JPS60258183A - １４‐ヒドロキシ‐モルフイナンアルカロイドの脱アルキル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アルカロイド類の脱アル士ル化方法、よシ詳
しくは、１４−しｔ’０＋シー七ルフイナンアルカロイ
ド類の脱アル＋ル化方法に関し、更に該脱アルキル化方
法に有用な中間体にも関する。

従来の技術及びその問題点 ケシ又は才じラムから抽出されるアルカロイドであるテ
バインは、その極めて高い毒性故に、治療用の用途には
使用されない。しかし、一連の化学反応によυ、テバイ
シは、有用な治療特性、主として、鎮痛作用及び／又は
アヘン製剤（ｔｒｐｉａｔｔｘ）に対する拮抗作用を有
する各種の化合物に変換することができる。とのような
化合物としては、下記一般式で表わされる次のものを例
示することができる。

１゜ 即ち、 ナ０牛ソｙ　（ｎ　ａ／　ｉ’　ｘ　ｏ　ｎ　ｔ　）　
Ｒ□−ＣＨ２Ｃ・Ｈ＝ＣＨ２，Ｒ％ナルトＬ／　＋ソｙ
　（ｎａｌｔｒｔｘｏｎｔ）　Ｒ，−ＣＨ２−クコ　。

２−０ ナルプフイ９　（ｐｔａｌｂ！ｕｐｈｉｎｔ）　Ｒ□Ｃ
Ｈ２◇　。

Ｒ２−・・・・ＯＨ ｊ　ＪＬ、　メツエン’（ｎａｌｍｔｆｔｎ）　Ｒ□−
−ＣＨ２＜　。

Ｒ２廓ＣＨ２ であシ、これらはいずれも１４−しドロ士シ七ルフイナ
ンの誘導体である。

これら誘導体の窒素原子上の置換基は、テバインのそれ
（メチル基）とは異なっているので、テバインの第３級
窒素上のメチル基を脱メチル化することが、上記誘導体
を合成するのに不可欠である。

ところが、一定の変換を行なう前又は行なった後で、上
記テバインの脱メチル化を行なうと、出発物質が不安定
であシ、また、特に得られる脱メチル化生成物が不安定
であるため、目的物の収率は低く、従ってこのような方
法は、工業的には使用し難い。

一方、テバインは、公知方法によシ、その１４−しドロ
牛シ誘導体、即ち一般式 で表わされる化合物に変換することもできる。これら化
合物は、Ｒ，、、ＣＨ３の場合、！４−しドロ＋シジヒ
ドＤコデイノシ又は才牛シコドシ（ｏＸｙｃｏｄａｎｚ
）と呼ばれ、Ｒ−Ｈの場合、１４−しドロ士シジしドＯ
モルフイノン又はオ牛シ七ルフオシと称される。

これらは、窒素原子上のメチル基の脱メチル化用出発物
質である。しかし、好ましくない反応を避けるため、分
子内に存在するしドロ＋シル基を保護する必要がある。

最も一般的には、無水酢酸と反応させて、対応するエス
テルを形成させる。

この場合、１４−アセト十シ基は、大きな立体障害を生
じさせるので、脱メチル化が制限される。

このため、アルカ０イド、特にｔルフィン列の脱メチル
化用に提案された試薬を用いても、１４−しド０＋シ七
ルフイナシ類についての収率は低く、該脱メチル化生成
物の単離には繁雑な分離工程を必要とする。これは、特
に、り０ル千酸フエニル、り０ル千酸トリク００エチル
及びり０ルｆ酸α−りＯＯエチルの場合に当てはまる。

１４−しドロ牛シｔルフイナン類の場合、従来から、２
つの試薬が使用されているに過ぎない。

その１つは、臭化シアンであシ、これはモルフイシ列に
関し、ジエイ・フオシ・プラウ、７（／。

ＶＯＮ　ＥＲＡＵＮ）　、ベリヒテ（Ｂｚｒｉｅｋｔｚ
　）　４７゜２３１２（１９１４）に記載され、またＸ
１４−ヒト０牛シｔルフィン列に関し、米国特許第３２
５４０８８号においてエム・ルーペンシュタイシ（Ｍ。

