JP2021535121A - メチルスルフォニルメタンを含有する肥満、脂肪肝及び糖尿病予防または改善用組成物 - Google Patents

メチルスルフォニルメタンを含有する肥満、脂肪肝及び糖尿病予防または改善用組成物 Download PDF

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Abstract

本発明はメチルスルフォニルメタンを含有する肥満、脂肪肝及び糖尿病の予防または改善用組成物に関し、７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む本発明によるＭＳＭ含有組成物は脂肪細胞の大きさを減少して脂肪成熟細胞の分化を抑制することにより肥満を予防及び治療することができ、また肝内でトリグリセリド及び総コレステロールの濃度を低減することにより脂肪肝の予防効果を奏し、インスリン類似成長因子の濃度を減少させることにより糖尿病にも効果がある。それにより、肥満、脂肪肝及び糖尿病の予防及び改善のための薬学的及び食品組成物として有用に用いられることができることと期待される。

Description

本発明はメチルスルフォニルメタンを含有する肥満、脂肪肝及び糖尿病予防または改善用組成物に関する。
食習慣などの生活環境の変化により内臓脂肪型肥満が増える一方、脂肪肝、脂質代謝異常、糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧などを伴うメタボリックシンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の発病がますます社会的問題となっている。これら疾患は相互間の発生危険を増加させ、老化、ストレス及び免疫機能低下などの多元的生体代謝変化と関連がある共通疾患である。
脂肪肝は慢性飲酒癖、過食による肥満症及び糖尿病が主要原因であり、その他に毒性の強い薬剤の服用、姙娠中に抗生剤を誤って服用した場合、子供が発熱性感染疾患にかかり、解熱の目的でアスピリンをむやみに濫用した場合にも脂肪肝が発生することがある。このような脂肪肝は免疫状態などの体の条件が良ければ肝細胞の再生で容易に回復されるが、そうでない場合には、肝細胞の中の脂肪のかたまりが大きくなりながら核を含む細胞の主な構成成分が一方に滞って肝細胞の機能が低下され、細胞内に蓄積された脂肪により膨脹された肝細胞が肝細胞の間にある微小血管とリンパ腺を圧迫して肝内の血液と淋巴液の循環に障害が発生するようになり、肝細胞は酸素と栄養供給を適切に受けることができなくて肝機能が低下し、肝硬変症にまで進行される。
高脂血症は必要以上に多い脂肪成分物質が血液内に存在しながら血管壁に積もって炎症を起こし、その結果、心血関係疾患を引き起こす状態で、高中性脂肪血症、血症及び高コレステロール血症に区分し、最近には脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）と言って血液内中性脂肪、総コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールが増加したりＨＤＬ−コレステロールが減少した状態も高脂血症の一類に含ませたりする。この疾患は特に症状はないが、動脈硬化の原因になって、冠状動脈心臓疾患や脳血管疾患、末梢血管閉鎖などを発生させる虞がある。その他にも、過度な脂肪の蓄積は肝にも影響を及ぼす虞があって脂肪肝の発生とも密接な関係があると言える。
肥満は単純に体重が重いことではなく、体脂肪が過度に蓄積された状態を言う。表には正常体重に見えても体脂肪率が高ければ肥満と言えるという意味である。一般的に、肥満を判定する方法は、肥満度指数（ＢＭＩ）を利用するが、２３〜２４．９の場合を過体重、２５〜２９．９までを軽度肥満と判定し、３０〜３４．９は中等度肥満、３５以上の場合を高度肥満と判定している。肥満は一つの原因よりは複数の原因が複合的に作用して発生する。西洋化された食習慣を含んで誤った食習慣と活動量の減少、情緒的要因、遺伝的要因などを挙げることができ、このように発生した肥満は結局高脂血症、糖尿病、高血圧などの慢性疾患の発生危険を高めるようになる。
肥満は体内脂肪が過多に蓄積された状態を言い、体脂肪率が男性の場合２５％、女性の場合３０％以上であるか、肥満度指数（ＢＭＩ、Ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の場合にあたる。肥満の原因として生活習慣の変化によるカロリーの過多摂取と運動不足が環境的要因として浮かび上がる。一方、肥満に係わる糖尿病はインスリン依存型糖尿病（第１型糖尿病）、インスリン非依存型糖尿病（第２型糖尿病）及び栄養失調性糖尿病（ＭＲＤＭ）に分類される。韓国の糖尿患者の９０％以上を占める第２型糖尿病は高血糖を特徴とする代謝疾患で、遺伝的、代謝的、環境的要因による膵臓β細胞のインスリン分泌低下または末梢組職でのインスリン抵抗性増加により発生されると報告されている。糖尿病は肥満及び有病メカニズムにおいて非常に密接な関連がある。これに関して肥満で体脂肪が増加すればインスリン感受性が低下される症状を見せ、また第２型糖尿病が発生した患者で肥満とインスリン抵抗性は密接な相関関係があって肥満がひどいほどインスリン抵抗性もひどくなることと知られている。
