CN101570543A - 一种美洛西林钠溶媒结晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美洛西林钠溶媒结晶制备方法，所述方法为：(1)将美洛西林酸溶于反应溶剂A中得到溶液A；(2)将有机成盐剂溶于反应溶剂B中得到溶液B；(3)将溶液A加入溶液B中充分反应后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，过滤，得滤液和滤饼，取滤饼干燥即得；所述的有机成盐剂为异辛酸钠、乙酰乙酸乙酯钠或2－乙基己酸钠；所述的反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯；所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸丁酯。本发明操作简便、稳定性高、产能大、产品质量优、杂质含量少、反应和结晶溶剂可回收套用、生产成本低、反应收率高，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种第三代半合成青霉素美洛西林钠的溶媒结晶制备方法。
(二)背景技术
美洛西林钠是第三代半合成青霉素类抗菌物，其抗菌谱广，抗菌活性强，已被列入国家基本药物目录。其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠，化学结构式如下式所示：
目前关于美洛西林钠的制备方法，主要有以下几种：
1、冷冻干燥法
冷冻干燥法是将美洛西林酸与钠的碱性化合物(如碳酸钠、碳酸氢钠等)反应后的水溶液直接放入冻干机中，通过真空冷冻干燥，将水分除去，从而得到美洛西林钠固体。该方法冷冻干燥时间长，能耗大，产品纯度不高。
2、反应结晶法
赵玉山等在中国专利(公开号CN 1239717和CN 1634929)中描述了用反应结晶法制备美洛西林钠的方法。中国专利申请CN 1239717中公开的方法是将美洛西林酸结晶在碱性条件下溶解，加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，调节溶液为酸性，分层，取酯层脱水脱色后与钠成盐剂作用析出美洛西林钠结晶。中国专利申请CN 1634929中是将制得的美洛西林酸加入乙酸乙酯后进行酸化处理，再取乙酸乙酯层加入甲醇形成混合溶媒，然后加入成盐剂异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，结晶，得到美洛西林钠成品。杨立志在中国专利(公开号CN 1915996)中描述了美洛西林钠的制备方法。将美洛西林酸溶解在乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇组成的混合溶媒中，然后加到溶于乙酸乙酯或溶于异丙醇的异辛酸钠成盐剂中反应，生成美洛西林钠晶体，得到成品。该方法与冻干法相比，产品纯度和生产效能得到提高，但使用的反应结晶溶剂是由多种溶剂混合，难于回收。
(三)发明内容
为了解决现有美洛西林钠产品纯度低和生产效能不高，且使用的反应结晶混合溶剂难于回收的缺点，本发明运用溶析结晶法基本原理，将反应生成的美洛西林钠溶液中加入不良溶剂，从而使美洛西林钠快速析出的结晶方法。
本发明的目的旨在提供一种生产成本低、操作方便、产品收率高、质量好、结晶溶剂可回收套用的制备美洛西林钠晶体的工艺。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(I)所示的(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠(即美洛西林钠)的溶媒结晶制备方法，所述制备方法如下：(1)将美洛西林酸溶于反应溶剂A中得到溶液A；(2)将有机成盐剂溶于反应溶剂B中得到溶液B；(3)将溶液A加入溶液B中在一定温度下混合搅拌一段时间，充分反应后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，过滤，得滤液和滤饼，通常滤饼用不良溶剂洗涤后，干燥即得所述美洛西林钠产品，滤液精馏后回收套用；所述的有机成盐剂为异辛酸钠、乙酰乙酸乙酯钠或2-乙基己酸钠；所述的反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯；所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸丁酯；
本发明所述的美洛西林酸与有机成盐剂投料物质的量比为1∶1～2；优选1∶1.1～1.3。
进一步所述的不良溶剂用量为美洛西林酸质量的10～200倍，优选20～100倍。本发明权利要求中及此处所指不良溶剂的用量均不包括用于洗涤滤饼的不良溶剂的量，洗涤滤饼不是本发明的必要步骤，而只是工艺上的优选方案，用于洗涤滤饼的不良溶剂的数量对于本发明方法并无实质性的影响。
所述反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯，通常优选反应溶剂A和B选用相同的溶剂，即反应溶剂A和B均为丙酮，或反应溶剂A和B均为乙酸乙酯。反应溶剂A和B不相同也是可行的，但本发明方法出于溶剂便于分离回收的目的，优选反应溶剂A和B相同。
再进一步，所述的步骤(1)中美洛西林酸与反应溶剂A质量比为1∶2～20；优选1∶5～8。
更进一步，所述的步骤(2)中有机成盐剂与反应溶剂B质量比为1∶2～20；优选1∶5～8。
本发明步骤(3)中所述的反应在-20～50℃温度条件下进行，优选为20～30℃。所述反应的混合搅拌反应时间在10～120分钟之间，优选20～60分钟之间。
本发明所述的步骤(2)中所述的有机成盐剂优选为异辛酸钠。
本发明所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸丁酯，优选异丙醇或异丙醚。
本发明优选所述的反应溶剂A或反应溶剂B均为丙酮。
本发明步骤(3)中所述的干燥推荐烘干方式，具体为气流鼓风烘干。所述的烘干温度为20～120℃，优选50～100℃。干燥至到水分含量小于1％，干燥时间通常在1～12小时，优选时间为3～6小时。最优选在70～90℃条件下干燥1～12小时。
本发明步骤(3)中所述的滤液精馏后回收套用；
