CN103655578A - 一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法，该方法包括将将头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉经无菌对接转移至混粉机中混合；其特征在于：混合机混合时旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，使原粉进行周期性的扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，使原粉快速混合均匀。

Description

一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法。

背景技术

目前,感染性疾病仍然持续高发，人类对于抗生素的需求也在持续走高，但由抗生素滥用导致的耐药菌的不断出现已成为一个世界性难题。同时，新的抗生素药物的开发难度也在不断加大，人们迫切需要找到一条快速、有效且价格低廉的对抗耐药菌株的方法，其中,开发抗生素复方是一条行之有效的捷径。如美洛西林钠/舒巴坦钠、阿莫西林钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢曲松钠/舒巴坦钠、头孢噻肟钠/舒巴坦钠和哌拉西林钠/舒巴坦钠是目前比较有代表性的复方类抗生素，普遍具有抗菌谱广、能够对抗耐药菌的诸多优点。

上述复方类抗生素均含有内酰胺环，其稳定性较差，对酸、碱都极为敏感，因此，需要严格控制生产条件，尤其是开发成复方后，其对生产工艺的要求也更为严格，否则很容易造成杂质含量超标，导致副作用的发生。

在复方制剂生产的诸多工序中，混粉是非常关键的工艺步骤。现有的混粉技术，无论是传统的物理混合法还是喷雾干燥法以及结晶法，都不具有普遍适用性，只能适用于一种或两种复方抗生素的生产，并且混粉的均一性难以得到保障。

目前，头孢类抗生素的混粉方法，主要是通过溶解冻干混合，物理机械普通粉碎混合。但是对于头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉，由于稳定性较差，流动性也不良，溶解冻干易降解，且工艺复杂，产生较高杂质，简单的物理机械混合，因流动性不良导致混合不均，装量差异大，使头孢哌酮钠和舒巴坦钠难达到既定的配比要求，从而导致药品质量难以控制。因此，头孢哌酮钠和舒巴坦钠粒径混合不均匀问题、高温稳定性、尤其是60℃的高温稳定性问题和有效期较短的问题，至今未得到解决。

CN103040768A公开一种复方类抗生素的混粉技术,将抗生素A与抗生素B预先混合后溶解于水中，通过冻干工艺得到复方产品,如美洛西林钠/舒巴坦钠、阿莫西林钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠和哌拉西林钠/舒巴坦钠等复方的混粉。由于头孢哌酮钠/舒巴坦钠对光、热、酸碱和温度都较敏感，易降解，因此，通过溶解、调节PH、再冻干混合，会严重影响头孢哌酮钠/舒巴坦钠的稳定性和产品质量。

CN102283778A公开一种生产头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂的生产工艺，其具体工艺步骤如下：1、西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350℃灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121℃蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120℃干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120℃灭菌2小时，冷却备用；2.在低温下，充满氮气的封闭、无菌、低光照环境中，将头孢哌酮钠和舒巴坦钠，按头孢哌酮和舒巴坦计算为1：1的量倒入40目旋振筛中筛下40目的细粉进入无菌容器中，反复混粉过筛三次，将混合过筛的细粉倒入混合机中混合一小时，取样送检，合格后，装入无菌容器中封口，待分装用；3.无菌头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉（置入不锈钢罐中，不锈钢罐外使用冰块包裹保持低温）在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20～22℃，相对湿度45～50%条件下，进行无菌分装，装量±3%，成品灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。生产环境的温度为0～4℃。该方法需要在无光照下混合，且混合后的均匀性差，流动性也不好，装量差异性大。

为了解决无菌头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉的均匀性和流动性，以及装量差异大的问题，本发明人经过大量的试验，获得了一种混粉的方法，成功解决了头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉的均匀性和流动性，以及装量差异大的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法,包括以下过程：

1)用汽化过氧化氢对混合体系灭菌；

2)在百级层流环境保护下，在混粉间，将头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉经无菌对接转移至混粉机中混合；