現在肥満を治療する治療剤としては、大きく中枢神経系に作用して食欲に影響を与える薬剤、及び胃腸管に作用して吸収を阻害する薬物に分けて見ることができる。中枢神経系に作用する薬物としては、それぞれのメカニズムによってセロトニン（５ＨＴ）神経系を阻害するフェンフルラミン、デクスフェンフルラミンなどの薬物、ノルアドレナリン神経系を通じたエフェドリン及びカフェインなどの薬物、及び最近にはセロトニン及びノルアドレナリン神経系に同時作用して肥満を阻害するシブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）などの薬物が市販されている。その外にも、胃腸管に作用して肥満を阻害する薬物としては、代表的に膵臓で生成されるリパーゼを阻害して脂肪の吸収を減少することにより最近肥満治療剤として許可されたオルリスタットなどがある。しかしながら、既存に用いられてきた肥満治療剤の中でフェンフルラミンなどは原発性肺高血圧や心臓弁膜病弁のような副作用を起こして最近使用が禁止された。シブトラミンは血圧を高くする副作用があり、オルリスタットは消化器障害などの副作用が知られている。また、他の化学合成薬物も血圧減少や乳酸アシドーシスなどの問題点が発生して心不全及び腎疾患などの疾患を有する患者には使用することができないという問題点がある。
即ち、既存の治療剤が有する副作用は少ないながら肥満及びこれと密接な関連のある糖尿の予防または治療法が必要である。最近、天然素材から解決方法を見つけ出す研究が活発に行われている。つまり、天然素材を利用しても体重増加の抑制、脂肪の蓄積の減少、脂肪細胞の大きさの減小、脂肪肝の改善、血中脂質の改善、血糖の減少及びインスリン抵抗性の減少の効果を通じて抗肥満及び抗糖尿機能を有する治療方法が要求され、本発明はこのような点を考慮して案出された。
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）は、血液内に存在する葡萄糖が小便を通じて排出される疾患で、インスリンの分泌欠陷またはインスリン作用の欠陷に起因した慢性高血唐症（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）の特徴を現わす多重病因の代謝障害を言う。糖尿病は大きく第１型糖尿病（インスリン依存型）及び第２型糖尿病（インスリン非依存型）に区分することができる。第２型糖尿病の病因は二つの原因で、インスリン分泌障害とインスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）の複合障害と知られている。
糖尿病の９５％以上は、第２型糖尿病で、これは急速な経済による西洋化された食生活を含む生活環境の変化、各種ストレスの増加及び人口高令化などにより急激に増加している実状である。
代表的な成人性代謝疾患と知られている糖尿病は消化性糖尿でも拡散しており、その影響に非常に深刻な懸念がある。全世界人口の約５％が糖尿病を病んでおり、韓国国内糖尿病有病率は５〜１０％に達し、２０１４年主要死亡原因別死亡率で人口１０万人当たり２０．７人で、韓国の慢性疾患死亡率の中で癌、心臓疾患、脳血管疾患、虚血性心臓疾患、そして糖尿病順に現われ、それによる人命的、経済的損失は莫大である（統計庁、２０１５）。
インスリン分泌障害とは、血糖濃度により膵臓β細胞で適切な量のインスリンが分泌されない状況を言う。これはインスリンを分泌するβ細胞の量的減少またはβ細胞の機能的分配障害のため現われる。
インスリン抵抗性とは、分泌されたインスリンが血流に乗って標的臓器に到逹したが、その標的細胞でインスリンの作用及び敏感性が低下された状況を言う。一般的にインスリンが細胞膜インスリン受容体に結合した後発生される細胞内信号がある原因によりその強度が減少される信号伝逹障害と考えられる。インスリン分泌障害とインスリン抵抗性は複合的に作用して糖尿病をもっと悪化させる場合がある。即ち、インスリン抵抗性があれば抵抗性を乗り越えるためにより多い量のインスリンが分泌される必要があり、反対にインスリンの分泌が不十分で発生した高血糖自体がさらにインスリン抵抗性を悪化させる場合がある。
現在、インスリン非依存型糖尿病の治療法としては、食療法、運動療法、薬物療法などがある。薬物療法にはインスリン分泌機能を増加させるスルホニルウレア（ｓｕｌｆｏｎｌｕｒｅａ）系統薬物、インスリン作用力を向上させるＰＰＡＲ−γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ）増強剤系統の薬物、炭水化物の消化吸収を妨害して食後血糖の上昇を防止するα−グルコシダーゼ抑制剤系統の薬物（例、ａｃａｒｂｏｓｅ）、細胞に葡萄糖が吸収されることを促進するビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系統の薬物（例、ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、作用時間が多様なインスリンなどが臨床に適用されている。
しかしながら、これら治療剤は薬効が低いか肝機能障害、低血糖、乳酸アシドーシスなどのようなたくさんの副作用を起こすという問題点がある。そこで、このような副作用を減少して、長期間服用する時にも安全性が優れた糖尿病治療剤の開発が必要である。このような必要性に応じて、天然物から糖尿病治療薬物を探索しようとする研究が活発に行われ、１９９０年世界保健機関（ＷＨＯ）でも糖尿病に効果があり、副作用の少ない天然物の使用を積極的に推薦した（Ｇｒｏｖｅｒ Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．,Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．,７３、ｐｐ４６１−４７０、２０００）。
