IT202000024509A1 - “composizione di nutraceutico con attività antitumorale” - Google Patents
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Description
INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
?COMPOSIZIONE DI NUTRACEUTICO CON ATTIVIT? ANTITUMORALE?
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un cosiddetto nutraceutico ovvero un principio nutritivo tipicamente contenuto in alimenti e, pi? precisamente, ad un nutraceutico derivato da ?Myrtus communis L.? il quale presenta una attivit? antitumorale.
Stato della tecnica
Come ? noto, in molte aree del mondo i tumori sono divenuti la prima causa di mortalit?. I trattamenti chemioterapici attualmente disponibili sono basati su una preferenziale suscettibilit? delle cellule tumorali rispetto a quelle normali a questi farmaci citotossici.
Tuttavia, i chemioterapici manifestano una notevole tossicit? anche a livello di numerosi tessuti normali e date le dosi alle quali questi farmaci devono essere somministrati ne risulta che la chemioterapia anti-tumorale nella pratica clinica ? spesso associata ad una notevole tossicit?.
Inoltre, i limiti maggiori della chemioterapia sono dati dal fatto che essa solo di rado risulta essere curativa in maniera radicale; infatti nelle maggior parte delle neoplasie epiteliali in stadio avanzato (ad esempio il carcinoma della mammella, prostata, colon-retto, polmone, stomaco) la somministrazione di vari tipi di chemioterapici risultano in un effetto terapeutico solo lenitivo.
Gli effetti collaterali dei diversi trattamenti antitumorali sono numerosi e spesso gravissimi.
Gli effetti tardivi si manifestano anche a distanza di molti anni dalla conclusione del trattamento. Possono essere causati da uno qualunque dei tre trattamenti antitumorali pi? utilizzati (chemioterapia, radioterapia o chirurgia), ma anche dalle terapie di pi? recente introduzione (ad esempio i farmaci biologici).
Anche se non necessariamente gli effetti collaterali menzionati compaiono in tutti i pazienti sottoposti al trattamento in questione, ed inoltre essi cambiano in funzione del trattamento ricevuto, tipicamente gli effetti collaterali che possono comparire nel tempo successivo a un trattamento oncologico, indipendentemente dall?epoca di insorgenza sono:
Per la Chemioterapia:
Alterazioni della memoria, Cataratta, Disturbi cardiaci, Disturbi epatici e renali, Disturbi gastrointestinali, Disturbi respiratori, Fatigue, Infertilit?, Neuropatia periferica, Osteoporosi, Variazioni del peso corporeo ma soprattutto il Rischio di insorgenza di un secondo tumore.
Per la Radioterapia:
Cataratta, Disturbi cardiaci, Disturbi del cavo orale e della deglutizione, Disturbi gastrointestinali, Disturbi respiratori, Fatigue, Infertilit?, Ipotiroidismo, Linfedema, Rischio di insorgenza di un secondo tumore, Sensibilit? cutanea.
Per la Chirurgia:
Disturbi del cavo orale e della deglutizione, Disturbi gastrointestinali, Disturbi respiratori, Fatigue, Infertilit?, Ipotiroidismo, Linfedema.
Allo scopo di illustrare con maggior chiarezza, nella tabella illustrata nella Figura 1 vengono illustrati gli effetti collaterali delle pi? comuni classi di farmaci antitumorali.
D?altro canto, esistono alcuni farmaci in uso dotati di minore tossicit?, i quali presentano molecole che agiscono inibendo le deacetilasi e che comporta di conseguenza l?attivazione dei pattern pro-apoptotici.
Questi tipi di molecole presentano per? alcuni problemi quali la tossicit? e l?accumulo. In particolare, tra i pi? comuni eventi avversi correlati al consumo di inibitori delle deacetilasi sono:
di tipo gastrointestinale: anoressia, nausea, diarrea e vomito);
di tipo metabolico: iperglicemia e ipocalcemia;
danni ematologici: anemia e trombocitopenia, insufficienza renale e perdita di peso e affaticamento.
Queste considerazioni ci fanno quindi comprendere come lo sviluppo di nuove terapie antitumorali ? assolutamente necessario.
Nello sviluppo di nuovi chemioterapici antitumorali bisogna tenere presenti alcuni criteri ai quali dovrebbero uniformarsi questi farmaci di nuova generazione:
1) specificit? d?azione con riconoscimento selettivo di bersagli molecolari presenti solo nelle cellule tumorali ma non in quelle normali;
2) aumento dell?efficacia e della durata dell?azione anti-tumorale;
3) riduzione degli effetti tossici secondari; 4) capacit? di prevenire lo sviluppo della resistenza ai farmaci (MDR);
5) possibilit? di combinarsi ad altre terapie efficaci, nell?ottica di studi di eradicazione della malattia minima residua.