3)将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装;

其特征在于：混合机混合时旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉进行周期性的扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，使头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉快速混合均匀，得到混合原料。

上述本发明的方法，头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的混合时间为20～30分钟。

上述本发明的方法混粉间的温度控制在18～26℃。

上述本发明的方法,混粉间的湿度控制在46%～65%。

上述本发明的方法头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的重量比为2：1～1：1。

上述本发明的方法,头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的颗粒平均粒径为10～100μm。

在一实施方案中，头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法,包括以下过程：

1)用汽化过氧化氢对混合体系灭菌；

2)在百级层流环境保护下，在混粉间，将头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉经无菌对接转移至混粉机中混合,其中，混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在46%～65%；

3）将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装;

其特征在于：混合机混合时旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉进行周期性的扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，使头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉快速混合均匀，得到混合原料。

在上述实施方案中，本发明的方法,头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的颗粒平均粒径为10～100μm。

上述实施方案中，本发明的方法，混合机旋转速度为10～50r/min,优选15～30r/min。混合时间为20～30分钟。

本发明的混粉方法有益效果：避免了现有技术中头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉采用溶解、酸碱调pH值再冻干的复杂工艺，以及因酸碱导致头孢哌酮钠和舒巴坦钠的降解的问题，与CN102283778A公开的混粉方法相比，头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉具有更好的均匀性、流动性和装量差异更低的优点。

具体实施方式

以下实施例用于进一步理解本发明，但不以此限制本发明的范围。

以下实施例中使用的头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉可以是通过商业途径购得的粒径在10～100μm的无菌原粉，也可通过在A级（相当于百级）层流环境下，将头孢哌酮钠原粉或舒巴坦钠经灭菌处理后分别粉碎成平均粒径为10、50、100μm原粉，备用，头孢哌酮钠和舒巴坦钠的重量均以头孢哌酮和舒巴坦计。

实施例1

头孢哌酮钠和舒巴坦钠复方2：1

用汽化过氧化氢对混合系统灭菌，将混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在46%，在A级（相当于百级）层流环境下取平均粒径均为10μm的头孢哌酮钠原粉1000g和舒巴坦钠原粉500g经无菌对接转移至混粉机中,调节混粉机,使混合机混合时的旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉周而复始进行扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，其转速为15r/min，混合30分钟,即得混合均匀的原料；

将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装进西林瓶,1.5g/瓶。

实施例2

头孢哌酮钠和舒巴坦钠复方1：1

用汽化过氧化氢对混合系统灭菌，将混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在50%，在A级（相当于百级）层流环境下取平均粒径均为100μm的头孢哌酮钠原粉500g和舒巴坦钠原粉500g经无菌对接转移至混粉机中,调节混粉机,使混合机混合时的旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉周而复始进行扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，其转速为20r/min，混合25分钟,即得混合均匀的原料；

将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装进西林瓶，1.0g/瓶。

实施例3

头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方1：1

用汽化过氧化氢对混合系统灭菌，将混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在65%，在A级（相当于百级）层流环境下取平均粒径均为50μm的头孢哌酮钠原粉1000g和舒巴坦钠原粉1000g经无菌对接转移至混粉机中,调节混粉机,使混合机混合时的旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉周而复始进行扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，其转速为30r/min，混合20分钟,即得混合均匀的原料；

将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装进西林瓶，2.0g/瓶。

实施例4

头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方2：1

用汽化过氧化氢对混合系统灭菌，将混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在65%，在A级（相当于百级）层流环境下取平均粒径均为50μm的头孢哌酮钠原粉500g和舒巴坦钠原粉250g经无菌对接转移至混粉机中,调节混粉机,使混合机混合时的旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉周而复始进行扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，其转速为20r/min，混合20分钟,即得混合均匀的原料；

