KR0161797B1 - 신규 아민고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반구조식 (I)의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산의 부가염에 관한 것이며, 본 발명의 아민고리 화합물은 퀴놀론계 항균제의 합성에 매우 유용한 중간체로 사용될 수 있다.
상기식에서 R1은 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며 n은 1 또는 2의 정수이다.

Description

신규 아민고리 화합물
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 새로운 아민고리 화합물 및 그 산부가염에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 탄소수 1-3개의 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2의 정수이다.
일반식(I)로 표시된 새로운 아민고리 화합물은 3번 위치의 비대칭탄소로 인한 광학적 이성질체를 가지며 이들 광학이성질체도 본 발명에 포함된다.
그러나 모든 과학 이성질체 및 그들의 혼합물은 편리상 단일 구조식으로 표시한다.
따라서 본 발명의 범위는 광학 이성질체 또는 그들의 혼합물 중 하나에 제한되는 것은 아니다.
현재 사용되고 있는 퀴놀론 카르복실산계 항생물질들은 그람 음성균에는 강한 활성을 가지고 있지만, 그람 양성균에는 약한 활성을 가지고 있어 임상면에서 그람 양상균에 대한 활성의 증대가 요구되고 있다.
일반적으로 퀴놀론 카르복실산계 항생물질의 항균활성은 C-7 위치의 치환기의 종류에 따라 크게 좌우되는 바 기존의 퀴놀론 모핵의 C-7 위치에 새로운 도입기를 찾아내려는 연구결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 퀴놀론계 항균 화합물에 도입되는 매우 유용한 중간체를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 일반구조식 (I)의 화합물에서 산부가염은 다음의 일반구조식 (I')로 표시될 수 있다.
상기식에서 R1및 n은 전술한 바와 같으며, HA는 약제학적으로 무독한 통상의무기산 또는 유기산을 나타내며, m은 1 내지 2의 정수이다.
이러한 본 발명으이 신규한 상기 일반식(I)의 화합물 제조 방법을 살펴보면 공지의 화합물(A)를 출발물질로 하여 다음의 반응을 거쳐 제조할 수 있다.
상기식에서 R1, n, HA및 m은 전술한 바와같고 R2는 아민보호기이고 Q는 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 할라이드 이탈기이다.
상기 반응과정에서 화합물(B)는 화합물(A)로 부터 암모늄 카보네이트와 시안화 칼륨을 사용하여 제조할 수 있고 이것을 적당한 염기 조건하에서 가수분해 반응을 통해 화합물(C)를 얻는다.
화합물(C)를 메탄올 용매하에서 티오닐클로라이드와 반응시켜 화합물(D)를 만든 다음 적당한 환원성 시약(예를들면 리튬 알루미늄하이드라드, 리튬 보로하이드라이드 등)을 사용하여 화합물(E)를 제조할 수 있다.
화합물(F)는 화합물(E)를 수소반응을 통해 탈벤질 반응을 시킨 후 적당한 아민 보호기(예를들면 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질 옥시카르보닐기)를 치화하여 제조할 수 있다.
화합물(G)는 화합물(F)를 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드와 염기(트리에틸아민, 파리딘) 존재하에 반응시켜 얻을 수 있고 이 화합물(G)를 소디움 티오 알콕시드를 사용한 치환반응을 통해 화합물(H)를 제조할 수 있다.
이러한 화합물(H)를 공지된 여러가지 방법으로(예를 들면 염산, 브롬산, 트리플루오로아세트산, 수산화나트륨 용액)으로 아민기를 탈보호시키년 산염 또는 유리 염기(free base)상태로 상기 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반구조식 (I)의 화합물에서 산부가염은 염산, 브롬산, 황산등과 같은 통상의 무기산, 및 아세트산, 트리풀루오로아세트산, 프로피온산, 시트르산, 석신산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산등과 같은 통상의 유기산의 염이다. 이들 무기 또는 유기산은 1염기산 내지 3염기산일 수 있으며, 1염기산의 경우에는 m은 1 내지 2의 정수가 바람직하다.
이와같이 본 발명에 따라 제조된 상기 일반식(I)의 새로운 아민고리 화합물은 항균활성을 갖는 각종 퀴놀론 유도체 화합물 제조시 도입기로 이용되는 원료 화합물인 중간체로서 매우 유용하며 이러한 본 발명의 신규 화합물을 모핵에 도입한 퀴놀론 항균제는 뛰어난 항균 활성을 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예로서 상세히 설명하는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
8-벤질-1,3,8-트리아자 스파이로[4,4]노난-2.4-디온의 제조(B):
1-벤질-3-피롤리디논20g(114mmol), 시안화칼륨 11.15g(171mmol) 및 21.94g(228mmol)의 암모늄 카르보네이트를 200ml 50% 에탄올 수용액에 녹인 다음 50℃로 유지하면서 5시간 교반시킨다.
반응액을 상온으로 냉각시킨후 물 200ml를 가하고 진한 염산으로 pH7-8로 조절하여 생성된 결정을 여과하고 차가운 물로 세척한 다음 MgSO4로 건조하여 목적화합물을 16.0g을 얻었다.(수득율 57.15%)
1H-NMR(TFA-d,ppm) 2.7-2.9(d,2H), 3.7-4.1(m,4H), 4.7(s,2H), 7.6(s,5H)
[실시예 2]
1-벤질-3-아미노-3-피롤리딘 카르복실산의 제조(C):
8-벤질-1,3,8-트리아자스파이로[4,4]노난-2.4-디온 16g(65.23mmlo)과 바륨하이드록사이드.8 H2O, 170.0g(521.84mmol)를 25ml의 물에 가하여 녹이고 14시간 환류교반시킨 후 상온에서 물 150ml를 가하여 묽힌다.
진한 황산을 적하여 pH 2.0 정도로 조절한 후 침전물을 여과제거하고 여객을 감압 농축 시킨후 암모니아수를 가해 pH7.0-8.0으로 되게 조절한다. 생성된 고체에 250ml의 에탄올을 2회 가한 다음 50℃로 가열하여 1시간동안 교반한다.
과량의 암모늄설페이트를 여과하여 제거하고 여액을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 목적화합물 11.07g(수율 77.0%)을 얻었다.
