KR100632725B1

KR100632725B1 - 오메프라졸의 제조 방법

Info

Publication number: KR100632725B1
Application number: KR1020017001737A
Authority: KR
Inventors: 아누시스닉; 뱅크스벤자민뉴튼; 맥마누스제임스더블유; 초우링웬; 리우후이
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2006-10-16
Also published as: BR9912883A; ATE360626T1; IL141324A; EP1104417B1; US6166213A; CN1227246C; JP2002522537A; EP1104417A1; US6147103A; AU5470999A; PT1104417E; CA2338967A1; NO20010677D0; CN1322201A; AU764642B2; EP1104417A4; DE69935915D1; NO20010677L; KR20010072382A; ES2285857T3

Abstract

본 발명은 설피드 전구체 피르메타졸을 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 용액 중에서 정확히 1몰 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산과 표면밑으로 반응시키고; 잔류 유기 용매를 진공 증류시켜 수성 층으로부터 제거하고; 조 생성물은 알킬 포르메이트 또는 포름산 용액과 반응성 결정화 및 시딩하여 수득하고; 순수한 생성물은 수성 아세트산을 pH 9.0까지 표면밑으로 첨가함으로써, 수성 NaOH를 함유하는 메탄올-물 중에서 재결정화, 시딩, 여과, 세척 및 건조시킴으로써 분리시키는, 항궤양제 오메프라졸의 개선된 제조, 분리 및 정제 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 크로마토그래피로 검출가능한 수준의 잔류 비-알콜성 유기 반응 용매를 함유하지 않는 오메프라졸 조성물에 관한 것이다.

항궤양제 오메프라졸, 설피드 전구체 피르메타졸. 메타-클로로퍼옥시벤조산, 방향족 탄화수소 용매, 염소화된 지방족 탄화수소 용매

Description

오메프라졸의 제조 방법{A process for the preparation of omeprazole}

관련 특허원에 대한 상호 참조

본 발명은 1998년 8월 11일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/096,037호, 및 1998년 10월 9일자로 출원된 미국 출원번호 제09/169,231호에 관한 것이며, 2개 문헌 모두의 내용은 본원에서 참조로 인용한다.

본 발명은 항궤양제 오메프라졸의 개선된 신규 제조, 분리 및 정제 방법을 제공한다. 크로마토그래피로 검출가능한 수준의 잔류 비-알콜성 유기 반응 용매를 함유하지 않는 오메프라졸 조성물이 또한 기술되어 있다.

5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(하기 화학식 I로 명시됨)에 대한 총칭인 오메프라졸은 널리 기술되어 있는 위 양성자-펌프 억제제이며 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 십이지장염 및 역류 식도염 치료를 위해 로섹(LOSEC^®) 또는 프릴로섹(PRILOSEC^®)으로서 시판 중에 있다(참조: Merck Index, 12th Ed., entry 6977 및 여기에서 인용한 문헌). 오메프라졸은 다단계 연속 처리를 통해 상업적으로 제조되며, 이의 마지막 단계는 통상적으로 피르메타졸로서 공지된 설피드 중간체인 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(하기 화학식 II로 명시됨)을 산화시키는 단계이며, 이는 통상적으로 메타-클로로퍼옥시벤조산 (이후부터 본원에서는 MCPBA로서 언급함) (미국 특허 제4,255,431호 및 제5,386,032호), 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(MMPP)(미국 특허 제5,391,752호) 또는 퍼옥시아세트산(WO 98/09962)과 같은 퍼옥시 산을 적합한 비-알콜성 유기 반응 용매 중에서 사용하여 수행한다. 바람직한 산화제는 통상적으로 MCPBA이며, 적합한 비-알콜성 유기 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 1-부탄올과 같은 알콜 용매와 혼합된, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 및 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 지방족 탄화수소 용매가 포함된다. 바람직한 비-알콜성 유기 반응 용매는 통상적으로 메틸렌 클로라이드 및 톨루엔이며, 바람직한 알콜성 용매는 에탄올이다.

오메프라졸에 대한 선행 방법은 최종 생성물의 수율 및 순도 모두를 제한한다는 다수의 단점을 갖는다.

그러한 선행 방법의 심각한 단점은 피르메타졸의 오메프라졸로의 불완전한 산화 전환은 물론, 비-화학 선택성 산화라는 것이다. 화학적 선택성의 2가지 측면은 피르메타졸 산화에 있어서 중요하다. 첫째, 피르메타졸은 산화제에 대해 설피드 그룹과 경쟁할 수 있는 2개의 3급 아미노 그룹을 함유한다. 이들 아미노 그룹은 목적하는 설피드 보다 덜 반응성이지만, 이들은 주위 온도 이하에서 MCPBA에 의해 정량적으로 산화될 수 있다. 둘째, 생성물 오메프라졸(설폭시드)도 역시 MCPBA와 반응하여 설폰 부산물을 형성할 수 있다. 선행 방법의 특징인 비-화학 선택성 및 과산화는 산화제 양 뿐만 아니라, 산화제를 반응 용기로 넣는 방식을 비효과적으로 조절하여 발생한다. 선행 방법은 정확히 결정된 산화제 양을 사용하지 않으며 이의 반응 혼합물로의 첨가를 주의하여 조절하지 않는다. 비-화학 선택성, 과산화 및 산화결핍은 모두 목적하는 최종 생성물의 고불순도 및 수율 손실을 초래한다.

