CN114989003A - 一种2-丁炔酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑丁炔酸的制备技术领域，尤其涉及一种2‑丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：将2‑丁炔‑1‑醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸调节pH值至1‑3；所述催化剂与2‑丁炔‑1‑醇的质量比为(5～20)：100，所述水与2‑丁炔‑1‑醇的质量比为(6～15)：1，所述次氯酸盐与2‑丁炔‑1‑醇的当量摩尔比为(2.2～4)：1，所述碱性物质与2‑丁炔‑1‑醇的摩尔比为(1～2)：1；采用有机溶剂对步骤(1)得到的产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2‑丁炔酸粗品；将所述2‑丁炔酸粗品在真空条件下进行升华，得到2‑丁炔酸。本发明在不使用相转移催化剂的基础上，保证了2‑丁炔酸具有较高的收率和纯度。

Description

一种2-丁炔酸的制备方法
本发明是基于申请日为2019年10月16日，申请号为201910983074.4，发明创造名称为一种2-丁炔酸的制备方法的申请文件提出的分案申请。
技术领域
本发明涉及2-丁炔酸的制备技术领域，尤其涉及一种2-丁炔酸的制备方法。
背景技术
2-丁炔酸是新型靶向抗癌药Acalabrutinib的重要原料之一，关于2-丁炔酸的制备，文献已报道多种方法，常见的方法是用2-丁炔-1-醇氧化成2-炔丁酸，这也是适合工业化规模生产的方法。
专利号为WO99/52849的国际专利公开了伯醇在TEMPO存在下氧化成酸的方法，该方法主要用乙腈与磷酸钠缓冲溶液作溶剂，TEMPO作催化剂，加亚氯酸钠NaClO2后，接续加次氯酸钠NaClO氧化伯醇的，在35℃下搅拌至反应完全，用氢氧化钠溶液调pH至8.0，用亚硫酸钠淬灭反应，再用甲基叔丁基醚提取反应液，用盐酸酸化提取液pH值至3～4，得到对应酸的甲基叔丁基醚溶液。然而，WO99/52849方法不仅所用溶剂乙腈价格高，而且回收的乙腈难以再利用，另外，WO99/52849方法最终得到的是2-丁炔酸的甲基叔丁基醚溶液，没有提供得到纯固体酸的方法。且上述方法并不适用于采用2-丁炔-1-醇制备2-丁炔酸的制备，按照上述方法，在实际操作中，在与反应瓶连接的冷凝管上容易发生爆炸。因此，该方法难以实现工业化规模的生产。
在上述基础上，专利号为US2004/0059154的美国专利公开了一种2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸的方法，其是在催化剂4-OH-TEMPO和相转移催化剂的存在下，将2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸。在该方法中，其用到了相转移催化剂来提高产物的收率。另外，该方法也没有提供得到纯固体2-丁炔酸的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-丁炔酸的制备方法，所述制备方法在水溶液单相中即可进行反应，且收率和纯度较高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种2-丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸调节pH值至1-3；
所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比为(5～20)：100；所述水与2-丁炔-1-醇的质量比为(6～15)：1；所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比为(2.2～4)：1，且所述次氯酸盐以次氯酸盐在水溶液中的次氯酸根离子计；所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1～2)：1；
(2)采用有机溶剂对步骤(1)得到的产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2-丁炔酸粗品；
(3)将所述2-丁炔酸粗品在真空条件下进行升华，得到2-丁炔酸。
优选的，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的，所述升华的温度为45～75℃，所述升华的时间为1～50h。
优选的，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基；
所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1～2)：1。
优选的，所述混合的过程为：将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后，分别分次加入固体次氯酸盐和固体碱性物质。
优选的，所述氧化反应在碱性条件下进行；所述碱性条件的pH＝8～11。
优选的，所述氧化反应的温度为-5～15℃；所述氧化反应的时间为0.5～2小时；所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱性物质加毕后的时间计。
本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法，相较现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明在不使用相转移催化剂的基础上，保证了2-丁炔酸具有较高的收率和纯度，采用的本发明所述制备方法制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6％，收率≥52.7％。
附图说明
