ES2851998T3 - Composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de otitis o bronquitis en infantes o niños pequeños - Google Patents

Composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de otitis o bronquitis en infantes o niños pequeños Download PDF

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Abstract

Una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosillactosa (2'-FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído en un infante, en donde 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,75-1,65 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,52- 1,15 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco; LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,45-0,85 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,31- 0,59 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco; el infante es un niño menor de 12 meses; y la composición no contiene ningún oligosacárido sialilado.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de otitis o bronquitis en infantes o niños pequeños
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído, tales como bronquitis u otitis, en infantes o niños pequeños.
Antecedentes de la invención
Las infecciones y/o las inflamaciones de las vías respiratorias son muy comunes, especialmente en infantes y niños pequeños debido a sus condiciones débiles y defensas inmunitarias inmaduras (por ejemplo, su tracto respiratorio todavía no es fuerte en la lucha contra estas infecciones y/o inflamaciones). Por ejemplo, frecuentemente, en el primer año de vida un infante experimentará de tres a seis infecciones de este tipo. Estas infecciones y/o inflamaciones pueden tener un origen bacteriano, un origen vírico o un origen ambiental.
Las infecciones del tracto respiratorio pueden afectar varias partes del tracto respiratorio de los infantes y niños pequeños. Puede haber infecciones del tracto respiratorio superior (además denominadas infecciones TRS o ITRS) que son enfermedades causadas por una infección aguda que involucra el tracto respiratorio superior (vías aéreas superiores): nariz, senos nasales, faringe y/o laringe. Los ejemplos más comunes de infecciones del TRS son rinitis, rinosinusitis, nasofaringitis, faringitis, epiglotitis, laringitis, amigdalitis, laringotraqueítis, traqueítis, o combinaciones de estas. Frecuentemente, las ITRS son causadas por virus. Se han aislado más de 200 virus diferentes en pacientes con ITRS. El virus más común se denomina rinovirus. Otros virus incluyen los coronavirus, virus de parainfluenza, adenovirus, enterovirus, y virus respiratorio sincitial.
El otro tipo de infecciones del tracto respiratorio inferior se denomina infecciones del tracto respiratorio inferior (además denominadas infecciones de TRI o ITRI). Estas son enfermedades causadas por una infección aguda que involucra el tracto respiratorio inferior (es decir, las vías respiratorias inferiores): tráquea, bronquios, bronquiolos y/o pulmones. Los ejemplos de infecciones del tracto respiratorio inferior incluyen neumonía, bronquitis, bronquiolitis.
Las ITRI pueden ser a veces precedidas por una ITRS vírica típica.
Las infecciones de TRI pueden ser provocadas por bacterias o virus. Algunos ejemplos de bacterias responsables son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, enterobacteria tales como Escherichia coli, anaerobios. Algunos ejemplos de virus responsables son: virus de la influenza A, virus sincitial respiratorio (VSR), metapneumovirus humano (MPVh), virus de la varicela zóster.
Los principales síntomas de las infecciones del TRI son los gruñidos, las dificultades para alimentarse, la irritabilidad, el sueño deficiente, la tos y/o la taquipnea. Las infecciones del TRI además pueden venir acompañadas de fiebre. La mayoría de las infecciones del TRI pueden ser fatales, pero con las nuevas investigaciones y medicamentos, ahora son tratables. Con las infecciones bacterianas, se prescriben antibióticos, mientras que las infecciones víricas son más difíciles de tratar, pero aún son curables. Frecuentemente, se cree que los antibióticos son el tratamiento de primera línea en las infecciones del tracto respiratorio inferior; sin embargo, no se indican en las infecciones víricas. Además, existe problemas con respecto a la resistencia emergente de las bacterias a los tratamientos con antibióticos.
Algunos factores ambientales pueden ser responsables además de inflamaciones del tracto respiratorio inferior, por ejemplo, inflamaciones pulmonares, tales como humo, inhalación química, contaminación del aire (por ejemplo, partículas de combustible fósil (diésel, carbón) y tormentas de arena.
Las infecciones y/o inflamaciones del oído además son comunes en infantes y niños pequeños. Pueden ser de origen bacteriano o viral. Algunos ejemplos de infecciones y/o inflamaciones del oído incluyen infecciones del oído, inflamaciones del oído, otitis, otitis media, otitis media aguda, otitis externa, mastoiditis, laberintitis. La otitis externa se refiere a una inflamación del oído externo, la mastoiditis se refiere a una inflamación de la mastoides y la laberintitis se refiere a una inflamación del oído interno. El ejemplo más común de infecciones y/o inflamaciones del oído es la otitis, tal como la otitis media, que es una inflamación del oído medio. La otitis media puede ser: otitis media aguda, otitis media con efusión, otitis media aguda sin respuesta, otitis media aguda recurrente, otitis media con complicaciones u otitis media crónica supurativa.
La otitis media puede estar, además, precedida por una ITRS y/o por una ITRI (por lo que un infante o un niño pequeño pueden sufrir una infección/inflamación tanto del tracto respiratorio inferior como del oído). El principal síntoma de la otitis media es el dolor de oído, pero además puede acompañarse de fiebre y/o irritabilidad. Esta es una infección del oído medio en la que la trompa de Eustaquio que conecta la cavidad del oído medio con el entorno externo a través de la boca se inflama y se bloquea después, atrapando bacterias en el oído medio. La cavidad del oído medio además se inflama con una acumulación de líquido que provoca un aumento de la presión que el paciente experimenta como dolor debido a la incapacidad de equiparar, como en los sujetos sanos, la presión entre el oído medio y el entorno externo a través de la trompa de Eustaquio. En los casos severos, la membrana timpánica puede estallar bajo presión permitiendo que el líquido infectado alcance el oído interno. Esta es una situación potencialmente peligrosa que puede provocar un deterioro permanente de la audición si no se trata. El 50 % de los niños padece al menos un episodio de otitis media aguda en el primer año de vida (es decir, como infante), y el 35 % de los niños entre uno y tres años de edad (es decir, como un niño pequeño) tiene episodios recurrentes de otitis media aguda. Esto a su vez puede provocar el desarrollo de una afección denominada otitis media serosa en la que el líquido no drena completamente del oído medio entre episodios de infección. Si esta afección se establece, puede ser necesaria una intervención quirúrgica.
La otitis media aguda parece estar relacionada principalmente con la actividad de las bacterias patógenas comúnmente encontradas en la microbiota autóctona de la cavidad nasofaríngea. Cuantitativamente, los patógenos más importantes son Streptococcus pneumoniae (35 % de los casos), Haemophilus influenzae no tipables (30 % de los casos) y Moraxella catarrhalis (10 % de los casos). Por esta razón, la otitis media aguda es comúnmente tratada mediante la administración de antibióticos, especialmente en los infantes. De hecho, los antibióticos se prescriben más frecuentemente para el tratamiento de la otitis media que para cualquier otra enfermedad en la infancia. Esto ha conducido además inevitablemente al desarrollo de la resistencia a los antibióticos comúnmente prescritos en las cepas bacterianas asociadas con la otitis media. Por ejemplo, se cree que al menos el 20 % de las cepas de S. pneumoniae son resistentes a las penicilinas y las cefalosporinas. De manera similar, al menos el 30 % de las cepas de H. influenzae y la mayoría de las cepas de M. catarrhalis han desarrollado resistencia a los antibióticos. Esta frecuencia de prescripción es al menos en parte debido al dolor experimentado por los infantes y los niños pequeños que sufren de otitis media a la que reaccionan mediante un llanto prolongado que los padres y otros cuidadores están muy ansiosos de aliviar. La otitis además puede producirse por virus como el VSR y el resfriado común que causa el rinovirus. En este caso los tratamientos con antibióticos no serían eficientes.
Por lo tanto, existe claramente la necesidad de métodos alternativos para disminuir la incidencia de estas afecciones de salud dolorosas y potencialmente graves en los infantes y los niños pequeños.
Se han realizado muchos intentos para desarrollar rutas alternativas que prevengan/traten las infecciones y/o las inflamaciones del tracto respiratorio inferior y del oído. Se ha investigado, especialmente, el uso de probióticos. Se considera que los probióticos son preparaciones microbianas viables que promueven la salud del individuo mediante la preservación de la microflora natural en el intestino. Se considera que los probióticos se adhieren a la mucosa del intestino, colonizan el tracto intestinal y, asimismo, evitan la adhesión de microorganismos perjudiciales al mismo. Un requisito previo crucial para su acción reside en que tienen que llegar a la mucosa del intestino en una forma adecuada y viable y no destruirse en la parte superior del tracto gastrointestinal, especialmente, por la influencia del pH bajo que prevalece en el estómago.
