ES2895380T3 - Composiciones para su uso en la prevención o tratamiento de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños - Google Patents

Composiciones para su uso en la prevención o tratamiento de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños Download PDF

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Abstract

Una composición para su uso en la prevención de la enterocolitis necrotizante (ECN) en bebés por debajo de la edad de 12 meses o en niños pequeños con edades entre 1 y 3 años, comprendiendo dicha composición una mezcla de oligosacáridos de la leche humana (HMO), en donde la mezcla de HMO comprende: - del 60 al 70 % en peso de HMO fucosilado o fucosilados, seleccionados del grupo que consiste en 2'-fucosillactosa (2-FL), 3-fucosillactosa (3-FL), difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosillacto-N-hexaosa, fucosillacto-N- neohexaosa (tales como fucosillacto-N-neohexaosa I, fucosillacto-N-neohexaosa II), difucosillacto-N-hexaosa I, difuco- lacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-neohexaosa I, difucosillacto-N-neohexaosa II, fucosil-para-Lacto-N-hexaosa, tri- fuco-para-Lacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de los mismos, - del 20 al 30 % en peso de lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) a una relación LNT:LNnT entre 2:1 y 1:1, - del 10 al 20 % en peso de 3' sialillactosa (3-SL), 6' sialillactosa (6-SL) y cualquier combinación de los mismos y - del 0 al 10 % en peso de ácido siálico como un precursor de oligosacárido u oligosacáridos de la leche humana.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para su uso en la prevención o tratamiento de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones para prevenir la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños
Antecedentes de la invención
La inmadurez de las funciones del tracto gastrointestinal del recién nacido es un factor de riesgo para las enfermedades inflamatorias tales como la enterocolitis necrotizante o ECN, que es una grave enfermedad del tracto gastrointestinal en neonatos. Se asocia con varias complicaciones como la necrosis intestinal, que puede conducir a la resección de una parte del intestino, retraso del crecimiento y el desarrollo, problemas de desarrollo neurológico, tales como un deterioro del desarrollo neurológico a largo plazo, pero además con una elevada mortalidad (hasta el 20 %) y morbilidad. La incidencia de la afección aumenta en bebés prematuros y de peso bajo al nacer. Una razón es la combinación de la inmadurez funcional del intestino y la colonización bacteriana de su intestino que puede desestabilizar fácilmente el sistema lo que se manifiesta como intolerancia a la alimentación entérica observada como regurgitación y diarrea y también en casos graves como ECN. Entre los factores desencadenantes se encuentran el crecimiento excesivo de microorganismos tales como Enterobacteriaceae y estafilococos coagulasa negativos. La ECN es una afección compleja pero la acción de la flora intestinal y la inmadurez del intestino se han establecido y aceptado comúnmente como factores patogénicos.
Se han realizado muchos intentos para prevenir la ECN en bebés. El uso de probióticos se ha investigado por medio de la prevención de la migración bacteriana a través de la mucosa, la exclusión competitiva de bacterias patogénicas y la estimulación de las respuestas inmunológicas del huésped. Gitish Deshpande et al. en Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials, Lancet 2007; 369 (9573) 1614-20, describen que los probióticos podrían reducir el riesgo de enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros con menos de 33 semanas de gestación. Pero plantea, además, que es necesario evaluar la seguridad de los probióticos a corto plazo y a largo plazo en ensayos grandes y que existen preguntas sin responder tales como la dosis, la duración y el tipo de agentes probióticos usados para la suplementación. Sin embargo, algunos otros estudios sobre los probióticos no han sido concluyentes, por ejemplo, Carlo Dani et al., en Probiotics feedings in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterms infants, Biol Neonate 2002, 82:103-108, llegaron a la conclusión de que la suplementación durante siete días con lactobacillus GG que comienza con la primera alimentación no es eficaz para reducir la incidencia de ECN en bebés prematuros. Las enseñanzas adicionales que se refieren al uso de probióticos en la prevención de ECN y limitaciones del mismo, se proporcionan en: Deshpande (2010); Pediatrics 125(5):921-930; y Mihatsch (2011); Clinical Nutricion 31 (1):6-15.
Por lo tanto, se han explorado otras vías tales como el uso de oligosacáridos y, especialmente, oligosacáridos de la leche humana. Los oligosacáridos de la leche humana (HMO) son, en conjunto, los terceros mayores constituyentes sólidos de la leche humana, después de la lactosa y la grasa. Los HMO consisten, habitualmente, en lactosa en el extremo reductor con un núcleo de carbohidratos que contiene frecuentemente una fucosa o un ácido siálico en el extremo no reductor. Existen aproximadamente cien estructuras diferentes de oligosacáridos de la leche que se han caracterizado en la leche humana.
La leche materna se recomienda para todos los bebés. Sin embargo, en algunos casos, la lactancia materna es inadecuada o sin éxito por razones médicas o la madre decide no amamantar. Las fórmulas infantiles se desarrollaron para estas situaciones.
Se han desarrollado varias fórmulas infantiles que usan ingredientes HMO, tales como oligosacáridos fucosilados, lacto-N-tetraosa, lacto-N-neotetraosa u oligosacáridos sialilados, y para diferentes fines.
El documento WO 2009/077352 se refiere a una composición adecuada en la prevención de infecciones oportunistas que comprende un Bifidobacterium probiótico en asociación con un oligosacárido fucosilado tal como 2'FL. Las infecciones de los tractos respiratorio, urinario y gastrointestinal tales como ECN se citan entre las infecciones oportunistas que pueden prevenirse.
El documento WO 2012/092156 desvela métodos para disminuir la incidencia de ECN en bebés, niños pequeños o niños por medio del uso de oligosacáridos de la leche humana. En esta solicitud se enumera una lista extensa de HMO y precursores de los mismos así como muchas diversas combinaciones de HMO y precursores de los mismos y, también, muchas combinaciones de HMO con uno o varios oligosacáridos prebióticos (FOS, GOS, inulina, polidextrosa y/o goma). Algunos probióticos también pueden añadirse en las formulaciones. La posibilidad de combinaciones es, sin embargo, muy amplia en el documento WO 2012/092156 que, además, proporciona muy pocas instrucciones con respecto a las cantidades de los HMO o precursores de estos que deben usarse para lograr un resultado eficiente.
Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar composiciones específicas adecuadas para prevenir la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños.
Existe también una necesidad de proporcionar tales beneficios para la salud de una manera que es particularmente adecuada para estos sujetos jóvenes (bebés y niños pequeños), de una manera que no implique una intervención farmacéutica clásica ya que los bebés y niños pequeños son particularmente frágiles.