具体的，推荐本发明所述的美洛西林钠溶媒结晶制备方法如下：(1)将美洛西林酸溶于丙酮中得到溶液A，所述的美洛西林酸与丙酮的的质量比为1∶5～8；(2)将有机成盐剂溶于丙酮中得到溶液B；所述的有机成盐剂与丙酮的的质量比为1∶5～8；(3)将溶液A加入溶液B中，并使美洛西林酸与有机成盐剂投料物质的量比为1∶1.1～1.3，在20～30℃下搅拌反应20～60分钟后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，1～2小时后，过滤，滤液精馏后回收套用，取滤饼用异丙醇洗涤后在70～90℃条件下干燥3～6小时；所述的有机成盐剂为异辛酸钠；所述的不良溶剂为异丙醇或异丙醚；所述的不良溶剂用量为美洛西林酸质量的20～100倍。
本发明所得美洛西林钠产品质量优于冷冻干燥法所得产品，产品所有指标均符合中国药典标准，含量高达97％以上(中国药典规定含量在86％以上)。用本发明工艺生产出来的美洛西林钠产品极易溶于水，溶解速度在8～15秒内，使目前市场上美洛西林钠产品的溶解性困难问题得到解决。
本发明运用溶析结晶基本原理，通过结晶将美洛西林酸生产过程中产生的杂质溶解于有机溶媒中而除去，不但提高了美洛西林钠的纯度，而且简化了操作，提高了产能，使溶剂可以回收套用。而冷冻干燥法在生产过程中生产周期长，产能低，能耗大，不能使原料中的杂质除去，使美洛西林钠的产品质量受到影响。反应结晶法在生产过程中使用了多种复合溶媒，各种溶媒之间配比对晶体结晶过程影响较大，实际操作过程中难于掌握，另外复合溶媒回收套用较困难，生产成本较高。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
操作简便、稳定性高、产能大、产品质量优、杂质含量少、反应和结晶溶剂可回收套用、生产成本低、反应收率高，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
投料摩尔比为美洛西林酸∶异辛酸钠＝1.0∶1.2，反应溶剂为丙酮，不良溶剂为异丙醇。
称取53.9克(0.1mol)美洛西林酸，放入250毫升烧杯中，加入118.6克丙酮，搅拌至全溶。然后再称取19.9克(0.12mol)异辛酸钠，放入2000毫升烧杯中，加入150.9克丙酮，搅拌。在20℃下将美洛西林酸的丙酮溶液慢慢加入到异辛酸钠的丙酮溶液中，反应0.5小时后，将1500克异丙醇慢慢加入。不断有白色固体析出，异丙醇加毕，搅拌1小时。过滤，滤饼用50克×2异丙醇洗涤后，用60℃干燥空气鼓风干燥6小时，得到美洛西林钠白色固体53.3克，收率95.0％，含量98.0％(HPLC)。滤液中丙酮和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例2
投料摩尔比改为美洛西林酸∶异辛酸钠1.0∶2.0，反应溶剂为丙酮，不良溶剂为异丙醇，其用量为美洛西林酸质量的100倍。实际投料量为53.9克(0.1mol)美洛西林酸，溶于432克丙酮，33.2克(0.2mol)异辛酸钠溶于265克丙酮，5390克异丙醇，其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体54.0克，收率96.2％，含量98.1％(HPLC)。
实施例3
投料摩尔比为美洛西林酸∶乙酰乙酸乙酯钠1.0∶1.2，反应溶剂为丙酮，不良溶剂为异丙醇，其用量为美洛西林酸质量的60倍。实际投料量为53.9克(0.1mol)美洛西林酸，溶于432克丙酮，18.2克(0.12mol)乙酰乙酸乙酯钠溶于146克丙酮，3234克异丙醇，其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.2克，收率91.3％，含量97.4％(HPLC)。
实施例4
投料摩尔比为美洛西林酸∶2-乙基己酸钠1.0∶1.2，反应溶剂为丙酮，不良溶剂为异丙醇，其用量为美洛西林酸质量的50倍。实际投料量为53.9克(0.1mol)美洛西林酸，溶于324克丙酮，19.9克(0.12mol)2-乙基己酸钠溶于120克丙酮，2695克异丙醇，其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.5克，收率91.8％，含量97.2％(HPLC)。
实施例5
反应溶剂改为乙酸乙酯。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体52.5克，收率93.6％，含量98.0％(HPLC)。滤液中乙酸乙酯和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例6
将53.9克(0.1mol)美洛西林酸溶于118.6克乙酸乙酯，19.9克(0.12mol)异辛酸钠溶于150.9克丙酮。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.4克，收率91.6％，含量97.4％(HPLC)。
实施例7
将53.9克(0.1mol)美洛西林酸溶于1078克乙酸乙酯，19.9克(0.12mol)异辛酸钠溶于39.8克乙酸乙酯，其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.5克，收率91.8％，含量97.9％(HPLC)。滤液中乙酸乙酯和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例8
将53.9克(0.1mol)美洛西林酸溶于108克乙酸乙酯，19.9克(0.12mol)异辛酸钠溶于398克乙酸乙酯，其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.2克，收率91.3％，含量97.8％(HPLC)。滤液中乙酸乙酯和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例9
不良溶剂改为甲醇。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体49.5克，收率88.2％，含量98.5％(HPLC)。滤液中丙酮和甲醇通过精馏分开回收套用。
实施例10
不良溶剂改为乙醇。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.2克，收率91.3％，含量97.5％(HPLC)。滤液中丙酮和乙醇通过精馏分开回收套用。
实施例11