선행 방법의 또다른 단점은 정제 및 분리 단계에서 모액 및 용매 세척액 중의 오메프라졸 가용성으로 인해 생성물이 상당히 손실된다는 것이다.

추가의 단점은 결정화 단계 동안 잔류 용매 및 반응 부산물의 폐색으로 인해 생성물 질이 저하된다는 것이다. 독성/안전성 이유 때문에 최종 결정 생성물 중에 잔류하는 유기 반응 용매 및 재결정화 용매 불순물을 제거하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 목적은 선행 방법의 수율 및 생성물 순도 한도를 극복하는, 오메프라졸의 개선된 제조, 정제 및 분리 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 초기의 조 반응성 결정화 단계 후에 잔류하는 비-알콜성 유기 반응 용매 수준이 보다 감소된 오메프라졸 조성물을 제공하는 것이다.

추가로, 본 발명의 목적은 크로마토그래피 검출 한도 내에서 잔류하는 비-알 콜성 유기 반응 용매를 함유하지 않으며 20 ppm 미만의 잔류 결정화 용매를 함유하는 최종 오메프라졸 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 오메프라졸의 개선된 제조, 정제 및 분리 방법을 제공한다. 오메프라졸 제조시 최종의 화학적 변형은 하기 화학식 II의 설피드 중간체 피르메타졸을 화학식 I의 그의 설폭시드 유도체 오메프라졸로 산화 전환시키는 것이다.

개선된 방법 중 한 양태에서, 산화제는 메타-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)이며, 비-알콜성 유기 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 1-부탄올, 특히 에탄올과 같은 알콜 용매와 혼합된 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이다. 이 양태에서, 산화의 완결 및 화학적 선택성은 반응 용기에 넣어지는 MCPBA 양을 주의깊게 조절함으로써 최적화되었다. 피르메타졸 몰수에 대한 1몰 당량의 MCPBA 사용에 의해 비-화학 선택성, 과산화 및 산화결핍을 방지하여 불순도는 보다 낮아지고 수율은 보다 높아진다. 본 발명의 또 다른 양태에서 충전액 중의 MCPBA 농도는 3-메틸이소퀴놀린의 그의 N-산화물 유도체로의 MCPBA 산화 및 후속의 HPLC 정량화를 근거로 한 신규의 분석 방법을 사용하여 계산한다. 이 분석없이는 피르메타졸의 오메프라졸로의 과산화 또는 불완전 전환 중 어느 하나를 피할 수 있는 실제적 방법이 없다.

본 발명의 추가 양태에서, 국소화된 과산화는, 반응 온도를 조절함과 동시에 산화액을 교반기 블레이드 팁에서 반응 용기로 도입하는, MCPBA의 표면밑 첨가에 의해 조절된다. 이들 신규한 특징을 방법에 도입시킴으로써 피르메타졸은 설폰 부산물의 형성없이 오메프라졸로 완전히 전환된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 조 생성물 분리는 포획된 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 대부분을 산화 단계로부터 제거하기 위해 결정화 이전에 반응 혼합물을 추출시킨 후 조 수성 상을 진공 증류시킴으로써 개선되었다. 알콜 용매, 특히 에탄올 농도는 양호한 결정 성장을 촉진시키기 위해 조 결정화 단계 동안 재조정한다. 결정화 단계는 C_1-3 알킬 포르메이트, 바람직하게는 메틸 포르메이트, 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 포름산 용액 중 하나를 사용하고, 이를 임펠러 팁 근처에 배치되고 이와 수직 배향된 딥튜브(diptube)를 통해 표면밑으로 첨가하는 2단계 중화를 포함한다. 상기한 메틸 포르메이트 또는 포름산 용액의 첨가 양태에 의해 중화제는 신속하게 분산하며, 이는 자발적 핵형성에 대한 결정 성장을 촉진시킨다. 이러한 과정 중에 결정 내에서 모액의 폐색은 최소화된다. 조 생성물 중의 착색 불순물을 제거할 필요가 있는, 암모니아-물 세척액 중의, 선행 방법에서 사용한 것과 상대적으로 암모니아 농도를 저하시키는 방법은 오메프라졸 수율을 추가로 개선한다.

본 발명의 추가 양태는 최종 정제 단계에 관한 것이다. 메탄올-물 혼합물은 수성 아세트산의 표면밑 첨가에 의해 개시되는 결정화 단계 및 오메프라졸을 사용한 후속의 시딩에 사용한다. 용해도 손실을 억제하면서 동일한 메탄올-물 혼합물을 대체 세척액으로서 사용하여 모액과 용해된 불순물을 제거한다. 이 양태에서 수율은 생성물 질에 대해 나쁜 영향을 주지 않으면서 상당히 개선된다.

