CN114940649A - 一种合成吲哚布芬中间体2-（4-硝基苯基）丁酸的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成吲哚布芬中间体2‑（4‑硝基苯基）丁酸的方法，其属于医药中间体技术领域。该方法在氰基水解制备2‑（4‑硝基苯基）丁酸时引用枯草芽孢杆菌，水解氰基为羧酸，以达到代替传统用硫酸水解的条件，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高。同时降低了反应的危险性，反应催化剂循环使用也不会使生产成本提高。因为反应转化率的提高，所以不需要每步中间体的分离纯化，只需控制加料顺序就可以在一起直接反应。改善了反应中产生的污染物，较少了对环境的污染。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及研发一种高效吲哚布芬中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
2-(4-硝基苯基)丁酸，是一种医药中间体，主要作为吲哚布芬的合成。吲哚布芬是一种抗血小板聚集药，还兼顾抗凝作用，同时吲哚布芬还具有舒张血管、抑制单核细胞组织因子表达及活性、抗肾纤维化等作用，具有良好的市场前景。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在水解反应时，反应使用硫酸进行水解，对反应环境影响较大，且反应的安全系数低，反应时间长，温度高，产率差，最后还产生大量费水和大量有机溶剂等污染物；对环境的危害较大，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在氰基水解时，通过引用含氰水解酶的枯草芽孢杆菌以代替浓硫酸作为水解催化剂，枯草芽孢杆菌可以在常温常压的氛围下进行水解，可以将该步的反应产率提高到95％以上。同时该催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免催化剂使用造成生产成本的提高，同时该工艺减少了环境污染，降低了后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种合成吲哚布芬中间体2-(4-硝基苯基)丁酸方法，吲哚布芬中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
1.一种合成吲哚布芬中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤
在三口烧瓶中加入水，氢氧化钠，20～25℃，加入苯乙腈，苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，滴加溴乙烷至反应液中，滴加完毕，保温反应；结束后，甲苯萃取，合并有机层，分别用稀硫酸和水进行洗涤，浓缩甲苯至无馏分，得到α-苯基丁腈；
所述苯乙腈与溴乙烷的摩尔比为1:0.9-0.97；苄基三乙基氯化铵的用量为苯乙腈重量的2-4％；
依次向反应瓶中投入α-苯基丁腈，氰水解酶和磷酸氢二钾缓冲溶液，然后20～25℃反应；反应结束，过滤，氰水解酶套用，降温至5～10℃，搅拌，过滤，干燥得到2-苯基丁酸，滤液套用；
所述氰水解酶来自于枯草芽孢杆菌(保藏编号CCTCC No.M206038)，枯草芽孢杆菌的用量为α-苯基丁腈重量的一半；
向反应瓶中加入浓硫酸，控制温度40℃以下，向反应瓶中加入α-苯基丁酸，冰醋酸，控制温度0～5℃，向反应液中滴加硫酸跟硝酸的混酸，滴加完毕，搅拌反应；反应结束，控制温度10℃以下，向反应液中滴加水，10～15℃搅拌析晶，过滤，干燥得到粗品2-(4-硝基苯基)丁酸；
所述α-苯基丁酸与硝酸当量比为1:1.5～1.8；
再经过甲苯跟水的重结晶，得到产品2-(4-硝基苯基)丁酸。
本发明的有益效果是：吲哚布芬作为一种非常重要的医药产品，，有着重要的的医疗用途，需求量非常大。该工艺在氰基水解制备2-(4-硝基苯基)丁酸时引用氰水解酶枯草芽孢杆菌的微生物细胞，水解氰基为羧酸。该制备工艺，价格低廉，反应条件温和，环境污染小，安全系数高，在常温条件下可以将该步的反应产率提高到95％以上。
该工艺代替传统工艺中硫酸水解的条件，降低了反应的危险性，减少了废酸水的处理提高了收率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求，而且枯草芽孢杆菌历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。
并且经过更改的反应后，中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。
