CN103275100B - 美洛西林钠化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种美洛西林钠化合物，所述美洛西林钠化合物的结构式为：

Description

美洛西林钠化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地讲，涉及一种美洛西林钠化合物、其制备方法、含有该美洛西林钠化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

美洛西林钠，英文名称Mezloeillin Sodium，分子式C₂₁H₂₄N₅NaO₈S₂，CAS号59798-30-0，化学名称3,3-二甲基-6-[(R)-2-[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠。

美洛西林钠是1968年联邦德国拜尔公司在研究氨节青霉素a一氨基酞化衍生物时发现的。1977年在联邦德国首先上市，1981年美国FDA正式批准该药在美国上市，20世纪80年代以来先后在美国、日本、意大利、荷兰、瑞士等国上市。

美洛西林钠为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。

CN102367258A公开了一种美洛西林钠的制备方法，其制备方法包括:称取美洛西林酸溶于水,置于冰水中冷却,搅拌使降温至10℃后与钠成盐剂充分反应,除菌,过滤,备用;将滤液冻干,即得美洛西林钠冻干粉末。通过加入钠成盐剂增长养晶过程,所得的晶粒大,质量稳定且水溶性好。整个工艺操作方便,提高了生产效率和收率。

CN103012430A公开了一种美洛西林钠化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示。该发明还涉及美洛西林钠化合物及药物活性成分为美洛西林钠化合物或美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物组合物。所述的药物组合物为美洛西林钠化合物的粉针剂；或为美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物混合物粉针剂。该发明美洛西林钠化合物不易吸潮、流动性好、溶解迅速，并保持极高的稳定性，大大提高了美洛西林钠使用的便捷性和安全性。

CN101863905A公开了一种美洛西林钠三水合物，其制备方法包括:将美洛西林钠原料药5-10份,用10-20份的水溶解,用量为重量份;将溶解液放入结晶器中,加入60～90重量份的溶析剂,冷却到2～8℃,恒温2-5小时,待固体物析出,过滤,得固体物;将固体物用溶析剂3-5份润洗,并在通风或真空条件下干燥,干燥时间3～5小时,干燥温度10～50℃,得美洛西林钠三水合物。本发明还提供了药物注射用美洛西林钠,由上述美洛西林钠三水合物,经粉碎后过100目筛,无菌包装而成。本发明所得的美洛西林钠三水合物和药物注射用美洛西林钠,表面光洁,产品流动性好,稳定性好,溶解速度快。

现有技术中的美洛西林钠溶解速率慢、流动性差，为了获得一种性能更优良的美洛西林钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种美洛西林钠化合物，所述的美洛西林钠化合物溶解速率快、流动性好，有利于分装和提高装量的精确性。

本发明的第二目的在于提供上述的美洛西林钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述美洛西林钠化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供上述药物组合物的制备方法。

为了实现上述目的，特采用以下技术方案：

一种美洛西林钠化合物，所述的美洛西林钠化合物的结构式为：

所述美洛西林钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

化合物不同的固态内部分子排列方式，导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异。据于此，发明人试图通过改变美洛西林钠化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善美洛西林钠化合物的理化性能，以期得到一种理化性能更好的美洛西林钠化合物。

发明人通过复溶性实验比较本发明提供的美洛西林钠与现有技术的美洛西林钠的溶解速率，结果表明本发明所提供的美洛西林钠化合物与现有技术的美洛西林钠相比，溶解速率更快，使目前市场上美洛西林钠产品的溶解性困难问题得到解决。

另外，发明人意外的发现，本发明提供的美洛西林钠化合物具有非常好的流动性，有利于灌装和提高装量的精确度，理化性能良好。

本发明还提供了所述的美洛西林钠化合物的制备方法，所述美洛西林钠化合物的制备方法包括：将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以2-3：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为5～8ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至5.5～6.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在100～120℃烘箱中放置12～48h，按照5-10℃/h的速率降温至60-70℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，乙醚的用量为混合溶剂的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