ＬＥＷＥＮＳＴＥＩＮ　）によシ使用されている。この
試薬を用いると、脱メチル化生成物が収率７０％のオー
ダーで得られる。しかし、該試薬は極めて毒性が強く、
これを工業的に使用するには多大の注意を必要とする。

また、もう１つの試薬は、り０ルｆ酸じニルであシ、こ
れはアール・才０フッｙ　（Ｒ，０ＬＯＦＳＯＮ　）に
よ〕提案されたものである（米国特許第３９０５９８１
　号及び同第４１４１８９７　号）。この　）試薬を用
いると、脱メチル化生成物の収率は７０〜８５％の範囲
で変動する。しかし、この試薬は、工業的観点から次の
２つの重大な欠点を有する。

即ち不安定であるため、収率が変動する欠点がおシ、シ
かも該試薬は合成困難であシ、結局コスト高となる欠点
がある。よって、この試薬も、工業的には有利とは言え
ないものである。

一方１り０ル千酸エチルに関し１アルカロイドのＮ−説
メチル化剤として次の如き報告がある。

即ち、古＜１９２１年において、ジエイ・ガタマ＋　（
Ｊ、ＧＡＤＡＭＥＲ）及びエフ、ノッホ（ｐ。

ＫＮＯＣＨ）は、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒ、２５９．１３５
−１５８（＋９２１　）において、Ｎ−メチル化アルカ
０イドに対するり０ル千酸エチルの作用を研究した結果
＼七ルフィン１コデイシ及びへ０インは脱メチル化を受
けない旨結論付けている。また、イー・シャツカー（Ｅ
、　ＪＵＣＫＥＲ）及びニー、リップ、？：Ｊ（Ａ、Ｌ
ＩＮＤＥＮＭＡＮＮ　）は、スイス国特許第４４２３１
８号において、また、ジー・クライスＮＡＩ）ＯＲ）は
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｔｔｒａｋｔｄｒａｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　ｌ、５７−５８．１９７１にお
いて、り０ル早酸エチルが、ト０パシ（ｔｒｅｐａｎｅ
　）族誘導体のＮ−説メチル化剤として使用できること
を開示しているが、その収率はかなシ低いものである。

また、エム・アづデルーモネン（Ｍ、ＡＢＤＥＬ−ＭＯ
ＮＥＮ　）及びじ−・ボート千−ス（Ｐ、ＰＯＲＴＯＧ
ＨＥＳ鷺Ｅ）は、　ＪｏＭａｄ、Ｃｋｔｍ。

１５（２）、２０８−２１０（１９７２）　においても
、七ルフィン及びコデイシを、り０ル甲酸エチルと反応
させることによシ、脱メチル化しているが、ことにおい
ても収率は４０％のオーターであり、同様に、ター・ラ
イス（Ｋ、ＲＩＣＥ　）及びイー・メイ（Ｅ、ＭＡＹ）
も、Ｊ、　ｌ１ｔｔｔｒｏｅｙｔｌｉｔ　Ｃｌａｍ、ｌ
　４゜６６５（１９７７）において、同一の結果を得て
いる。更に、エム、シュワルツ（Ｍ、　５ＣＩＩＷＡＲ
ＴＺ　）及びアール、ワラス（ＲｏＷＡＬＬＡＣＥ　）
は、Ｊ。

おいて、り０ル千酸エチルとコデイシとを反応させてＮ
−エト牛ジカルボニルコディンを得、次いでこれを一連
の反応に供して１４−しドロ牛シｔルフイナン誘導体に
変換し、これを加水分解して対応するＮ−ノル誘導体と
する煩雑な製法を記載している。