しかしながら、厳格な血糖調節は、糖尿病性合併症の発生を予防したり遅延させることができると知られているが、第２型糖尿病の治療に効果的な薬剤は厳格な血糖調節や糖尿病の合併症を予防するのに不足な点が多くて、新しい治療剤の開発が要求されている。
一方、一般的に硫黄（ｓｕｌｆｕｒ）は周期律表第６Ｂ族に属する酸素族元素（元素記号：Ｓ、原子番号：１６、原子量：３２．０６、融点：１１２．８℃（α硫黄）、沸騰点：４４４．７℃、比重：２．０７（α硫黄））で、地球上には自然硫黄として遊離状態で産出されるが、化合物としても広く多量存在する。硫黄はカルシウム、リン、カリウムの次に人体で４番目に多いミネラルで、体内の全ての細胞で発見され、重要アミノ酸であるシスチン（Ｃｙｓｔｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）の構成成分として細胞の生命のために必須であり、またビタミンであるチアミンとビオチンの構成成分であり、唾液と胆汁そしてホルモンであるインスリンの中でも存在する。
このような硫黄は人の体重の０．１５％を占め、体内の鉱物質含有量の１０％を硫黄が占める。このように、硫黄は生物の呼吸、同化作用などの新陳代謝活動になくてはならない最も重要な物質の中の一つである。昔から硫黄は人間の陽気を保護する効果があると知られている。法製された硫黄は最高の保養剤で、陽気不足を補い、各種潰瘍と炎症及び冷え症を含む婦人病、小児病に薬として用いられて来た。許浚の「東医宝監」によれば「硫黄は熱が多くて毒性に強いが、体内の冷気を追い出して陽気の不足に役立ち、腹心（腹と胸）の積聚（漢方では長年の食あたりで腹の中にかたまりが発生する病気）と邪気（漢方では体で病気を引き起こす風寒暑湿などの悪い機運）を治める。また、硫黄は丹毒を治療する」と記述されている。
メチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）は食餌硫黄で、無毒、無臭であり、海洋、大気、植物組職、動物組職、人体内のどこにも存在するメチルスルフォニルメタンはアメリカカリフォルニア海松で抽出され、松リグニンで作られる天然物であり、生体構成天然有機硫黄化合物で動物毒性試験の結果、ＭＳＭの半数致死量は体重１ｋｇに対して２０ｇ以上で、水の半数致死量と同じ値で、ＭＳＭは水に近い安全性を有し、長期間摂取する場合にも安全である。このようなＭＳＭの効能を見れば、膝骨関節炎の痛症減少、皮膚発赤、かゆみ改善に効果があると知られている。また、文献［Ｔｈｅ ＭＳＭ Ｍｉｒａｃｌｅ． Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ ｗｅｂｓｉｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＳＭＭｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ． ２００５−２００６］にはＭＳＭが自家免疫疾患による炎症治療に効果的であると報告されたことがある。
ビタミンＢ６塩酸塩は水溶性ビタミンの一種で、たくさん摂取しても体に保存されずに小便で排出され、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミンの３種類の形態で存在する。これはエネルギー代謝、特にタンパク質代謝に関与して血液、神経系、免疫系に重要なビタミンであり、葉酸はビタミンの一種で、ビタミンＢ９またはビタミンＭとも呼ばれる。胎児の神経と血管の発達に重要であるので、姙娠前と姙娠初期の姙婦に勧奨したりし、果物に豊富である。
そこで、本発明者らは上述したＭＳＭを有効成分として含有する機能性食品を開発するために研究し続けている途中にＭＳＭとビタミンＢ６塩酸塩及び葉酸を含有する組成物が脂肪細胞の大きさを減少し、脂肪成熟細胞の分化を抑制することにより肥満を予防及び治療することができるだけでなく、肝内でトリグリセリド及び総コレステロールの濃度を低減することにより脂肪肝の予防効果を奏し、インスリン類似成長因子の濃度を減少することにより糖尿病にも効果があるという事実を見つけ出して本発明を完成するのに至った。
本発明で解決しようとする技術的課題は、肥満の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供することである。
本発明で解決しようとする他の技術的課題は、脂肪肝の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供することである。
本発明で解決しようとするまた他の技術的課題は、糖尿病の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供することである。
上述した技術的課題を解決するために、本発明では７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む肥満の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供する。
上述した技術的課題を解決するために、本発明では７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む脂肪肝の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供する。