所述美洛西林钠化合物的制备方法中，滴加乙醚时的搅拌速率为8-15rpm。

所述美洛西林钠化合物的制备方法中，得到的白色微晶粉末的粒径为75～150μm。

本发明的发明人经过反复的实验，以市售的美洛西林钠粗品为原料，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，通过重结晶最终得到了一种全新的美洛西林钠化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的美洛西林钠化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的美洛西林钠不同。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

本发明中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

本发明还提供了一种含有所述的美洛西林钠化合物的药物组合物。

本发明通过改变美洛西林钠化合物的固体结构，得到的美洛西林钠化合物具有更好流动性、溶解速率快，该美洛西林钠在与其它药物活性成分或药学上可接受的载体混合制成药物组合物的过程中，更易混合均匀和灌装，另外，也加快了该药物组合物的溶解速率，便于配伍。

本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，如液体制剂、固体制剂，优选的，所述药物组合物为无菌粉针剂和冻干粉针剂。

更优选的，按重量份计，所述无菌粉针剂包括美洛西林钠99.5-99.9份、苯甲酸钠0.5-0.1份。

更优选的，按重量份计，所述冻干粉针剂包括美洛西林钠100份、冻干支撑剂5-15份。

所述的冻干支撑剂包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或多种。

一种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以2-3：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为5～8ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至5.5～6.5，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在100～120℃烘箱中放置12~48h，按照5℃/h的速率降温至60-70℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，乙醚的用量为混合溶剂的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末；（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述步骤（1）中，滴加乙醚时的搅拌速率为8-15rpm。

所述步骤（1）中，得到的白色微晶粉末的粒径为75～150μm。

所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体混合均匀后通过无菌分装制成无菌粉针剂，或将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。

优选的，所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与抗氧剂混合均匀后通过无菌分装制成无菌粉针剂，或将白色微晶粉末与冻干支撑剂通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。

所述的抗氧剂包括苯甲酸钠、抗坏血酸、亚硫酸钠中的一种或多种，优选为苯甲酸钠；所述的冻干支撑剂包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或多种。

本发明中，所述的无菌粉针剂和冻干粉针剂均可采用现有技术的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

与现有技术相比，本发明提供的美洛西林钠化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的美洛西林钠化合物溶解速率快、流动性好，有利于灌装和提高装量的精确性；

（2）本发明的含有美洛西林钠的药物组合物易于混合均匀和灌装，溶解速率快，配伍方便。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的美洛西林钠化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

美洛西林钠化合物的制备方法：

将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以2：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为5ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至6.5，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，搅拌30min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在100℃烘箱中放置48h，按照5℃/h的速率降温至70℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，滴加乙醚时的搅拌速率为15rpm，乙醚的用量为混合溶剂的5倍，降温至0℃，过滤，用乙醚洗涤3次，再减压干燥2h，即得白色微晶粉末。收率72.8%，HPLC含量99.89%。粒径为75～150μm。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

美洛西林钠化合物的制备方法：

将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以3：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为8ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至5.5，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌25min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在120℃烘箱中放置12h，按照10℃/h的速率降温至60℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，滴加乙醚时的搅拌速率为8rpm，乙醚的用量为混合溶剂的3倍，降温至5℃，过滤，用乙醚洗涤3次，再减压干燥4h，即得白色微晶粉末。收率75.5%，HPLC含量99.92%。粒径为75～150μm。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

美洛西林钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的美洛西林钠99.5g、苯甲酸钠0.5g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含美洛西林钠1.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

美洛西林钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例2制备的美洛西林钠99.9g、苯甲酸钠0.1g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含美洛西林钠3.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例5

美洛西林钠无菌粉针剂的制备：

在无菌条件下称取实施例1制备的美洛西林钠99.8g、苯甲酸钠0.2g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含美洛西林钠1.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例6

美洛西林钠冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入美洛西林钠，搅拌至完全溶解后。加入处方量的葡萄糖，继续搅拌使溶解成澄明溶液。用饱和的碳酸钠溶液调节药液pH值至6.5，补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.2%g/ml，搅拌吸附20min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例7

美洛西林钠冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入美洛西林钠，搅拌至完全溶解后。加入处方量的甘露醇，继续搅拌使溶解成澄明溶液。用饱和的碳酸钠溶液调节药液pH值至6.0，补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例8