Por ejemplo, el documento WO2008042101 de Danisco proporciona métodos para reducir la enfermedad respiratoria en niños, que comprenden: proporcionar un cultivo de L. acidophilus; proporcionar un niño en riesgo de desarrollar enfermedad respiratoria; y administrar el cultivo de L. acidophilus al niño en riesgo, en condiciones tales que el riesgo de desarrollar enfermedad respiratoria se reduce. Sin embargo, añadir bacterias probióticas vivas a productos de manera que se mantengan viables hasta el consumo no es una tarea trivial. Particularmente para productos con tiempos de almacenamiento más prolongados, esto es difícil de lograr y puede requerir esfuerzos técnicos adicionales.
La presente invención se dirige a niños que tienen preferentemente de 3 a 5 años de edad.
Se han explorado otras vías distintas a los probióticos tales como el uso de oligosacáridos, y especialmente oligosacáridos de la leche humana. Los oligosacáridos de la leche humana (HMO, forma siglada de human milk oligosaccharides) son, en conjunto, los terceros mayores constituyentes sólidos de la leche humana, después de la lactosa y la grasa. Los HMO, generalmente, consisten en lactosa en el extremo reductor con un núcleo de carbohidratos que frecuentemente contiene una fucosa o un ácido siálico en el extremo no reductor. Existen más de cien oligosacáridos de la leche que se aislaron y caracterizaron en la leche humana.
La leche materna se recomienda para todos los infantes. Sin embargo, en algunos casos, la lactancia materna es inadecuada o sin éxito por razones médicas o la madre decide no amamantar. Se han desarrollado fórmulas infantiles para estas situaciones. Los fortificantes se desarrollaron, además, para enriquecer la leche materna o la fórmula infantil con ingredientes específicos.
Por lo tanto, se han desarrollado varias composiciones que usan ingredientes de HMO, tales como los oligosacáridos fucosilados, lacto-N-tetraosa, lacto-N-neotetraosa y/u oligosacáridos sialilados, y para diferentes propósitos.
Por ejemplo, el documento WO2005055944 del centro médico del hospital Infantil describe una composición farmacéutica que comprende una molécula que comprende un grupo fucosa en un enlace alfa-2, un enlace alfa-3 o un enlace alfa-4 a un grupo galactosa y un transportador farmacéuticamente aceptable Se describen varias moléculas, tales como la 2'-fucosillactosa. Esta solicitud es bastante general porque varias infecciones pueden prevenirse o tratarse, lo que incluye infecciones respiratorias o entéricas, y existe muchos pacientes objetivo (infantes, niños o adultos).
El documento WO2012092158 de Abbott se refiere a una fórmula pediátrica que comprende una mezcla de oligosacáridos sialilados en cantidades específicas para modular la inflamación inducida por el virus respiratorio. Las patentes núm. WO2009/059996 y w O2012/076323 de Nestec SA describen las composiciones con una mezcla de HMO que comprende necesariamente los oligosacáridos sialilados como componentes esenciales para la prevención de infecciones secundarias o infecciones respiratorias agudas (IRA).
Los estudios adicionales se centran específicamente en varias asociaciones de los HMO, ya sea con una cepa probiótica o con otros componentes específicos.
Por ejemplo, el documento WO2009/077352 de Nestec SA se refiere a una composición adecuada en la prevención de infecciones oportunistas que comprende una asociación sinérgica particular de un Bifidobacterium probiótico con un oligosacárido fucosilado. Las infecciones del tracto respiratorio se citan entre las infecciones oportunistas que pueden prevenirse. La presente invención se refiere especialmente a los individuos inmunocomprometidos tales como los infantes prematuros, los niños mayores o los adultos con un sistema inmunitario que no es totalmente eficaz como resultado de una enfermedad o una afección existente (por ejemplo, VIH) o como resultado de la terapia para una enfermedad existente, por ejemplo, enfermedad de Crohn o artritis reumatoide o quimioterapia para el tratamiento contra el cáncer).
Los oligosacáridos, generalmente, se conocen por su función protectora general en el tracto gastrointestinal, respiratorio o urinario, ver por ejemplo Wataru et al, 2003 y en el documento WO9843494. Sin embargo, la mayoría de estos estudios describen varios HMO sin asociar un tipo en particular de oligosacáridos o asociaciones sinérgicas de estos a un beneficio en particular. Describen, además, varios ejemplos de concentraciones, y solo se refieren a los beneficios generales (por ejemplo, no se centran en el tracto respiratorio inferior y el oído).
El documento WO2012/092154 de Abbott se refiere a métodos de usar HMO para mejorar la salud de las vías respiratorias de infantes, niños pequeños y niños. Sin embargo, en esta solicitud se indica un amplio listado de HMO, así como varias combinaciones de diferentes HMO. Se afirma que la composición parece ser eficiente solo cuando los HMO se presentan con carotenoide.
El documento WO2012092155 describe composiciones que comprenden los HMO con otro tipo de prebiótico necesariamente seleccionado del listado de GOS o FOS, y que dirigen los beneficios al tracto gastrointestinal.
Varios otros estudios se refieren, además, al tratamiento/prevención de las infecciones patógenas del TRS, que es diferente a las del TRI ya que afectan/implican otros tejidos/partes del cuerpo, como se explicó anteriormente. Por ejemplo, el documento WO2009/112361 de Nestec SA se refiere a otra composición adecuada para la prevención de infecciones oportunistas que comprende una asociación sinérgica particular de una N-acetil-lactosamina y/o un oligosacárido que contiene N-acetil-lactosamina con un probiótico de Lactobacillus sp. Diversas afecciones se enumeran como las infecciones patógenas del tracto respiratorio superior.
El documento US 6.146.670 describe HMO obtenidos mediante purificación cromatográfica de leche humana. Los documentos US 2013/0236424, US 2012/0171166, US 2012/0172331 y US 2012/0172330 se refieren a composiciones que comprenden oligosacáridos fucosilados, N-acetilados y sialilados para prevenir infecciones respiratorias. El documento US 2012/0177691 está dirigido a oligosacáridos fucosilados y su estimulación de células NK. Se proporciona una revisión de los HMO en Bode, Glycobiology, 2012; 22 (9); 1147-1162.
Ninguno de los trabajos anteriores se focaliza, por lo tanto, en la prevención y/o el tratamiento de las infecciones/inflamaciones del tracto respiratorio inferior y del oído de infantes o niños pequeños, ya que, ellos tienen mayores riesgos que el promedio de desarrollar estas infecciones/inflamaciones.
Existe claramente la necesidad de desarrollar métodos adecuados para disminuir la incidencia de estas afecciones de salud en los infantes y los niños pequeños.
Existe, además, la necesidad de suministrar tales beneficios para la salud a los sujetos jóvenes (infantes y niños jóvenes) de una manera que sea particularmente adecuada, tal que no implique una intervención farmacéutica clásica ya que estos infantes o niños jóvenes son particularmente frágiles.
Existe la necesidad de suministrar tales beneficios para la salud a los infantes o los niños pequeños de una manera que no induzca efectos secundarios y/o que sea fácil de entregar y sea bien aceptada por los padres o los profesionales de la salud. Existe, además, la necesidad de suministrar tales beneficios de una manera que mantenga razonable y asequible el costo de la entrega para la mayoría.
Por lo tanto, existe claramente la necesidad de desarrollar métodos alternativos a la intervención farmacéutica clásica, tal como el uso de antibióticos, al menos debido a los problemas mencionados anteriormente de desarrollo de resistencia.
Existe, además, la necesidad de desarrollar una vía alternativa de tratamiento que pueda ser eficiente para un amplio intervalo de orígenes, es decir, independientemente de las causas de las infecciones y/o inflamaciones (por ejemplo, orígenes bacterianos, víricos o ambientales).
Sumario de la invención
Los presentes inventores encontraron que una composición como se define en la reivindicación 1, puede usarse ventajosamente contra infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior tales como bronquitis, pero, también, contra las infecciones y/o las inflamaciones del oído tales como otitis, en un infante menor de 12 meses. Sin pretender supeditarse a la teoría, se cree que estos oligosacáridos actúan sinérgicamente en estas afecciones de salud específicas.