따라서, 수율 및 순도가 상당히 개선된 결정 오메프라졸을 수득한다. 분리된 물질은 크로마토그래피로 검출가능한 수준의 잔류하는 비-알콜성 유기 반응 용매를 함유하지 않으며 결정화 용매로서 20 ppm 미만으로 잔류하는 메탄올을 함유한다.

본 발명은 양성자-펌프 억제제 오메프라졸의 개선된 제조, 정제 및 분리 방법, 및 이의 신규한 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 오메프라졸은 약 -5 내지 +5 ℃까지 냉각시키고 pH 약 5 내지 6으로 완충된 화학식 II의 피르메타졸 용액을 알콜 용매와 혼합된 비-알콜성 유기 반응 용매 중에 용해된, 피르메타졸 몰수에 대 한 1몰 당량의 산화제와 반응시킴으로써 제조한다.

알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 1-부탄올로부터 선택한다.

본 발명의 개선된 방법의 한 양태에서 완충액은 중탄산칼륨을 포함하며, 산화제는 메타-클로로퍼옥시벤조산이며, 비-알콜성 유기 반응 용매는 에탄올과 혼합된 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이다. 반응은 산화의 완결 및 화학적 선택성 둘다가 최적화되도록 수행한다. 반응을 거의 정량적인 양태로 진행하도록 하기 위해서는 산화제 MCPBA의 초과량을 최소화시킬 필요가 있다. 따라서, 산화제를 함유하는 용액은 정확한 양의 시약이 반응 용기로 충전되도록 정확하게 분석된다. 선행 방법에서, MCPBA 양은 상업적 공급업자의 분석치를 기준으로 첨가되었다. MCPBA 고형물은 안전성 이유로 약 15 내지 25%의 물을 함유하기 때문에 고형물은 균질하지 않다. 따라서, 제조업자는 MCPBA의 평균 분석결과 만을 제공할 수 있다. 상이한 용기 및 상이한 공급업자로부터 수득한 MCPBA를 사용하는 경우 MCPBA가 부정확하게 충전될 것이다. 따라서, 정확한 산화제 양을 첨가하기 위해, 충전액 중의 MCPBA 양을 정량하는 신규 분석 방법이 개발되었다. 분석에 따라서는 하기 반응식에 따라, 과량의 3-메틸이소퀴놀린(III)을 톨루엔/에탄올 용액 중에서 MCPBA와 반응시켜 3-메틸이소퀴놀린 N-산화물(IV)을 형성시킨다.

반응은 신속하며 정량적이다. 반응 혼합물 중의 잔류 3급 아민은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정량한다. 반응 동안 소모된 아민 양을 사용하여 MCPBA 용액의 농도를 계산한다.

또한, 시약 첨가 동안 과량의 산화제가 축적되지 않도록 하는 것이 중요하다. 이는 교반기 블레이드 근처에 위치하고 이와 수직 배향된 딥튜브를 통해 용액이 배치로 도입되도록 하는 표면밑 MCPBA 첨가에 의해 최상으로 성취된다. 이 첨가 양태는 산화물을 즉시 분산시켜서 국소화된 과산화를 제한한다.

화학적 선택성 및 산화 정도도 역시 산화제의 결정화없이 반응 온도의 조절에 의해 향상된다. 최적 온도 범위는 산화제 용액의 경우 약 0 내지 5 ℃이며, 첨가 공정 전반에 걸쳐 반응 혼합물의 경우 약 -5 내지 +5 ℃이다. MCPBA 용액 또는 반응 혼합물 중 하나의 보다 높은 온도는 설폰 일부를 형성시킬 것이다. 유사하게는, 보다 낮은 온도는 산화 반응을 일시적으로 억제하여, 산화제를 국소적으로 축적시킴으로써 과산화 생성물을 유도할 수 있다.

산화제를 함유하는 용액을 첨가한 후, 수성 염기, 예를 들면 50% NaOH 또는 KOH를 첨가하고, 용액을 0 내지 5 ℃에서 약 0.5 내지 1.0 시간 동안 숙성시키고, 수성 상을 유기 상으로부터 분리한다. 순수한 생성물 중의 보다 높은 수준의 휘발성 비-알콜성 유기 반응 용매로 전환하는, 조 생성물 중의 비-알콜성 유기 반응 용매, 특히 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드의 잔류 수준을 최소화하기 위해, 가능한 한 많은 포획 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드를 조 수성 상으로부터 제거하는 것은 중요하다. 잔류 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드 공급원은 조 배치를 수성 염기를 사용하여 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드로부터 추출할 때 형성되는 에멀젼이다. 잔류 용매는 수성 상을 압력 약 25 내지 70 ㎜Hg 및 온도 약 15 내지 35 ℃에서 약 1 내지 4 시간 동안 진공 증류시킴으로써 제거될 수 있다. 추가의 예시에서, 증류는 약 50 ㎜Hg 및 약 15 ℃에서 2 시간 동안 수행한다. 진공 증류 과정은 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드의 예비-결정화 수준을 400 ppm 미만까지 저하시킨다. 에멀젼을 파괴시키고 보다 양호하게 상 분리하기 위한 기타 선택권은 덜 효과적이며; 이들로는 침강 시간을 연장하는, 셀라이트(Celite^TM) 베드를 통한 조 수성 상의 여과, 및 강력한 전해질의 첨가가 포함된다.

