RO111366B1 - Procedeu de obtinere a omeprazolului - Google Patents

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a omeprazolului, prin reacția dintre 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)-metiltio]-1 H-benzimidazol, cu acid m-cloroperoxibenzoic.

Este cunoscut un procedeu de obținere a omeprazolului, prin reacția dintre 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)-metiltio]-1 H-benzimidazol cu acid m-cloroperoxibenzoic rezultat din formarea omeprazolului și cu acid mclorobenzoic în soluție de clorură de metilen. Omeprazolul este foarte sensibil la acizi, iar amestecul de reacție trebuie menținut la o temperatură scăzută pentru a se împiedica descompunerea lui excesivă în amestecul de reacție. Produsul este prelucrat prin filtrarea acidului m-clorobenzoic format în timpul reacției. Filtratul este diluat cu clorură de metilen, după care este extras cu soluție de Na₂C0₃, uscat și vaporizat. Rezultând omeprazol, produsul este combinat cu substanțele inițiale și cu produsele secundare.

Prin procedeul, conform invenției, se elimină neajunsurile procedeelor cunoscute anterior.

Procedeul constă în aceea că se supune reacției 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil]-metiltio]-1 H-benzimidazol cu acid m-cloroperoxibenzoic, într-o cantitate de 0,7...1,4 echivalenți molari, într-o soluție de clorură de metilen, la un pH considerabil constant având o valoare de 8,0...8,6, se extrage amestecul de reacție cu NaOH apos, se separă faza apoasă de faza organică și se adaugă fazei apoase formiat de alchil într-o cantitate de 1,2...2,0 echivalenți molari, rezultând prin cristalizare omeprazol.

Acidul m-cloroperoxibenzoic este utilizat așa cum s-a precizat mai sus întro cantitate de 0,7...1,4 echivalenți molari, de preferință, într-o cantitate de 0,9...1,2 echivalenți molari pentru componenta 5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1 H-benzimidazol.

într-o variantă a procedeului, formiatul de alchil este formiat de metil sau formiat de etil, de preferință, formiat de metil.

Formiatul de alchil poate fi folosit într-o cantitate de 1,2...2 echivalenți molari.de preferință, într-o cantitate de

1,5...1,8 echivalenți molari pentru componenta 5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1Hbenzimidazol.O particularitate a procedeului, conform invenției, constă în aceea că sulfura nereactantă nu este transferată în faza apoasă din extracție cu NaOH apos. O altă particularitate importantă constă în aceea că acidul mclorobenzoic nu cristalizează la adăugarea formiatului de metil în fază apoasă, eliminându-se necesitatea filtrării acidului m-clorobenzoic într-o treaptă anterioară.

pH-ul amestecului de reacție poate fi menționat în limitele unei categorii de pH de 8,0...8,6 cu ajutorul unui pH static, prin titrare cu NaOH sau prin folosirea unei soluții tampon. Soluții tampon, preferate, sunt bicarbonat de sodiu și bicarbonat de potasiu.

Un mare avantaj al procedeului, conform invenției, este faptul că reacția are loc în faza organică a clorurii de metilen, în timp ce acidul m-clorobenzoic format în timpul reacției intră în faza apoasă conținând soluția tampon, în cazul în care este folosită o soluție tampon. Din această cauză, omeprazolul format nu rămâne în contact cu acidul și reacția poate fi efectuată la o temperatură mai mare de 0°C.

Conform unei prime variante de procedeu, pH-ul fazei apoase de NaOH se menține deasupra valorii 12.

în alte variante ale procedeului, cristalizarea omeprazolului se realizează la un pH peste valoarea 9.

Se dau, în continuare, 7 exemple de realizare a procedeului, conform invenției.

Exemplul 1. 16,2 g sau 0,0492 mol de 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)-metiltio]-1 H-benzimidazol reacționează cu acid mcloroperoxibenzoic în CH₂CI₂, care acționează ca un solvent la un pH de 8,6. Acest pH este menținut datorită prezenței de KHC0₃, într-o cantitate de 5,6 g sau 0,056 mol. KHC0₃ acționează ca o soluție tampon. în timpul adăugării

RO 111366 Bl temperatura este menținută la aproximativ O°C.

NaOH diluat este adăugat la un pH deasupra valorii 12 și faza CH₂CI₂ fiind separată complet.

Metilformiatul (4,7 g) se completează cu faza apoasă, pH-ul fiind menținut deasupra valorii 9, la care omeprazolul cristalizează. Cristalele sunt filtrate și spălate cu apă și metanol la o temperatură de aproximativ O°C. Cristalele spălate sunt uscate în vid. Randamentul obtinut este de 15,6 g (92%).

Exemplul 2. 20,1 g (0,099 mol) de acid m-cloroperoxibenzoic (85% raport în greutate) dizolvat în 47 ml de clorură de metilen și 10 ml de etanol se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,09 mol) în clorură de metilen și bicarbonat de potasiu în apă. Oxidarea este efectuată la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage în fază apoasă la un pH alcalin prin adiție de hidroxid de sodiu. Cele două faze se separă. Faza organică se spală cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se amestecă. Omeprazolul precipită din faza apoasă, prin adiția a 11 ml de formiat de metil. Se filtrează și se spală cu apă/metanol. Omeprazolul se obține cu un randament de 89,1%.