En consecuencia, la presente invención proporciona, por lo tanto, una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosil-lactosa (2'-FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído en un infante o un niño pequeño, en donde
2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,75-1,65 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,52­ 1,15 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco;
LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,45-0,85 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,31­ 0,59 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco;
el bebé es un niño menor de 12 meses; y
la composición no contiene ningún oligosacárido sialilado.
En una modalidad particularmente ventajosa, la composición nutricional comprende 2'-FL en una cantidad de 1­ 1,5 g/l de la composición nutricional y LNnT en una cantidad de 0,5-0,7 g/l de la composición nutricional.
Los presentes inventores encontraron, además, que la composición nutricional particular de acuerdo con la invención es particularmente eficaz para reducir la fiebre y el uso (es decir, la administración) de antibióticos y el uso de antipiréticos en un infante o en un niño pequeño.
Figuras
Las Figuras 1 representan el número de infantes que tienen al menos un episodio de bronquitis, dichos infantes alimentados con una fórmula infantil estándar (grupo de control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N-neotetraosa (grupo HMO). En los recién nacidos mediante cesárea, OR=0,15, p=0,02; En los recién nacidos por parto vaginal OR=0,42, p=0,095; En todos los infantes juntos OR=0,3, p=0,004. En el grupo control n=87 y en el grupo HMO n=88.
Figura 1A: resultados parciales (no se recibieron todos los datos de los infantes), en los primeros 12 meses desde el nacimiento.
Figura 1B: resultados totales (se recibieron todos los datos de los infantes), datos de 0-4, 0-6 y 0-12 meses desde el nacimiento.
Las Figuras 2 representan el número de infantes que tienen al menos un episodio de infecciones/inflamaciones de oído en los primeros 12 meses desde el nacimiento, los infantes alimentados con una fórmula infantil estándar (grupo control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l delacto-N-neotetraosa (grupo HMO). En todos los infantes juntos OR = 0,3, p = 0,06. En el control n=87, en el grupo HMO n=88.
Figura 2A: resultados parciales (no se recibieron todos los datos de los infantes), en los primeros 12 meses desde el nacimiento.
Figura 2B: resultados totales (se recibieron todos los datos de los infantes), datos de 0-4, 0-6 y 0-12 meses desde el nacimiento.
Las Figuras 3 representan el número de infantes a los que se les administraron antibióticos al menos una vez dentro de los primeros 12 meses desde el nacimiento; dichos infantes fueron alimentados con una fórmula infantil estándar (grupo de control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N-neotetraosa (grupo HMO). En los infantes nacidos mediante cesárea, OR=0,5, p=0,2; En los infantes nacidos por parto vaginal OR=0,45, p=0,068; En todos los infantes juntos OR=0,47, p=0,025. En el grupo de control n=87, en el grupo HMO n=88.
Figura 3A: resultados parciales (no se recibieron todos los datos de los infantes), en los primeros 12 meses desde el nacimiento.
Figura 3B: resultados totales (se recibieron todos los datos de los infantes), datos de 0-4, 0-6 y 0-12 meses desde el nacimiento.
Las Figuras 4 representan el número de infantes que tuvieron al menos un episodio de fiebre durante los primeros 12 meses de vida, los infantes alimentados con una fórmula infantil estándar (grupo de control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N-neotetraosa (grupo HMO). En los recién nacidos mediante cesárea, OR=0,3, p=0,6; En los recién nacidos por parto vaginal OR=0,4, p=0,15; En todos los infantes juntos OR = 0,4, p = 0,08. En el grupo de control n=87, en el grupo HMO n=88.
Figura 4A: resultados parciales (no se recibieron todos los datos de los infantes), dentro de los primeros 12 meses desde el nacimiento.
Figura 4B: resultados totales (se recibieron todos los datos de los infantes), datos de 0-4, 0-6 y 0-12 meses desde el nacimiento.
Las Figuras 5 muestran el número total de eventos de bronquitis por grupo de 0 a 6 meses de vida (Figura 5A), infección/inflamación del oído de 0-12 meses de vida (Figura 5B), uso de antibióticos de 0-6 meses de vida (Figura 5C) y el uso de antipiréticos de 0-6 meses de vida (Figura 5D), en infantes alimentados ya sea con una fórmula infantil estándar (grupo de control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N neotetraosa (grupo HMO) (resultados parciales - no se recibieron todos los datos de los infantes). Los antibióticos abarcan todos los medicamentos prescritos que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de o matar a los microorganismos. Los antipiréticos abarcan todos los medicamentos prescritos con la capacidad y el objetivo de reducir la fiebre.
La Figura 6 representa el número total de eventos por grupo de bronquitis (Figura 6A), infección/inflamación del oído (Figura 6B), uso de antibióticos (Figura 6C) y uso de antipiréticos (Figura 6D), de 0-12 meses desde el nacimiento en infantes alimentados con fórmula infantil estándar (grupo de control) o una fórmula estándar suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N-neotetraosa (grupo HMO). Resultados totales (se recibieron los datos de todos los infantes). El símbolo # significa número.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "infante" significa un niño menor de 12 meses de edad.
La expresión "niño joven" significa un niño de edad entre uno y tres años, conocido, además, como niño pequeño. Un "infante o niño pequeño nacido mediante cesárea" significa un infante o un niño pequeño que nació por cesárea. Significa que el infante o niño joven no nació por parto vaginal.
Un "infante o un niño pequeño nacido por parto vaginal" significa un infante o un niño pequeño que nació por parto vaginal y no nació mediante cesárea.
Un "pretérmino" o "prematuro" significa un infante o niño joven que no nació a término. Generalmente, se refiere a un infante o niño joven nacido antes de las 36 semanas de gestación.
La expresión "composición nutricional" significa una composición que nutre al sujeto. Esta composición nutricional, generalmente, debe tomarse por vía oral o intravenosa, y generalmente, incluye una fuente de lípidos o grasa y una fuente de proteína.
En una modalidad particular, la composición de la presente invención es una composición nutricional hipoalergénica. La expresión "composición nutricional hipoalergénica" significa una composición nutricional que no es probable que cause reacciones alérgicas.
La composición de la presente invención es una "composición nutricional sintética". La expresión "composición nutricional sintética" significa una mezcla obtenida por medios químicos y/o biológicos, que puede ser químicamente idéntica a la mezcla de origen natural en las leches de mamíferos (es decir, la composición sintética no es leche materna).
La expresión "fórmula infantil" tal como se usa en la presente descripción se refiere a un producto alimenticio destinado para uso nutritivo de los infantes durante los primeros meses de vida y para satisfacer por sí mismo los requerimientos nutricionales de esta categoría de persona (artículo 2(c), de la Directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC 2006/141/EC, del 22 de diciembre de 2006, relativa a las fórmulas infantiles y las fórmulas de seguimiento). Se refiere, además, a una composición nutricional destinada para infantes y como se define en el Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) y Especialidades de infantes (incl. Alimento para propósitos médicos especiales). La expresión "fórmula infantil" incluye tanto la "fórmula inicial para infantes" como la "fórmula de mantenimiento" o "fórmula de seguimiento".
Una "fórmula de mantenimiento" o "fórmula de seguimiento" se suministra a partir del sexto mes en adelante. Esta constituye el elemento líquido principal en la dieta progresivamente diversificada de esta categoría de personas. La expresión "alimento para bebé" significa un alimento destinado a un uso nutricional particular por parte de infantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.
La expresión "composición de cereales para infantes" significa un alimento destinado a un uso nutricional particular por parte de infantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.
El término "fortificante" se refiere a composiciones nutricionales líquidas o sólidas adecuadas para mezclar con leche materna o fórmula infantil.
La expresión "período de destete" significa el período durante el cual la leche materna se sustituye por otro alimento en la dieta de un infante o un niño pequeño.
Las expresiones "días/semanas/meses/años de vida" y "días/semanas/meses/años de nacimiento" pueden usarse indistintamente.