７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む糖尿病の予防または改善用薬学的及び食品組成物を提供する。
本発明の組成物は、組成物の総重量を基準としてＭＳＭが７５〜８５重量％で含まれることができる。この時、ＭＳＭの含有量が７５重量％未満の場合、本発明の目的効果である肥満、脂肪肝及び糖尿病予防効果を得ることができなく、８５重量％を超える場合、含有量の増加により効果が比例的でなくて、非効率的であることがあり、製剤上の安定性が確保されないという問題点がある。
前記薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内容液剤、油剤、シロップ剤、滅菌された水溶液、非水性溶媒、懸濁剤、油剤、凍結乾燥剤及び坐剤で構成された群から選択される何れか一つの製剤を有することができ、経口または非経口の各種製剤であり得る。製剤化する場合、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調剤される。経口投与のための固形製剤は錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを交ぜて調製される。また、単純な賦形剤の外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内容液剤、油剤、シロップ剤などが該当するが、通常用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの外に多様な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれることができる。非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶媒、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶媒、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられることができる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロールゼラチンなどが用いられることができる。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与することができる。本発明において、「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比を以て疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効容量のレベルは、個体の種類及び重症度、年齢、性別、疾病の種類、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時に用いる薬物を含む要素及びその他の医学分野で周知された要素により決められることができる。本発明の組成物は個別治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与されることができ、従来の治療剤と順次または同時に投与されることができる。そして単一または多重投与されることができる。前記要素を全部考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決められることができる。本発明の組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なり、１日適正総使用量は正しい医学的判断範囲内で処置医によって決められることができるが、一般的に０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回〜数回に分けて投与することができる。前記組成物はアルコール分解目的とする個体であれば特に制限がなく、全ての個体に適用することができる。例えば、猿、犬、猫、兎、モルモット、レット、マウス、牛、羊、豚、山羊などのような非人間動物、人間、鳥類及び魚類などの全ての個体に適用することができ、投与方式は本技術分野における通常の方法であれば制限されることなく含む。例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内注射によって投与されることができる。
本発明の一つの具体的な具現例として、本発明はＭＳＭを有効成分として含有する肥満、脂肪肝及び糖尿病の予防のための機能性食品組成物を提供する。
本発明の組成物を食品に含ませて用いる場合、前記組成物をそのまま添加するか他の健康食品及び健康機能食品または健康機能食品成分と一緒に用いることができ、通常の方法により適切に用いることができる。有効成分の混合量は使用目的に応じて適切に決められることができる。一般的に、食品または飲料の製造時に、本発明の組成物は原料に対して好ましくは１５重量部以下、より好ましくは１０重量部以下の量で添加することができる。しかし、健康調節及び衛生を目的として長期間攝取する場合、前記量は前記範囲以下であってもよく、安定性の面で問題がないので有効成分は前記範囲以上の量でも用いることができる。