Existe una necesidad de proporcionar tales beneficios para la salud en estos sujetos jóvenes, de una manera que no induzca efectos adversos y/o de una manera que sea fácil de suministrar, y bien aceptada por los padres o el personal sanitario.
Existe también una necesidad de proporcionar tales beneficios de una manera que mantenga el coste de tal suministro razonable y accesible para la mayoría.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos de la leche humana específicos como se define en las reivindicaciones adjuntas es particularmente eficaz para su uso previniendo la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños.
En consecuencia, la presente invención se refiere a una composición para su uso en la prevención de la enterocolitis necrotizante (ECN) en bebés en la edad por debajo de 12 meses o en niños pequeños con edad de entre 1 y 3 años, comprendiendo dicha composición una mezcla de oligosacáridos de la leche humana (HMO), en donde la mezcla de HMO comprende:
◦ del 60 al 70 % en peso de HMO fucosilado o fucosilados, seleccionados del grupo que consiste en 2'-fucosillactosa (2-FL), 3-fucosillactosa (3-FL), difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosillacto-N-hexaosa, fucosillacto-N-neohexaosa (tales como fucosillacto-N-neohexaosa I, fucosillacto-N-neohexaosa II), difucosillacto-N-hexaosa I, difuco-lacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-neohexaosa I, difucosillacto-N-neohexaosa II, fucosilpara-Lacto-N-hexaosa, tri-fuco-para-Lacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de los mismos,
◦ del 20 al 30 % en peso de lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) a una relación LNT: LNnT entre 2:1 y 1:1,
◦ del 10 al 20 % en peso de 3' sialillactosa (3-SL), 6' sialillactosa (6-SL) y cualquier combinación de los mismos y ◦ del 0 al 10 % en peso de ácido siálico como un precursor de oligosacárido u oligosacáridos de la leche humana. Las realizaciones preferidas se indican en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
a) Definiciones
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "bebé" se refiere a un niño menor de 12 meses de edad.
La expresión "niño pequeño" significa un niño entre uno y tres años de edad, conocido, además, como niño pequeño. Un "bebé o un niño pequeño nacido por cesárea" significa un bebé o un niño pequeño que nació por cesárea. Significa que el bebé o el niño pequeño no nacieron por parto vaginal.
Un "pretérmino" o "prematuro" significa un bebé o un niño joven que no nació a término. Generalmente, se refiere a un bebé o un niño joven nacido antes de las 36 semanas de gestación.
La expresión "composición nutricional" significa una composición que nutre al sujeto. Esta composición nutricional es, habitualmente, para tomarse por vía oral o intravenosa, e incluye, habitualmente, una fuente de lípido o grasa y una fuente de proteína.
La expresión "composición nutricional hipoalergénica" significa una composición nutricional que no es probable que cause reacciones alérgicas.
La expresión "composición sintética" significa una mezcla obtenida por medios químicos y/o biológicos, que puede ser químicamente idéntica a la mezcla que existe naturalmente en las leches de los mamíferos (es decir, la composición sintética no es leche de pecho).
La expresión "fórmula infantil" significa un alimento destinado para usos nutricionales particulares por los bebés durante los primeros cuatro a seis meses de vida y que satisface por sí mismo los requisitos nutricionales de esta categoría de persona (Artículo 1.2 de la Directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre fórmula infantil y fórmula de seguimiento).
La expresión "fórmula infantil de inicio" significa un alimento destinado para usos nutricionales particulares por los bebés durante los primeros cuatro meses de vida.
La expresión "fórmula de seguimiento" significa un alimento destinado para usos nutricionales particulares por los bebés mayores de cuatro meses o por los niños pequeños y que constituye el elemento líquido principal en la dieta de esta categoría de persona que se diversifica progresivamente.
La expresión "alimento para bebé" significa un alimento destinado para usos nutricionales particulares por los bebés o niños pequeños durante los primeros años de vida.
La expresión "composición de cereal infantil" significa un alimento destinado para usos nutricionales particulares por los bebés o niños pequeños durante los primeros años de vida.
La expresión "leche de crecimiento" significa una bebida a base de leche adaptada para las necesidades nutricionales específicas de los niños pequeños.
La expresión "fortificante" se refiere a composiciones nutricionales líquidas o sólidas adecuadas para mezclar con leche de pecho o fórmula infantil.
La expresión "período de destete" significa el período durante el cual la leche materna se sustituye por otro alimento en la dieta de un bebé o un niño pequeño.
Las expresiones "enterocolitis necrotizante" y ECN pueden usarse indistintamente.
Las expresiones "prevenir enterocolitis necrotizante", "prevenir ECN" o "prevención de ECN" significan evitar que se produzca ECN y/o disminuir la incidencia de la ECN (reducción de la frecuencia, es decir, el número de ECN). Generalmente, la prevención de ECN se produce durante el tratamiento (es decir, durante la administración de la composición de la presente invención). Puede abarcar también la prevención de ECN más adelante en la vida. La expresión "más adelante en la vida" abarca el efecto después de la terminación de la intervención o tratamiento. El efecto "más adelante en la vida" puede ser de 1 semana a varios meses, por ejemplo, de 2 a 4 semanas, de 2 a 6 semanas, de 2 a 8 semanas, de 1 a 6 meses o de 2 a 12 meses.
Por la expresión "promover la tolerancia a la alimentación entérica" se entiende una disminución o una supresión de los fenómenos que pueden producirse durante la alimentación (debido a una intolerancia a la alimentación) tales como regurgitación, diarrea, náusea.
El término "HMO" o en plural se refiere a oligosacárido u oligosacáridos de la leche humana. Estos carbohidratos son altamente resistentes a la hidrólisis enzimática, lo que indica que pueden exhibir funciones esenciales no relacionadas directamente a su valor calórico. Se ha ilustrado especialmente que estos desempeñan una función vital en el desarrollo temprano de bebés y niños pequeños, tal como la maduración del sistema inmunitario. Muchos tipos diferentes de HMO se encuentran en la leche humana. Cada oligosacárido individual se basa en una combinación de glucosa, galactosa, ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico), fucosa y/o N-acetilglucosamina con muchos y variados enlaces entre ellos, lo que genera el enorme número de diferentes oligosacáridos en la leche humana: más de 130 de tales estructuras se han identificado hasta el momento. Casi todas estas tienen una porción de lactosa en su extremo reductor, mientras el ácido siálico y/o la fucosa (cuando está presente) ocupan posiciones terminales en los extremos no reductores. Los HMO pueden ser acídicos (por ejemplo, oligosacárido cargado que contiene ácido siálico) o neutral (por ejemplo, oligosacárido fucosilado).