不良溶剂改为正丙醇。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体52.3克，收率93.2％，含量97.6％(HPLC)。滤液中丙酮和正丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例12
不良溶剂改为乙醚。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.2克，收率89.5％，含量96.5％(HPLC)。滤液中丙酮和乙醚通过精馏分开回收套用。
实施例13
不良溶剂改为异丙醚，其用量为美洛西林酸质量的10倍。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体51.4克，收率91.6％，含量97.6％(HPLC)。滤液中丙酮和异丙醚通过精馏分开回收套用。
实施例14
不良溶剂改为异丙醚，其用量为美洛西林酸质量的200倍。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.5克，收率90.0％，含量98.3％(HPLC)。滤液中丙酮和异丙醚通过精馏分开回收套用。
实施例15
不良溶剂改为四氢呋喃。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.4克，收率89.8％，含量96.6％(HPLC)。滤液中丙酮和四氢呋喃通过精馏分开回收套用。
实施例16
不良溶剂改为乙酸丁酯。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.2克，收率89.5％，含量96.5％(HPLC)。滤液中丙酮和乙酸丁酯通过精馏分开回收套用。
实施例17
不良溶剂为异丙醚，其用量改为美洛西林酸质量的180倍。其它条件制备步骤均同实施例10。得到美洛西林钠白色固体52.4克，收率93.4％，含量97.8％(HPLC)。
实施例18
在-20℃下将美洛西林酸的丙酮溶液慢慢加入到异辛酸钠的丙酮溶液中，搅拌2小时。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体52.4克，收率93.4％，含量97.5％(HPLC)。滤液中丙酮和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例19
在50℃下将美洛西林酸的丙酮溶液慢慢加入到异辛酸钠的丙酮溶液中，搅拌0.15小时。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.4克，收率89.8％，含量97.2％(HPLC)。滤液中丙酮和异丙醇通过精馏分开回收套用。
实施例20
鼓风干燥空气温度改为120℃，时间改为1小时。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体50.1克，收率89.3％，含量97.5％(HPLC)。
实施例21
鼓风干燥改为氮气流，温度改为80℃。其它条件制备步骤均同实施例1。得到美洛西林钠白色固体52.1克，收率92.8％，含量97.4％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的美洛西林钠溶媒结晶制备方法，其特征在于所述制备方法如下：(1)将美洛西林酸溶于反应溶剂A中得到溶液A；(2)将有机成盐剂溶于反应溶剂B中得到溶液B；(3)将溶液A加入溶液B中充分反应后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，过滤，得滤液和滤饼，取滤饼干燥即得；所述的有机成盐剂为异辛酸钠、乙酰乙酸乙酯钠或2-乙基己酸钠；所述的反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯；所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸丁酯；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的美洛西林酸与有机成盐剂投料物质的量比为1∶1～2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的不良溶剂用量为美洛西林酸质量的10～200倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中美洛西林酸与反应溶剂A质量比为1∶2～20；所述的步骤(2)中有机成盐剂与反应溶剂B质量比为1∶2～20。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的反应是在-20～50℃温度条件下进行混合搅拌10～120分钟。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述的有机成盐剂为异辛酸钠。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂A或反应溶剂B均为丙酮。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中所述的干燥是在20～120℃条件下干燥到水分含量小于1％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中所述的滤液精馏后回收套用。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述制备方法如下：(1)将美洛西林酸溶于丙酮中得到溶液A，所述的美洛西林酸与丙酮的的质量比为1∶5～8；(2)将有机成盐剂溶于丙酮中得到溶液B；所述的有机成盐剂与丙酮的的质量比为1∶5～8；(3)将溶液A加入溶液B中，并使美洛西林酸与有机成盐剂投料物质的量比为1∶1.1～1.3，在20～30℃下反应20～60分钟后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，1～2小时后过滤，得滤液和滤饼，滤液精馏后回收套用，取滤饼在70～90℃条件下干燥3～6小时即得；所述的有机成盐剂为异辛酸钠；所述的不良溶剂为异丙醇或异丙醚；所述不良溶剂的用量为美洛西林酸质量的20～100倍。
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