Quindi, la presente invenzione si prefigge di risolvere i sopra evidenziati inconvenienti fornendo nuovi farmaci "intelligenti" anti-cancro di origine naturale, con effetti collaterali minimi, e con un ben definito meccanismo di azione sulle cellule bersaglio (antitumorali proapoptotici selettivi).
BREVE DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
La presente invenzione fornisce una composizione di farmaci/nutraceutici ottenuti con componenti bioattivi di origine naturale e dotata di attivit? anti-cancro oltre che antibiotica, ed antiradicalica.
La presente invenzione fornisce quindi una composizione di nuovi farmaci/nutraceutici ottenuti da composti naturali estratti dalla ?Myrtus communis L.? con attivit? antineoplastica che presentano una forte attivit? associata ad assenza di tossicit?.
Le bacche di ?Myrtus communis L.? sono frutti molto popolari nell'area mediterranea. Sono utilizzati per l'aromatizzazione degli alimenti e per la preparazione di prodotti alcolici caratteristici come liquore, acqua e vino. Le bacche contengono acidi organici, carboidrati, composti fenolici, sostanze volatili, lipidi, anioni e cationi.
I principali composti della frazione volatile delle bacche di mirto sono ?-pinene, limonene e 1,8-cineolo. La frazione dei composti fenolici ? caratterizzata da acido gallico, flavonoidi e antociani che rappresentano i fitochimici pi? abbondanti nelle bacche di mirto.
Il profilo degli antociani mostra cinque glucosidi di antociani e quattro arabinosidi di antociani con malvidin-3-O-glucoside, delphinidin-3-O-glucoside e petunidin-3-O-glucoside come picchi principali.
Il profilo flavonoide ? caratterizzato da miricetina-3-O-galattoside, miricetina-3-Orhamnoside, miricetina e quercetina. Si ritiene che i derivati della miricetina e dell'acido gallico siano le molecole pi? efficaci nell'inibire la perossidazione dei radicali liberi e dei lipidi.
Gli estratti di bacche di mirto preparati con solventi con diversa polarit? (acqua, etanolo ed etilacetato) sono stati analizzati utilizzando diversi test in vitro per indagare le loro propriet? antiossidanti. Le attivit? antiradicali e antiossidanti pi? forti (misurate rispettivamente con i test DPPH e FRAP) sono state trovate negli estratti di etanolo ed etilacetato. Questi stessi estratti hanno anche mostrato il pi? alto contenuto di composti fenolici. L'estratto di acetato di etile ha avuto il pi? forte effetto protettivo nei test di degradazione del colesterolo termico (140 ?C) e ossidazione di LDL mediata da Cu2+-, inibendo la riduzione degli acidi grassi polinsaturi e del colesterolo e l'aumento dei loro prodotti ossidanti.
Questi risultati suggeriscono l?uso del ?Myrtus communis L.? nella preparazione di integratori alimentari o come additivi alimentari.
Pertanto, ? stato recentemente avviato un programma di selezione di cultivar con l'obiettivo di fornire ai frutti di bosco le migliori propriet? nutritive per uso industriale.
Quindi, la presente invenzione fornisce una composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale sostanzialmente secondo le rivendicazioni annesse.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Verr? ora fornita una descrizione dettagliata della composizione della presente invenzione secondo una sua forma preferita di realizzazione, data a titolo esemplificativo e non limitativo, e facendo riferimento alle figure annesse, in cui:
La Figura 1 ? una tabella in cui vengono illustrati gli effetti collaterali delle pi? comuni classi di farmaci antitumorali secondo lo stato della tecnica;
La Figura 2 ? una tabella in cui vengono riportati risultati sperimentali della composizione della presente invenzione;
Le Figure 3 e 4 sono grafici in cui viene illustrata l?attivit? antiproliferativa dei composti secondo la composizione della presente invenzione;
La Figura 5 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule NB4 (leucemia promielotica acuta) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
La Figura 6 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule U937 (linfoma istiocitico) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
La Figura 7 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule MDA-MB231 (tumore al seno) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
La Figura 8 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule MCF7 (tumore al seno) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
La Figura 9 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule HeLa (tumore alla cervice uterina) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
La Figura 10 ? un grafico in cui viene illustrata la percentuale di cellule LnCap7 (tumore alla prostata) a seguito del trattamento con diverse concentrazioni di antociani;
Le Figure da 11 a 16 sono grafici in cui vengono illustrate le linee cellulari tumorali trattate con la composizione della presente invenzione;
Le Figure 17 e 18 illustrano un?analisi ?Western blot? su cellule trattate con la composizione della presente invenzione;
La Figura 19 ? un grafico che mostra un confronto tra le antocianine isolate dall?estratto secondo la presente invenzione;
Le Figure 20, 21 e 22 mostrano il confronto dell?attivit? tra antocianina A3 (petunidin-3-O-glucoside), l?estratto totale AE, e la composizione della presente invenzione;
La Figura 23 illustra schematicamente il meccanismo della deacetilasi;
Le Figure 24, 25, 26, e 27 illustrano diversi livelli di acetilazione dello istone H3 ed ?-tubulina in NB4 e nelle cellule LnCap trattate con estratto di antocianine, e secondo la presente invenzione;
La Figura 28 ? un grafico che illustra l?inibizione delle deacetilasi dovuta ad un estratto totale AE, all?antocianina 3 A3, ed alla composizione della presente invenzione;
La Figura 29 ? un grafico che illustra l?effetto tossico delle singole antocianine, dell?estratto totale, e della composizione della presente invenzione su cellule umane; e
La Figura 30 ? un grafico che illustra la capacit? antiossidante dell?estratto di antociani in relazione con l?acido ascorbico, secondo la presente invenzione.