Un "precursor de HMO" es un compuesto fundamental que interviene en la fabricación de HMO y se selecciona de ácido siálico. Es especialmente un compuesto de carbohidrato clave que interviene en la fabricación de HMO y que es parte de la estructura del HMO.
Un "oligosacárido sialilado" es un oligosacárido cargado que contiene ácido siálico, es decir, un oligosacárido que tiene un resto de ácido siálico. Tiene una naturaleza acídica. Algunos ejemplos son 3-SL (3' sialillactosa) y 6-SL (6' sialillactosa).
Un "oligosacárido fucosilado" es un oligosacárido que tiene un resto de fucosa. Tiene una naturaleza neutra. Algunos ejemplos son 2-FL (2' fucosillactosa), 3-FL (3-fucosillactosa), difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-difucohexaosa I, fucosillacto-N-hexaosa, difucosillacto-N-hexaosa I, difucosillacto-N-neohexaosa II.
La expresión "oligosacárido u oligosacáridos N acetilados" abarca tanto "N-acetil-lactosamina" como "oligosacárido u oligosacáridos que contienen N-acetil-lactosamina". Estos son oligosacáridos neutros que tienen un resto de N-acetillactosamina. Los ejemplos adecuados son LNT (lacto-N-tetraosa) y LNnT (lacto-N-neotetraosa).
La expresión "mezcla de oligosacáridos" debe entenderse como una mezcla que comprende componentes oligosacarídicos, es decir, oligosacáridos tales como HMO, especialmente oligosacárido u oligosacáridos sialilados, oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados y, además, cualquier precursor de los mismos. El algunas realizaciones la "mezcla de oligosacáridos" consiste solamente en (o consiste esencialmente en) HMO y cualquier precursor de los mismos.
El término "prebiótico" significa carbohidratos no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de bacterias saludables tales como las bifidobacterias en el colon de los seres humanos (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401-12).
El término "probiótico" significa preparaciones de células microbianas o componentes de las células microbianas con un efecto beneficioso sobre la salud o el bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10). Las células microbianas son, generalmente, bacterias o levaduras.
El término "ufc" debe entenderse como unidad formadora de colonias.
Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.
Se señala que los diversos aspectos, características, ejemplos y realizaciones descritos en la presente solicitud pueden ser compatibles y/o combinarse juntos.
Adicionalmente, los términos y expresiones "que comprende" o "comprende" no excluyen otros elementos posibles. Tampoco estos términos y expresiones excluyen composiciones definidas más restrictivamente por términos y expresiones tales como "que consiste en", "consiste en", "que consiste esencialmente en", "consiste esencialmente en".
Por ejemplo una composición "que comprende" oligosacáridos incluye una mezcla de oligosacáridos que "consiste en" del 40 al80 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, del 10 al 50% en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados, del 5 al 40 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados y del 0 al 20 % en peso de precursores de oligosacáridos de la leche humana.
b) Enseñanzas técnicas
La información técnica expuesta a continuación puede en algunos respectos ir más allá de la divulgación de la invención, que se define exclusivamente por las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para colocar la presente invención en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Tal información técnica adicional que no cae dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, no es parte de la invención.
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que una composición que comprende una mezcla particular de oligosacáridos de la leche humana específicos como en la reivindicación 1 es particularmente eficaz para su uso en disminuir la incidencia de enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños.
Sin desear quedar ligados a ninguna teoría, los inventores de la presente invención consideran que los diferentes oligosacáridos y el precursor o precursores opcionales de los mismos actúan sinérgicamente, especialmente cuando están presentes en intervalos específicos.
La invención se refiere a una composición para su uso en la prevención de ECN en bebés y niños pequeños, según las reivindicaciones adjuntas. La composición en cuestión comprende una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se define en las reivindicaciones, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) a una relación LNT:LNnT entre 2:1 y 1:1, del 10 al 20 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados 3' sialillactosa (3-SL), 6' sialillactosa (6-SL) y cualquier combinación de los mismos y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana seleccionados de ácido siálico, para su uso (o adecuados para su uso) en la prevención de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños.
Además de la composición anteriormente mencionada para su uso de acuerdo con la invención, se describe también en el presente documento (pero no se reivindica como parte de la invención) una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 40 al 80 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, del 10 al 50 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados, del 5 al 40 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados y del 0 al 20 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana, para su uso (o adecuados para su uso) para tratar la enterocolitis necrotizante tal como disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la severidad de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o aliviar los síntomas causados por la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o aliviar los síntomas causados por la enterocolitis necrotizante en la salud de bebés y niños pequeños que padecen de NEC.
Además de la composición anteriormente mencionada para su uso de acuerdo con la invención, se describe adicionalmente en el presente documento (pero no se reivindica como parte de la invención) una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 40 al 80 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, del 10 al 50 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados, del 5 al 40 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados y del 0 al 20 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana, para su uso (o adecuados para su uso) para mejorar la protección del intestino del crecimiento excesivo de microbios y patógenos, promover el desarrollo y la maduración del intestino, disminuir la inflamación del intestino, promover la tolerancia a la alimentación entérica y/o prevenir cualquier enfermedad y complicación asociada a esta en bebés y niños pequeños Las enfermedades y las complicaciones asociadas a las mismas son conocidas por el experto. Pueden ser, por ejemplo, diarrea, retardo del crecimiento (es decir, retraso en el tamaño global de los bebés o niños pequeños o retraso en el tamaño y/o el desarrollo de cualquier órgano o tejido de dichos bebés o niños pequeños)...
Como se describe en el presente documento, pero no reivindicado como parte de la invención, tales composiciones pueden usarse para los diferentes usos mencionados anteriormente en combinación, por ejemplo, la composición puede ser adecuada para el uso en el tratamiento de la enterocolitis necrotizante, en promover el desarrollo y la maduración del intestino, y en promover la tolerancia a la alimentación entérica en bebés y niños pequeños.
A continuación se proporcionarán más detalles con respecto al contenido y la naturaleza de la mezcla de oligosacáridos adecuada para estos diferentes usos.
Entre estas composiciones descritas, se prefieren aquellas que comprenden una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se definen en el presente documento, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados como se definen en el presente documento, del 10 al 20 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados como se definen en el presente documento y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana como se definen en el presente documento.
Tales mezclas comprenden al menos un oligosacárido fucosilado. Puede haber uno o varios oligosacárido u oligosacáridos fucosilados.