美洛西林钠冻干粉针剂

先加入配液总量的85%注射用水于配液罐中，再加入美洛西林钠，搅拌至完全溶解后。加入处方量的山梨醇，继续搅拌使溶解成澄明溶液。用饱和的碳酸钠溶液调节药液pH值至6.5，补充注射用水至全量，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的美洛西林钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂	N,N-二甲基甲酰胺	甲醇	乙醚	其它有关物质
					实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

美洛西林钠的复溶性试验

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例1的产品；

样品3为参照CN103012430A实施例1制备的美洛西林钠；

样品4为市售的美洛西林钠，产自孝感远大化工原料有限公司；

样品5的制备方法如下：称取53.9g(0.1mol)美洛西林酸，放入250mL烧杯中，加入120mL丙酮，搅拌至全溶。然后再称取19.9g(0.12mol)异辛酸钠，放入2000mL烧杯中，加入150mL丙酮，搅拌。在20℃下将美洛西林酸丙酮溶液慢慢加入到异辛酸钠丙酮溶液中，反应2h后，慢慢加入1500mL异丙醇，不断有白色固体析出，异丙醇流加时间约1h，搅拌养晶3h，控制养晶温度为25℃，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，60℃空气鼓风干燥6h，即得到美洛西林钠白色固体。样品4的合成方法参考：李永曙，刘继阳，梅丽琴，潭成侠，《注射用美洛西林钠溶析结晶工艺研究》，中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期：353-356;

每种样品的每次用样量均为50mg，分别于15℃和25℃的环境温度下测定3种样品的重新溶解时间，测定时在每瓶中加入生理盐水5ml，振摇使完全溶解后，考察重新溶解时间以及溶解后的性状。

表2复溶时间及性状

由该实验例可知，与现有技术的美洛西林钠相比，本发明制备的美洛西林钠化合物在水中的溶解速率快，溶解时不需要加入助溶剂或其它助溶手段，使用方便，大大提高了患者的用药安全。

实验例3

本试验例考察了本发明提供的美洛西林钠化合物的流动性。

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα==H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表3。

表3

	样品1	样品2	样品3	样品4
					H	2.18cm	2.03cm	3.11cm	3.01cm
R	3cm	3cm	3cm	3cm
					α	36°	34°	46°	45°

其中：样品1为实施例1产品；

样品2为实施例2产品；

样品3为参照CN103012430A实施例1制备的美洛西林钠；

样品4为参照CN101863905A实施例1制备的美洛西林钠；

从表3可知，与现有技术中的美洛西林钠相比，本发明所制备的美洛西林钠化合物具有非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。

Claims (9)

1.一种美洛西林钠化合物，其特征在于，所述的美洛西林钠化合物的结构式为：

所述美洛西林钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的美洛西林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以2-3：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为5～8ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至5.5～6.5，加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在100～120℃烘箱中放置12～48h，按照5-10℃/h的速率降温至60-70℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，乙醚的用量为混合溶剂的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

3.根据权利要求2所述的美洛西林钠化合物的制备方法，其特征在于，滴加乙醚时的搅拌速率为8-15rpm。

4.一种含有权利要求1所述的美洛西林钠化合物的药物组合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为无菌粉针剂和冻干粉针剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述无菌粉针剂包括美洛西林钠99.5-99.9份、苯甲酸钠0.5-0.1份。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述冻干粉针剂包括美洛西林钠100份、冻干支撑剂5-15份；所述的冻干支撑剂包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或多种。

8.一种权利要求4所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将N,N-二甲基甲酰胺与甲醇以2-3：1的体积比配制成混合溶剂，取美洛西林钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与美洛西林钠的质量的比为5～8ml：1g，搅拌，将溶液的pH调至5.5～6.5，加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，在100～120℃烘箱中放置12～48h，按照5℃/h的速率降温至60-70℃，开釜，缓慢搅拌并滴加乙醚，乙醚的用量为混合溶剂的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末；

(2)将步骤(1)得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将白色微晶粉末与抗氧剂混合均匀后通过无菌分装制成无菌粉针剂，或将白色微晶粉末与冻干支撑剂通过冷冻干燥制成冻干粉针剂。