Estrazione dei composti bioattivi
Per la realizzazione della composizione di farmaci/nutraceutici oggetto della presente invenzione, sono stati messi a punto metodi per l?estrazione dei composti bioattivi da Myrtus communis L. secondo i protocolli maggiormente validati nello stato della tecnica pertinente.
Reagenti e standard
I prodotti chimici ed i reagenti utilizzati per l?estrazione dei componenti sono i seguenti in combinazione:
1,1-difenil-2-picrilidrazile (DPPH), 2,4,6-tris-2,4,6-tripiridil-2-triazina (TPTZ), ferro (III) cloruro (secco), Acido 6-idrossi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbossilico (Trolox), delfinidina-3-O-glucoside, cianidina-3-O-glucoside, petunidin-3-O-glucoside, peonidin-3-O-glucoside, malvidin-3-O-glucoside, delfinidina-3-O-acetilglucoside, malvidina-(6-O-caffeoil)glucoside, miricetina-3-O-glucoside, quercetina-3-O-glucuronide, quercetina-3-O-glucoside, kaempferol-3-O-glucoside, kaempferol-3-O-caffeoylate, isorhamnetin-3-O-glucoside, syringetin-3-O-galactoside, (+)-catechina, (-)-epicatechina, procianidine, acido gallico monoidrato, acido caffeico, acido ferulico, acido vanillico, acido pcumarico, Folin e Ciocalteu reagente fenolo (prodotti dalla Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo., U.S.A.), Metil e alcol etilico (prodotti dalla Carlo Erba, Milano, Italia).
Materiale vegetale
Bucce di ?Myrtus communis? (718 g) sono state ?scottate? con Blanking a vapore. Quindi, successivamente raffreddate tramite raffreddamento per aspirazione di acqua fredda allo scopo di inattivare le PPO, ed infine sono state sottoposte ad essiccazione e polverizzazione.
Preparazione dell'estratto di antociani
Diversi metodi di estrazione sono stati impiegati secondo i protocolli maggiormente validati nello stato della tecnica pertinente per ottenere estratti ricchi di antocianina, solitamente a base di solventi come metanolo, etanolo, acetone, acqua o miscele. Viene preferita l'aggiunta di una piccola quantit? di acido cloridrico o acido formico per prevenire la degradazione dei composti non acilati (rif. Kjell e ?yvind, 2005).
La condizione ottimale per l'estrazione di antocianine ? stata determinata come segue:
La polvere pigmentata ? stata posta in una beuta da 50 ml, quindi aggiunta acido-etanolo (HCl, 1,5 mol / l) con un rapporto solido-liquido 1:32 e messo in bagno termostatato ad una temperatura selezionata (80?C) per 60 minuti, quindi centrifugato a 4000 g/minuto per 15 minuti.
Il surnatante ? stato raccolto e trasferito in un pallone volumetrico (50 ml) per la determinazione della resa di antociani. Circa 1 g dei campioni ? stato utilizzato per ogni trattamento.
Separazione identificazione e quantificazione delle antocianine
La separazione HPLC dell'estratto di antocianina ? stata eseguita in accordo con studi di Downey e Rochfort, 2008.
L'identificazione ? stata ottenuta tramite il monitoraggio degli antociani a 520 nm e confrontando i loro spettri e tempi di ritenzione con quelli degli standard commerciali e quelli riportati nei lavori.
Il campione ? stato iniettato direttamente dopo la filtrazione attraverso un filtro a membrana da 0,45 lm.
Le condizioni di eluizione erano costituite dal 10% di acido formico in acqua (solvente A) e acido formico al 10% in un gradiente di metanolo (solvente B) a flusso velocit? di 1,0 ml / min.
La colonna selezionata era un Zorbax C-18 (150 mm? 4,6 mm, 5 lm; Agilent, USA) (C-18 Agilent).
