CN114085152A - 一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑(4‑硝基苯基)丁酸的方法，该方法包括：一、将对硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，在醇钠或氢化钠作用下反应，制得2‑(4‑硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯；二、将2‑(4‑硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，经水合肼在碱性条件下进行还原，然后调节pH为4～6，结晶得到2‑(4‑硝基苯基)丁酸。本发明以硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯为原料制备中间体2‑(4‑硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯，然后经还原反应得到2‑(4‑硝基苯基)丁酸，该制备方法的反应选择性高，无同分异构体杂质生成，提高了2‑(4‑硝基苯基)丁酸的质量，且收率高，工艺简单且绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于医药精细化工技术领域，具体涉及一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法。
背景技术
随着社会的进步，人们生活的提高，心脑血管病的发病率越来越高，吲哚布芬(Indobufen)为一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，是目前唯一可逆、选择性多靶点抗血栓新药，具有抗血小板凝集的作用，用于动脉硬化所导致的缺血性心、脑血管和周围血管疾病以及血栓形成的治疗和预防等，起效快，副反应少。2-(4-硝基苯基)丁酸是合成制备吲哚布芬的一个关键起始物，该化合物的工业化制备方法是经苯乙腈与溴乙烷反应先制得2-苯基丁腈(中间体I)，该中间体在酸性条件下水解制得2-苯基丁酸(中间体II)，2-苯基丁酸再经硫酸与硝酸混酸硝化制得2-(4-硝基苯基)丁酸与2-(2-硝基苯基)丁酸等形成的混合物，最后经分离提纯制得2-(4-硝基苯基)丁酸，其反应方程式如下：
也有采用2-苯基丁腈经硝化反应并提纯后制得2-(4-硝基苯基)丁腈，然后再经硫酸酸性条件下水解制得目标产物2-(4-硝基苯基)丁酸。美国专利US4439448中使用对硝基氯苯与2-乙基丙二酸二乙酯反应制得中间体2-乙基-2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯，该中间体经水解、脱羧反应制得2-(4-硝基苯基)丁酸；中国专利CN106631974A中使用2-(4-硝基苯基)丁酸作为关键起始原料制备吲哚布芬，但未提到如何制备该化合物。经查找国内外的文献，总结发现以上所述几种方法为制备2-(4-硝基苯基)丁酸的主要方法，均步骤繁琐，收率较低，特别是目前采用的工业化制备方法，使用混酸进行硝化反应，制备所得2-(4-硝基苯基)丁酸的同分异构体杂质较多，使得分离提纯较为困难，得到目标产物2-(4-硝基苯基)丁酸的收率不高，质量也不够好，且工艺中废弃的酸液量很大，对环保造成很大的压力，迫切需要一个收率高、绿色环保的方法来制备质量好的2-(4-硝基苯基)丁酸。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法。该方法以硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯为原料制备中间体2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯，然后经还原反应得到2-(4-硝基苯基)丁酸，该制备方法的反应选择性高，无同分异构体杂质生成，提高了2-(4-硝基苯基)丁酸的质量，且收率高，绿色环保。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、将对硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，在醇钠或氢化钠作用下反应，制得2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯；
步骤二、将步骤一中得到的2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，经水合肼在碱性条件下进行还原，然后调节pH为4～6，结晶得到2-(4-硝基苯基)丁酸。
本发明以硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯为原料进行反应制备中间体2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯，然后加入到溶剂中，以溶剂为相转移催化剂，在碱性条件下与水合肼发生黄鸣龙反应，调节pH后结晶制得2-(4-硝基苯基)丁酸。本发明制备过程步骤二中黄鸣龙反应选择性较高，无2-(2-硝基苯基)丁酸等同分异构体杂质生成，且收率高；同时，本发明采用的原料廉价易得，降低了制备成本，仅经两步选择性反应即可得到高质量的目标产物2-(4-硝基苯基)丁酸，工艺简单，易于实现，且制备过程中污染少，产生的废酸液较少，减轻了对环保的压力。
本发明的制备方法涉及的反应方程式如下：