증류 공정도 알콜, 특히 에탄올을 제거하기 때문에, 이의 농도는 조 결정화 과정 동안 결정 성장을 촉진시키기 위해, 약 15%로 재조정해야 한다. 보다 낮은 수준의 알콜 용매, 특히 에탄올은 후속 세척 동안 보다 용해되기 쉬운 보다 미세한 결정을 생산함으로써 조 생성물 수율을 감소시킨다.

이때, 오메프라졸의 반응성 결정화가 개시되며 조절된 조건 하에 유지된다. 약 40%의 C_1-3 알킬 포르메이트 충전물, 바람직하게는 메틸 포르메이트를 처음 30분에 걸쳐 첨가하여 배치의 pH를 약 13.5로부터 약 10.6 내지 10.8의 pH에서의 과포화에 근접하게 한다. 메틸 포르메이트 첨가는 한 말단에서 미세한 스트림을 형성시키도록 좁고 임펠러 팁 근처에 배치되고 이에 수직 배향인 딥튜브를 통해 수행한다. 이 기술은 메틸 포르메이트를 신속하게 분산시켜 불순물의 폐색을 최소화시킨다. 약 10.6 내지 10.8의 pH에 도달하면, 메틸 포르메이트 첨가를 중단하고, 배치를 10 내지 20 분 동안 숙성시켜 온도를 시딩 전에 약 20 ℃까지 냉각시킨다. pH 10.6 내지 10.8에서의 시딩은 중요하다. pH 10.6 이하에서의 충분한 시드 베드가 존재하지 않는 경우 결정은 거의 성장하지 않으며 자발적인 핵형성이 일어날 것이다. 시딩은 순수한 분쇄된 오메프라졸(HPLC에 의한 100%)로 수행하며, 나머지 메틸 포르메이트는 6 내지 8 시간에 걸쳐 표면밑으로 첨가하여 pH를 약 9.0 내지 9.3으로 조정한다. 이 결정화 과정은 생성물의 수율 및 순도 모두를 개선한다. 특정 이론에 얽매이지 않는 경우, 순도는 주로, 핵형성에 대해 결정 성장을 촉진시킴으로써 모액 폐색을 방지하여 향상되는 것으로 믿어진다. 이 단계에서 조 오메프라졸은 가스-액체 크로마토그래피로 분석하여 결정할 때 100 ppm 미만의 잔류 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드를 함유한다.

조 오메프라졸의 반응성 결정화는 또한 염기성 오메프라졸 수용액을 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 포름산 용액, 바람직하게는 약 25% 수성 메탄올 중의 약 20 %(v/v) 포름산 용액으로 중화시키고, 이를 상기 문단에 기술한 바와 같은 표면밑 방식으로 첨가함으로써 수행할 수 있다. 충분한 포름산 용액은 pH를 약 13.5로부터 약 10.6 내지 10.8의 pH에서 과포화에 근접하게 조정하는 양식으로 첨가한다. 이 단계에서 시딩은 순수한 분쇄된 오메프라졸(HPLC에 의한 100%)로 수행하고, 나머지 포름산 용액은 6 내지 8 시간에 걸쳐 표면밑으로 첨가하여 pH를 약 9.0 내지 9.3으로 조정한다. 메틸 포르메이트 대신에 포름산 용액을 사용한 상기 또 다른 중화 과정은 결정이 보다 크고 보다 균일한 조 결정 오메프라졸을 생산한다. 포름산 중화로 수득한 오메프라졸 결정의 평균 입도는 메틸 포르메이트 중화로 수득한 평균 입도 180 ㎛와 대조할 때 약 280 ㎛이다. 보다 큰 입도는 보다 효과적으로 원심분리되거나 여과되어 생산 규모로 생산성을 상당히 향상시킨다.

이어서, 메틸 포르메이트 또는 포름산 중화 중 하나로부터 수득한 조 결정 생성물을 여과하고, 0.01 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1% 암모니아-물로 세척한 다음 메탄올로 세척한다.