本発明の組成物を含むことができる食品の種類には特に制限がなく、具体的な例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンデー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料及びビタミン複合剤などがあり、通常の意味での食品を全部含むことができ、動物のための飼料に利用される食品を含むことができる。また、本発明の食品組成物が飲料の形態で用いられる場合、通常の飲料のように、各種甘味剤、香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前記天然炭水化物は葡萄糖、果糖のような単糖、マルトース、スクロースのような二糖類、デキストリン、シクロデキストリンのような多糖類、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールのような糖アルコールであってもよい。前記天然炭水化物の比率はこれに制限されないが、本発明の組成物１００ｍｌ当たり、好ましくは約０．０１〜０．０４ｇ、より好ましくは０．０２〜０．０３ｇであってもよい。前記甘味剤はタウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤及びサッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤であってもよい。その他に、本発明の食品組成物は各種営養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含むことができる。その他にも、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含むことができる。
本発明で用語「投与」は何れの適切な方法で個体に本発明の薬学的組成物を取り入れることを意味し、投与経路は目的組職に到逹することができる限り経口または非経口の多様な経路を通じて投与されることができる。本発明の治療方法は前記ＭＳＭを含む薬学的組成物を薬学的有効量で投与することを含むことができる。１日適正総使用量は正しい医学的判断範囲内で処置医によって決められることができ、一般的に０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回〜数回に分けて投与することができる。
しかしながら、本発明の目的上、特定患者に対する具体的な治療的有効量は達成しようとする反応の種類と程度、場合によって異なる製剤が用いられるか否を含む具体的組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的組成物とともに用いられるか同時に用いられる薬物を含む多様な因子と医薬分野で周知の類似因子によって違うように適用することが好ましい。
本発明によるＭＳＭ含有組成物は脂肪細胞の大きさを減少して脂肪成熟細胞の分化を抑制することにより肥満を予防及び治療することができるだけでなく、肝内でトリグリセリド及び総コレステロールの濃度を低減することにより脂肪肝の予防効果を奏し、インスリン類似成長因子の濃度を減少することにより糖尿病にも効果がある。それにより、肥満、脂肪肝及び糖尿病の予防及び改善のための薬学的及び食品組成物として有用に利用されることができることと期待される。
本明細書に添付される次の図面は本発明の好ましい実施例を例示するもので、前述した発明の内容とともに本発明の技術思想をより理解させる役割を果たし、本発明はこのような図面に記載された事項のみ限定されて解釈されてはならない。
図１は正常食餌グループ（ＮＣＤ）、高脂肪食餌グループ（ＨＦＤ）、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．００８８％））及び高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．０１７％））を一緒に摂取したグループに分けて実験した結果、ＭＳＭ含有組成物が脂肪組職（ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌ ｃｅｌｌ）の変化に及ぶ効果を示したグラフである。 図２は本発明による正常食餌グループ（ＮＣＤ）、高脂肪食餌グループ（ＨＦＤ）、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．００８８％））及び高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．０１７％））を一緒に摂取したグループに分けて実験した結果、ＭＳＭ含有組成物が肝組織の変化に及ぶ効果を示したグラフである。 図３は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による肝組職形態に対して現わす顕微鏡写真である。 図４は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による肝組職形態に対して現わす顕微鏡写真である。 図５は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化抑制効果を現わす顕微鏡写真である。 図６は肥満マウスでＭＳＭ含有組成物の肝内トリグリセリドの含有量変化を測定したグラフである。 図７は肥満マウスでＭＳＭ含有組成物の肝内総コレステロールの含有量変化を測定したグラフである。 図８はＭＳＭ含有組成物のミルクコーヒーを利用したインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）脂肪分解実験結果である。 図９はＭＳＭ含有組成物のサムゲタンを利用したインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）脂肪分解実験結果である。 図１０はＭＳＭ含有組成物のＩＧＦ−１分泌能を示すグラフである。