1H-NMR(TFA-d,ppm) : 3.1-3.2(m,2H), 4.2-4.4(m,4H), 4.7(b,s,2H), 7.5(s,5H)
[실시예 3]
1-벤질-3-아미노-3-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조(D):
1-벤질-3-아미노-3-피롤리딘 카르복실산 5.97g(27.10mmol)을 100ml 메탄올에 녹인 다음 0℃에서 설포닐클로라이드 12.90g(108.4mmol)을 적가한 후 4시간동안 환류 교반시킨다. 반응물은 상온에서 식힌 후 감압농축 시키고 포화탄산수소나트륨 용액과 디클로로메탄의 혼합용액에 묽혀 유기층을 물로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 목적화합물 5.86g(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3-ppm) : 2.4-2.68(m,4H), 2.72-3.1(m,2H), 3.15(s,2H), 3.32(m,3H) 7.2-7.46(m,5H)
[실시예 4]
1-벤질-3-아미노-3-히드록시메틸 피롤리딘의 제조(E):
1-벤질-3-아미노-3-메톡시카르보닐 피롤리딘 3.51g(14mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 50ml에 묽혀 0℃에서 저어주며 리튬알루미늄 하이드라이드 0.805g을 소량씩 질소분위기하에서 가해준 후 상온에서 3시간동안 저어준다.
반응액을 0℃로 냉각하고 10ml의 물을 적가시킨 다음 여과하여 침전물을 제거하고 여액을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압농축하여 목적화합물 2.5g(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 1.55-1.62(m,1H), 1.89-2.07(m,1H), 2.2(b,s,1H), 2.5-2.78(m,4H), 3.42(m,2H), 3.42(m,2H), 3.6(s,2H), 7.32(s,5H)
[실시예 5]
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐 아미노-3-히드록시메틸피롤리딘의 제조(F):
1-벤질-3-아미노-3-히드록시메틸 피롤리딘 3.0g(14.5mmol)을 150ml 메탄올에 묽힌 다음 10%-팔라듐 1.5g을 넣고 60℃에서 4-5바아(bar)의 수소 압력으로 5시간 교반시킨후 반응물을 여과하여 감압하에 농축시켰다. 여기에 디옥산-물의 1:1 혼합용매 50ml를 가한다음 10% 수산화나트륨 2ml와 디-tert-부틸-디카르보네이트 6.34g(29mmol)을 차례로 가한 다음 상온에서 6hr 저어주었다.
에틸아세테이트 100ml로 두번 추출한 후 무수 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 목적화합물 3.9g(수율 63.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3-ppm) 1.41(s,18H), 1.8-2.2(m,3H), 2.5-2.8(m,4H), 3.56(s,2H)
[실시예 6]
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐 아미노-3-메탄술포닐 히드록시메틸피롤리딘의 제조(G):
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시메틸피롤리딘 0.56g(1.3mmol)을 20ml의 디클로로메탄에 묽힌 후 트리에틸아민 0.32ml(1.69mmol)을 가하고 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.17ml(1.69mmol)을 천천히 적가한 다음 상온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물과 탄산수소나트륨으로 차례로 씻어준 후 건조 후 농축하여 목적화합물 0.46g을 얻었다.(수득율 90%).
1H-NMR(CDCl3-ppm) 1.41(s,18H), 1.8-2.3(m,2H), 3.0(s,3H), 3.2-3.8(m,6H)
[실시예 7]
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘의 제조(H):
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메탄술포닐 히드록시 메틸피롤리딘 0.46g(1.17mmol)과 소디움티오메톡사이드 0.098g(1.4mmol)을 N,N-디메틸포름 알데이드 2.5ml에 넣고 24시간동안 상온에서 저어준다.
에틸 아세테이트와 물로 추출한 뒤 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 목적화합물 0.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3-ppm) 1.41(s,18H), 1.95-2.22(m,2H), 2.8(s,3H), 3.2-3.5(m,6H)
[실시예 8]
3-아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘 트리플루오르 아세트산 염의 제조(I):
1-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐 아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘 0.3g(0.82mmol)을 2ml의 트리플루오로 아세트산에 녹이고 아니솔 0.1ml를 가하여 상온에서 24시간 저어준후 감압농축한다.
n-헥산 20ml로 3번에 걸쳐 세척하고 감압농축하면 상기의 화합물 0.3g(수율 94%)를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3,D2O,ppm) 1.3-1.5(m,2H), 3.53-3.82(m,4H), 2.20-2.45(m,5H)
트리풀루오로아세트산 대신에 목적화합물을 통상의 무기산 또는 유기산과 반응시켜서 산부가염을 제조할 수 있으며, 이 공정은 이분야에 통상의 지식을 가진 사람들에게는 매우 용이한 일이다.

Claims (1)

  1. 다음의 일반식(I)로 표시되는 신규 아민고리 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염.
    상기식에서 R1은 탄소수 1-3개의 저급알킬기를 나타내며 n은 1 또는 2의 정수이다.
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