La expresión "prevenir y/o tratar infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído" incluye uno o varios de los siguientes:
- prevenir infecciones del tracto respiratorio inferior
- prevenir infecciones del oído
- prevenir inflamaciones del tracto respiratorio inferior
- prevenir la inflamación del oído
- tratar las infecciones del tracto respiratorio inferior
- tratar las infecciones del oído
- tratar las inflamaciones del tracto respiratorio inferior
- tratar la inflamación del oído
Las expresiones "infecciones en el tracto respiratorio inferior", "infecciones del tracto respiratorio inferior", "infecciones del TRI" o "LTRI" se pueden usar indistintamente. Estas son enfermedades causadas por una infección aguda que involucra el tracto respiratorio inferior (es decir, las vías respiratorias inferiores): tráquea, bronquios, bronquiolos y/o pulmones. Ejemplos de infecciones del TRI son neumonía, bronquitis, bronquiolitis o combinaciones de estas. Las infecciones del TRI pueden tener un origen bacteriano, un origen vírico o un origen ambiental, como se detalló anteriormente.
Las expresiones "infecciones y/o inflamaciones del oído" e "infecciones y/o inflamaciones del oído" pueden usarse indistintamente. Incluyen infecciones del oído, inflamaciones del oído, otitis, otitis media, otitis media aguda, otitis externa, mastoiditis, laberintitis. Tales infecciones y/o inflamaciones pueden tener un origen bacteriano, un origen vírico o un origen ambiental, como se detalló anteriormente.
Las expresiones "prevenir infecciones y/o inflamaciones", "para prevenir infecciones y/o inflamaciones", "en la prevención de infecciones y/o inflamaciones" y "para la prevención de infecciones y/o inflamaciones" pueden usarse indistintamente.
Estas expresiones significan evitar que se produzcan infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído y/o disminuir la incidencia de dichas infecciones y/o inflamaciones (reducción de la frecuencia, es decir, el número de infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído). En algunas modalidades, la prevención de las infecciones y/o las inflamaciones del TRI/oído ocurre durante el tratamiento (es decir, durante la administración de la composición de la presente invención, ya sea inmediatamente después del inicio de la administración o poco tiempo después, por ejemplo, días o semanas después del inicio). Puede incluir, además, la prevención de infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído más adelante en la vida. El término "más adelante en la vida" abarca el efecto después de la terminación de la intervención o tratamiento. El efecto "más adelante en la vida" puede ser de 1 semana a varios meses, por ejemplo, de 2 a 4 semanas, de 2 a 6 semanas, de 2 a 8 semanas, de 1 a 6 meses o de 2 a 12 meses.
Las expresiones "tratar infecciones y/o inflamaciones", "para tratar infecciones y/o inflamaciones", "en el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones" y "para el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones" pueden usarse indistintamente. Deberá entenderse que comprenden la disminución de la duración de las infecciones/inflamaciones del TRI/oído (número de días/semanas/años que los infantes o los niños pequeños sufrirán de infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído), de la gravedad de las infecciones y/o las inflamaciones del TRI/oído (las consecuencias y/o la gravedad de las infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído). Estas expresiones abarcan, además, el alivio de los síntomas tales como gruñidos, dificultades para alimentarse, irritabilidad, sueño deficiente, tos, taquipnea, dolor de oído, fiebre y combinaciones de estos, y/o la disminución de las complicaciones causadas por las infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído en la salud del infante o del niño pequeño, tales como asma, problemas de otitis media serosa, necesidad de una intervención quirúrgica, y/o la disminución del dolor, y/o la disminución del cansancio, y/o la facilidad para dormir y/o la estabilización de la actividad de los infantes o los niños pequeños que sufren de infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído.
La "leche materna" debe entenderse como la leche de pecho o el calostro de la madre.
Un "oligosacárido" es un polímero de sacárido que contiene un número pequeño (típicamente de tres a diez) de azúcares simples (monosacáridos).
El término "HMO" o "los HMO" se refiere a oligosacárido(s) de la leche humana. Estos carbohidratos son altamente resistentes a la hidrólisis enzimática, lo que indica que pueden exhibir funciones esenciales no relacionadas directamente a su valor calórico. Se ha ilustrado especialmente que desempeñan una función vital en el desarrollo temprano de infantes y niños pequeños, tal como la maduración del sistema inmunológico. Muchos tipos diferentes de HMO se encuentran en la leche humana. Cada oligosacárido individual se basa en una combinación de glucosa, galactosa, ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico), fucosa y/o N-acetilglucosamina con muchos y variados enlaces entre ellos, lo que genera el enorme número de diferentes oligosacáridos en la leche humana: más de 130 de tales estructuras se han identificado hasta el momento. Casi todas estas tienen una porción de lactosa en su extremo reductor, mientras el ácido siálico y/o la fucosa (cuando está presente) ocupan posiciones terminales en los extremos no reductores. Los HMO pueden ser acídicos (por ejemplo, oligosacárido cargado que contiene ácido siálico) o neutral (por ejemplo, oligosacárido fucosilado).
Un "oligosacárido fucosilado" es un oligosacárido que tiene un residuo de fucosa. Tiene una naturaleza neutra. Algunos ejemplos son 2-FL (2' fucosil-lactosa), 3-FL (3-fucosil-lactosa), difucosil-lactosa, lacto-N-fucopentaosa (por ejemplo, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V), lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosil-lacto-N-hexaosa, fucosil-lacto-N-neohexaosa, difucosil-lacto-N-hexaosa I, difucosil-lacto-N-neohexaosa II y cualquier combinación de éstos. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que el epítopo fucosil de los oligosacáridos fucosilados puede actuar como señuelo en la superficie mucosal. Mediante un efecto competitivo, puede prevenirse y/o limitarse la acción de los patógenos responsables de infecciones (de origen vírico o bacteriano) o de sus componentes secretados (por ejemplo, toxinas), especialmente evitando su unión a ligandos naturales, y sin pretender estar supeditado a la teoría, se cree, por tanto, que reduce el riesgo de las infecciones/inflamaciones, y particularmente el riesgo de infecciones y/o inflamaciones del TRI/oído. Además, se piensa que los oligosacáridos fucosilados aumentan el crecimiento y la actividad metabólica de los microbios comensales específicos, reduciendo la respuesta inflamatoria y creando un ambiente desfavorable para los patógenos que conducen, por lo tanto, a la resistencia en la colonización.
Las expresiones "oligosacáridos fucosilados que comprenden un epítopo 2'-fucosil" y "oligosacáridos 2-fucosilados" abarcan oligosacáridos fucosilados con una cierta homología de forma ya que contienen un epítopo 2'-fucosil; por lo tanto, puede esperarse una cierta homología de función. Sin pretender estar supeditado a la teoría, se cree que el epítopo 2'-fucosilo de estos oligosacáridos fucosilados es particularmente específico de los patógenos (o de sus componentes secretados) implicados en las infecciones del TRI y/u oído.
La expresión "oligosacárido(s) N-acetilado(s)" abarca tanto la "N-acetil-lactosamina" como los "oligosacárido(s) que contienen N-acetil-lactosamina". Estos son oligosacáridos neutros que tienen un residuo de N-acetil-lactosamina. Ejemplos adecuados son LNT (lacto-N-tetraosa), para-lacto-N-neohexaosa (para-LNnH), LNnT (lacto-N-neotetraosa) y cualquier combinación de estos. Otros ejemplos son lacto-N-hexaosa, lacto-N-neohexaosa, para- lacto-N-hexaosa, para-lacto-N-neohexaosa, lacto-N-octaosa, lacto-N-neooctaosa, iso- lacto-N-octaosa, para- lacto-N-octaosa y lacto-N-decaosa.
La expresión "al menos un oligosacárido fucosilado" y "al menos un oligosacárido N-acetilado" significa "al menos un tipo de oligosacárido fucosilado" y "al menos un tipo de oligosacárido N-acetilado".
Un "precursor de HMO" es un componente fundamental que interviene en la fabricación de HMO, tal como ácido siálico y/o fucosa.
Un "oligosacárido sialilado" es un oligosacárido cargado que contiene ácido siálico, es decir, un oligosacárido que tiene un residuo de ácido. Tiene una naturaleza acídica. Algunos ejemplos son 3-SL (3' sialillactosa) y 6-SL (6' sialillactosa).