Por ejemplo, el oligosacárido fucosilado puede seleccionarse del grupo que comprende 2'-fucosillactosa (2-FL), 3-fucosillactosa (3-FL), difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosillacto-N-hexaosa, fucosillacto-N-neohexaosa (tal como fucosillacto-N-neohexaosa I, fucosillacto-N-neohexaosa II), difucosillacto-N-hexaosa I, difuco-lacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-neohexaosa I, difucosillacto-N-neohexaosa II, fucosil-para-lacto-N-hexaosa, tri-fucopara-lacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de los mismos.
En algunos casos particulares, el oligosacárido fucosilado de la mezcla de oligosacáridos comprende un epítopo 2' fucosilo. Este puede seleccionarse, por ejemplo, de la lista que comprende 2'-fucosillactosa, difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa, fucosillacto-N-hexaosa, fucosillacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-hexaosa difuco-lacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-neohexaosa, fucosil-para-lacto-N-hexaosa y cualquier combinación de los mismos.
En algunos casos particulares, el oligosacárido fucosilado de la mezcla de oligosacáridos es 2'-fucosillactosa (2-FL).
El oligosacárido fucosilado puede aislarse por cromatografía o tecnología de filtración a partir de una fuente natural, tal como leches de animales. Alternativamente, puede producirse por medios biotecnológicos mediante el uso de fucosiltransferasas y/o fucosidasas específicas ya sea mediante el uso de tecnología de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o tecnología de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden ya sea expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden modificarse por ingeniería genética para producir respectivamente sustratos y enzimas. Pueden usarse cultivos microbianos sencillos y/o mixtos. La formación del oligosacárido fucosilado puede iniciarse por sustratos aceptores que comienzan a partir de cualquier grado de polimerización (DP), de DP = 1 en adelante. Alternativamente, los oligosacáridos fucosilados pueden producirse por síntesis química a partir de lactosa y fucosa libre. Los oligosacáridos fucosilados también están disponibles, por ejemplo, de Kyowa, Hakko, Kogyo de Japón.
Preferentemente, la cantidad total de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados representa del 60 al 70 % en peso, o del 60 al 65 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.
Las composiciones descritas pueden contener de 0,1 a 10 g de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados por 100 g de composición con base en el peso seco, por ejemplo, de 0,1 a 8 g, o de 0,1 a 4 g, o de 0,5 a 3 g de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados por 100 g de composición con base en el peso seco.
En ejemplos particulares, las composiciones descritas pueden comprender de 0,5 a 10 g/l de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, o de 0,5 a 5 g/l, o de 1 a 4,5 g/l, o de 2 a 4 g/l, o de 2,5 a 3,5 g/l de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados. La cantidad de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados se adaptará dependiendo de las necesidades del bebé o niño pequeño.
En algunos ejemplos, las composiciones descritas pueden comprender de 0,5 a 2 g/l o de 0,7 a 1,8 g/l de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados. En algunos otros ejemplos, la composición puede comprender niveles más altos de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, tales como de 5 a 10 g/l o de 6 a 8 g/l de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados.
La mezcla de oligosacáridos de las composiciones descritas pueden comprender también los oligosacáridos N-acetilados lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) en una relación LNT:LNnT entre 5:1 y 1:2, o de 2:1 a 1:1, o de 2:1,2 a 2:1,6.
LNT y LNnT pueden sintetizarse químicamente por transferencia enzimática de unidades de sacárido de las porciones donadoras a las porciones aceptoras por medio del uso de glucosiltransferasas como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 5.288.637 y el documento WO 96/10086. Alternativamente, LNT y LNnT pueden prepararse por conversión química de cetohexosas (por ejemplo, fructosa) libres o bien unidas a un oligosacárido (por ejemplo, lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacárido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. La N-acetil-lactosamina producida de esta manera puede, después, transferirse a lactosa como la porción aceptora.
Preferentemente, la cantidad total de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados representa del 20 al 30 % en peso, o del 20 al 25 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.
Las composiciones descritas pueden contener de 0,1 a 5 g de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados/100 g de composición con base en el peso seco o de 0,1 a 3g de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados/100 g de composición con base en el peso seco.
En ejemplos particulares las composiciones descritas pueden comprender LNT y LNnT en una cantidad de 0,1 a 4, o de 0,3 a 3, o de 0,4 a 2, o de 0,4 a 1, o de 0,4 a 0,9 g/l de composición.
En ejemplos particulares las composiciones descritas pueden comprender LNnT y LNnT en una cantidad de 0,1 a 4, o de 0,2 a 2, o de 0,3 a 1,5, o de 0,4 a 1, o de 0,4 a 0,9 g/l de composición.
La mezcla de oligosacáridos también puede comprender al menos un oligosacárido sialilado seleccionado del grupo que comprende 3' sialillactosa (3-SL), 6' sialillactosa (6-SL), y cualquier combinación de los mismos.
Preferentemente, la mezcla de oligosacáridos comprende 3-SL y 6-SL.
En algunos casos particulares la relación entre 3'-sialillactosa (3-SL) y 6'-sialillactosa (6-SL) puede estar en el intervalo entre 5:1 y 1:10, o de 3:1 y 1:1, o de 1:1 a 1:10.
En algunos casos particulares el oligosacárido sialilado de la mezcla de oligosacáridos es 6' sialillactosa (6-SL).
Las formas 3'- y 6'-de la sialillactosa pueden aislarse por tecnología cromatográfica o de filtración a partir de una fuente natural tales como leches de animales. Alternativamente, pueden producirse por medios biotecnológicos por medio del uso de sialiltransferasas o sialidasas específicas, neuraminidasas, por una tecnología de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales), por síntesis química o por tecnología de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden modificarse para producir respectivamente sustratos y enzimas. Pueden usarse cultivos microbianos sencillos y/o cultivos mixtos. La formación del sialil-oligosacárido puede iniciarse por sustratos aceptores que comienzan a partir de cualquier grado de polimerización (DP), de DP = 1 en adelante. Alternativamente, las sialillactosas pueden producirse por síntesis química a partir de lactosa y ácido N'-acetilneuramínico libre (ácido siálico). Las sialillactosas también están disponibles en el mercado, por ejemplo, de Kyowa Hakko Kogyo de Japón.
Preferentemente, la cantidad total de oligosacárido u oligosacáridos sialilados representa del 10 al 20 % en peso, o del 10 al 15 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.
Las composiciones descritas pueden contener de 0,05 a 5 g de oligosacárido u oligosacáridos sialilados, por ejemplo, de 0,1 a 2 g, o de 0,2 a 1 g de oligosacárido u oligosacáridos sialilados por 100 g de composición con base en el peso seco.