Le Analisi sono state eseguite su un sistema HPLC Finnigan (Thermo Electron Corporation, San Jose, CA) dotato di rilevatore di array di fotodiodi (DAD).
Le condizioni del gradiente erano: 0 min. 18% B; 14 minuti 29% B; 16 min. 32% B; 18 minuti 41% B; 18,1 minuti 30% B; 29 min. 41% B; 32 minuti. 50% B; 34,5 minuti 100% B; 35-38 min. 18% B.
Le curve di calibrazione consistevano in 0,001-1 mg / ml di quercetina-3-O-glucoside e 0,05-1 mg / ml soluzioni standard di malvidina-3-O-glucoside.
L'identit? degli antociani ? stata confermata con gli esperimenti LC-ESI / MS / MS e i dati sono stati confrontati con quelli precedenti di Downey e Rochfort, 2008. Le stesse condizioni cromatografiche sono state applicate a un sistema HPLC HP1100 (Agilent, USA) accoppiato a un triplo PE-Sciex API-2000 spettrometro di massa quadruplo (MS) (Warrington, Cheshire, Regno Unito) equipaggiato con a sorgente turbo-spray (TSI). Il rilevamento della MS ? stato effettuato in modalit? ioni positivi all'unit? di risoluzione utilizzando un intervallo di massa di 150-1500 m / z e una larghezza di picco di massa di 0,7 ? 0,1.
Esperimenti di monitoraggio degli ioni selezionati (SIM) sono stati eseguiti utilizzando i seguenti parametri:
vaporizzatore 350 ?C;
capillare riscaldato 150-200 ?C;
vettore gas: azoto (ad una pressione di 70 psi);
gas ausiliario per assistere la nebulizzazione: azoto (ad una pressione di 30 psi);
potenziale di disassemblaggio: 44.0 eV; messa a fuoco potenziale: 340,0 eV; potenziale d'ingresso: 10.0 eV;
energia di collisione: 33.0 eV per ioni
decomposizione nella cella di collisione a 0,8 mTorr. (Tenore et al., 2011).
Risultati
Dall?analisi condotta come sopra illustrato ? risultata la seguente composizione di antociani contenente come picchi principali i seguenti composti: malvidin-3-O-glucoside, delphinidin-3-O-glucoside, e petunidin-3-O-glucoside, secondo la presente tabella:
Quindi, la composizione oggetto della presente invenzione presenta quali principi attivi i seguenti composti: malvidin-3-O-glucoside, petunidin-3-O-glucoside, e flavone, ed i relativi eccipienti preposti a seconda dell?uso a cui tale composizione ? destinata.
Secondo la presente invenzione, il flavone ? preferibilmente ma non limitativamente scelto nel gruppo che comprende i seguenti composti: miricetina-3-O-galattoside, miricetina-3-Orhamnoside, miricetina e quercetina.
Secondo la presente invenzione, la suddetta composizione ? costituita dalle seguenti parti percentuali di ciascun composto nella composizione:
- malvidin-3-O-glucoside : da 1 a 1,7 parti; - petunidin-3-O-glucoside : da 1 a 1,7 parti; e
- flavone : da 2, a 3,5 parti.
Pi? preferibilmente, la composizione della presente invenzione ? costituita dalle seguenti parti percentuali di ciascun composto nella composizione:
- malvidin-3-O-glucoside : 1,5 parti;
- petunidin-3-O-glucoside : 1,5 parti; e
- flavone : 3 parti.
Saggi
Quindi, sono stati approfonditi i meccanismi che sono alla base della loro attivit? anti-cancro oltre che antibiotica, ed antiradicalica, e sono state definite le vie (pathway) molecolari coinvolte nelle diverse attivit?, in particolare nel ripristino del programma apoptotico, e quali geni bersaglio giocano un ruolo fondamentale nell?induzione della morte cellulare.
Saggi di attivit? antimicrobica Microorganismi Nove ceppi batterici della American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD, USA) sono stati impiegati.
Includevano batteri Gram-positivi (G+): Staphylococcus aureus (ATCC 13709) e Enterococcus faecalis (ATCC 14428), e i seguenti batteri Gramnegativi (G-): Proteus mirabilis (ATCC 7002), Proteus vulgaris (ATCC 12454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Salmonella typhi (ATCC 19430), Enterobacter aerogenes (ATCC 13048), Enterobacter cloacae (ATCC 10699) e Klebsiella pneumoniae (ATCC 27736). L
Gli stessi ceppi batterici, clinicamente isolati, sono stati usati per confrontare la sensibilit? all'estratto. L'estratto ? stato aggiunto dopo essere stato disciolto in DMSO 0.05% e diluito da 0,01 a 1000 lg / ml concentrazioni in tampone tris fisiologico sterile (pH 7.4, 0.05 M) (Ieven et al., 1979) immediatamente prima dell'uso.