La composición nutricional de la presente invención puede estar en forma sólida (por ejemplo, polvo) o en forma líquida. La cantidad de los diversos ingredientes (por ejemplo, los oligosacáridos) puede expresarse en g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco cuando está en forma sólida, por ejemplo un polvo o una concentración en g/l de la composición cuando se refiere a una forma líquida (esta última abarca, además, una composición líquida que puede obtenerse a partir de un polvo después de la reconstitución en un líquido tal como leche, agua..., por ejemplo, una fórmula infantil reconstituida o una fórmula de seguimiento/mantenimiento o un producto de cereales para infantes o cualquier otra formulación diseñada para la nutrición infantil).
El término "prebiótico" significa carbohidratos no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de bacterias saludables tal como bifidobacterias en el colon de los humanos (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401-12).
El término "probiótico" significa preparaciones microbianas o componentes de las células con un efecto beneficioso sobre la salud o el bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et a l."Probiotics: how should they be defined Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10). Las células microbianas son, generalmente, bacterias o levaduras.
El término "ufc" debe entenderse como unidad formadora de colonias.
Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.
Adicionalmente, en el contexto de la invención, los términos "que comprende" o "comprende" no excluyen otros elementos posibles. La composición de la presente invención, que incluye las distintas modalidades descritas en la presente descripción, puede comprender, consistir o consistir esencialmente en los elementos esenciales y las limitaciones descritos en la presente descripción, así como cualquier ingrediente, componente o limitación adicional u opcional descritos en la presente descripción o de cualquier otra manera en la presente descripción en función de las necesidades. Cualquier referencia a los documentos de la materia anterior en esta descripción no debe ser considerada como una admisión de que la materia anterior se conoce ampliamente o forme parte del conocimiento general común en el campo.
La invención ahora se describirá en mayor detalle. Se señala que los diversos aspectos, características, ejemplos y modalidades descritos en la presente solicitud pueden ser compatibles y/o combinarse entre sí.
La composición nutricional de acuerdo con la invención comprende 2'-fucosillactosa (o 2FL, o 2'FL, o 2-FL o 2'-FL) como el único oligosacárido fucosilado.
El(los) oligosacárido(s) fucosilado(s) puede(n) aislarse por cromatografía o tecnología de filtración a partir de una fuente natural tal como leches de animales. Alternativamente, puede producirse por medios biotecnológicos usando fucosiltransferasas y/o fucosidasas específicas ya sea mediante el uso de la tecnología de fermentación a base de enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o la tecnología de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden ya sea expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden modificarse para producir respectivamente sustratos y enzimas. Pueden usarse cultivos microbianos simples y/o mezclados. La formación del oligosacárido fucosilado puede iniciarse por sustratos aceptores que comienzan a partir de cualquier grado de polimerización (DP, por sus siglas en inglés), de DP = 1 en adelante. Alternativamente, los oligosacáridos fucosilados pueden producirse por síntesis química a partir de lactosa y fucosa libre. Los oligosacáridos fucosilados están disponibles, además, por ejemplo, de Kyowa, Hakko, Kogyo de Japón.
La composición nutricional de la presente invención también comprende lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado.
El(los) oligosacárido(s) N-acetilado(s) puede(n) ser químicamente sintetizados mediante transferencia enzimática de unidades de sacáridos de las entidades donantes a las entidades aceptoras usando glicosiltransferasas como se describe, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. núm. 5,288,637 y el documento WO 96/10086. Alternativamente, LNT y LNnT pueden prepararse mediante conversión química de ceto-hexosas (por ejemplo, fructosa) libres o unidas a un oligosacárido (por ejemplo, lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacárido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. La N-acetil-lactosamina producida de esta manera puede transferirse, después, a lactosa como la porción aceptora.
Por lo tanto, la composición nutricional de la invención comprende solamente 2'-fucosillactosa (2-FL) como oligosacárido fucosilado y solo lacto-N-neotetraosa (LNnT) como oligosacárido N-acetilado.
2'-FL está presente en la composición nutricional de acuerdo con la presente invención en una cantidad total de 0,75-1,65 g/l de la composición. En algunas modalidades, 2'-FL puede estar en una cantidad total de 0,8-1,5 g/l de la composición, tal como 0,85-1,3 g/l o 0,9-1,25 g/l o 0,9-1,1 g/l o 1-1,25 g/l o 1,05-1,25 g/l de la composición. En una modalidad particular, 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1 g/l de la composición. En otra modalidad particular, 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1,24 g/l de la composición.
2'-FL está presente en la composición nutricional en una cantidad total de 0,52-1,15 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco. 2'-FL puede encontrarse en una cantidad total de 0,55-1,05 g/100 g de la composición, tal como 0,59-0,9 g/100 g, o 0,62-0,87 g/100 g o 0,62-0,77 g/100 g o 0,69-0,87 g/100 g o 0,73-0,87 g/100 g de la composición. En una modalidad particular, 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,69 g/100 g de la composición. En otra modalidad particular, 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,86 g/100 g de la composición.
LNnT está presente en la composición nutricional de acuerdo con la presente invención en una cantidad total de 0,45-0,85 g/l de la composición. En algunas modalidades LNnT puede estar en una cantidad total de 0,5-0,8 g/l de la composición, tal como 0,5-0,75 g/l o 0,5-0,7 g/l de la composición. En una modalidad particular, LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5 g/l de la composición. En otra modalidad particular, LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,63 g/l de la composición.
LNnT está presente en la composición nutricional en una cantidad total de 0,31-0,59 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco, LNnT puede estar en una cantidad total de 0,35-0,56 g/100 g de la composición, tal como 0,35-0,52 g/100 g o 0,35-0,49 g/100 g. En una modalidad particular, LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,35 g/100 g de la composición. En otra modalidad particular, LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,44 g/100 g de la composición.
Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, la composición nutricional comprende 2'-FL y LNnT, en donde:
- 2'-FL se encuentra/encuentran en una cantidad total de 0,8-1,5 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,55-1,05 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,8 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,56 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
En otra modalidad particular, la composición nutricional de la presente invención comprende 2'-FL y LNnT, en donde: - 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,85-1,3 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,59­ 0,9 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,75 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,52 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
En otra modalidad particular, la composición nutricional de la presente invención comprende 2'-FL y LNnT, en donde: - 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1-1,25 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,69­ 0,87 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,7 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,49 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
En otra modalidad particular, la composición nutricional de la presente invención comprende 2'-FL y LNnT, en donde: - 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1,05-1,25 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,73­ 0,87 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,7 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,49 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
En una modalidad específica, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende 2'-FL y LNnT, en donde:
- 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,69 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
En otra modalidad específica, la composición nutricional de acuerdo con la invención comprende 2'-FL y LNnT, en donde:
- 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1,24 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,86 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco; y
- LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,63 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,44 g/100 g de la composición sobre una base de peso en seco.
Los 2'-FL y LNnT comprendidos en la composición nutricional de acuerdo con la invención están típicamente presentes en una proporción de 2'-FL:LNnT de 2:0,54 a 2:2,26, tales como 2:0,76 - 2:1,8 o 2:0,8 - 2:1,4. En una modalidad particularmente ventajosa, esta proporción es 2:1 o alrededor de 2:1.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención puede comprender, además, al menos otro(s) oligosacárido(s) (es decir, distinto del(los) oligosacárido(s) fucosilado(s) y oligosacárido(s) N-acetilado(s) necesariamente presentes en la composición) y/o al menos una(s) fibra(s) y/o al menos un(os) precursor(es) de este(os). El otro oligosacárido y/o fibra y/o precursor de este puede seleccionarse del listado que comprende galactooligosacáridos (GOS), fructooligosacáridos (FOS), inulina, xilooligosacáridos (XOS), polidextrosa, ácido siálico, fucosa y cualquier combinación de estos. Pueden estar en una cantidad entre 0 y 10 % en peso de la composición. En una modalidad particular, la composición nutricional puede contener, además, al menos un BMO (oligosacárido de leche bovina).
Además de los oligosacáridos comprendidos en la mezcla de oligosacáridos para preparar las composiciones nutricionales de acuerdo con la invención pueden usarse productos comerciales adecuados que incluyen combinaciones de FOS con inulina tales como el producto vendido por BENEO bajo la marca registrada Orafti, o polidextrosa vendida por Tate & Lyle bajo la marca registrada STA-LITE®.
La composición nutricional de acuerdo con la invención no contiene ningún oligosacárido sialilado.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender opcionalmente, además, al menos un precursor de oligosacárido. Pueden existir uno o varios tipos de precursor(es) de oligosacárido. Por ejemplo, el precursor del oligosacárido de la leche humana es el ácido siálico, fucosa o una mezcla de estos. En algunas modalidades particulares, la composición comprende ácido siálico.
