CN101297809A - 头孢哌酮钠与舒巴坦钠混粉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉的方法。将头孢哌酮酸与舒巴坦酸按折纯重量比0.9～2.1∶1制成20－40％wt的水溶液，成盐剂调节料液pH至6.0－6.5，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；经过冻干后得到头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉产品。通过冻干所得产品混粉均一性良好，溶解速度快，产品含量、水分、pH值、溶液澄清度等主要质量指标稳定。

Description

头孢哌酮钠与舒巴坦钠混粉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备头孢哌酮钠与舒巴坦钠混粉的方法，尤其涉及通过冻干法制备头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉产品，属于医药技术领域。
背景技术
头孢哌酮钠/舒巴坦钠是复合制剂，抗菌活性高于头孢哌酮钠，由辉瑞公司开发上市，商品名为舒普深(Sulperazon)。舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性杆菌染色体介导的β-内酰胺酶无活性。头孢哌酮是一个第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶的稳定性较差，二者联合，不但对阴性杆菌显示明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。
目前临床使用的头孢哌酮钠/舒巴坦钠是由无菌头孢哌酮钠与无菌舒巴坦钠按重量比2∶1或1∶1混粉后再无菌分装所得。物理混合需要特殊的混粉设备，且头孢哌酮钠与舒巴坦钠的密度、粉体流动性对混粉的均一性会产生影响。
CN101036654(200610034315.3)公开了一种头孢哌酮舒巴坦药物复方制剂，是由头孢哌酮酸、舒巴坦和助溶剂组成，其三者的重量比为：8～1∶1∶6～0.06。其制备方法是无菌混合机械分装。该复方制剂产品质量在有效期内比头孢哌酮钠/舒巴坦钠稳定。CN101143146(200610021831.2)公开了一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的组合物，所述的头孢哌酮钠和所述的舒巴坦钠的重量比为3∶1，在抗菌药效方面与市售的1∶1或2∶1的头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方制剂疗效相当。其制备方法是将原料药头孢哌酮钠与舒巴坦钠直接混合。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种简单且适于工业化生产的头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉产品的制备方法。
发明概述
本发明采用冻干法制备头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉。冻干是将含水物质先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保持物质的方法。冻干法广泛应用于抗生素和其它药品的生产中，其优点在于不破坏对热不稳定的物质，冻干产品溶解速度快。
发明详述
本发明的技术方案如下：
一种头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉的制备方法，其特征是将头孢哌酮酸、舒巴坦酸与成盐剂在水中反应成盐后溶解于水中，通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下：
(1)控温0～10℃，将头孢哌酮酸与舒巴坦酸重量比(按折纯计)0.9～2.1∶1制成20-40％wt的水溶液，成盐剂调节料液pH至6.0-6.5，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；
(2)在2-3小时内降温至-40～-50℃或者更低，保持2～3小时；
(3)开启真空并达到压力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，将设定温度升至5～15℃，维持至少2小时，然后再将设定温度升至30～40℃，维持至少10小时以保证水分升华彻底；
(4)升温至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt即得。
上述成盐剂优选碳酸氢钠或碳酸钠。
优选的，步骤(1)中头孢哌酮酸与舒巴坦酸重量比(按折纯计)为1.95-2.05∶1。
优选的，步骤(1)中头孢哌酮酸与舒巴坦酸重量比(按折纯计)为0.95-1.05∶1。
采用本发明所述方法不需要使用有机溶剂，对环境的污染很低，冻干工艺收率稳定，成本较低；且制得的冻干混粉产品均一性良好，溶解速度快，化学质量稳定，适合大规模生产需要。
采用本发明所述方法制备的头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉，经测试其稳定性如下：
表1、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2∶1)混粉质量及2～8℃长期存放的稳定性变化
Figure A20081001669200041
以上表1中头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2∶1)为折纯计算的重量比。
表2、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(1∶1)质量及2～8℃长期存放的稳定性变化
Figure A20081001669200051
以上表2中头孢哌酮钠/舒巴坦钠(1∶1)为折纯计算的重量比。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明。
实施例1
控温0～5℃，向200ml注射用水中加入头孢哌酮酸74g、舒巴坦酸35g，加入碳酸氢钠21.94g调节料液pH至6.37，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-45℃，保持2小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至10℃，维持3小时，将设定温度升至40℃，维持12小时使水分升华彻底。升温至55℃干燥10小时，检测水分为0.76％，降温至30℃，得产品108.5g。
实施例2
控温5～10℃，向130ml注射用水中加入头孢哌酮酸42g、舒巴坦酸20g，加入碳酸钠8.07g调节料液pH至6.13，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-42℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至15℃，维持2小时，将设定温度升至32℃，维持14小时以保证水分升华彻底。升温至50℃干燥12小时检测水分为1.06％，降温至30℃，得产品60.83g。
实施例3
控温5～10℃，向400ml注射用水中加入头孢哌酮酸204g、舒巴坦酸100g，加入碳酸氢钠62.35g调节料液pH至6.29，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-49℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至5℃，维持4小时，将设定温度升至37℃，维持12小时以保证水分升华彻底。升温至50℃干燥13小时检测水分为0.83％，降温至30℃，得产品300.2g。
实施例4
控温5～10℃，向160ml注射用水中加入头孢哌酮酸31g、舒巴坦酸30g，加入碳酸钠9.35g调节料液pH至6.07，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-40℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至12℃，维持5小时，将设定温度升至35℃，维持12小时以保证水分升华彻底。升温至50℃干燥13小时检测水分为1.13％，降温至30℃，得产品61.1g。
实施例5
控温0～10℃，向200ml注射用水中加入头孢哌酮酸52g、舒巴坦酸50g，加入碳酸氢钠25.05g调节料液pH至6.47，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-45℃，保持4小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至15℃，维持3小时，将设定温度升至40℃，维持11小时以保证水分升华彻底。升温至50℃干燥10小时检测水分为1.06％，降温至30℃，得产品103.5g。
实施例6
控温5～10℃，向300ml注射用水中加入头孢哌酮酸83g、舒巴坦酸80g，加入碳酸氢钠40.13g调节料液pH至6.34，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-50℃，保持2小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至12℃，维持5小时，将设定温度升至38℃，维持13小时以保证水分升华彻底。升温至50℃干燥10小时检测水分为1.56％，降温至30℃，得产品167.2g。

Claims (2)

1、一种头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉的制备方法，其特征是将头孢哌酮酸/舒巴坦酸与成盐剂在水中反应成盐后溶解于水中，通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下：
(1)控温0～10℃，将头孢哌酮酸与舒巴坦酸按折纯重量比0.9～2.1∶1制成20-40％wt的水溶液，成盐剂调节料液pH至6.0-6.5，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；
(2)2-3小时降温至-40～-50℃或者更低，保持2～3小时；
(3)开启真空并达到压力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，将设定温度升至5～15℃，维持至少2小时，然后再将设定温度升至30～40℃，维持至少10小时以保证水分升华彻底；
(4)升温至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt即得。
2、根据权利要求1所述头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉的制备方法，其特征是所述的成盐剂为碳酸氢钠或碳酸钠。
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