Determinazione MIC
La concentrazione minima inibitoria (detta MIC dall'acronimo in inglese Minimal inhibitory concentration) ? un termine usato in microbiologia per indicare la pi? bassa concentrazione di una sostanza antimicrobica (come, ad esempio, un antibiotico) capace di inibire la crescita di un batterio. Viene determinata in vitro saggiando una concentrazione standard di microorganismi con una serie di diluizioni scalari di antibiotico.
Allo scopo, i ceppi batterici sono stati coltivati su piastre di agar MH (DIFCO, Detroit, MI) e sospesi nel brodo MH (Mueller Hinton) (DIFCO). I valori della MIC contro i ceppi batterici sono stati eseguiti utilizzando il metodo di diluizione brodo di Ericcson e Sherris (1971) (Brodo MH). Le sospensioni di inoculo sono state preparate da colture di 6 ore e regolate per ottenere una torbidit? standard di 0,5 McFarland. L'estratto ? stato sterilizzato per filtrazione attraverso filtri Millipore (0,45 lm) e aggiunto al brodo MH. Sono state effettuate diluizioni seriali di 10 volte per un intervallo di concentrazione tra 0,01 e 1000 lg / ml.
Nell'intervallo tra il minimo attivo e il massimo le concentrazioni inattive sono state testate con diluizioni doppie per ottenere una misura pi? precisa della MIC. Le sospensioni batteriche sono state incubate per via aerobica per 24 ore a 37?C. La MIC ? stata definita come la concentrazione pi? bassa in grado di inibire qualsiasi visibile crescita batterica. Culture contenenti solo tampone TRIS fisiologico sterile (pH 7.4, 0.05 M), che non influenzano la crescita batterica, sono stati usati come controlli.
I valori di MIC sono stati determinati anche per il cloridrato di tetraciclina (Pharmacia, Milano), benzil penicillina sodica (Cynamid, Catania) e cefotaxime sodico (Roussel Pharma, Milano) in brodo di MH usando il metodo standard.
Nella tabella Figura 2 vengono riportati i risultati eseguiti con i seguenti composti:
AE = estratto antocianico totale,
A1 = malvidin-3- O-glucoside,
A3 = petunidin-3-O-glucoside,
FP = composizione della presente invenzione, CTAX = Cefotaxime,
PENG = Penicillina G,
TET = Tetraciclina
Attivit? antitumorale
Linee cellulari
Le cellule NB4 sono state fornite da M. Lanotte (INSERM U-496, Centro G. Hayem Hospital Saint-Louis Parigi, Francia). Le linee cellulari MCF-7, HeLa, MDA-MB231, LNCaP e U937 sono state ottenute da ATCC e regolarmente coltivate. MCF-7 e celle HeLa sono stati coltivati a 37?C in atmosfera di CO2 al 5% in Modified Eagle Medium di Dulbecco (DMEM, Gibco, NY, USA), integrato con siero bovino fetale al 5% (FBS, Gibco), 1% di L-glutammina, 1% di ampicillina / streptomicina e 0,1% di gentamicina. U937, MDAMB231, mentre le linee cellulari LNCaP e NB4 sono state coltivate a 37 ?C in atmosfera di CO2 al 5% Medium RPMI-1640 (Gibco, NY, USA), integrato con il 10% di fetale inattivato dal calore siero bovino (FBS), 1% L-glutammina, 1% ampicillina / streptomicina e 0,1% gentamicina.
I fibroblasti 3T3L1 (ATCC) sono stati coltivati - formulato Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, NY, USA), completato con siero di vitello bovino ad una concentrazione finale del 10%.
Saggi Crystal violet e Trypan blu
In una piastra multiwell 96 (BD), (circa 1200 cellule / pozzetto) sono state sospese nel 200 ll di colture cellulari. Dopo il trattamento con estratto, le cellule sono state fissate nel 25% dell'11% gluteraldeide in PBS (SIGMA) per 15 minuti, lavato in acqua deionizzata e asciugato.
Come test di vitalit? abbiamo eseguito un test di esclusione del colorante (trypan blue), dove le cellule con una membrana intatta sono in grado di escludere il colorante mentre le cellule senza una membrana intatta vengono colorate.
Il colorante utilizzato per la colorazione di esclusione ? il blu Trypan (SIGMA). Le cellule sono state brevemente miscelato con una soluzione di Trypan blu allo 0,4%, 1: 1 e contate in triplicato.
I grafici nelle figure 3 e 4 illustrano l?attivit? antiproliferativa dell?estratto di antociani in relazione tra le differenti concentrazioni dell?estratto totale di antociani.