应用该工艺降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。改善了反应中产生的污染物，较少了对环境的污染。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
附图说明
图1是实施例3中产品2-(4-硝基苯基)丁酸的液相谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：α-苯基丁腈
在1L三口烧瓶中依次加入200mL水，188g(4.7mol，4.7eq)氢氧化钠，搅拌均匀后，控制温度20～25℃，加入117.2g(1.0mol，1.0eq)苯乙腈，2.3g(苯乙腈重量的2％)苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀后，控制温度25～30℃，滴加102.6g(0.95mol，0.95eq)溴乙烷，共滴加3h，滴加完毕，25～30℃，保温搅拌3h，反应结束，加入2g苯甲醛(苯乙腈重量的1.8％)搅拌30min，加入117mL(1V)甲苯，分层，水层用1V甲苯再萃取一次，合并有机层，有机层用1V 5％硫酸洗涤一次，2V水洗涤一次，浓缩甲苯层至无馏分，得到粗品α-苯基丁腈135g，纯度98.5％。
实施例2：α-苯基丁酸
依次向反应瓶中投入135gα-苯基丁腈，67.5g(α-苯基丁腈重量的50％)带氰水解酶的枯草芽孢杆菌(保藏编号CCTCC No.M 206038)和1350毫升磷酸氢二钠缓冲溶液(0.1mol/L)，然后20～25℃反应24h，反应结束，过滤，带氰水解酶的枯草芽孢杆菌套用，降温至0～5℃，搅拌2h，过滤，干燥得到2-苯基丁酸145.2g，纯度98.3％，收率95.4％。
实施例3：2-(4-硝基苯基)丁酸
在1L三口烧瓶中依次加入435mL(3V)浓硫酸，控制温度40℃以下，向反应瓶中加入145g(0.88mol，1.0eq)α-苯基丁酸，升温至55℃，搅拌均匀，加入145g(1V)冰醋酸，搅拌1h，降温反应液至-5℃以下，控制温度-5℃以下，向反应液中滴加290g(2V，硫酸：硝酸体积比＝1：1)提前配置好的硫酸与硝酸的混酸，共滴加两小时，滴加完毕，控制温度-5℃，搅拌反应两小时，反应结束，控制温度10℃以下，向反应液中滴加入200mL水，降温至0～5℃，搅拌两小时，过滤，得到粗品2-(4-硝基苯基)丁酸。将粗品加入200mL水，和200mL甲苯的溶液中，升温至35～40℃，搅拌溶解，分层，有机层，用200mL水洗涤一次，降温有机层至0～5℃，析晶搅拌两小时，过滤，干燥，得到产品2-(4-硝基苯基)丁酸165.8g，纯度99.8％，收率88.7％。
表1氰水解酶循环20次后催化效果对比
实施例4：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表二.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表二可知，传统工艺中2-(4-硝基苯基)丁酸总产率为64.6％,新工艺中2-(4-硝基苯基)丁酸总产率为78.1％,由原来的135.2g到165.8。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。
Claims (1)
1.一种合成吲哚布芬中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤
在三口烧瓶中加入水，氢氧化钠，20～25℃，加入苯乙腈，苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，滴加溴乙烷至反应液中，滴加完毕，保温反应；结束后，甲苯萃取，合并有机层，分别用稀硫酸和水进行洗涤，浓缩甲苯至无馏分，得到α-苯基丁腈；
所述苯乙腈与溴乙烷的摩尔比为1:0.9-0.97；苄基三乙基氯化铵的用量为苯乙腈重量的2-4％；
依次向反应瓶中投入α-苯基丁腈，氰水解酶和磷酸氢二钾缓冲溶液，然后20～25℃反应；反应结束，过滤，氰水解酶套用，降温至5～10℃，搅拌，过滤，干燥得到2-苯基丁酸，滤液套用；
所述氰水解酶来自于枯草芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌的用量为α-苯基丁腈重量的一半；
向反应瓶中加入浓硫酸，控制温度40℃以下，向反应瓶中加入α-苯基丁酸，冰醋酸，控制温度0～5℃，向反应液中滴加硫酸跟硝酸的混酸，滴加完毕，搅拌反应；所述α-苯基丁酸与硝酸当量比为1:1.5～1.8；
反应结束，控制温度10℃以下，向反应液中滴加水，10～15℃搅拌析晶，过滤，干燥得到粗品2-(4-硝基苯基)丁酸；再经过甲苯跟水的重结晶，得到产品2-(4-硝基苯基)丁酸。
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