以下、本発明の理解に役立つように好ましい実施例などを提示する。しかしながら、以下の実施例などは本発明をより容易に理解するために提供するだけで、実施例などによって本発明の内容が限定されるのではない。
＜実施例１＞メチルスルフォニルメタンを含有する組成物の製造
以下の表１に示したような組成を有するメチルスルフォニルメタンを含有する組成物を製造した。
Figure 2021535121
＜試験例１＞高脂肪食餌肥満マウスモデルでの本発明による組成物の体重増加抑制効果
実験動物はＣ５７ＢＬ／６系列８週齢雄マウスを固形飼料で１ 週間適応させた後、平均体重２５ｇのものを乱塊法（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｂｌｏｃｋ ｄｅｓｉｇｎ）に応じて３群に分けて８週間飼育した。
実験群は正常食餌グループ（ＮＣＤ）、高脂肪食餌グループ（ＨＦＤ）、高脂肪食餌と前記実施例１で得られたＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．００８８％））、高脂肪食餌と前記実施例１で得られたＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．０１７％））を一緒に摂取したグループに分けて実験した。正常食餌グループは総カロリーの１０％が脂肪である一般食餌を供給し、高脂肪食餌グループは総カロリーの６０％が脂肪である食餌を供給し、高脂肪食餌にＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループは０．００８８％及び０．０１７％ＭＳＭ含有組成物を添加して製造し、飼育期間中に水と飼料は自由に摂取するようにした。動物飼育室の温度は２２１℃を保持し、照明は１２時間週期（０８：００−２０：００）で調節した。全ての動物実験は動物実験倫理委員会（Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の承認下に動物実験倫理準則を守りながら行った。
実験で得られた各結果は実験群当たり平均標準誤差で表示し、二つのグループの間の平均差に対する統計的分析はスチューデントのt検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）で分析した後、Ｐ＜０．０５レベルで有意性を検定した。
実験動物の食餌攝取量及び体重は週１回測定した。各実験群の体重増加率は実験期間の間１週間の間隔で所定の時間に測定した。食餌効率（Ｆｏｏｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｒａｔｉｏ：ＦＥＲ）は実験食餌供給日から死亡日までを実験期間として実験期間の間の体重増加量を実験期間の間の食餌攝取量を分けて算出した。
食餌攝取量及び体重で本発明のＭＳＭ含有組成物の効果を実験した結果を表２でグループ別に示した。
Figure 2021535121
前記表２で示すように、食餌効率は正常食餌グループに比べて高脂肪食餌グループで約５．４倍増加したが、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループで食餌効率が約１．８倍減少されたことを確認した。一方、高脂肪食餌を投与したグループで正常食餌を投与したグループに比べて体重が急激に増加した一方、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループで体重増加が顕著に減少されたことを確認した。これはＭＳＭ含有組成物を摂取する場合、高脂肪食餌により惹起される体重増加を有意的に抑制することを確認した。
＜試験例２＞高脂肪食餌肥満マウスモデルでのＭＳＭ含有組成物の脂肪蓄積抑制効果
実験動物の飼育、食餌及び統計処理は前記試験例と同様に行った。本発明のＭＳＭ含有組成物の脂肪蓄積抑制効果を確認するために実験動物の脂肪、肝組織を分離して重量を測定した。
図１は正常食餌グループ（ＮＣＤ）、高脂肪食餌グループ（ＨＦＤ）、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．００８８％））及び高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．０１７％））を一緒に摂取したグループに分けて実験した結果、ＭＳＭ含有組成物が脂肪組職（ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌ ｃｅｌｌ）の変化に及ぶ効果を現わすグラフである。
図２は本発明による正常食餌グループ（ＮＣＤ）、高脂肪食餌グループ（ＨＦＤ）、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．００８８％））及び高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物（ＨＦＤ＋ＭＳＭ（０．０１７％））を一緒に摂取したグループに分けて実験した結果、ＭＳＭ含有組成物が肝組織の変化に及ぶ効果を現わすグラフである。
図１及び図２で示すように、正常食餌グループに比べて高脂肪食餌グループで高いレベルの脂肪組職の重量が測定され、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループでは脂肪組職が減少することを確認した。