이어서, 조 습윤 오메프라졸은 이를 20 ℃에서 수성 염기, 바람직하게는 50% NaOH 또는 KOH를 함유하는 2:1-0.5-1(v/v) 메탄올-물 용액 중에 용해시키고, 염기성 용액을 약 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고, 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서, 수성 아세트산, 바람직하게는 25% 수성 아세트산의 좁은 말단 딥튜브(조 분리 단계와 동일한 장치의 형태)를 통해 30 분에 걸쳐 표면밑으로 첨가하여 pH를 >11.0으로부터 약 10.5로 저하시킴으로써 정제한다. 이 때 배치는 순수한 오메프라졸(HPLC에 의한 100%)로 시딩하고, 25% 수성 아세트산의 표면밑 첨가는 약 9.0의 pH가 달성될 때까지 2 내지 4 시간에 걸쳐 계속한다. 이어서, 배치를 0.5 내지 1.0 시간, 바람직하게는 0.5 시간 동안 숙성시킨다. 숙성 후, 생성물을 여과하고, 동일한 메탄올-물 혼합물로 세척하여 불순물을 함유하는 모액을 대체시키고, 최종적으로는 냉 메탄올로 세척한다. 순수한 오메프라졸은 30 내지 50 ㎜Hg 및 30 내지 35 ℃에서 질소 세정으로 진공 건조시킨 후 수득한다.

이 최종 정제 단계에서의 최적 메탄올-물 비는 1:1이다. 이전 방법은 보다 큰 메탄올 대 물 비를 사용하였다. 세척액 대체시 사용한 용매 혼합물 중의 메탄올 비율을 저하시킴으로써 용해도 손실 및 정제의 필요성을 최소화시킴으로써, 생성물 질의 손상없이 최종 생성물 수율을 개선한다.

본 발명의 개선된 방법을 이용하여 수득한 결정 오메프라졸은 가스-액체 크로마토그래피로 측정할 때 조 단계로부터 검출가능한 수준의 포획 잔류 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드 없이 HPLC 순도는 100%이며, 이때 검출 한도는 3 ppm이다. 선행 방법은 30 내지 100 ppm의 잔류 비-알콜성 유기 반응 용매, 즉 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드를 함유하는 오메프라졸을 생산하였다. 순수한 생성물은 20 ppm 미만의 잔류 메탄올을 결정화 용매로서 함유한다.

경구 투여용 투여 단위 제형의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 방법에 따라 제조한 오메프라졸을 고형물, 분상 담체, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴 뿐만 아니라 감마제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 왁스와 혼합할 수 있다. 이어서, 혼합물을 정제로 프레싱한다. 제피 정제를 목적하는 경우, 상기-제조한 코어를 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄을 함유할 수 있는 당 농축액으로, 또는 휘발성 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해된 락커로 제피시킬 수 있다. 이 제피물에 다양한 염료를 첨가하여, 상이한 양의 활성 화합물이 존재하는 정제들을 구분할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조한 순수한 오메프라졸 및 식물성 오일의 혼합물을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제를 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 고형물, 분상 담체, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 배합된 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다.

경구용 약제학적 정제는 하기 방식으로 제조한다. 고형 물질을 특정 입도까지 분쇄 또는 체질하고, 결합제를 적합한 용매 중에서 균질화하고 현탁시킨다. 본 발명의 방법에 따라 제조한 고형 오메프라졸 및 보조제를 결합제 용액과 혼합한다. 생성된 혼합물을 습윤시켜 습윤 스노우의 점도를 갖는 균일한 현탁액을 형성시킨다. 습윤화로 인해 입자가 약간 응집되며, 생성된 매스는 메쉬 크기 약 1 ㎜의 스테인레스강 체를 통해 프레싱한다. 혼합물 층들을 주의깊게 조절된 건조 캐비넷에서 약 10 시간 동안 건조시켜 목적하는 입도 및 점도를 수득한다. 건조된 혼합물 과립을 체질하여 임의의 분말을 제거한다. 이 혼합물에 붕해제, 감마제 및 항접착제를 첨가한다. 최종적으로, 혼합물은 적절한 펀치 및 다이가 구비된 기계를 사용하여 정제로 프레싱하여 목적하는 정제 크기를 수득한다. 적용되는 압력은 정제 크기, 이의 강도 및 수중 용해성에 영향을 준다. 사용되는 압축 압력은 0.5 내지 5 톤이어야 한다. 정제, 특히 거칠거나 쓴맛인 정제는 당 또는 일부 기타의 감미 물질의 층으로 제피시킬 수 있다. 이어서, 이들은 전자 계수 소자를 갖는 기계로 포장한다.

하기 실시예는 본 발명의 방법을 설명하며, 이에 첨부된 청구의 범위에 기술한 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.

실시예 1

MCPBA 충전액의 HPLC 분석

단계 A. HPLC 작동 파라미터

고성능 액체 크로마토그래피는 하기 부가 파라미터를 갖는 워터스 마이크론본더팩(Waters μBondapak) C-18 컬럼(4.6 x 300 ㎜, 10 ㎛ 입도)을 사용하여 수행한다:

이동상: A = 아세토니트릴; B = 0.1% H₃PO₄

방식: 분당 1.0 ㎖에서의 등장성 25% A/75% B

주입량: 10 ㎕

검출 파장: 254 ㎚

수행 시간: 32 분

정량 방법: 전자 적분에 의한 면적

대략의 체류 시간: 3-메틸이소퀴놀린: 3.5 분

3-메틸이소퀴놀린 N-산화물: 5.7 분

MCPBA: 11.4 분

톨루엔: 25.1 분

단계 B. 시약

아세토니트릴(MeCN): HPLC 등급

물: HPLC 등급

인산: HPLC 등급

3-메틸이소퀴놀린: 98%

샘플 희석액: 50/50(MeCN/0.1% H₃PO₄)