Per motivi di chiarezza illustrativa, ? necessario qui specificare che nei grafici che seguono nelle seguenti figure vengono indicati con i seguenti acronimi:
cellule NB4 = linea cellulare di leucemia promielocitica,
cellule U937 = linea cellulare di linfoma istiocitico,
cellule MDA-MB231 = linea cellulare di un tumore al seno,
cellule MCF7 = linea cellulare di un tumore al seno,
cellule HeLa = linea cellulare di tumore alla cervice uterina,
cellule LnCap7 = linea cellulare di tumore alla prostata.
Analisi del ciclo cellulare
105 cellule sono state raccolte e sospese in 500 ml di un tampone ipotonico (0,1% di Triton X-100, citrato di sodio allo 0,1%, 50 lg / ml di ioduro di propidio (PI), RNAse UN). Le cellule sono state incubate al buio per 30 minuti.
I campioni sono stati acquisiti su a Citometro a flusso FACS-Calibur che utilizza il software Cell Quest (Becton Dickinson) e analizzato con procedure standard che utilizzano il software Cell Quest (Becton Dickinson) e il software ModFit LT versione 3 (Verity) come precedentemente riportato (Nebbioso et al. 2011). Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti in triplice copia.
Il grafico di figura 5 illustra la percentuale di cellule NB4 (leucemia promielotica acuta) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Il grafico di figura 6 illustra la percentuale di cellule U937 (linfoma istiocitico) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Il grafico di figura 7 illustra la percentuale di cellule MDA-MB231 (tumore al seno) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Il grafico di figura 8 illustra la percentuale di cellule MCF7 (tumore al seno) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Il grafico di figura 9 illustra la percentuale di cellule HeLa (tumore alla cervice uterina) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Il grafico di figura 10 illustra la percentuale di cellule LnCap7 (tumore alla prostata) a seguito del trattamento con le diverse concentrazioni di antociani.
Analisi dell'apoptosi
L'apoptosi ? stata misurata come pre-G1 analizzata dal FACS con il software Cell Quest (Becton Dickinson) come riportato in precedenza (Altucci et al., 2001; Nebbioso et al., 2005). Inoltre, l'analisi dell'apoptosi ? stata misurata come attivazione delle caspasi 8 e 3-7 (B-Bridge) o colorazione DAPI seguendo le istruzioni del produttore.
Come ? possibile notare nelle figure da 11 a 16, in tutte le linee cellulari tumorali trattate ? presente un aumento della percentuale di cellule che si bloccano in G1, ad eccezione delle cellule della linea cellulare di tumore prostatico che come, negli altri esperimenti, si dimostra non sensibile al trattamento (Apoptosi nelle linee cellulari indicate al 2? giorno di trattamento con 6 mg/ml).
L?estratto di antociani induce il blocco proliferativo ed apoptosi nelle cellule tumorali.
Meccanismo d?azione
Una sequenza ordinata di attivit? ciclina-CDK innesca la maggior parte degli eventi nel ciclo cellulare. Le figure 17 e 18 illustrano un?analisi Western blot che mostra i livelli di espressione di p21 e p16 nelle cellule NB4 (figura 17) e nelle cellule LnCap (figura 18) trattate con le dosi indicate dell?estratto di antocianina per 3 giorni consecutivi.
La figura 19 mostra un confronto tra tutte le antocianine isolate dall?estratto totale e l?estratto totale stesso testati alla concentrazione pi? elevata 6mg/ml. Da esso risulta chiaro che la malvidin-3-O-glucoside e la petunidin-3-O-glucoside sono le antocianine pi? attive su 3 delle 4 linee cellulari testate, l?estratto totale comunque mantiene la maggiore attivit?.
Le figure 20, 21 e 22 mostrano il confronto dell?attivit? tra l?antocianina A3 = petunidin-3-O-glucoside, l?estratto totale AE, e la composizione della presente invenzione ?FP? testati a 3 concentrazioni (2, 4 e 6 mg/ml) dimostrando una significativa maggiore attivit? della composizione della presente invenzione ?FP? in tutti i casi ed una ottimale sua attivit? alla concentrazione di 6 mg/ml.
Gli istogrammi riportati nelle figure 21 e 22 riportano la percentuale di cellule NB4 trattate con AE, A3, e FP alla concentrazione maggiore nelle varie fasi del ciclo (Fig.21) e bloccate in fase pre G1 da interpretarsi come percentuale di cellule che vanno in apoptosi (Fig 22).
In entrambi ? evidente non solo la maggiore attivit? della composizione della presente invenzione (FP) ma anche la sua sorprendente efficacia.
La figura 23 illustra schematicamente il meccanismo della deacetilasi.
La deacetilasi ? un enzima che svolge un ruolo nelle modificazioni strutturali della cromatina, in antagonismo con acetilasi. Catalizza la reazione di ipoacetilazione che aumenta l?intensit? dei legami tra istone e DNA, reprimendo l?espressione dei geni. Gli inibitori della deacetilasi sono sostanze utilizzate per bloccare la repressione dei geni soppressori, una delle cause di carcinogenesi.