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述对硝基卤代苯为对硝基氟苯或对硝基氯苯。更优选地，所述对硝基卤代苯为对硝基氟苯。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述乙酰乙酸烷基酯为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。更优选地，所述乙酰乙酸烷基酯为乙酰乙酸甲酯。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。更优选地，溶剂为四氢呋喃。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠。更优选地，所述醇钠为甲醇钠。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述溶剂为聚乙二醇400或三甘醇。更优选地，所述溶剂为聚乙二醇400。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述碱性条件采用氢氧化钠或氢氧化钾。更优选地，所述碱性条件采用氢氧化钠。
上述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述调节pH采用盐酸溶液或硫酸溶液。更优选地，所述调节pH采用硫酸溶液。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯为原料制备中间体2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯，然后经还原反应得到2-(4-硝基苯基)丁酸，该制备方法的反应选择性高，无同分异构体杂质生成，提高了2-(4-硝基苯基)丁酸的质量，且收率高。
2、本发明采用的原料廉价易得，降低了制备成本，仅经两步选择性反应即可得到高质量的目标产物2-(4-硝基苯基)丁酸，工艺简单、步骤短，易于实现。
3、本发明的制备过程中无需进行硝化，克服了大量使用硫酸与硝酸混酸的缺陷，减轻了对环保的压力，实现了绿色环保，保证了节能减排。
下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例1
本实施例包括以下步骤：
步骤一、量取20mL的N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)和25mL甲苯，称取9.5g质量浓度30％的甲醇钠溶液和5.85g乙酰乙酸甲酯，放置于三口烧瓶中，装上温度计、蒸馏头和冷凝管，然后在氮气保护搅拌下由常温升至115℃，使反应生成的甲醇蒸除干净，降温至35℃后加入7.1g对硝基氟苯，在90℃～95℃下搅拌反应2.0h，采用薄层色谱法(简称TLC)监控反应体系溶液至对硝基氟苯完全反应转化后，向反应体系溶液中加入30mL甲苯、20mL水，搅拌降至室温，再转移到分液漏斗中静置分层，分出有机相层，并分别采用20mL甲苯、15mL甲苯萃取水相，合并有机相，弃去水相，经减压蒸馏回收甲苯后，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钠、100mL三甘醇，搅拌加热，在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度10％的盐酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到6.5g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为62％，熔点(mp)为121℃～122℃。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
步骤一、量取50mL的四氢呋喃(简称THF)，称取9.5g质量浓度30％的甲醇钠溶液和5.85g乙酰乙酸甲酯，放置于三口烧瓶中，装上温度计、蒸馏头和冷凝管，然后在氮气保护搅拌下由常温升至75℃，使反应生成的甲醇蒸除干净，降温至35℃后加入20mL的THF、7.1g对硝基氟苯，在60℃～65℃下搅拌反应4.5h，采用TLC监控反应体系溶液至对硝基氟苯完全反应转化后，经蒸馏除去THF，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钾、100mL三甘醇，搅拌加热，在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度10％的盐酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到6.7g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为64％，熔点(mp)为120℃～122℃。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
步骤一、量取20mL的DMF和25mL甲苯，称取14.3g质量浓度25％的乙醇钠溶液和6.51g乙酰乙酸乙酯，放置于三口烧瓶中，装上温度计、蒸馏头和冷凝管，然后在氮气保护搅拌下由常温升至120℃，使反应生成的乙醇蒸除干净，降温至35℃后加入7.1g对硝基氟苯，在90℃～95℃下搅拌反应2.5h，采用TLC监控反应体系溶液至对硝基氟苯完全反应转化后，向反应体系溶液中加入30mL甲苯、20mL水，搅拌降至室温，再转移到分液漏斗中静置分层，分出有机层，并分别采用20mL甲苯、15mL甲苯萃取水相，合并有机相，弃去水相，经减压蒸馏回收甲苯后，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸乙酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸乙酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钠、100mL三甘醇，搅拌加热在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度10％的盐酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到6.4g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为61％，熔点(mp)为121℃～123℃。