En ejemplos particulares, la composición comprende de 0 a 3 g/l de precursor(es) de oligosacárido, o de 0 a 2 g/l, o de 0 a 1 g/l, o de 0 a 0,7 g/l, o de 0 a 0,5 g/l, o de 0 a 0,3 g/l, o de 0 a 0,2 g/l de precursor(es) de oligosacárido. La composición de acuerdo con la invención puede contener de 0 a 2,1 g de precursor(es) de oligosacárido(s) por 100 g de composición sobre una base de peso en seco, por ejemplo, de 0 a 1,5 g o de 0 a 0,8 g o de 0 a 0,15 g de precursor(es) de oligosacárido por 100 g de composición sobre una base de peso en seco.
La composición nutricional de la presente invención puede comprender, además, al menos un probiótico (o cepa probiótica), tal como una cepa bacteriana probiótica.
Los microorganismos probióticos usados más comúnmente son, principalmente, bacterias y levaduras de los siguientes géneros: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. y Saccharomyces spp.
En algunas modalidades particulares, el probiótico es una cepa bacteriana probiótica. En algunas modalidades específicas es, particularmente, Bifidobacteria y/o Lactobacilli.
Las cepas bacterianas probióticas adecuadas incluyen Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 disponible de Valio Oy de Finlandia bajo la marca registrada de LGG, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084 vendida por BLIS Technologies Limited de Nueva Zelanda bajo la designación KI2, Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 vendida inter alia por la compañía danesa Christian Hansen bajo la marca registrada Bb 12, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 vendida por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japón bajo la marca registrada BB536, Bifidobacterium breve vendida por Danisco bajo la marca registrada Bb-03, Bifidobacterium breve vendida por Morinaga bajo la marca registrada M-16V, Bifidobacterium infantis vendida por Procter & GambIe Co. bajo la marca registrada Bifantis y Bifidobacterium breve vendida por el Instituto Rosell (Lallemand) bajo la marca registrada R0070.
La composición nutricional de acuerdo con la invención puede contener de 10e3 a 10e12 ufc de cepa probiótica, más preferentemente entre 10e7 y 10e12 ufc tales como entre 10e8 y 10e10 ufc de la cepa probiótica por g de la composición sobre una base de peso en seco.
En una modalidad, los probióticos son viables. En otra modalidad, los probióticos no se replican o están inactivados. En algunas modalidades, puede haber probióticos viables y probióticos inactivados.
La composición nutricional de la invención puede comprender, además, al menos un fago (bacteriófago) o una mezcla de fagos, preferentemente, dirigidos contra Streptococci, Haemophilus, Moraxella y Staphylococci patogénicos.
La composición nutricional de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, una fórmula infantil, una fórmula inicial para infantes, una fórmula de seguimiento o de mantenimiento, un alimento para bebés, una composición de cereales para infantes, un fortificante como un fortificante de la leche humana, o un suplemento. En algunas modalidades particulares, la composición de la invención es una fórmula infantil, un fortificante o un suplemento que puede destinarse a los primeros 4 o 6 meses de edad. En una modalidad preferida, la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil.
En algunas otras modalidades, la composición nutricional de la presente invención es un fortificante. El fortificante puede ser un fortificante de la leche materna (por ejemplo, un fortificante de la leche humana) o un fortificante de fórmula tal como un fortificante de fórmula infantil o un fortificante de fórmula de seguimiento/mantenimiento.
Cuando la composición nutricional es un suplemento, puede proporcionarse en forma de dosis unitarias.
La composición nutricional de la presente invención puede estar en forma sólida (por ejemplo, polvo), líquida o gelatinosa.
La composición nutricional de acuerdo con la invención contiene, generalmente, una fuente de proteína. La proteína puede estar en una cantidad de 1,6 a 3 g por 100 kcal. En algunas modalidades, especialmente cuando la composición se destina a los infantes prematuros, la cantidad de proteína puede estar entre 2,4 y 4 g/100 kcal o más de 3,6 g/100 kcal. En algunas otras modalidades la cantidad de proteína puede ser menor que 2,0 g por 100 kcal, por ejemplo, entre 1,8 a 2 g/100 kcal, o en una cantidad menor que 1,8 g por 100 kcal.
El tipo de proteína no se considera crítico para la presente invención, siempre que se alcancen los requerimientos mínimos para el contenido de aminoácidos esenciales y se garantice un crecimiento satisfactorio. Por consiguiente, pueden usarse fuentes de proteínas basadas en suero de leche, caseína y mezclas de estos, así como fuentes de proteínas basadas en soya. En lo que se refiere a las proteínas del suero de leche, la fuente de proteína puede basarse en suero de leche ácido o suero de leche dulce o mezclas de estos, y puede incluir alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobulina en cualquier proporción deseada.
En algunas modalidades ventajosas, la fuente de proteína es suero de leche predominantemente (es decir, más de 50 % de las proteínas provienen de proteínas del suero de leche, tal como 60 % o 70 %).
Las proteínas pueden estar intactas o hidrolizadas o pueden ser una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. Por el término "intactas" se entiende que la mayor parte de las proteínas están intactas, es decir, la estructura molecular no se altera, por ejemplo, al menos 80 % de las proteínas no se alteran, tal como al menos 85 % de las proteínas no se alteran, preferentemente, al menos 90 % de las proteínas no se alteran, aún con mayor preferencia, al menos 95 % de las proteínas no se alteran, tal como al menos 98 % de las proteínas no se alteran. En una modalidad particular, el 100 % de las proteínas no se alteran.
El término "hidrolizada" significa en el contexto de la presente invención una proteína que se hidrolizó o se degradó en sus aminoácidos componentes.
Las proteínas pueden hidrolizarse completamente o parcialmente. Puede ser conveniente suministrar proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis entre 2 y 20 %), por ejemplo, para infantes o niños pequeños que se consideren en riesgo de desarrollar alergia a la leche de vaca. Si se requieren proteínas hidrolizadas, el proceso de hidrólisis puede llevarse a cabo como se desea y como se conoce en la materia. Por ejemplo, los hidrolizados de proteínas del suero de leche pueden prepararse por la hidrólisis enzimática de la fracción del suero de leche en una o más etapas. Si la fracción del suero de la leche, que se usa como materia prima está sustancialmente libre de lactosa, se encuentra que la proteína sufre mucho menos bloqueo de la lisina durante el proceso de hidrólisis. Esto hace posible la reducción del grado de bloqueo de la lisina de aproximadamente 15 % en peso de lisina total a menos de aproximadamente 10 % en peso de lisina; por ejemplo, aproximadamente 7 % en peso de lisina, lo que mejora enormemente la calidad nutricional de la fuente de proteína.
En una modalidad de la invención, al menos 70 % de las proteínas se hidrolizan, preferentemente, al menos 80 % de las proteínas se hidrolizan, tal como al menos 85 % de las proteínas se hidrolizan, aún con mayor preferencia, al menos 90 % de las proteínas se hidrolizan, tal como al menos 95 % de las proteínas se hidrolizan, particularmente, al menos 98 % de las proteínas se hidrolizan. En una modalidad particular, el 100 % de las proteínas se hidrolizan. En una modalidad particular, las proteínas de la composición nutricional se hidrolizan, se hidrolizan completamente o se hidrolizan parcialmente. El grado de hidrólisis (DH, forma siglada de degree of hydrolysis) de la proteína puede ser de entre 8 y 40, o entre 20 y 60 o entre 20 y 80 o más que 10, 20, 40, 60, 80 o 90.
En una modalidad particular, la composición nutricional de acuerdo con la presente invención es una composición hipoalergénica. En otra modalidad particular, la composición de acuerdo con la invención es una composición nutricional hipoalergénica.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención contiene, generalmente, una fuente de carbohidrato. Esto es particularmente preferible en el caso en donde la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil. En este caso, se puede usar cualquier fórmula de carbohidratos que se encuentra convencionalmente en las fórmulas infantiles, como lactosa, sucrosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y sus mezclas, aunque una de las fuentes preferidas de carbohidratos es la lactosa.