Come viene illustrato nelle figure 24 e 25 e 26 e 27, le antocianine presentano una azione inibitoria dell?enzima HDAC (istone deacetilasi) nelle cellule NB4 e LnCap. Le figure illustrano i livelli di acetilazione dello istone H3 ed ?-tubulina in NB4 e nelle cellule LnCap trattate per 3 giorni con estratto di antocianine o con antocianina 3 o FP solo in NB4.
I livelli di espressione di tubulina e ERK sono utilizzati come normalizzatori.
La figura 28 ? un grafico che illustra l?inibizione delle deacetilasi dovuta all?estratto totale AE, all?antocianina 3 A3, ed al composto della presente invenzione FP. Pi? precisamente, nel grafico FP, HDAC1 controllo, MS275 e SAHA rappresentano antitumorali che agiscono sulle deacetilasi. Le attivit? di SAHA e MS275 sono state utilizzate come controlli positivi.
Studio di tossicit? in vitro
Impatto degli antociani sulla vitalit? delle cellule.
Al fine di valutare il possibile effetto tossico delle concentrazioni maggiormente attive su cellule umane, ? stata eseguita l?analisi MTT su linfociti trattati per 24 ore con le singole antocianine, l?estratto totale e la composizione della presente invenzione alla concentrazione di 6mg/ml. I risultati sono illustrati nella figura 29 i quali mostrano che in presenza di tutti i campioni testati la vitalit? cellulare era almeno del 97,5% dimostrando in vitro l?assenza di effetti tossici.
Attivit? antiossidante
La composizione della presente invenzione presenta una spiccata attivit? antiossidante. Il grafico illustrato in figura 30 mostra la capacit? antiossidante dell?estratto di antociani in relazione con l?acido ascorbico (antiossidante standard) usando il metodo DPPH (2,2-difenil-1-picrilidrazile).
Conclusioni
Il composto oggetto della presente invenzione cos? ottenuto da Myrtus communis presenta un?attivit? antibiotica, antiossidante ed antineoplastica e con un ampio spettro di bioattivit? potenzialmente sfruttabile in terapia. Il presente composto ottenuto da Myrtus communis pu? esercitare attivit? anti-cancro attraverso la modulazione epigenetica come l'inibizione di HDAC.
In particolare, il composto della presente invenzione fornisce nutraceutici contenenti molecole estratte dal frutto di Myrtus communis per l?integrazione all?alimentazione, o per pazienti affetti da neoplasie, o per persone che vivono in ambienti a forte rischio ambientale o geneticamente predisposte a neoplasie.
Inoltre, il composto della presente invenzione ? anche idoneo quale farmaco antitumorale. Ci? ? reso possibile della forte attivit? antineoplastica che esso presenta.
Inoltre, le altre attivit? (antiinfiammatoria ed antibiotica) che il composto presenta sono da completamento e potenziamento dell?attivit? principale (antineoplastica) data la nota relazione tra i processi infiammatori e l?immunodepressione che rende i pazienti oncologici o sotto trattamento chemioterapico maggiormente suscettibili alle infezioni (superinfezioni).
Dai test eseguiti e precedentemente illustrati, sono stati identificati i componenti presenti nel frutto della Myrtus communis e testati per studiarne l?attivit? antitumorale sia singolarmente che in combinazione determinandone il meccanismo di azione.
Sono stati cos? identificati i composti malvidin-3-O-glucoside, petunidin-3-O-glucoside, e flavone quali molecole dotate di maggiore bioattivit?.
Inoltre, ? stata identificata la loro combinazione nel rapporto 1,5 / 1,5 / 3 nella composizione quale la combinazione che determina il miglior effetto sia in termini di attivit? che di specificit? che di durata.
L?attivit? antitumorale si esplica sia nei confronti di tumori solidi che ematologici e consiste nell? aumento del numero di cellule che vanno in apoptosi.
Inoltre, ? stata studiata la tossicit? delle molecole sopra evidenziate (malvidin-3-O-glucoside, petunidin-3-O-glucoside pi? flavone) in esame sia singolarmente che nella loro combinazione pi? attiva e tutte presentano una tossicit? trascurabile o nulla.
Le stesse molecole hanno mostrato avere anche una interessante attivit? antibatterica a largo spettro e antiossidante.
Tutto ci? consente di realizzare un farmaco /nutraceutico che, per la prima volta nel panorama internazionale ? costituito esclusivamente da molecole di origine vegetale e prive di tossicit? e possiede un?azione antitumorale specifica (proapopototica) e/o protettiva a largo spettro.
Vantaggi e Applicazioni
L?idea di ricercare composti naturali che presentino un?attivit? antibiotica, antiossidante, ed anti-neoplastica e con un ampio spettro di bioattivit? potenzialmente sfruttabile in terapia, rappresenta il punto di forza della composizione della presente invenzione.