图1为实施例1制备得到的2-丁炔酸的氢核磁谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：
将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸，得到2-丁炔酸。
在本发明中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述催化剂优选为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基(TMHPO)，所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(5～20)：100，更优选为(8～15)：100，最优选为(10～12)：100。
在本发明中，所述次氯酸盐优选为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸钙中的一种或几种；当所述次氯酸盐为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；在本发明中，所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比优选为(2.2～4)：1，更优选为(2.5～3.5)：1，最优选为(2.8～3.2)：1。
在本发明中，所述碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；当所述碱性物质为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；在本发明中，所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比优选为(1～2)：1，更优选为(1.2～1.8)：1，最优选为(1.4～1.6)：1。在本发明中，所述水与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(6～15)：1，更优选为(8～12)：1，最优选为10:1。
在本发明中，所述2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水的混合优选为：将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后，依次分批次加入次氯酸盐和碱性物质，即，第一次加入次氯酸盐和碱性物质记为第一批次；第二次加入次氯酸盐和碱性物质记为第二批次，以此类推。在本发明中，所述次氯酸盐优选为固体次氯酸盐，所述碱性物质优选为固体碱性物质。
在本发明中，加入次氯酸盐和碱性物质时，所述2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后的混合物的温度优选为5～40℃；在本发明中，所述分批次的次数优选10～20次，但并不能够理解为一定需要在上述批次的范围内，也可根据实际生产规模和温度控制情况进行调整；所述分批次加入的作用是保证反应的温度和pH维持在-5～15℃和8～11的范围内，使反应避免过于激烈，同时减少副反应的发生。
在本发明中，所述碱性物质为氧化反应提供碱性条件，并中和反应生成的酸，使得所述氧化反应能够在pH值＝8～11的条件下进行。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-5-15℃，更优选为-5-10℃；所述氧化反应的时间优选为0.5～2小时；所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱加毕后的时间计。
在本发明中，所述氧化反应的过程如下式所示：
Figure BDA0003618055510000051
所述氧化反应完成后，本发明优选先对得到的产物体系进行过滤抽干，并用水淋洗滤饼，得到滤液，然后在所述滤液中加20g亚硫酸钠后，加酸。在本发明中，所述加酸中的酸优选为质量浓度为30％的盐酸，本发明对所述盐酸的加入量没有任何特殊的要求，能够保证将氧化反应后的体系的pH值调至1～3即可。
在本发明中，所述加酸后，还包括对得到的产物体系进行后处理；
所述后处理优选包括以下步骤：
采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2-丁炔酸粗品；
将所述2-丁炔酸粗品进行升华，得到2-丁炔酸。
在本发明中，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或几种；当所述有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述有机溶剂的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(1～10)L：1Kg，优选为(3～4)L：1Kg；在本发明中，所述萃取的次数优选为3次；萃取完成后，本发明优选合并上述3次萃取后得到的有机溶剂层。
在本发明中，所述去除有机溶剂即为去除上述合并后的有机溶剂层；所述去除有机溶剂的方式优选为减压蒸馏，本发明对所述减压蒸馏没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述甲苯的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(2～4)L：1Kg；本发明对所述回流没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述去除甲苯的方式优选为蒸馏，本发明对所述蒸馏没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。去除甲苯完成后，本发明优选将所得产物体系冷却至室温，得到2-丁炔酸粗品。
