状態で保持される。
対象者らは週ごとに測定および副作用評価のために来所する。対象者は、製剤Aまたはプラシーボのいずれかの処置を開始する前、および、4週間の処置期間の終わりに、大便試料を採取するよう求められる。スクリーニング、処置、および追跡期間のあいだ、電話による対話式システムを用いて、日毎および週毎の症状データが収集される。
スクリーニング段階のあいだ、痛みおよび腸機能に関するデータを収集し、調査開始時において患者が適切な症状レベルを有していたことを確かめる。痛みおよび不快感の重症度を、5ポイントのスケール（0、なし；1、軽度；2、中程度；3、強度；4、重度） に基づき日毎に評価した。大便の硬さのデータを日毎に監視し、次のように評点する：1、非常に硬い；2、硬い；3、有形である；4、緩い；5、水様である。大便の欠如には0の値を割り当てた。患者はまた、処置段階および追跡段階のあいだ、IBS症状の切迫度（0%、排泄の必要性を感じない〜100%、排泄の激しい必要性を感じる）、便頻度（1日あたりの便の数）、膨満感（0、腹部膨張の感覚なし；1、軽度；2、中程度；3、重度）、および残便感（0、完全な排便間；1、不完全；2、便秘）を日毎に記録する。
対象者のスクリーニングおよび選抜
IBSおよび下痢優勢の腸パターンを有する18歳以上の患者であって、その症状が少なくとも6ヶ月間に渡ってIBSのローマI基準を満たしていた者が、本調査に参加する。患者らは、無作為化の前に、2週間のスクリーニング評価を経て、痛みおよび便粘度が十分なレベルであることを確認する。IBS患者を分類するための客観的な基準は存在しないので、医師は、患者の病歴に基づいて腸機能の主要パターンにより患者を評価するように求められる。
IBSおよび下痢優勢の腸パターンを有する18歳以上の患者であって、その症状が少なくとも6ヶ月間に渡ってIBSのローマI基準を満たしていた者が、本調査に参加する。患者らは、無作為化の前に、2週間のスクリーニング評価を経て、痛みおよび便粘度が十分なレベルであることを確認する。IBS患者を分類するための客観的な基準は存在しないので、医師は、患者の病歴に基づいて腸機能の主要パターンにより患者を評価するように求められる。
医師らには、患者が下痢を経験した時間のパーセンテージに基づくガイドラインが提供される。＞75%の時間に渡って下痢があるならば、その患者は下痢優勢であると分類される。
妊娠中、授乳中、もしくは（出産可能な者である場合は）認められた避妊法を使用していない場合；不安定な医学的異常もしくはその他の胃腸異常が存在する場合；過去2年以内に主要な精神障害もしくは薬物乱用がある場合；スクリーニング段階の30日以内に治験薬が使用されていた場合；または、スクリーニング段階に入る前7日以内に、禁止された併用療法（胃腸管機能もしくは痛覚消失に干渉すると思われるもの）が使用されていた場合には、患者は除外される。
上述のように、スクリーニング段階のあいだ、痛みおよび腸機能に関するデータを収集し、調査開始時において患者が適切な症状レベルを有していたことを確かめる。
適切な症状および実験的評価
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、日毎に、および4週間の処置期間の終わりにおいて、評価を実施する。
1) 調査開始時および日毎
a) 痛みおよび不快感の重症度を5ポイントのスケール（0、なし；1、軽度；2、中程度；3、強度；4、重度） に基づき評価する。
b) 大便の硬さのデータは次のように評点する：1、非常に硬い；2、硬い；3、有形である；4、緩い；5、水様である。大便の欠如には0の値を割り当てた。
c) 切迫度（0%、排泄の必要性を感じない〜100%、排泄の激しい必要性を感じる）。
d) 便頻度（1日あたりの便の数）
e) 膨満感（0、腹部膨張の感覚なし；1、軽度；2、中程度；3、重度）。
f) 残便感（0、完全な排便間；1、不完全；2、便秘）を日毎に記録する
g) 体重
2) 調査開始時
便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
3) 調査終了時の評価
初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
参加者となり得る人々のスクリーニングにおいて、調査の開始時において、日毎に、および4週間の処置期間の終わりにおいて、評価を実施する。
1) 調査開始時および日毎
a) 痛みおよび不快感の重症度を5ポイントのスケール（0、なし；1、軽度；2、中程度；3、強度；4、重度） に基づき評価する。
b) 大便の硬さのデータは次のように評点する：1、非常に硬い；2、硬い；3、有形である；4、緩い；5、水様である。大便の欠如には0の値を割り当てた。
c) 切迫度（0%、排泄の必要性を感じない〜100%、排泄の激しい必要性を感じる）。
d) 便頻度（1日あたりの便の数）
e) 膨満感（0、腹部膨張の感覚なし；1、軽度；2、中程度；3、重度）。
f) 残便感（0、完全な排便間；1、不完全；2、便秘）を日毎に記録する
g) 体重
2) 調査開始時
便を採取し凍結保存するが、調査の最後まで分析しない。