En ejemplos particulares las composiciones descritas pueden comprender de 0,05 a 5 g/l de oligosacárido u oligosacáridos sialilados, o de 0,1 a 4 g/l, o de 0,3 a 2 g/l, o de 0,4 a 1,5 g/l, o de 0,4 a 1 g/l de oligosacárido u oligosacáridos sialilados, por ejemplo, 0,5 g/l de oligosacárido u oligosacáridos sialilados o 0,9 g/l de oligosacárido u oligosacáridos sialilados.
En algunos casos particulares, las composiciones descritas pueden comprender de 0,8 a 1,7 g/l de oligosacárido u oligosacáridos sialilados.
La mezcla de oligosacáridos de las composiciones descritas puede opcionalmente comprender también al menos un precursor de oligosacárido de leche humana seleccionado de ácido siálico.
Preferentemente, la cantidad total del precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana representa del 0 al 10 % en peso, o del 0 al 5 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden contener de 0 a 2,3 g de precursor o precursores de oligosacárido de la leche humana, por ejemplo, de 0 a 1,5 g o de 0 a 0,8 g de precursor o precursores de oligosacárido de la leche humana por 100 g de composición con base en el peso seco.
En ejemplos particulares comprenden de 0 a 3 g/l de precursor o precursores de oligosacáridos de leche humana, o de 0 a 2 g/l, o de 0 a 1 g/l, o de 0 a 0,7 g/l, o de 0 a 0,5 g/l o de 0 a 0,3 g/l, o de 0 a 0,2 g/l de precursor o precursores de oligosacáridos de leche humana.
En algunos casos particulares las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender una mezcla de oligosacáridos que comprende 2-FL, LNT, LNnT y 6-SL (en las diferentes cantidades previamente mencionadas y para los diferentes usos que se reivindican).
En algunos casos particulares las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender una mezcla de oligosacáridos que comprende 2-FL, LNT, LNnT, 6-SL y ácido siálico (en las diferentes cantidades previamente mencionadas y adecuada para los diferentes usos que se reivindican).
Una composición muy específica comprende una mezcla de oligosacáridos que comprende el 62,8 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados, el 24,1 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados, el 10,5 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados y el 2,6 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana.
Una composición muy específica adicional, prevista para su uso de acuerdo con la presente invención, comprende una mezcla de oligosacáridos que comprende el 62,8 % en peso de 2-FL, el 10,5 % en peso de LNnT, el 13,6 % de LNT, el 10,5 % en peso de 6-SL y el 2,6 % en peso de ácido siálico.
En un ejemplo particular una composición como se describe comprende:
-de 0,5 a 10 g/l de 2FL
-de 0,1 a 4 g/l de LNnT
-de 0,1 a 4 g/l de LNT
-de 0,1 a 4 g/l de 6SL
-de 0 a 3 g/l de ácido siálico
En un ejemplo particular de la misma, tal composición comprende:
-de 2 a 4 g/l de 2FL
- de 0,3 a 1,5 g/l de LNnT
- de 0,4 a 2 g/l de LNT
-de 0,3 a 1 g/l de 6SL
-de 0 a 0,5 g/l de ácido siálico
En un ejemplo particular de la misma, tal composición comprende:
- 3 g/l de 2FL
- 0,5 g/l de LNnT
- 0,65 g/l de LNT
-0 ,5 g/l de 6SL
-0,13 g/l de ácido siálico
En un ejemplo particular de la misma, tal composición comprende:
- 3 g/l de 2FL
- 0,5 g/l de LNnT
- 0,65 g/l de LNT
-0 ,5 g/l de 6SL
- 0 g/l de ácido siálico
Tal composición puede comprender, además, al menos un probiótico (o cepa probiótica), tal como una cepa bacteriana probiótica.
Los microorganismos probióticos usados más comúnmente son, principalmente, bacterias y levaduras de los siguientes géneros: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. y Saccharomyces spp.
Preferentemente, el probiótico es una cepa bacteriana probiótica tal como Bifidobacteria y/o Lactobacilli.
Las cepas bacterianas probióticas adecuadas incluyen Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 disponible de Valio Oy de Finlandia bajo la marca LGG, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084 vendida por BLIS Technologies Limited de Nueva Zelanda bajo la designación KI2, Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 vendida entre otros por la compañía Christian Hansen de Dinamarca bajo la marca Bb 12, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 vendida por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japón bajo la marca BB536, Bifidobacterium breve vendida por Danisco bajo la marca Bb-03, Bifidobacterium breve vendida por Morinaga bajo la marca M-16V, Bifidobacterium infantis vendida por Procter & GambIe Co. bajo la marca Bifantis y Bifidobacterium breve vendida por Institut Rosell (Lallemand) bajo la marca R0070.
Las composiciones descritas pueden contener de 10e3 a 10e12 ufc de cepa probiótica, más preferentemente entre 10e7 y 10e12 ufc de cepa probiótica por g de composición con base en el peso seco.
Los probióticos pueden ser viables o no se replican o están inactivados. Puede haber probióticos viables y probióticos inactivados en algunos otros casos.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender además al menos un oligosacárido no digerible (por ejemplo, prebióticos) diferentes de los oligosacáridos de la leche humana mencionados previamente. Estos están, habitualmente, en una cantidad entre el 0,3 y el 10 % en peso de la composición.
Los prebióticos son, habitualmente, no digeribles en el sentido de que no se rompen y se absorben en el estómago o el intestino delgado y así permanecen intactos cuando pasan al colon, en donde se fermentan selectivamente por las bacterias beneficiosas. Los ejemplos de prebióticos incluyen ciertos oligosacáridos, tales como fructooligosacáridos (FOS) y galactooligosacáridos (GOS). Puede usarse una combinación de prebióticos tal como el 90 % de GOS con el 10% de fructooligosacáridos de cadena corta, tal como en el producto por BENEO-Orafti vendido bajo la marca oligofructosa Orafti® (previamente Raftilose®) o 10 % de inulina tal como en el producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca inulina Orafti® (previamente Raftiline®). Una combinación de prebióticos particularmente preferida es 70 % fructooligosacáridos de cadena corta y 30 % de inulina, que es un producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca "Prebio 1".
Las composiciones descritas pueden comprender, además, al menos un fago (bacteriófago) o una mezcla de fagos, preferentemente, dirigidos contra estreptococos, Haemophilus, Moraxella y estafilococos patogénicos.
Las composiciones descritas se usan normalmente en bebés y niños pequeños, en particular antes y/o durante el período de destete.