단계 C. 3-메틸이소퀴놀린 표준물의 제조

20 ± 5 ㎎의 3-메틸이소퀴놀린(98%)을 10 ㎖ 들이 플라스크로 옮기고 1.0 ㎖의 MeCN 중에 용해시켰다. 1.0 ㎖의 MCPBA는 실온까지 가온한 후 조심스럽게 플라스크에 피펫팅하고, 플라스크 측면을 1.0 ㎖의 MeCN으로 세척하였다. 이어서, 플라스크를 파라필름으로 랩핑하고 5분 동안 초음파처리하였다. 냉각시킨 후, 플라스크 측면을 1.0 ㎖의 MeCN으로 세척하고 플라스크를 추가로 1분 동안 초음파처리하였다. 혼합물은 표시된 부위까지 조심스럽게 아세토니트릴로 희석시켰다. 이 용액 1.0 ㎖를 피펫으로 25 ㎖ 들이 플라스크로 옮기고 단계 B로부터 표시된 부위까지 샘플 희석액으로 희석시켰다.

단계 D. 과정

HPLC 시스템은 단계 A에 제공한 이동상 조건에서 10 분 이상 동안 평형화시켰다. 단계 C로부터의 표준물 제제를 2회 주입하였고, 3-메틸이소퀴놀린 피크에 대한 평균 면적 반응은 이들 평균치의 ± 1% 내에서 일치해야 한다. 샘플 제제를 1회 주입하였다.

단계 E. 계산

MCPBA 용액의 농도(㎎/㎖)는 하기 등식을 이용하여 계산한다:

MCPBA 용액의 ㎎/㎖ = (B-(A/As) x Cs x 250) x 172.57/143.19

상기 식에서,

A는 샘플 용액에 대한 3-메틸이소퀴놀린의 면적 반응이고;

B는 샘플 제제 중의 3-메틸이소퀴놀린의 중량(㎎)이고;

As는 표준물 용액에 대한 3-메틸이소퀴놀린의 평균 면적 반응이고;

Cs는 3-메틸이소퀴놀린 표준물 제제의 농도이고;

172.57은 3-메틸이소퀴놀린에 대한 분자량이고;

143.19는 MCPBA에 대한 분자량이다.

분석의 설명으로서 스펙트럼(로트 번호 LF0102, 72.7% MCPBA)으로부터의 MCPBA 샘플을 분석하고, MCPBA에 대해 72.8%(중량%)의 값을 수득하였다.

실시예 2

메틸렌 클로라이드를 용매로서 사용한 오메프라졸 제조

탈이온수(115 ㎖) 중의 중탄산칼륨(14.0 g, 0.140 몰, 1.2 당량) 용액을 1 ℓ 들이 3목 환저 플라스크에서 메틸렌 클로라이드(170 ㎖) 중의 피르메타졸(0.114 몰) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(51 ㎖) 및 에탄올(13.3 ㎖) 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)(28 g, 0.114 몰, 1.0 당량) 용액을 제조하고 실시예 1에 기술한 3-메틸이소퀴놀린/HPLC 과정으로 분석하여 정확한 1몰 당량의 MCPBA를 사용한 것을 확인하였다. 이어서, 용액을 0 내지 5 ℃에서 냉각시키고 임펠러 팁에서 표면밑으로, 신속하게 교반된 피르메타졸 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가한다. 산화 전환률은 HPLC 분석으로 결정할 때 설폰 또는 N-산화물로의 과산화없이 99.8%이었다. 이어서, 냉 탈이온수(115 ㎖, 5 ℃) 및 50% NaOH(15 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 30 분 동안 방치시키고 상을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 버리고 수성층은 15 ℃에서 2 시간 동안 진공 하에(50 ㎜Hg) 농축시켜 잔류 메틸렌 클로라이드 벌크를 제거하였다. 이어서, 에탄올 수준을 15 % v/v로 재조정하였다. 이때 잔류 메틸렌 클로라이드 수준은 가스-액체 크로마토그래피로 분석하여 결정할 때 200 ppm 미만이었다.

이어서, 조 생성물을 메틸 포르메이트의 표면밑 첨가로 반응성 결정화시켜 분리시켰다. 약 40%의 메틸 포르메이트 충전물(약 6 ㎖)을 처음 30 분 동안 첨가하여 pH를 약 13.5로부터 10.8로 조정하였다. 혼합물을 약 20 분 동안 방치시켜 내부 온도를 다시 약 20 ℃까지 하강시켜 냉각시켰다. 혼합물을 순수한 오메프라졸(0.5 g)로 시딩하고, 나머지 메틸 포르메이트(약 9 ㎖)는 pH 9.0까지 7 시간에 걸쳐 표면밑으로 첨가하였다. 조 생성물을 여과하고, 0.1% 암모니아-물(50 ㎖)에 이어 메탄올(40 ㎖)로 세척하였다.