La composición nutricional de acuerdo con la presente invención contiene, generalmente, una fuente de lípidos. Esto es particularmente relevante si la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil. En este caso, la fuente de lípido puede ser cualquier lípido o grasa adecuados para usar en la fórmula infantil. Algunas fuentes de grasa adecuadas incluyen el aceite de palma, el aceite de girasol alto en oleico y el aceite de cártamo alto en oleico. Pueden añadirse, además, los ácidos grasos esenciales ácido linoleico y a-linolénico, así como pequeñas cantidades de aceites que contienen grandes cantidades de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico preformados tales como aceites de pescado y aceites microbianos. La fuente de grasa puede tener una relación de ácidos grasos n-6 a n-3 de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1; por ejemplo, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 10:1.
La composición nutricional de la invención puede contener, además, todas las vitaminas y minerales que se entiende son esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales.
Los ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes presentes opcionalmente en la composición de la invención incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, iodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina, y L-carnitina. Usualmente, los minerales se añaden en forma de sal. La presencia y cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variarán en dependencia de la población proyectada.
Si es necesario, la composición nutricional de la invención puede contener emulsionantes y estabilizadores, tales como soja, lecitina, ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos y lo similar.
La composición nutricional de la invención puede contener, además, otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso, tales como lactoferrina, nucleótidos, nucleósidos y lo similar.
La composición nutricional de la invención puede contener además carotenoide(s). En algunas modalidades particulares de la invención, la composición nutricional de la invención no comprende ningún carotenoide.
La composición nutricional de acuerdo con la invención puede prepararse de cualquier manera adecuada. Ahora, se describirá una composición a manera de ejemplo.
Por ejemplo, una fórmula tal como una fórmula infantil puede prepararse por mezclar juntas la fuente de proteína, la fuente de carbohidrato y la fuente de grasa en proporciones adecuadas. Si se usan, los emulsionantes pueden incluirse en este punto. Las vitaminas y los minerales pueden añadirse en este punto, pero se añaden, usualmente, con posterioridad para evitar la degradación térmica. Cualquier vitamina lipofílica, emulsionantes y lo similar puede disolverse en la fuente de grasa antes de la mezcla. Agua, preferentemente el agua que se somete a ósmosis inversa puede mezclarse después para formar una mezcla líquida. La temperatura del agua está convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Pueden usarse compuestos licuantes disponibles comercialmente para formar la mezcla líquida.
2'-FL y LNnT pueden añadirse en esta etapa, especialmente si el producto final tendrá una forma líquida. Si el producto final va a ser un polvo, pueden igualmente añadirse en esta etapa, si se desea.
Después, la mezcla líquida se homogeneiza, por ejemplo, en dos etapas.
La mezcla líquida puede tratarse, después, termalmente para reducir la carga de bacterias, por el calentamiento rápido de la mezcla líquida a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C por una duración entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 5 minutos, por ejemplo. Esto puede llevarse a cabo por medio de la inyección de vapor, una autoclave o un intercambiador de calor, por ejemplo, una placa intercambiadora de calor.
Después, la mezcla líquida puede enfriarse entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, por ejemplo, mediante enfriamiento rápido. Después, la mezcla líquida puede homogeneizarse nuevamente, por ejemplo, en dos etapas entre aproximadamente 10 MPa y aproximadamente 30 MPa en la primera etapa y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 10 MPa en la segunda etapa. La mezcla homogeneizada puede entonces enfriarse adicionalmente para añadir cualquiera de los componentes sensibles al calor, tales como vitaminas y minerales. El pH y el contenido de sólidos de la mezcla homogeneizada se ajustan convenientemente en este punto.
Si el producto final va a ser un polvo, la mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado tal como un secador por aerosol o un secador por liofilización y se convierte en un polvo. El polvo debe tener un contenido de humedad menor que aproximadamente 5 % en peso. 2'-FL y LNnT puede añadirse, además, en esta etapa mezclándolos en seco o alternativamente mezclándolos en un jarabe en forma de cristales, junto con la(s) cepa(s) probiótica(s) (si se usa(n)), y la mezcla se seca por aspersión o se liofiliza.
Si se prefiere, una composición líquida, la mezcla homogeneizada puede esterilizarse y, después, envasarse asépticamente en contenedores adecuados o puede primero envasarse en los contenedores y, después, someterse a retorta.
En otra modalidad, la composición de la invención puede ser un suplemento.
El suplemento puede estar en forma de tabletas, cápsulas, pastillas o un líquido, por ejemplo. El complemento puede contener, además, hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes, agentes que forman películas, agentes/materiales encapsulantes, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, revestimientos, emulsionantes, agentes de superficie activa, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas etc.), adsorbentes, transportadores, rellenos, cocompuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, auxiliadores de procesos (solventes), agentes de flujo, agentes que enmascaran el sabor, agentes densificantes, agentes gelificantes y agentes que forman geles. El suplemento puede contener, además, excipientes y diluyentes, aditivos y adyuvantes farmacéuticos convencionales, que incluyen, pero sin limitarse a, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, lignina-sulfonato, talco, azúcares, almidón, goma arábica, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsores, amortiguadores, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, rellenos, y lo similar.
Además, el suplemento puede contener un material transportador orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral o parenteral, así como vitaminas, elementos trazas de minerales y otros micronutrientes de acuerdo con las recomendaciones de organismos gubernamentales, tales como la USRDA.
La composición nutricional de acuerdo con la invención es para su uso en infantes. Los infantes pueden ser nacidos a término o prematuros. En una modalidad particular, la composición nutricional de la invención es para su uso en infantes que nacieron prematuros. En una modalidad particular, la composición nutricional de la invención es para su uso en infantes prematuros.
La composición nutricional de la presente invención puede usarse además en un infante que nació por cesárea o que nació por vía vaginal. De hecho, como se ilustra en la parte experimental, los inventores de la presente invención fueron capaces de mostrar buenos resultados al administrar la composición nutricional de la presente invención a cada una de estas poblaciones.
En algunas modalidades, la composición de acuerdo con la invención puede ser para su uso antes y/o durante el periodo de destete.
La composición nutricional de la presente invención puede usarse para fines de prevención o de tratamiento:
- para prevenir y/o tratar las infecciones y/o las inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído en un infante;
- para reducir la fiebre de un infante;
- para reducir el uso de antibióticos en un infante;
- para reducir el uso de antipiréticos en un infante; y/o
- para prevenir y/o tratar enfermedades/afecciones que impliquen fiebre y/o la administración de antibióticos o de antipiréticos en un infante.
En algunas modalidades, la composición nutricional se usa con fines de prevención. La composición nutricional puede, por ejemplo, administrarse inmediatamente después del nacimiento de los infantes. La composición de la invención puede, además, suministrarse durante la primera semana de vida del infante, o durante las primeras 2 semanas de vida, o durante las primeras 3 semanas de vida, o durante el primer mes de vida, o durante los primeros 2 meses de vida, o durante los primeros 3 meses de vida, o durante los primeros 4 meses de vida, o durante los primeros 6 meses de vida, o durante los primeros 8 meses de vida, o durante los primeros 10 meses de vida, o durante el primer año de vida. En algunas modalidades particularmente ventajosas de la invención, la composición nutricional se suministra (o se administra) a un infante dentro de los primeros 4 o 6 meses de vida de dicho infante. En algunas otras modalidades, la composición nutricional de la invención se administra pocos días (por ejemplo, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20...), o pocas semanas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...), o pocos meses (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...) después del nacimiento. Este puede ser especialmente el caso cuando el infante es prematuro, pero no necesariamente.
En una modalidad, la composición de la invención se da al infante como una composición complementaria a la leche materna. En algunas modalidades, el infante recibe la leche materna durante al menos las primeras 2 semanas, los primeros 1, 2, 4, o 6 meses. En una modalidad, la composición nutricional de la invención se da al infante después de dicho período de nutrición de la madre, o se suministra junto con dicho período de nutrición de la leche materna. En otra modalidad, la composición se le suministra al infante como la composición nutricional única o primaria durante al menos un período de tiempo, por ejemplo, después del 1.°, 2.° o 4.° mes de vida, durante al menos 1, 2, 4 o 6 meses.
En una modalidad, la composición nutricional de la invención es una composición nutricional completa (que cumple todas o la mayoría de las necesidades nutricionales del sujeto). En otra modalidad, la composición nutricional es un suplemento o un fortificante destinado, por ejemplo, a complementar la leche humana o para complementar una fórmula infantil o una fórmula de seguimiento/mantenimiento.