Cualquiera de las composiciones descritas puede ser una composición nutricional, una preparación o un producto alimenticio.
Por ejemplo, puede ser una composición nutricional tal como una composición nutricional sintética. Puede ser una fórmula infantil, una fórmula infantil de inicio, una fórmula de seguimiento, un alimento para bebés, una composición de cereal infantil, una leche de crecimiento, un fortificante tal como un fortificante para la leche humana, o un suplemento.
Cuando la composición es un suplemento, puede proporcionarse en forma de dosis unitarias.
Preferentemente, una composición tal es una fórmula infantil y puede usarse en bebés a término o niños pequeños, en bebés pretérmino o niños pequeños así como bebés o niños pequeños nacidos por cesárea.
En algunos casos, las composiciones descritas pueden usarse en bebés que son pretérmino, pequeños para la edad gestacional y/o nacidos por cesárea.
En algunos casos, las composiciones descritas pueden usarse en bebés o niños pequeños que son pretérmino y nacidos por cesárea.
Los componentes oligosacarídicos de la mezcla de oligosacáridos pueden administrarse en la misma composición o pueden administrarse secuencialmente.
Las composiciones descritas pueden estar en forma sólida (por ejemplo, polvo), líquida o gelatinosa. Si se dirige al grupo de edades de 0 a 12 meses de vida, la composición es, preferentemente, una composición nutricional que se consume en forma líquida. Puede ser una fórmula nutricional completa, tal como una fórmula infantil, una fórmula de inicio, una fórmula de seguimiento, una leche de crecimiento o un fortificante tal como un fortificante para la leche humana. Alternativamente, para el grupo de niños pequeños, la composición puede ser, por ejemplo, un zumo, cualquier otra bebida congelada o estable al almacenamiento, una sopa, un alimento para bebé, o una composición de cereal infantil.
La composición generalmente contiene también una fuente de proteína, preferentemente, en una cantidad menor que 2,0 g por 418,4 kJ (100 kcal), aún más preferentemente en una cantidad menor que 1,8 g por 418,4 kJ (100 kcal). El tipo de proteína no se considera crítico siempre que se alcancen los requisitos mínimos para el contenido de aminoácidos esenciales y se garantice un crecimiento satisfactorio. Así, pueden usarse fuentes de proteínas basadas en suero, caseína y mezclas de los mismos, así como fuentes de proteínas basadas en soja. En lo que se refiere a las proteínas del suero, la fuente de proteína puede basarse en suero ácido o suero dulce o mezclas de los mismos, y puede incluir alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobulina en cualquier proporción deseada.
Las proteínas pueden estar intactas o hidrolizadas o pueden ser una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. Por el término "intactas" se entiende que la mayor parte de las proteínas están intactas, es decir, la estructura molecular no se altera, por ejemplo, al menos el 80 % de las proteínas no se altera, tal como al menos el 85 % de las proteínas no se altera, preferentemente, al menos el 90 % de las proteínas no se altera, incluso más preferentemente al menos el 95 % de las proteínas no se altera, tal como al menos el 98 % de las proteínas no se altera. En una realización particular, el 100 % de las proteínas no se altera.
El término "hidrolizado" significa, en el contexto de la presente invención, una proteína que se ha hidrolizado o degradado en sus péptidos o aminoácidos componentes.
Las proteínas pueden hidrolizarse completa o parcialmente. Puede ser deseable suministrar proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis entre el 2 y el 20 %), por ejemplo, para bebés y niños pequeños que se consideren en riesgo de desarrollar alergia a la leche de vaca. Si se requieren proteínas hidrolizadas, el proceso de hidrólisis puede llevarse a cabo como se desea y como se conoce en la técnica. Por ejemplo, un hidrolizado de proteínas del suero de la leche puede prepararse por la hidrólisis enzimática de la fracción del suero de la leche en una o más etapas. Si la fracción del suero de la leche que se usa como materia prima está sustancialmente libre de lactosa, se encuentra que la proteína sufre mucho menos bloqueo de la lisina durante el proceso de hidrólisis. Esto hace posible la reducción del grado de bloqueo de la lisina de aproximadamente el 15% en peso de lisina total a menos de aproximadamente el 10 % en peso de lisina; por ejemplo, aproximadamente el 7 % en peso de lisina, lo que mejora enormemente la calidad nutricional de la fuente de proteína.
Normalmente, al menos el 70 % de las proteínas se hidrolizan, preferentemente, al menos el 80 % de las proteínas se hidrolizan, tal como al menos el 85 % de las proteínas se hidrolizan, aún con mayor preferencia, al menos el 90 % de las proteínas se hidrolizan, tal como al menos el 95 % de las proteínas se hidrolizan, particularmente, al menos el 98 % de las proteínas se hidrolizan. En casos particulares, el 100 % de las proteínas se hidrolizan.
Preferentemente, las composiciones descritas son hipoalergénicas y en particular composiciones nutricionales hipoalergénicas.
Las composiciones descritas contienen generalmente una fuente de carbohidrato. Esto es particularmente preferible en el caso en donde la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil. En este caso, puede usarse cualquier fuente de carbohidratos encontrada convencionalmente en la fórmula infantil tal como lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y mezclas de los mismos, aunque la fuente preferida de carbohidratos es la lactosa.
Las composiciones descritas también contienen generalmente una fuente de lípidos.
Esto es particularmente relevante si la composición nutricional es una fórmula infantil. En este caso, la fuente de lípido puede ser cualquier lípido o grasa adecuados para su uso en fórmulas infantiles. Las fuentes de grasa preferidas incluyen oleico de palma, aceite de girasol de alto contenido oleico y aceite de cártamo de alto contenido oleico. Los ácidos grasos esenciales ácido linoleico y a-linolénico pueden, además, añadirse, así como pequeñas cantidades de aceites que contienen grandes cantidades de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico preformados tales como aceites de pescado y aceites microbianos. La fuente de grasa tiene, preferentemente, una relación de ácidos grasos n-6 a n-3 de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1; por ejemplo, de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 10:1.
Adicionalmente, las composiciones descritas preferentemente contienen también todas las vitaminas y minerales que se entiende que son esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales. Los ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes presentes opcionalmente en la composición de la invención incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, iodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina y L-carnitina. Los minerales se añaden, habitualmente, en forma de sal. La presencia y cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variarán en dependencia de la población prevista.
Si es necesario, la composición puede contener emulsionantes y estabilizantes tales como soja, lecitina, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos y similares.
La composición puede contener también otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso tal como lactoferrina, nucleótidos, nucleósidos y similares.
Tales composiciones pueden prepararse de cualquier manera adecuada. Ahora se describirá una composición a modo de ejemplo.