조 생성물은 500 ㎖ 들이 3목 환저 플라스크에서 20 ℃에서 1:1 메탄올-물 (270 ㎖) 및 50% NaOH(4 ㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고 pH는 온도를 5 ℃에서 유지시키면서 30 분에 걸쳐 25% 아세트산을 표면밑으로 첨가하여 >11.0으로부터 약 10.5로 조정하였다. 배치는 순수한 오메프라졸(0.5 g)로 시딩하고, 25% 아세트산의 표면밑 첨가는 pH 9.0이 달성될 때까지 4 시간에 걸쳐 계속하였다. 30 분 후 생성된 고형물을 여과하고 1:1 메탄올-물(30 ㎖)로 세척하고 최종적으로 냉(5 ℃) 메탄올(30 ㎖)로 세척하였다. 순수한 오메프라졸 (HPLC 분석으로 결정할 때 100%)은 진공 건조(50 ㎜Hg, 30 내지 35 ℃)시킨 후 수득하였다. 전체 수율은 92.7%이다. 잔류 메탄올 수준은 가스-액체 크로마토그래피로 결정할 때 검출가능한 수준의 메틸렌 클로라이드 없이(검출 한도 3 ppm) 10 ppm이었다.

실시예 3

톨루엔을 용매로서 사용한 오메프라졸의 제조

탈이온수(115 ㎖) 중의 중탄산칼륨(14.0 g, 0.140 몰, 1.2 당량) 용액을 1 ℓ 들이 3목 환저 플라스크에서 톨루엔(310 ㎖) 중의 피르메타졸(0.114 몰) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 중탄산염 첨가 후 톨루엔(53 ㎖) 및 에탄올(20 ㎖) 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(0.114 몰, 1 당량) 용액을 실시예 2에서와 같이 분석하고 피르메타졸 용액에 충전시켰다. 산화 전환률은 설폰 또는 N-산화물로의 과산화없이 99.8%이었다. 이어서, 냉 탈이온수(145 ㎖, 5 ℃) 및 50% NaOH(12 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액은 0 내지 5 ℃에서 30 분 동안 방치시키고 상을 분리하였다. 톨루엔 층을 버리고 수성 층은 15 ℃에서 2 시간 동안 진공 하에(50 ㎜Hg) 농축시켜 잔류 톨루엔 벌크를 제거하였다. 이어서, 에탄올 수준을 15% v/v까지 조정하였다. 이때 잔류 톨루엔 수준은 가스-액체 크로마토그래피로 분석하여 결정할 때 400 ppm 미만이었다.

이어서, 조 생성물은 실시예 2에서와 같이 메틸 포르메이트를 표면밑으로 첨가하여 반응성 결정화로 분리시켰다. 이를 여과하고 0.1% 암모니아-물(50 ㎖)에 이어 메탄올(40 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 조 습윤 생성물은 실시예 2에서와 같이 순수한 오메프라졸로 가공하였다. 전체 수율은 HPLC 순도가 100%인 93.8%이었다. 잔류 메탄올 수준은 가스-액체 크로마토그래피로 결정할 때 검출가능한 수준의 톨루엔없이(검출 한도 3 ppm) 10 ppm이었다.

실시예 4

포름산을 사용한 반응성 결정화에 의한 조 오메프라졸 분리

염기성 오메프라졸 수용액을 조 생성물의 결정화 지점으로 실시예 3에서와 같이 정확하게 제조하였다. 이어서, 20:20:60 비의 포름산, 메탄올 및 물 용액을 주위 온도에서 표면밑 방식으로 조 생성물 수용액에 첨가하여 결정화시켰다. 약 40%의 포름산 용액을 처음 30 분에 걸쳐 첨가하여 pH를 약 13.5로부터 조정하였다. 이어서, 배치를 순수한 오메프라졸(0.5 g)로 시딩하고 나머지 포름산 용액을 7 시간에 걸쳐 pH 9.0까지 표면밑으로 첨가하였다. 이어서, 조 생성물을 여과하고 0.1% 암모니아-물(20 ℃에서 50 ㎖)에 이어 메탄올(5 ℃에서 40 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켰다(50 ㎜Hg, 30 내지 35 ℃). 조 단계의 수율은 HPLC에 의한 순도가 99.9 % 및 중간 입도가 285 ㎛인 95.4 %이었다.

실시예 5

본 발명의 방법에 따라 제조한 오메프라졸을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 하기 조성으로 설명한다.

본 발명의 오메프라졸 30 ㎎을 함유하는 캅셀제는 하기 성분들로부터 제조하였다:

실시예 2 또는 3의 화합물 300 g

락토스 700 g

미세결정 셀룰로스 40 g

저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 62 g

수소인산이나트륨 2 g

정제수 충분량

실시예 2 또는 3의 오메프라졸을 무수 성분들과 혼합하고 수소인산이나트륨 용액으로 과립화시켰다. 습윤 매스는 압출기를 통해 밀어넣어 구형으로 하고 유동화 베드 건조기에서 건조시켰다. 500 g의 펠릿은 유동화 제피기를 사용하여 물(750 ㎖) 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(30 g) 용액으로 제피시켰다. 건조시킨 후, 펠릿을 하기와 같은 제2 제피물로 제피하였다.