在本发明中，所述升华优选在真空条件下进行，所述真空的压力优选为≤-0.08MPa；所述升华的温度优选为45～75℃，更优选为50～70℃，最优选为55～65℃；所述升华的时间优选为1～50小时，更优选为10～40小时，最优选为20～30小时。
下面结合实施例对本发明提供的2-丁炔酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将500g 2-丁炔-1-醇、50g TMHPO和5000g水混合，搅拌冷却至5℃，分批加入1480g次氯酸钠和1200g碳酸钾，进行氧化反应(pH＝8～11，控制反应温度10℃，1小时)，过滤抽干，用200g水淋洗滤饼，滤液加20g亚硫酸钠后，用30％盐酸调pH＝2，搅拌30分钟，用2000mL乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯层，减压蒸馏乙酸乙酯，加入1500mL甲苯回流，减压蒸馏甲苯，冷却至20℃以下，得到400.6g 2-丁炔酸粗品；
将5g 2-丁炔酸粗品，在-0.09MPa真空下升温至60℃，升华48小时，得到4.1g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.7％，收率为56％)；
将得到的2-丁炔酸进行氢核磁分析，1H-NMR(400mHz,d-DMSO):δ＝1.82-2.51(m,3H,CH 3)；13.32(s,1H,OH)，分析结果如图1所示，由图1可知，本发明得到的产品为2-丁炔酸。
实施例2
将500g 2-丁炔-1-醇、80g TMHPO和6000g水混合，搅拌冷却至5℃，分批加入1430g次氯酸钠和510g氢氧化钠，进行氧化反应(pH＝8～11，控制反应温度10℃,2小时)，过滤抽干，用200g水淋洗滤饼，滤液加20g亚硫酸钠后，用30％盐酸调pH＝1，搅拌30分钟，用1500mL二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，加入1500mL甲苯回流，减压蒸馏甲苯，冷却至20℃以下，得到395g 2-丁炔酸的粗品；
将5g 2-丁炔酸的粗品，在-0.09MPa真空下升温至65℃，升华25小时，得到4.0g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.6％，收率为52.7％)。
对所述2-丁炔酸进行氢核磁分析，测试结果与实施例1的测试结果相似。
对比例1
参照US2004/0059154方法制备：
将12.3g 2-丁炔-1-醇、1.5gTMHPO和15g二氯甲烷混合，得到第一混合液；
将7g氢氧化钠和490g 6.53％(有效氯含量计)的次氯酸钠溶液混合，得到第二混合液；
将66g水、66mL二氯甲烷和3.5g甲基三辛基氯化铵混合，冷却至5℃，同时滴加第一混合液和第二混合液3小时，控制温度在10℃以下，pH值控制在8～10的范围内(必要时通过补加质量浓度为20％的硫酸来调节pH值)，滴加完成后在10℃保温10分种，过滤除去固体，加10g亚硫酸钠淬灭，用质量浓度为30％的盐酸调滤液pH值至1，然后用乙酸乙酯提取3次(每次用量为70mL)，合并乙酸乙酯层，减压蒸馏乙酸乙酯，冷却至室温得到油状物。气相色谱分析，所述油状物中仅含9％(面积归一百分比)的2-丁炔酸。
由以上实施例可知，本发明提供的制备方法在水溶液单相中即可进行反应，制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6％，收率≥52.7％。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方案而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸调节pH值至1-3；
所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比为(5～20)：100，所述水与2-丁炔-1-醇的质量比为(6～15)：1，所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比为(2.2～4)：1，所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1～2)：1；
(2)采用有机溶剂对步骤(1)得到的产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2-丁炔酸粗品；
(3)将所述2-丁炔酸粗品在真空条件下进行升华，得到2-丁炔酸。
2.根据权利要求1所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述升华的温度为45～75℃，所述升华的时间为1～50h。
4.根据权利要求1所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基。
5.根据权利要求1所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述混合的过程为：将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后，分别加入固体次氯酸盐和固体碱性物质。
6.根据权利要求1所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应在碱性条件下进行；
所述碱性条件的pH＝8～11。
7.根据权利要求1或6所述的2-丁炔酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-5～15℃；所述氧化反应的时间为0.5～2小时；
所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱性物质加毕后的时间计。
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