以上の如く１従来）り０ル千酸エチルを使用しても、１
４−しドロ士シ七ルフイナン類の脱メチル化において良
好な結果は得られておらず、才子シコドン又はオ十シ℃
ルフオシの脱メチル化についても同様に良好な結果は得
られないものと考えられた。

問題点を解決するための手段 上記にも拘らず、本発明者は、驚くべきことに、り０ル
平酸エチルが、一定の１４−しドロ牛シ七ルフイナシ類
のＮ−説メチル化剤として有効であシ、従来のこの種試
薬に比し優れていることを見出した。

即ち、本発明の製法は、下記反応行程式で示される通シ
である。

（１）　ｘ＝ｃｎ３又はＣ０ＣＨ。

（３）Ｒ″″ＣＭ３又は” 即ち、本発明の方法によれば、まず、過剰のり０ル千酸
エチルと、脱メチル化すべき誘導体（１）とを、炭酸カ
リウムの存在下、溶媒、好ましくはメチリンク０ライド
又はり００ホルム中で、還流させつつ反応させることに
よシ、Ｎ−エト牛ジカルボニル誘導体（２）を得る。こ
うして得られた一般式（２）で表わされる１今一アセト
牛シジしド０ノルコダイノン及び１４−アセト＋シジヒ
ドＯノル七ルフイノンのＮ−エト士ジカルボニル誘導体
は、新規化合物であシ、本発明製造法の重要な中間体で
ある。よって、本発明は、該中間体をも包含するもので
ある。

次いで、一般式（２）のカーバメイト誘導体を、強酸性
媒体、好ましくは５〜ｌＯＮの硫酸中で加水分解する。

該加水分解は、酢酸と硫酸との混合物中還流下に行なう
のがより好ましい。なぜなら、該混合物を用いることに
よシ、硫酸単独の場１合に隆　Ｉ　局、ｍ　ル訃補づ訃
災入積、乙でネ　ス一　μｍ加十４解を行なうと、分子
中の酢酸エステルのケシ化が同時に生じる。かくして目
的とする一般式（３）の脱アル＋ル化誘導体が製造され
る。

実　施　例 以下、本発明をよシ詳しく説明するために実施例を描け
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例　ｌ Ａ）　Ｎ−エト中ジカルボニルー１４−アｔト十シジし
ドＯノルコデイノン〔一般式（２）、ｐｉ　−ｃＨ，）
ｌ今一アｔチルオ十シコドン〔一般式（１）、Ｒ’＝Ｃ
Ｈ３）　２８　ｆ／、炭酸カリウム１２．５Ｆ及びり　
“０ル平酸エチル４５　ｍｌをり００ホル６３０ｍ１に
添加して得られた混合物を、還流下、２１時間加熱する
０ 冷却後、反応混合物を水１５０ｓＪで洗浄する。

水層を分離し、り００ホルム５０ｍ１で２回再抽出する
。り００ホルム抽出層を合わせ、蒸発乾固する。こうし
て褐色油状物を得、これをこのまま次の反応に用いる。

上記生成物の一部を分析用試料として取出し、これを還
流下メタノールに溶解させる。冷却して析出する結晶を
戸数し、イソプロビルエーテルで洗浄し、乾燥する。

融点　１４６〜１４７℃ 薄層りＤマドタラフィー：唯一のスポット（ベンゼン／
アセトン　７０／３０　ＶＯＩ／ＶＯＩ＞元素分析 計算値Ｃ：　６’３．６０　Ｈ：６．０７　Ｎ：３．３
７実測値Ｃ：６３．６１　Ｎ：６．０４　Ｎ：３．２８
町　ノルオ十シコドシ〔−服式（３）、Ｒ，ＣＨ３〕上
記で得られた油状物を酢酸３０ゴに溶解させ、３６Ｎ硫
酸２　Ｑ　ｍｌと水１４０　ｍｌとの混合物を添加する
。この反応混合物を２１時間加熱還流する。