제피물 용액:

히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 70 g

세틸 알콜 4 g

아세톤 200 g

에탄올 600 g

최종의 제피 펠릿을 캅셀에 충전시켰다.

Claims

(a) 약 -5 내지 +5 ℃에서 비-알콜성 유기 반응 용매 중의 하기 화학식 II의 피르메타졸 완충 용액(pH 약 5-6)을, 약 0 내지 5 ℃에서 알콜 용매와 혼합된 비-알콜성 유기 반응 용매 중에 용해되어 있으며 상기 피르메타졸 몰수에 대한 1 몰 당량으로 존재하는, 용액이 교반기 블레이드의 팁에서 반응 혼합물로 들어가도록 표면밑(subsurfacely)에서 부가된 메타클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)으로 처리한 다음, 수성 염기의 존재 하에 숙성시키는 단계;

(b) 숙성된 반응 혼합물의 수성 상을 유기 상으로 부터 분리하는 단계;

(c) 잔류 비-알콜성 유기 반응 용매를 상기 수성 상으로 부터 제거한 다음 알콜 용매 농도를 약 15 % v/v로 재조정하는 단계;

(d) 상기 수성 상으로 부터 조 생성물의 결정화가, C_1-3 알킬 포르메이트의 표면밑 첨가에 의해 수행되어 pH를 약 13.5로부터 약 10.6 내지 10.8로 조정하고, 약 10 내지 20 분 동안 숙성시켜, 온도를 약 20 ℃에 도달시키고, 시딩하고, 상기 알킬 포르메이트 나머지를 6 내지 8 시간에 걸쳐 첨가하여 pH를 약 9.0 내지 9.3으로 조정하거나, 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 약 20 %(v/v) 포름산 용액의 표면밑 첨가에 의해 수행되어 pH를 약 13.5로부터 약 10.6 내지 10.8로 조정하고, 시딩하고, 상기 포름산 용액 나머지를 6 내지 8 시간에 걸쳐 첨가하여 pH를 약 9.0 내지 9.3으로 조정하는 단계;

(e) 조 생성물을 여과하여 분리시키고, 암모니아-물 및 메탄올로 세척하는 단계;

(f) 수성 수산화나트륨을 함유하는 메탄올-물 중의 조 생성물을 약 0 내지 5 ℃로 냉각시킴으로써 재결정화시키고, 25% 수성 아세트산을 표면밑으로 첨가하여 pH를 약 10.5로 조정하고, 시딩하고 25% 수성 아세트산을 pH 약 9.0까지 첨가하고 약 0.5 시간 동안 숙성시키는 단계; 및

(g) 순수한 생성물을 여과하여 분리시키고, 메탄올-물 및 냉각 메탄올로 세척하고, 진공 건조시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 오메프라졸의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 알콜 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 1-부탄올로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 알콜 용매가 에탄올인 방법.
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제1항에 있어서, 잔류 비-알콜성 유기 반응 용매를 약 25 내지 70 ㎜Hg 및 약 15 내지 35 ℃에서 약 1 내지 4 시간 동안 진공 증류시켜 수성 상으로부터 제거하는 방법.
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제1항에 있어서, 비-알콜성 유기 반응 용매가 방향족 탄화수소 용매 및 염소화된 지방족 탄화수소 용매로부터 선택되는 방법.
제12항에 있어서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
제12항에 있어서, 염소화된 지방족 탄화수소 용매가 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름으로부터 선택되는 방법.
제14항에 있어서, 염소화된 지방족 탄화수소 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
제1항에 있어서, 숙성을 약 0 내지 5 ℃에서 약 0.5 내지 1.0 시간 동안 진행하는 방법.
제1항에 있어서, 완충제가 수성 중탄산나트륨 또는 수성 중탄산칼륨을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 수성 염기가 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화칼륨을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)의 C_1-3 알킬 포르메이트가 메틸 포르메이트인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (f) 및 (g)에서 메탄올 대 물의 용적 비가 2:1 내지 0.5-1인 방법.
제20항에 있어서, 메탄올 대 물의 용적 비가 1:1인 방법.
제9항에 있어서, 진공 증류를 약 50 ㎜Hg의 압력 및 약 15 내지 25 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (e)에서 암모니아-물의 농도가 0.01 내지 1.0 %(v/v)인 방법.
제23항에 있어서, 암모니아-물의 농도가 0.1 %(v/v)인 방법.
제1항에 있어서, 피르메타졸 용액에 첨가되는 MCPBA 몰량을, 과량의 3-메틸이소퀴놀린이 3-메틸이소퀴놀린-N-산화물로 산화되는 정도를 정량하는 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하여 계산하는 방법.
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