＜試験例２＞高脂肪食餌肥満マウスモデルでの脂肪細胞大きさの減小及び脂肪肝の改善効果
実験動物の飼育、食餌及び統計処理は前記試験例１と同様に行った。実験動物から形態学的に観察するために、実験を終了した後、摘出した各組職を水分を取り除いた後４％パラホルムアルデヒド溶液に固定させ、固定の終わった組職は流れる水に水洗した後順次に増加される濃度の順序でエタノールで脱水して浸透過程を経り、パラフィンに包埋した後、４ｕｍの組職切片を作ってヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（ｅｏｓｉｎ）染色を実施した後光学顕微鏡で観察した。
高脂肪食餌を摂取したグループは正常食餌を摂取したグループに比べて脂肪細胞の大きさが顕著に増加した一方、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループでは脂肪細胞の大きさが顕著に減小した。これは高脂肪食餌によって誘発される肥満治療及び予防効果に有用に用いられることができることを確認することができる。
図３は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による肝組職形態に対して現わす顕微鏡写真である。図３では正常食餌グループに比べて高脂肪食餌を摂取したグループで脂肪の蓄積が全体的に分布した一方、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループでは脂肪の蓄積が正常食餌を摂取したグループに近く顕著に減少することが観察された。従ってＭＳＭ含有組成物が脂肪肝の改善に効能があることと分析された。
図４は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による肝組職形態に対して現わす顕微鏡写真である。図４では正常食餌グループに比べて高脂肪食餌を摂取したグループで脂肪の蓄積が全体的に分布した一方、高脂肪食餌とＭＳＭ含有組成物を一緒に摂取したグループでは脂肪の蓄積が正常食餌を摂取したグループに近く顕著に減少することが観察された。従って、ＭＳＭ含有組成物が脂肪肝の改善に効能があることと分析された。
＜試験例３＞高脂肪食餌肥満マウスモデルでの脂肪成熟細胞分化抑制効果
（１）３Ｔ３−Ｌ１細胞培養及び分化
マウス由来３Ｔ３−Ｌ１細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ＣＬ−１７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ））から分譲して用いた。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞は実験目的によって１００Φ、２４−ｗｅｌｌ及び９６−ウェルプレートにそれぞれ１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを播種（ｓｅｅｄｉｎｇ）した後、ＢＳ（１０％）及びＰ／Ｓ（１％）を含有した高濃度葡萄糖ＤＭＥＭ（８９％）で１００％合流（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）されるまで培養した。それから２日後に脂肪細胞分化誘導物質（１μｇ／ｍＬ ｉｎｓｕｌｉｎ、１μＭ ＤＥＸ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ）とＦＢＳ（１０％）及びＰ／Ｓ（１０％）を含有したＤＭＥＭで前脂肪細胞を脂肪細胞に分化誘導した。脂肪細胞分化（ｄａｙ０）時、ＤＭＥＭに試料をそれぞれ２５、５０及び１００μｇ／ｍＬで処理し、陽性対照群には抗酸化剤である５ｍＭのＮＡＣを処理して比較した。
３Ｔ３−Ｌ１細胞分化抑制効能を確認するために中性脂肪のみを赤色で染色するオイルレッドＯ（Ｏｉｌ Ｒｅｄ Ｏ）染色法を通じて３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞内に生成された中性脂肪の量を測定し、その結果は図５の通りである。
図５は高脂肪食餌肥満マウスモデルでＭＳＭ含有組成物による３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化抑制効果を示す顕微鏡写真である。図４で示すように、本発明のＭＳＭ含有組成物の投与により３Ｔ３−Ｌ１細胞が分化されないことを確認することができた。
＜試験例４＞脂肪食餌肥満マウスモデルでの血中脂質改善効果
実験動物の飼育、食餌及び統計処理は前記実験例１と同様に行った。本発明のＭＳＭ含有組成物による血中脂質改善効果を確認するために、実験を終了した後１２時間以上節食させ、その後、全ての動物を犠牲させて血液を収集した。収集した血液は室温で１時間放置した後３０００ｒｐｍで３０分遠心分離して得た血清を自動生化学分析器（ＢＳ−３８０、Ｍｉｎｄｒａｙ）を利用して肝内トリグリセリド及び総コレステロールを分析した。
図６は肥満マウスでＭＳＭ含有組成物の肝内トリグリセリドの含有量変化を測定したグラフである。
図７は肥満マウスでＭＳＭ含有組成物の肝内総コレステロールの含有量変化を測定したグラフである。
ここで示したように、肥満マウスにＭＳＭ含有組成物を３週間投与した結果、トリグリセリド及び総コレステロールの含有量がほぼ正常に戻ったことを確認することができた。