冷却後、３０％水酸化ナトリウム溶液を添加することに
より、戸Ｈを１１に調整し、冷却によシ混１００　Ｉｌ
ｌを添加し、得られた混合物を０゛Ｃに冷却し、フィル
ター・エイド（ｆｉｌｔｅｒ　ａｉｄ　）の存在下に濾
過する。得られたター牛をクロロホルム１００　ｍｌで
２回洗浄する。りＯＯホルムをデカシトし、水層をり０
０ホルム１００耐で３回抽出する０りＯＯホルム抽出層
を合わせ、真空中で蒸発乾固する。

得られた固体残渣を酢酸１５ｍ１と水１５０　ｍｌとの
混合物に添加し、３５〜４０°Ｃに加熱して該固体を溶
解させる。得られた溶液を２０°Ｃに冷却しながら、該
溶液にアン七ニア水を加えてアルカリ性とする。固体を
濾過し、洗浄液が中性となるまで水洗し、オープン中で
８０°Ｃにて乾燥する。こうして、ノルオ十シコドン２
１．６Ｆを得る。融点１６０℃（分解）。収率９２％（
上記２工程を通り、−、。ワ、。　） 得られた生成物は、ノルオ十シコドンの標品と全ての点
で同一であった。

以上よシ明らかな通シ、本発明製法は極めて優れたもの
であることが判る。

比較例　１ 下記第１表に記載のりＯル干酸エステルを用いる以外は
上記実施例１のＡ）と同様の操作を行ない、カルバメー
ト誘導体を得た。

カルバメート誘導体に変換されなかった出発物質の量を
希塩酸抽出によυ測定した。結果を第１表に併記する。

第　１　表 ※　本発明 発明の効果 上記第１表から明らかな通り、１４−し＃：Ｏ十シ芒ル
フイナシ類とり０ルｆ酸エステルとから対応するカルバ
メートを生成させる反応においては、り０ル早酸エチル
を用いることによシ最高の転化率が得られることが判る
。

このように転化率が高いので、得られるカルバメートは
精製する必要がなく、そのまま加水分解に供することが
できる。この加水分解によシ、高収率で直接的に目的物
が得られ、これは単なる再結晶で精製できる。

更に、本発明の製法は、次の利点をも有する。

０完全に安定な試薬であるりＯル千酸エチルを用いるの
で、特に再現性のある高収率が達成される０ ０使用するり０ル千酸エチルは、従来の試薬、例えば臭
化シアン及びりＯル千酸ビニルよシも毒性が低い。

０また、り０ル手酸エチルは、その製造が容易であシ、
廉価である。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■（り一般式 〔式中、Ｉは、ＣＨ３又はＣＯＣＨ３を示す。〕で表わ
   される１４−しドロ＋シーｔルフイナシアルカロイド誘
   導体と、過剰のり０ルｆ酸エチルとを炭酸ｈリウムの存
   在下、溶媒中で反応させ、 （Ｉｔ）次いで、得られる一般式 〔式中、ＩはＣＨ３又はＣＯＣＨ３を示す。〕で表わさ
   れるカルバメートを、強酸性媒体中で加水分解し、対応
   する一般式 〔式中、ＲはＣＨ３又は水素原子を示す。〕で表わされ
   る脱アル士ル化誘導体を得ることを特徴とする１４−し
   ドＯ＋シー℃ルフイｊ′Ｊアルカ０イドの脱アルキル化
   方法。 はり００ホルム中で還流下に行なう特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ■　加水分解を、硫酸を用いて行々う特許請求の範囲第
   １項又は第２項に記載の方法。 ■　加水分解を、酢酸と硫酸との混合物中、還流下に行
   なう特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ■　一般式 〔式中、Ｉは、ＣＨ３又はＣＯＣＨ３を示す。〕で表わ
   される１４−アセト牛シジしド０ノルコデイノン又は１
   ４−アセト牛シジヒド０ノル七ルフイノンのＮ−エト＋
   ジカルボニル誌導体。