En algunas otras modalidades, la composición nutricional de la presente invención se suministra para fines terapéuticos. Este será el caso cuando la composición se usa para el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído.
En estos casos, la composición nutricional de la invención puede administrarse durante algunos días (1, 2, 3, 4, 5, 6...) o durante algunas semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más), o durante algunos meses (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o incluso más), en función de las necesidades. Puede administrarse una vez que aparecen los síntomas o una vez que se han diagnosticado estas enfermedades/afecciones de salud. Puede administrarse hasta que los síntomas de las enfermedades/afecciones tratadas desaparecen, o varios días/semanas/meses después de dicha desaparición.
La composición nutricional de acuerdo con la invención puede usarse para prevenir y/o tratar infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído. Las infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído pueden tener un origen bacteriano, un origen vírico o un origen ambiental, como se detalló anteriormente. En algunas modalidades, estas infecciones y/o inflamaciones tienen un origen bacteriano. En algunas otras modalidades, tienen un origen viral.
Las infecciones y/o las inflamaciones del tracto respiratorio inferior pueden ser, por ejemplo, neumonía, bronquitis y/o bronquiolitis. Estas pueden localizarse en al menos una de las siguientes partes del tracto respiratorio inferior: tráquea, bronquios, bronquiolos y/o pulmones. En un ejemplo particular, la composición nutricional de acuerdo con la invención se usa para prevenir y/o tratar la bronquitis.
Las infecciones y/o inflamaciones del oído pueden ser infecciones del oído, inflamaciones del oído, otitis, otitis media, otitis media aguda. Pueden ubicarse en el oído medio. En un ejemplo particular, la composición nutricional de acuerdo con la invención se usa para prevenir y/o tratar la otitis u otitis media.
Los presentes inventores encontraron, además, que la composición nutricional particular de acuerdo con la invención, particularmente, es eficaz para reducir la fiebre y para reducir el uso (es decir, la administración) de antibióticos y el uso de antipiréticos en un infante o en un niño pequeño. La composición nutricional de acuerdo con la invención además puede usarse para reducir la fiebre y/o reducir el uso de antibióticos y de antipiréticos en el lactante o el niño pequeño, además de la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran algunas modalidades específicas de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos se ofrecen únicamente con el propósito de ilustrar y no deben interpretarse como limitaciones de la presente invención.
Ejemplo 1
Un ejemplo de la composición de una composición nutricional (por ejemplo, una fórmula infantil) de acuerdo con la presente invención se ofrece más adelante en la tabla 1. Esta composición se proporciona a manera de ilustración solamente.
Tabla 1: un ejemplo de la composición de una composición nutricional (por ejemplo, una fórmula infantil) de acuerdo
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Ejemplo 2
Descripción del estudio
Se realizó un ensayo clínico controlado, doble-ciego, aleatorizado, multicéntrico, intervencionista de 2 grupos en paralelo. Los infantes se reclutaron y se asignaron al azar a uno de los 2 brazos del estudio dentro de los 14 días después del nacimiento. Los brazos del estudio consistieron en una fórmula clásica inicial para infantes sin HMO [Control] o esta fórmula clásica inicial para infantes complementada con 2 HMO [HMO].
La composición de la fórmula infantil evaluada con o sin la adición de HMO fue equivalente a la composición mostrada en la tabla 1, excepto que:
- la fórmula infantil de control no contenía oligosacáridos/HMO (es decir, ninguna 2'Fucosillactosa y ninguna lacto-N-neotetraosa);
- la fórmula infantil con HMO sometida a prueba contenía 2'Fucosillactosa, pero en una cantidad de 1,24 g/l (correspondiente a una cantidad de 0,86 g/100 g de polvo antes de la reconstitución; la reconstitución fue de 129,8 g de polvo/900 ml) y además lacto-N-neotetraosa, pero en una cantidad de 0,63 g/l (correspondiente a 0,44 g/100 g de polvo, antes de la reconstitución; la reconstitución fue de 129,18 g de polvo/900 ml).
La introducción del alimento de destete fue a partir de los 4 meses en adelante.
El estudio consiste en un período de tratamiento de 6 meses ± 7 días con uno de los dos tratamientos y un período de seguimiento de 6 meses sin tratamiento.
Hallazgos
Sorprendentemente, los inventores observaron que los infantes del grupo con HMO (es decir, aquellos alimentados con una fórmula clásica suplementada con 1,24 g/l de 2'-fucosillactosa y 0,63 g/l de lacto-N-neotetraosa presentaron menos bronquitis (Figuras 1). Se describe el número de infantes con al menos un evento.
Sorprendentemente, los inventores observaron, además, que los infantes del grupo con HMO tendieron a tener menos infecciones/inflamaciones del oído (Figuras 2). Se describe el número de infantes con al menos un evento. Las infecciones/inflamaciones de oído registradas abarcan cualquier infección del oído, inflamaciones del oído, otitis, otitis media, otitis media aguda, otitis externa, mastoiditis o labirintitis diagnosticadas por un médico o un profesional de la salud.
Los inventores observaron sorprendentemente además que los infantes del grupo con HMO necesitaron menos antibióticos (Figuras 3) y tuvieron menos fiebre (Figuras 4).
Estos efectos se observaron independientemente del modo de administración.
La evaluación del número de incidencias por grupo confirma los hallazgos descritos anteriormente (Figuras 5 y 6). En particular, los infantes que recibieron la fórmula de prueba con HMO presentaron un menor número de eventos para (i) bronquitis (Figuras 5A y 6A), (ii) infección/inflamación del oído (Figuras 5B y 6B), (iii) uso de antibióticos (Figuras 5C y 6C) y (iv) uso de antipiréticos (Figuras 5D y 6D).
Todos estos resultados se observaron durante todo el experimento (período de 12 meses), por ejemplo, de 0 a 4 meses, de 0 a 6 meses y de 0 a 12 meses.
Una composición que comprende al menos un oligosacárido fucosilado y al menos un oligosacárido N-acetilado en las cantidades reivindicadas, por lo tanto, es muy eficaz en infantes para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y del oído, pero además en la reducción de la fiebre y para reducir la administración de antibióticos y de antipiréticos en dichos infantes.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición nutricional sintética que comprende 2'-fucosillactosa (2'-FL) como el único oligosacárido fucosilado y lacto-N-neotetraosa (LNnT) como el único oligosacárido N-acetilado, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones y/o inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído en un infante, en donde 2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,75-1,65 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,52­ 1,15 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco;
LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,45-0,85 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,31­ 0,59 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco;
el infante es un niño menor de 12 meses; y
la composición no contiene ningún oligosacárido sialilado.
2. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,8-1,5 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,55­ 1,05 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco; y
LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,8 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,56 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco.
3. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde
2'-FL se encuentra en una cantidad total de 0,85-1,3 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,59-0,9 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco; y
LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,75 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35-0,52 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco.
4. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
2'-FL se encuentra en una cantidad total de 1-1,25 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,69­ 0,87 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco; y
LNnT se encuentra en una cantidad total de 0,5-0,7 g/l de la composición y/o en una cantidad total de 0,35­ 0,49 g/100 g de composición sobre una base de peso en seco.
5. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos otro(s) oligosacárido(s) y/o fibra(s) y/o precursor(es) de los mismos seleccionado(s) del listado que comprende galactooligosacáridos (GOS), fructooligosacáridos (FOS), xilooligosacáridos (XOS), inulina, polidextrosa, ácido siálico, fucosa y cualquier combinación de los mismos.
6. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, dicha composición comprendiendo además al menos un probiótico en una cantidad de 103 a 1012 ufc/g de dicha composición sobre una base de peso en seco.
7. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición nutricional es una fórmula infantil, una fórmula inicial para infantes, una fórmula infantil de seguimiento o de mantenimiento, un alimento para bebé, una composición de cereales para infantes, un fortificante o un suplemento.
8. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las infecciones y/o las inflamaciones del tracto respiratorio inferior y/o del oído tienen un origen bacteriano, un origen vírico o un origen ambiental.
9. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las infecciones y/o las inflamaciones del tracto respiratorio inferior son neumonía, bronquitis y/o bronquiolitis.
10. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las infecciones y/o las inflamaciones del oído son otitis y otitis media.
11. La composición nutricional sintética para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se administra al infante durante los primero 4 o 6 meses de vida.
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