Ci? costituisce quindi una nuova prospettiva per l'uso di prodotti naturali nel trattamento delle patologie oncologiche e indicano che i componenti di Myrtus communis possono esercitare attivit? anti-cancro attraverso la modulazione epigenetica come l'inibizione di HDAC
La presente composizione di farmaco/nutraceutico pu? essere utilizzata come coadiuvante in pazienti oncologici sottoposti a terapie antitumorali classiche, e/o come protettivo in soggetti esposti a rischio tumori per abitudini alimentari, comportamentali, o semplicemente perch? vivono in ambiente fortemente inquinato.
Le attivit? antiinfiammatoria ed antibiotica sono da completamento e potenziamento dell?attivit? principale (antineoplastica) data la nota relazione tra i processi infiammatori e l?immunodepressione che rende i pazienti oncologici o sotto trattamento chemioterapico maggiormente suscettibili alle infezioni).
I composti cos? ottenuti da Myrtus communis L. ed utilizzate come antitumorali presentano le seguenti propriet?:
1) un?elevata specificit? d?azione
2) elevata durata dell?azione anti-tumorale; 3) assenza di effetti tossici secondari;
4) capacit? di prevenire lo sviluppo della resistenza ai farmaci (MDR);
5) possibilit? di combinarsi ad altre terapie efficaci, nell?ottica di studi di eradicazione della malattia minima residua.
Inoltre, ? stato dimostrato come la composizione della presente invenzione presenti una contemporanea presenza di una forte attivit? antibatterica ed antiossidante, quindi questa composizione si rende idonea alla produzione di un farmaco/nutraceutico antitumorale con un?attivit? multi-sfaccettata ed a effetto protettivo a largo spettro non ancora presente sul mercato.
La presente invenzione trova applicazione nei seguenti campi:
- Produzione di prodotti farmaceutici, nutraceutici, dispositivi medici, dietetici e alimentari, cosmetici, igienici, diagnostici, biologici, parafarmaceutici, terapeutici, chirurgici;
- Per uso medico, veterinario e zootecnico, fitofarmaci, chimici e sanitari in genere;
- Per la produzione di prodotti in formulazioni liquide, compresse, bustine, capsule, perle, solari, creme, pomate, unguenti,
- Per l?uso in strumenti, apparecchiature, materiali ed accessori per laboratori di analisi, prodotti affini ai predetti e componenti dei medesimi e infine tecnologie e know-how inerenti i prodotti medesimi.
Claims (10)
1. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale caratterizzata dal fatto di comprendere i seguenti composti derivati da antocianine: malvidin-3-O-glucoside; e petunidin-3-O-glucoside; ed un composto flavone.
2. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo la rivendicazione precedente, in cui ciascun composto ? compreso nei seguenti intervalli in detta composizione rispetto al totale della composizione:
- malvidin-3-O-glucoside : da 1 a 1,7 parti; - petunidin-3-O-glucoside : da 1 a 1,7 parti; e
- flavone : da 2, a 3,5 parti.
3. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo la rivendicazione precedente, in cui ciascun composto in detta composizione ? presente nelle seguenti quantit? rispetto al totale della composizione:
- malvidin-3-O-glucoside : 1,5 parti;
- petunidin-3-O-glucoside : 1,5 parti; e
- flavone : 3 parti.
4. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo la rivendicazione 1 o 2 o 3, in cui detto flavone ? scelto nel gruppo che comprende i seguenti composti: miricetina-3-O-galattoside, miricetina-3-Orhamnoside, miricetina e quercetina.
5. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti composti malvidin-3-O-glucoside; petunidin-3-O-glucoside; ed un composto flavone sono ottenuti da ?Myrtus communis L.?
6. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti composti malvidin-3-O-glucoside; petunidin-3-O-glucoside; ed un composto flavone sono ottenuti da ?Myrtus communis L.?
7. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella produzione di prodotti scelti nel gruppo che comprende: prodotti farmaceutici, prodotti nutraceutici, prodotti parafarmaceutici, prodotti terapeutici.
8. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella produzione di prodotti scelti nel gruppo che comprende: dispositivi medici, diagnostici, biologici, chirurgici, per uso medico, veterinario e zootecnico, fitofarmaci, chimici e sanitari.
9. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella produzione di prodotti scelti nel gruppo che comprende: prodotti dietetici, prodotti alimentari, prodotti cosmetici, prodotti igienici.
10. Composizione di nutraceutico con attivit? antitumorale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l?uso nella produzione di prodotti scelti nel gruppo che comprende: formulazioni liquide, compresse, bustine, capsule, perle, solari, creme, pomate, unguenti.
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2020
- 2020-10-16 IT IT102020000024509A patent/IT202000024509A1/it unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
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