Por ejemplo, una fórmula tal como una fórmula infantil puede prepararse combinando juntas la fuente de proteína, la fuente de carbohidrato y la fuente de grasa en proporciones adecuadas. Si se usan, los emulsionantes pueden incluirse en este punto. Las vitaminas y minerales pueden añadirse en este punto pero, habitualmente, se añaden más tarde para evitar la degradación térmica. Cualquier vitamina lipófila, emulsionantes similares pueden disolverse en la fuente de grasa antes de mezclarse. El agua, preferentemente el agua que se ha sometido a ósmosis inversa, puede mezclarse, después, para formar una mezcla líquida. La temperatura del agua está convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Los liquefactores disponibles comercialmente pueden usarse para formar la mezcla líquida.
Los componentes oligosacarídicos de la mezcla de oligosacáridos se añadirán en esta fase si el producto final va a estar en forma líquida.
Si el producto final va a ser un polvo, los componentes oligosacarídicos pueden añadirse igualmente en esta fase, si se desea. Después, la mezcla líquida se homogeneiza, por ejemplo, en dos fases.
La mezcla líquida puede tratarse, después, térmicamente para reducir la carga de bacterias, mediante el calentamiento rápido de la mezcla líquida a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C por una duración entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 5 minutos, por ejemplo. Esto puede llevarse a cabo por medio de la inyección de vapor, una autoclave o un intercambiador de calor, por ejemplo, una placa intercambiadora de calor.
Después, la mezcla líquida puede enfriarse hasta entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, por ejemplo, por enfriamiento rápido. La mezcla líquida puede, después, homogeneizarse, por ejemplo, en dos fases entre aproximadamente 10MPa y aproximadamente 30 MPa en la primera fase y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 10 MPa en la segunda fase. Después la mezcla homogeneizada puede enfriarse, además, para añadir cualquiera de los componentes sensibles al calor; tales como vitaminas y minerales. El pH y contenido de sólidos de la mezcla homogeneizada se ajustan convenientemente en este punto.
Si el producto final va a ser un polvo, la mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado, tal como un secador por pulverización o un secador por congelación y se convierte en un polvo. El polvo debe tener un contenido de humedad de menos de aproximadamente el 5 % en peso. Los componentes oligosacarídicos de la mezcla de oligosacáridos pueden añadirse en esta fase mediante mezclado en seco o mediante la combinación de estos en unos cristales en forma de jarabe, junto con la cepa o cepas probióticas (si se usan) y la mezcla se seca por pulverización o se seca por congelación.
Si se prefiere una composición líquida, la mezcla homogeneizada puede esterilizarse y, después, envasarse asépticamente en recipientes adecuados o puede primero envasarse en los recipientes y después, someterse a retorta.
En la alternativa, una composición descrita en el presente documento puede ser un suplemento que incluye los componentes oligosacarídicos en una cantidad suficiente para alcanzar el efecto deseado en un individuo. Esta forma de administración es más adecuada para niños mayores y adultos. La dosis diaria de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados es, normalmente, de 0,1 a 3 g, la dosis diaria de los oligosacárido u oligosacáridos sialilados es, normalmente, de 0,1 a 2 g, y la dosis diaria de los oligosacárido u oligosacáridos fucosilados es, normalmente, de 0,1 a 4 g.
La cantidad de oligosacáridos a incluir en el suplemento se seleccionará de acuerdo con la manera en que se administra el suplemento. Por ejemplo, si el suplemento se administra dos veces al día, cada suplemento puede contener de 0,05 a 1,5 g de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados, de 0,05 a 1 g de oligosacárido u oligosacáridos sialilados, y de 0,05 a 2 g de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados.
El suplemento puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas o un líquido, por ejemplo. El suplemento puede contener, además, hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes, agentes formadores de película, agentes/materiales encapsulantes, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, revestimientos, emulsionantes, agentes de superficie activa, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas etc.), adsorbentes, vehículos, cargas, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, adyuvantes de procesamiento (disolventes), agentes de flujo, agentes que enmascaran el sabor, agentes densificantes, agentes gelificantes y agentes que forman geles. El suplemento puede contener también aditivos y adyuvantes, excipientes y diluyentes farmacéuticos convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, lignina-sulfonato, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, cargas y similares.
Además, el suplemento puede contener un material transportador orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral o parenteral así como vitaminas, elementos trazas de minerales y otros micronutrientes de acuerdo con las recomendaciones de organismos gubernamentales tales como USRDA.
La composición puede administrarse (o suministrarse) a una edad y por un período que depende de las necesidades. En algunos casos, una composición descrita puede suministrarse inmediatamente después del nacimiento y, en algunos casos durante la primera semana de vida del bebé, o durante las primeras 2 semanas de vida, o durante las primeras 3 semanas de vida, o durante el primer mes de vida, o durante los primeros 2 meses de vida, o durante los primeros 3 meses de vida, o durante los primeros 4 meses de vida, o durante los primeros 6 meses de vida, o durante los primeros 8 meses de vida, o durante los primeros 10 meses de vida, o durante el primer año de vida, o durante los primeros 2 años de vida o incluso más.
En algunos casos, se suministra pocos días, o pocas semanas, o pocos meses después del nacimiento. Este puede ser especialmente el caso cuando el bebé es prematuro, pero no necesariamente.
La composición de la invención puede suministrarse durante algunos días (1, 2, 3, 4, 5, 6,...), o durante algunas semanas (1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o incluso más), o durante algunos meses (1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o incluso más), o durante algunos años (1,2,..) dependiendo de las necesidades.
Idealmente, la administración de tales composiciones reducirá la estancia en el hospital y los costes de salud/médicos generales.
Se describe en el presente documento también el uso de una mezcla de oligosacáridos que comprende del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se definen en el presente documento, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados como se definen en el presente documento, del 10 al 20 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados como se definen en el presente documento y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana como se definen en el presente documento, en la preparación de una composición a administrar en bebés y niños pequeños para prevenir la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o para tratar la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños (tal como disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o aliviar los síntomas causados por la enterocolitis necrotizante en la salud en bebés y niños pequeños que padecen de ECN).
Se describe en el presente documento también el uso de una mezcla de oligosacáridos que comprende del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se definen en el presente documento, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados como se definen en el presente documento, del 10 al 20 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados como se definen en el presente documento y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana como se definen en el presente documento, en la preparación de una composición a administrar en bebés y niños pequeños para mejorar la protección del intestino del crecimiento excesivo de microbios y patógenos, para promover el desarrollo y la maduración del intestino, para disminuir la inflamación del intestino, para promover la tolerancia a la alimentación entérica y/o para prevenir cualquier enfermedad y complicación asociada a esta en bebés y niños pequeños.