Exemplul 3. 60,8 g (0,247 mol) de acid m-cloroperoxibenzoic (70,0% raportîn greutate) dizolvat în 124 ml de clorură de metilen se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,201 mol) în clorură de metilen și bicarbonat de potasiu în soluție apoasă. Oxidarea se efectuează la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage din faza apoasă la un pH alcalin prin adiție de hidroxid de sodiu. Cele două faze se separă, iar faza organică se spală cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se amestecă.

Omeprazolul se precipită din faza apoasă prin adiție de 28 ml formiat de metil. Se filtrează și se spală cu apă/metanol. Omeprazolul se obține cu un randament de 81,4%.

Exemplul 4. 21,3 g (0,099 mol) de acid m-cloroperoxibenzoic (80,4% raport în greutate) dizolvat în 42 ml de clorură de metilen și 10 ml de etanol se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,09 mol) în clorură de metilen și bicarbonat de potasiu în apă. Oxidarea se efectuează la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage din faza apoasă la un pH alcalin prin adiție de hidroxid de sodiu. Cele două faze se separă și faza organică se spală cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se amestecă. Omeprazolul precipită din faza apoasă prin adiția a 1 2 ml formiat de metil. Se filtrează și se spală cu apă/metanol. Omeprazolul se obține cu un randament de 90%.

Exemplul 5. 23,5 g (0,097 mol) de acid m-cloroperoxibenzoic (71,3% raport în greutate) dizolvat în 42 ml clorură de metilen și 10 ml de etanol se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,09 mol) în clorură de metilen și bicarbonat de potasiu în apă. Oxidarea are loc la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage din faza apoasă la un pH alcalin prin adiție de hidroxid de sodiu. Cele două faze se separă, faza organică se spală, cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se combină. Omeprazolul se precipită din faza apoasă prin adiția a 13 ml formiat de metil. Se filtrează și se spală cu apă/metanol. Omeprazolul se obține cu un randament de 83%.

Exemplul 6. 25,8 g (0,114 mol) de acid m-cloroperoxibenzoic (76,5% raport în greutate) dizolvat în 53 ml de clorură de metilen și 13 ml de etanol se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,09 mol) în clorură de metilen și bicarbonat de potasiu în apă. Oxidarea are loc la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage din fază apoasă la un pH alcalin prin adiție de hidroxid de sodiu. Cele două faze se separă. Faza organică se spală cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se amestecă. Omeprazolul se precipită din faza apoasă prin adăugarea a 13 ml de formiat de metil. Se filtrează și se spală cu apă/metanol.

Omeprazolul se obține cu un randament de 88%.

Exemplul 7. 24,6 g (0,099 mol)

RO 111366 Bl de acid m-cloroperoxibenzoic (69,6% raport în greutate) dizolvat în 42 ml de clorură de metilen și 10 ml de etanol se adaugă unui amestec preparat din pirmetazol (0,09 mol) în clorură de 5 metilen și bicarbonat de potasiu în apă. Oxidarea are loc la temperatura de O...15°C. Produsul se extrage din fază apoasă la un pH alcalin prin adăugare de hidroxid de sodiu. Cele două faze se io separă. Faza organică se spală cu o soluție apoasă alcalină. Fazele apoase se amestecă. Omeprazolul se precipită din faza apoasă prin adiția a 13 ml de formiat de metil. Se filtrează și se spală 15 cu apă/metanol.

Omeprazolul se obține cu un randament de 83,6%.

Claims (9)

1. Revendicări 20

   1. Procedeu de obținere a omeprazolului, prin reacția dintre 5metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-Îlimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol cu acid m- 25 cloroperoxibenzoic, caracterizat prin aceea că se supune reacției 5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-d i m etil-2-ρ i r i d i n il)-m etiltio]-

   1 H-benzimidazol cu acid mcloroperoxibenzoic, într-o cantitate de 30 0,7...1,4 echivalenți molari, într-o soluție de clorură de metilen, la un pH considerabil constant, având o valoare de 8,0...8,6, se extrage amestecul de reacție cu NaOH apos, se separă faza 35 apoasă de faza organică și se adaugă fazei apoase formiat de alchil într-o cantitate de 1,2...2,0 echivalenți molari, rezultând prin cristalizare omeprazol.
2. 2. Procedeu de obținere a 4 0 omeprazolului, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se supune reacției acid m-cloroperoxibenzoic, într-o cantitate, de preferință, 0,9...1,2 echivalenți molari.
3. 3. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că se adaugă fazei apoase drept formiat de alchil, formiat de metil.
4. 4. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicării 1 .caracterizat prin aceea că se menține pH-ul amestecului de reacție în domeniul 8,0...8,6, prin titrare statică cu NaOH.
5. 5. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicărilor

   1.. .4, caracterizat prin aceea că se menține pH-ul amestecului de reacție în domeniul 8,0...8,6, prin folosirea unei soluții tampon.
6. 6. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că se utilizează ca soluție tampon bicarbonat de sodiu sau bicarbonat de potasiu.
7. 7. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicării 1 .caracterizat prin aceea că se menține pH-ul fazei apoase de NaOH la o valoare mai mare de 12.
8. 8. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se adaugă fazei apoase alchilformiat în cantitate de

   1.5.. .1.8 echivalenți molari.
9. 9. Procedeu de obținere a omeprazolului, conform revendicărilor 1 și 8, caracterizat prin aceea că omeprazolul cristalizează la un pH mai mare de 9.