实施例4
本实施例包括以下步骤：
步骤一、量取50mL的THF，称取9.5g质量浓度30％的甲醇钠溶液和5.85g乙酰乙酸甲酯，放置于三口烧瓶中，装上温度计、蒸馏头和冷凝管，然后在氮气保护搅拌下由常温升至75℃，使反应生成的甲醇蒸除干净，降温至35℃后加入20mL的THF、7.1g对硝基氟苯，在60℃～65℃下搅拌反应4.5h，采用TLC监控反应体系溶液至对硝基氟苯完全反应转化后，经蒸馏除去THF，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钾、60mL聚乙二醇400，搅拌加热在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度25％的硫酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到6.8g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为65％，熔点(mp)为121℃～122℃。
实施例5
本实施例包括以下步骤：
步骤一、称取1.96g质量浓度65％的氢化钠，在氮气保护下采用40mL的THF制成氢化钠THF混悬液备用，称取5.85g乙酰乙酸甲酯放置于三口烧瓶中，在氮气保护搅拌下降温至0～5℃滴加完氢化钠THF混悬液，并在3℃～7℃继续搅拌反应30min，然后加入20mL的THF、7.1g对硝基氟苯，缓缓升温至25℃～30℃搅拌反应1.5h，采用TLC监控反应体系溶液至对硝基氟苯完全反应转化后，经蒸馏除去THF，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钾、60mL聚乙二醇400，搅拌加热在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度25％的硫酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到7.0g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为67％，熔点(mp)为121℃～122℃。
实施例6
本实施例包括以下步骤：
步骤一、称取1.96g质量浓度65％的氢化钠，在氮气保护下采用40mL的THF制成氢化钠THF混悬液备用，称取5.85g乙酰乙酸甲酯放置于三口烧瓶中，在氮气保护搅拌下降温至0～5℃滴加完氢化钠THF混悬液，并在3℃～7℃继续搅拌反应30min，然后加入20mL的THF、7.88g对硝基氯苯，缓缓升温于45℃～50℃搅拌反应1.5h，采用TLC监控反应体系溶液至对硝基氯苯完全反应转化后，经蒸馏除去THF，得到含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物；
步骤二、向步骤一中得到的含有2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸甲酯的残余物中加入4.5mL质量浓度85％的水合肼、7g氢氧化钾、60mL聚乙二醇400，搅拌加热在190℃～200℃下保温反应回流4h，冷却至室温后采用质量浓度25％的硫酸溶液调节pH为5～6，并加入20mL甲苯搅拌均匀，再转移至分液漏斗中静置分去水相，采用30mL水对甲苯相洗涤3次至pH为6～7，弃去水相后采用2g无水硫酸钠进行干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩回收甲苯，并得到残余液，采用体积浓度30％的乙醇-水混合溶剂对残余液进行重结晶，得到7.3g的2-(4-硝基苯基)丁酸。
经计算和检测，本实施例制备的2-(4-硝基苯基)丁酸的收率为69％，熔点(mp)为121℃～122℃。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (8)
1.一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、将对硝基卤代苯与乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，在醇钠或氢化钠作用下反应，制得2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯；
步骤二、将步骤一中得到的2-(4-硝基苯基)乙酰乙酸烷基酯加入到溶剂中，经水合肼在碱性条件下进行还原，然后调节pH为4～6，结晶得到2-(4-硝基苯基)丁酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述对硝基卤代苯为对硝基氟苯或对硝基氯苯。
3.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述乙酰乙酸烷基酯为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤一中所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
6.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述溶剂为聚乙二醇400或三甘醇。
7.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述碱性条件采用氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的一种制备2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于，步骤二中所述调节pH采用盐酸溶液或硫酸溶液。
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