Se describe en el presente documento también un método para prevenir la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o para tratar la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños (tal como disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la severidad de la enterocolitis necrotizante en bebés y niños pequeños y/o aliviar los síntomas causados por la enterocolitis necrotizante en la salud en bebés y niños pequeños que padecen de ECN); comprendiendo dicho método administrar a dichos bebés y niños pequeños una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se definen en el presente documento, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados como se definen en el presente documento, del 10 al 20 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados como se definen en el presente documento y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana como se definen en el presente documento.
Se describe en el presente documento también un método para mejorar la protección del intestino del crecimiento excesivo de microbios y patógenos, para promover el desarrollo y la maduración del intestino, para disminuir la inflamación del intestino, para promover la tolerancia a la alimentación entérica y/o para prevenir cualquier enfermedad y complicación asociada a esta en bebés y niños pequeños, dicho método comprende administrar a dichos bebés y niños pequeños una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos, comprendiendo dicha mezcla de oligosacáridos del 60 al 70 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos fucosilados como se definen en el presente documento, del 20 al 30 % en peso de oligosacárido u oligosacáridos N-acetilados como se definen en el presente documento, del 10 al 20% en peso de oligosacárido u oligosacáridos sialilados como se definen en el presente documento y del 0 al 10 % en peso de precursor o precursores de oligosacáridos de la leche humana como se definen en el presente documento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran algunas realizaciones específicas de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos se dan solamente con el fin de ilustración y no deben interpretarse como limitaciones de la presente invención, que se define exclusivamente por el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Un ejemplo de la composición de una fórmula infantil de acuerdo con la presente invención se da en la Tabla 1 más abajo. Esta composición se proporciona a modo de ilustración solamente.
Tabla 1 n m l l m i i n n f rm l inf nil r n l r n invención
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 2
Objetivos y estudio:
Los oligosacáridos de la leche humana (HMO) pueden mediar una parte importante del conocido efecto prebiótico y antiinflamatorio de la leche humana en el intestino del recién nacido.
Con el objetivo de mostrar los efectos inmunológicos y sobre la maduración, será importante demostrar los efectos en un modelo in vivo adecuado que muestre marcadas características de inmadurez del intestino y desregulación de la inmunidad. Recientemente, se ha documentado bien que los cochinillos pretérmino son modelos excelentes para demostrar la sensibilidad extrema a los factores beneficiosos en la leche materna. Este modelo permite manipulaciones detalladas de prácticas de alimentación (alimentación entérica, parenteral) y muestra claras manifestaciones clínicas (enterocolitis necrotizante) en respuesta a dietas subóptimas.
Método:
Durante cinco días después del nacimiento, los cerdos prematuros nacidos por cesárea se alimentaron con dosis crecientes (3-15ml/kg/3 h) de una fórmula entérica de leche a base de maltodextrina, con (n=17) o sin (n=15) la siguiente mezcla de HMO (4,78 g/l de fórmula).
Tabla 2: Com osición de la mezcla de HMO evaluada
Figure imgf000014_0001
Las condiciones clínicas, las lesiones por ECN, la cantidad de mucosa y el peso de los órganos se registraron en el día 5.
Resultados:
La incidencia media de ECN fue menor en el grupo con HMO con relación a los controles (35 % en comparación con 53 %). El peso de la mucosa en el intestino proximal fue elevado en los cerdos con HMO (p<0,05) mientras que las puntuaciones del peso corporal, el peso de los órganos y la diarrea fueron similares.
Conclusión:
Una dieta de una fórmula enriquecida con HMO de acuerdo con la invención, suministrada justo después del nacimiento en cerdos prematuros nacidos por cesárea parece inducir un efecto positivo sobre la incidencia de ECN. Esta fórmula parece mejorar la resistencia a corto plazo a la enterocolitis necrotizante (ECN) en estos cerdos, sin implicar ningún efecto adverso evidente. Esto podría deberse especialmente a una sinergia potencial entre los diferentes componentes de polisacáridos de la mezcla de oligosacáridos, en estos intervalos específicos.
Conclusiones similares pueden sacarse de otro experimento realizado sin la adición de ácido siálico.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso en la prevención de la enterocolitis necrotizante (ECN) en bebés por debajo de la edad de 12 meses o en niños pequeños con edades entre 1 y 3 años, comprendiendo dicha composición una mezcla de oligosacáridos de la leche humana (HMO), en donde la mezcla de HMO comprende:
◦ del 60 al 70 % en peso de HMO fucosilado o fucosilados, seleccionados del grupo que consiste en 2'-fucosillactosa (2-FL), 3-fucosillactosa (3-FL), difucosillactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosillacto-N-hexaosa, fucosillacto-N-neohexaosa (tales como fucosillacto-N-neohexaosa I, fucosillacto-N-neohexaosa II), difucosillacto-N-hexaosa I, difucolacto-N-neohexaosa, difucosillacto-N-neohexaosa I, difucosillacto-N-neohexaosa II, fucosil-para-Lacto-N-hexaosa, trifuco-para-Lacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de los mismos,
◦ del 20 al 30 % en peso de lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) a una relación LNT:LNnT entre 2:1 y 1:1,
◦ del 10 al 20 % en peso de 3' sialillactosa (3-SL), 6' sialillactosa (6-SL) y cualquier combinación de los mismos y ◦ del 0 al 10 % en peso de ácido siálico como un precursor de oligosacárido u oligosacáridos de la leche humana.
2. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde e1HMO fucosilado es 2'-fucosillactosa (2-FL).
3. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde e1HMO sialilado es 6'-sialilllactosa (6-SL).
4. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:
-de 0,5 a 10 g/l de 2FL
-de 0,1 a 4 g/l de LNnT
-de 0,1 a 4 g/l de LNT
-de 0,1 a 4 g/l de 6SL
-de 0 a 3 g/l de ácido siálico.
5. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende además al menos un probiótico en una cantidad de 103 a 1012 ufc/g de dicha composición (peso seco).
6. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición es una composición nutricional, una preparación o un producto alimenticio.
7. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición es una fórmula infantil, una fórmula infantil de inicio, una fórmula infantil de seguimiento, un alimento para bebés, una composición de cereal infantil, una leche de crecimiento, un fortificante o un suplemento.
8. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso antes y/o durante el período de destete.
9. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en bebés pretérmino y/o bebés pequeños para la edad gestacional y/o en bebés nacidos por cesárea.
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