＜試験例５＞ＭＳＭ含有組成物のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 脂肪分解測定
一般のミルクコーヒー及びサムゲタンを利用して脂肪分解実験を実施した。ミルクコーヒーに本発明のＭＳＭ含有組成物を添加した後溶解させて脂肪分解を肉眼で観察した。
図８はＭＳＭ含有組成物のミルクコーヒーを利用したインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）脂肪分解実験結果である。
図９はＭＳＭ含有組成物のサムゲタンを利用したインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）脂肪分解実験結果である。
ここで示したように、本発明のＭＳＭ含有組成物を添加したミルクコーヒー及びサムゲタンで脂肪が分解されたことを肉眼で確認することができる。
＜試験例６＞ＭＳＭ含有組成物のインスリン類似成長因子分泌能測定
本試験例ではＭＳＭ含有組成物に対するインスリン類似成長因子（ＩＧＦ−１）の分泌能を試験した。
分析器機としてはＥＬＩＳＡリーダー（ＬＡＢ ＳＹＳＴＥＭ、ＵＳＡ）、ＥＬＩＳＡキット（ｒａｔ ＩＧＦ−１、ｃａｔａｌｏｇｕｅ ＃ＤＳＬ１０−２９００、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）、データ分析及び統計システムとしてはプリズム（Ｐｒｉｓｍ）（ｖｅｒ．２．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用した。
試験動物としてはスプラーグ・ドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）を使用した。試験動物の週齢は臓器投与試験の場合 ３週齢、ＩＧＦ−１評価試験の場合９週齢であった。試験動物の性別は雄であり、数は各試験別に３０匹（対照群１０匹、実施例１０匹、比較例１０匹）を割り当てた。試験動物の飼育条件は温度２２．３（１９〜２５）℃、湿度３０〜７０％、光周期（１２時間、明周期：０８：００〜２０：００）に設定した。
ＩＧＦ−１評価試験の場合、血液の成長ホルモンの基本量を調節するためにまたは同時性のために、全ての動物を２４時間の間節食させた後試験に用いた。試験群の場合、人と鼠の重量対比で１日投与量を経口投与した（６０ｋｇ人を基準として１日１，５００ｍｇ）。対照群には試験群と同じ容量の飲用水を投与した。０時間でしっぽ採血をし、経口投与した後１０時間まで２時間間隔でそれぞれ０．１ｍｌ以内の血液を採血し、血清を分離して測定サンプルを用意した。ＩＧＦ−１の測定はキット製品を利用してＥＬＩＳＡ方法で測定した。
大部分の成長ホルモンの分泌はパルスモードという瞬間的放出で行われるため、生理的刺激に対する反応で成長ホルモンの分泌量の変化は非常に測定しにくい。実際にホルモンは数分間だけ血流の中で流れるが、肝に流入されて肝で成長因子への転換を刺激するには十分である。ＩＧＦ−１の分泌は成長ホルモンの分泌量を測定のために利用されるが、ＩＧＦ−１は成長ホルモン自体より多様な作用をし、直接大部分の生物学的作用をする。それにより、この試験では成長ホルモンの二次的信号であるＩＧＦ−１の血中分泌量を測定し、ＩＧＦ−１は刺激後に血液内で安定的に保持され、実質的に成長ホルモンの効果を示す。
図１０はＭＳＭ含有組成物のＩＧＦ−１分泌能を示すグラフである。
ここで確認することができるように、対照群の場合ＩＧＦ−１分泌量が持続的に減少したが、ＭＳＭ含有組成物はＩＧＦ−１分泌量が有意に増加した。それにより、本発明によるＭＳＭ含有組成物はインスリン類似成長因子であるＩＧＦ−１の分泌を促進する効果が非常に優れることが分かる。

Claims (6)

  1. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む肥満の予防または治療用薬学的組成物。
  2. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む脂肪肝の予防または治療用薬学的組成物。
  3. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む糖尿病の予防または治療用薬学的組成物。
  4. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む肥満の予防または改善用食品組成物。
  5. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む脂肪肝の予防または改善用食品組成物。
  6. ７５〜８５重量％のメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ、Ｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｍｅｔｈａｎｅ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｅ）、０．５〜２重量％のビタミンＢ６塩酸塩、０．０１〜１重量％の葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２〜８重量％のガラクトオリゴ糖、１０〜１８重量％の米醗酵マグネシウム及び０．５〜３重量％のビタミンＣを含む糖尿病の予防または改善用食品組成物。

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