将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装进西林瓶，0.75g/瓶。

实施例5

头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方1：1

用汽化过氧化氢对混合系统灭菌，将混粉间的温度控制在18～26℃；湿度控制在65%，在A级（相当于百级）层流环境下取平均粒径均为50μm的头孢哌酮钠原粉1500g和舒巴坦钠原粉1500g经无菌对接转移至混粉机中,调节混粉机,使混合机混合时的旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉周而复始进行扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，其转速为30r/min，混合25分钟,即得混合均匀的原料；

将混匀后的混合原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装进西林瓶，3.0g/瓶。

对比实施例

取平均粒径均为100μm的头孢哌酮钠原粉500g和舒巴坦钠原粉500g按CN102283778的实施例1的方法进行混粉，得到头孢哌酮钠和舒巴坦钠混粉。实施例6

测定休止角

测定实施例1～5和对比实施例的混合原料的休止角（度）

表1混合原料的休止角（度）测定结果

测定次数	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比实施例
							1	35.5	36.2	36.5	35.6	35.8	46.7
2	35.3	36.1	36.6	35.4	35.7	47.1
							3	35.4	36.1	36.7	35.5	35.8	47.4

平均

35.4

36.13

36.6

35.5

35.76

47.4

实施例7装量差异测定

分别将实施例1～5和对比实施例的方法获得的样品，随机各取5瓶按照2010年版中国药典的方法测定其装量差异，结果见表2。

表2混合原料样品的装量差异测定结果

*注：X代表（每瓶重量与平均重量的差）与平均重量的百分比（其重量不包括瓶的重量）。

实施例8混合均匀性测定

测定实施例1～5和对比实施例的混合原料，通过HPLC测定头孢哌酮和舒巴坦的含量，并计算出头孢哌酮钠与舒巴坦钠（均以头孢哌酮和舒巴坦计）重量比误差，结果见表3。

表3头孢哌酮和舒巴坦重量比误差结果

实施例

哌酮钠舒巴坦钠重量比

均匀程度

	误差
			实施例1	0.30%	均匀性符合规定
实施例2	0.21%	均匀性符合规定
			实施例3	0.25%	均匀性符合规定
实施例4	0.23%	均匀性符合规定
			实施例5	0.28%	均匀性符合规定
对比实施例	3.9%	均匀性符合规定

通过以上表1～3的结果显示，本发明的混粉方法，获得的头孢哌酮钠与舒巴坦钠混合原粉，在流动性（休止角）和装量差异方面都优于现有技术CN102283778的方法，同时，在头孢哌酮和舒巴坦重量比误差所显示的均匀性方面虽然都符合规定要求，但本发明的方法获得的混粉的均匀性还是好于CN102283778的方法，从而更好的控制和保证产品质量。

Claims (7)

1.一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠的混粉方法，包括以下过程：

1)用汽化过氧化氢对混合体系灭菌；

2)在百级层流环境保护下，在混粉间，将头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉经无菌对接转移至混粉机中混合；

3)将混匀后的混粉原料转移至原料桶内,在百级层流环境下转移至分装间分装;

其特征在于：混合机混合时旋转轴线同混合料斗的中心线偏离一个30度角，当混粉机的料斗旋转90°时，原粉间进行扩散、对流与切向运动，当旋转180°时，原粉进行流动收缩，当旋转270°时，原粉做扩散、对流和切向运动，使原粉进行周期性的扩散、对流、切向动动、流动收缩运动，使头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉快速混合均匀，得到混合均匀的混粉原料。

2.如权利要求1的方法，头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的混合时间为20～30分钟。

3.如权利要求1的方法,混粉间的温度控制在18～26℃。

4.如权利要求1的方法,混粉间的湿度控制在46%～65%。

5.如权利要求1的方法,头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的重量比为2：1～1：1。

6.如权利要求1的方法,头孢哌酮钠原粉和舒巴坦钠原粉的颗粒平均粒径为10～100μm。

7.如权利要求1的方法，混合机的转速为15-30r/min。