3) 調査終了時の評価
初期試料および最終試料の両方からの糞便マイクロバイオームDNAの解析。
研究デザイン
参加者として選ばれた対象者は、随意に食事を許される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。対象者らは、毎日、2つの食事の前1時間以内に製剤Aあるいはプラシーボを消費するように奨励され、3回目の食事前にその試験剤を摂取することは必須とする。
参加者として選ばれた対象者は、随意に食事を許される。除外された食品としてはアルコールが挙げられる。対象者らは、毎日、2つの食事の前1時間以内に製剤Aあるいはプラシーボを消費するように奨励され、3回目の食事前にその試験剤を摂取することは必須とする。
対象者らは、開始時に、4週間分の製剤Aまたはプラシーボのどちらかを与えられ、第1の食事または第2の食事のどちらかの前1時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量の全部を消費し、第3の食事の前1時間以内に、いずれかの製剤を含有する180ml用量を再び消費するよう指導される。
対象者らは週ごとに測定およびIBS症状の評価のために来所する。スクリーニング期間および処置期間のあいだ、電話による対話式システムを用いて、日毎の症状データが収集される。
結果
この調査は、プラシーボとは異なり製剤Aは以下のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) 痛みおよび不快感の重症度を改善させる。
3) 便の硬さを増加させる。
4) 排泄することの切迫感を減少させる。
5) 便の頻度を減少させる。
6) 膨満感を減少させる。
7) 完全な排泄の感覚を増加させる。
この調査は、プラシーボとは異なり製剤Aは以下のことを示すことを実証することが予測される。
1) 調査終了時における試料を調査開始時における試料と比較した場合、糞便試料中のバクテロイデス種対フィルミクテス種の比を上昇させる。
2) 痛みおよび不快感の重症度を改善させる。
3) 便の硬さを増加させる。
4) 排泄することの切迫感を減少させる。
5) 便の頻度を減少させる。
6) 膨満感を減少させる。
7) 完全な排泄の感覚を増加させる。
寄生虫感染症、ウイルス感染症、および食物に対する症候性反応のような特発性下痢を処置するための製剤Aの利用も、痛みおよび不快感の重症度を改善させ、便の硬さを増加させ、排泄することの切迫感を減少させ、便の頻度を減少させ、膨満感を減少させることが予測される。
［実施例7］
製剤Aの事例報告 糞便細菌療法における使用
製剤Aの事例報告 糞便細菌療法における使用
C. difficileによる感染に関連付けられた慢性下痢を有する55歳の女性が、もともと背部手術および肺感染のためのセファロスポリンおよびキノロン抗生物質による処置のしばらく後に始まった、8ヶ月間に及ぶ下痢を、まずかかりつけの医者に提示する。この8ヶ月間のあいだ、彼女は、メトロニダゾールおよびバンコマイシンで反復的に処置され、静脈内補水のために何度か入院が必要となった。この患者は、15分毎にひどい切迫感と直腸テネスムスを伴って緩い少量の排便があることをうったえる。彼女は常時おむつを着用しており、体重が10%減っている。軟性S状結腸鏡検査は典型的な偽膜性大腸炎を示す。大便試料はC. difficile毒素AおよびBについて陽性であり、便培養によりこの細菌の大量増殖が確認される。患者は再びバンコマイシンで処置されるが、応答しない。続いて彼女には、1日2回500 mgの経口のニタゾキサニド（2-アセチルオキシ-N-(5-ニトロ-2-チアゾリル)ベンズアミド）が処方される。ニタゾキサニドを止めた10日後にもとの下痢症状が再発する。
内視鏡分析は偽膜性大腸炎の再発を示し、大便検査はC. difficileについて再び陽性である。ニタゾキサニドのサイクルをさらに2回（そのうち1回は1ヶ月丸々続けた）行い、フロラストール（Saccharomyces boulardiiを含有するプロバイオティクス剤）の投与を続けたものの、C. difficile誘発性大腸炎が再発する。
従来型の治療ではC. difficileを解消することができないので、再発サイクルを打破し治癒可能性を達成するために、糞便細菌療法が提案される。潜在的なリスク、利点、および代替選択肢について患者とドナーとの各々と討議した後、両者からインフォームドコンセントを得る。患者は、処置の前日までニタゾキサニドを継続する。患者の44歳の夫（ドナー）には、2週間に渡って1日3回の製剤Aが処方される。彼は血液由来伝染病のリスク因子を有しておらず、抗生物質に最近晒されたことはなく、いかなる種類の胃腸症状も有しておらず、一般的な大便病原体およびC. difficileについての検査は陰性であり、その彼から糞便提供物が採取される。細菌療法は、大腸内視鏡によって、患者の右大腸に送達される。患者は、処置後2日目に最初の固形排便をすることが予測される。彼女の腹部痛は次第に治まることが予測され、細菌療法の1ヵ月後、彼女の大便試料はC. difficileについて陰性であることが予測される。患者は1日2回の製剤Aを開始することが予測される。6ヶ月目の経過観察において、患者は1日1回有形の大便をしていることを報告することが予測される。
本明細書で開示される全ての測定値は、特に示されない限り、地球上の海面レベルにおける標準的な温度および圧力におけるものである。ヒトにおいて使用されるまたは使用が意図される全ての材料は、特に示されない限り、生体適合性である。
上記実施態様は例として提示されるだけである。本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (19)
- 200利用可能カロリー未満を有し、
a) 少なくとも4gの、胃腸微生物相により発酵可能な消化不能炭水化物；
b) 少なくとも2gの食物性ベータグルカン；および
c) 少なくとも700 mgの食物性ポリフェノール化合物を含むブルーベリー搾りかす抽出物
を含む製剤。 - 少なくとも4.7gの食物性ポリフェノール化合物を含む、請求項1に記載の製剤。
- a) 前記消化不能炭水化物は、イヌリン、オリゴフルクトース、フラクトオリゴ糖、ラクツロース、ガラクトオリゴ糖、アラビノキシラン、難消化性デンプン、キシロオリゴ糖、キシロオリゴサッカライド、ポリデキストロース、ダイズオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、グルコオリゴ糖、パラチノース、ゲンチオオリゴ糖、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
b) 前記食物性ベータグルカンは、パン酵母、オートムギ、オオムギ、コムギ、真菌、キノコ、細菌、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものから抽出され、
c) 前記食物性ポリフェノール化合物は、少なくともアントシアニンおよびフラボノイドを含む、
請求項1または2に記載の製剤。 - a) 前記消化不能炭水化物はイヌリンであり、
b) 前記食物性ベータグルカンはオートムギから抽出される(1,3/1,6)βグルカンを含む、
請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。 - 前記イヌリンはリュウゼツランのイヌリンである、請求項3または4に記載の製剤。
- 前記食物性ベータグルカンは、コムギから抽出される(1,3/1,6)βグルカンを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の製剤。
- 前記食物性ベータグルカンは、オオムギから抽出される(1,3/1,6)βグルカンを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の製剤。
- 150利用可能カロリー未満を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の製剤。
- a) 前記消化不能炭水化物は4〜40重量%の量で含まれ、
b) 前記食物性ベータグルカンは2〜21重量%の量で含まれ、
c) 前記食物性ポリフェノール化合物は0.5〜9重量%の量で含まれる、
請求項1〜8のいずれかに記載の製剤。 - a) 前記消化不能炭水化物は6.5〜28重量%の量で含まれ、
b) 前記食物性ベータグルカンは3.5〜14重量%の量で含まれ、
c) 前記総食物性ポリフェノール化合物は1〜6重量%の量で含まれる
請求項1〜9のいずれかに記載の製剤。 - 食品調製物として製剤される、請求項1〜10のいずれかに記載の製剤。
- 請求項11に記載の食品調製物を含む、医療用食品組成物。
- ビグアナイドで処置されている患者において、血中ブドウ糖の制御を改善させ、かつ、ビグアナイドの使用に付随する下痢副作用を阻止するための、請求項1〜10のいずれかに記載の製剤。
- 前記ビグアナイドはメトホルミンである、請求項13に記載の製剤。
- メトホルミンで処置されている糖尿病患者における食事管理のための医療用組成物であって、
a) 少なくとも4gの、リュウゼツランのイヌリン；
b) 少なくとも2gの、オートムギから抽出される(1,3/1,6)βグルカン；および
c) 少なくとも700 mgの食物性ポリフェノール化合物を含むブルーベリー搾りかす抽出物
を含む医療用組成物。 - メトホルミンで処置されている糖尿病患者において、メトホルミンの投与に付随する副作用を管理するための、請求項15に記載の医療用組成物。
- 前記医療用組成物は、少なくとも1日2回患者に投与される、請求項16に記載の医療用組成物。
- メトホルミンの投与に付随する前記副作用は下痢であり、前記患者は、前記医療用組成物が投与されない場合に経験する下痢事象の数と比べて、前記医療用組成物が投与される場合には経験する下痢事象がより少なくなる、請求項16または17に記載の医療用組成物。
- メトホルミンで処置されている糖尿病患者において、空腹時血中ブドウ糖レベルを低減させるための、請求項15に記載の医療用組成物。
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