CN105640963A - 头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物 - Google Patents

头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物 Download PDF

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CN105640963A CN201610043047.5A CN201610043047A CN105640963A CN 105640963 A CN105640963 A CN 105640963A CN 201610043047 A CN201610043047 A CN 201610043047A CN 105640963 A CN105640963 A CN 105640963A
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Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其原料药为d95在100μm~40μm范围内头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉。实验证明本发明药物组合物抗菌活性高、复溶性能好，产品安全性高。

Description

头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，涉及一种复方抗生素，具体涉及一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物。
背景技术
头孢哌酮为国家基本药物，属于β-内酰胺类抗生素，抗菌谱广，可用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。然而，头孢哌酮易被β-内酰胺酶破坏，失去药效。目前，为了抑制此类酶对β-内酰胺类抗生素的作用，除了开发能抵抗酶水解的β-内酰胺类抗生素外，还发展了β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的药物组合物。酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的组合不但增强了抗生素的活性，还增大了其抗菌谱，提高了对感染的治疗效果。他唑巴坦为一种不可逆竞争型的β-内酰胺酶抑制剂，其自身无抗菌活性，但具有强效的抑酶作用，与头孢哌酮合用可增强其药效并延长其作用时间，有明显的协同作用。但临床人员在配制输液时常发现悬浮有少许白色针状结晶体，且振摇不消失，这样的悬浮液显然无法放心的直接注射给病人。
除此之外，多年来临床研究已证明，抗生素较易发生速发型过敏反应。而在β-内酰胺类抗身素所致的速发型过敏反应中，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反应的真正过敏源，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意义。
抗生素中高分子聚合物主要分为外源性和内源性两种，外源性杂质包括多肽、蛋白、多糖等杂质，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的结合物，它一般来源于发酵工艺。内源性杂质指抗生素药物自身聚合而形成的聚合物，此类聚合物可来自生产过程，又在储存过程中产生，甚至用药时也会产生。对于现在的生产工艺来说，外源性高分子杂质已经较少产生，而对内源性聚合物的控制才是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点，控制高分子聚合物含量，可以保证临床用药的安全性和有效性。
CN104650511公开了一种头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体，其中头孢哌酮钠超细粉体的颗粒直径为0.5~3μm，但是由于头孢哌酮钠性质不稳定，超微粉化由于比表面积增大，增加了头孢哌酮钠聚合的可能，从而增加了临床用药风险。
鉴于以上问题，急需研究一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备工艺，从而解决现有技术中产生聚合物及其他杂质、复溶性不好等问题，提高所得注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的临床用药安全性和有效性，减少过敏风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品安全性高的头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物，本发明组合物包含粒径d95在100μm~40μm范围内的头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉。
在一些实施方案中，头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉粒径d95选自在100μm~80μm、90μm~70μm、80μm~60μm、70μm~50μm、60μm~40μm、50μm~40μm、90μm~50μm、80μm~60μm或75μm~40μm范围内。
在一些实施方案中，头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比在1~8:1。在一些实施方案中，所述头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，所述头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比为4:1。在一些实施方案中，所述头孢哌酮钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比为8:1。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物还可以与药学上可接受的辅料或辅助性成分一起制备成制剂。所述药学上辅料或辅助性成分可为填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、缓释剂、润滑剂等。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；上述崩解剂优选羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；上述缓释材料优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；上述粘合剂优选聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；上述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
本发明组合物不易吸湿，溶解迅速，质量稳定性极好，基于这些特性，我们研究发现可以将本发明在无菌室内100级条件下，按装量要求进行分装即得注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的药物组合物。装量可以是但不仅仅是0.5625g、1.125g、2.25g、3.375g、4.5g。按照本方法制备注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物在含量、无菌、热源、细菌内毒素等各项指标均符合国家标准要求。
在一些实施方案中，本发明药物组合物制备的制剂为注射剂。本发明注射剂可包含药学上可接受的无菌水或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，以及使用前重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射的目的。在这方面，所用的无菌水介质都是由本领域技术人员的标准技术容易获得的。合适的水性和非水性载剂，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇，聚乙二醇等），羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油（如橄榄油），以及可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵磷脂，藉由在分散液的情况下维持所要求的粒径，以及藉由使用表面活性剂。优选的，在一些实施方案中，优选冻干剂。
为进行治疗，可把本发明的药物给予细菌感染患者，给药量足以预防，抑制，或减轻神经细胞损伤。足以达到这一目的的量被定义为治疗有效量。用于这种用途的有效量取决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者的状态而改变，通常每天给药一次或连续多次给药（例如，每隔4-6小时），或由主治医生根据患者的情况决定。然而，应当注意，本发明不限于任何特定的剂量。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明所述药物组合物并不为先前技术所知，该药物组合物具有抗菌活性高、产品安全性高特点。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠250.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤100μm，即得。
实施例2：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠333.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤90μm，即得。
实施例3：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠125.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤80μm，即得。
实施例4：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠1000.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤75μm，即得。
实施例5：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠500.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤40μm，即得。
实施例6：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠500.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤100μm，即得。
实施例7：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠333.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤50μm，即得。
实施例8：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠250.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤40μm，即得。
实施例9：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠125.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤60μm，即得。
实施例10注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.625g）
头孢哌酮钠化合物500g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤100μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例11注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.125g）
头孢哌酮钠化合物1000g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤40μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例12注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：2.5g）
头孢哌酮钠化合物1250g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤90μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例13注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：3.75g）
头孢哌酮钠2500g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤80μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得。
实施例14注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.725g）
头孢哌酮钠500g
他唑巴坦钠250g
制成1000支
工艺：
将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤50μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例15注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.125g）
头孢哌酮钠1000g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤40μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例1：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠250.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤150μm，即得。
对比例2：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠333.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤120μm，即得。
对比例3：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠125.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤150μm，即得。
对比例4：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠1000.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤120μm，即得。
对比例5：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠250.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤30μm，即得。
对比例6：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠333.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤30μm，即得。
对比例7：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠125.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤20μm，即得。
对比例8：
称取头孢哌酮钠1000.0g、他唑巴坦钠1000.0g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤10μm，即得。
对比例9注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.625g）
头孢哌酮钠化合物500g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤150μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例10注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.125g）
头孢哌酮钠化合物1000g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤120μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例11注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：2.5g）
头孢哌酮钠化合物1250g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤150μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例12注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：3.75g）
头孢哌酮钠2500g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤120μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得。
对比例13注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.625g）
头孢哌酮钠化合物500g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤30μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例14注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.125g）
头孢哌酮钠化合物1000g
他唑巴坦钠125g
制成1000支
工艺：
将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤30μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例15注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：2.5g）
头孢哌酮钠化合物1250g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤20μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
对比例16注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：3.75g）
头孢哌酮钠2500g
他唑巴坦钠1250g
制成1000支
工艺：
1、将处方量的头孢哌酮钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径≤10μm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用
2、计算含量，按规格装量灌装即得。
试验例1：不同粒径组合物有关物质检查
1、方法：
按照文献“HPLC法测定注射用头孢哌酮钠、他唑巴坦钠中两组分的含量和有关物质”（《药物分析杂志》，2005，25（11），第1364~1366页）方法检测本发明组合物有关物质含量
3、结果比较
表1本发明组合物有关物质比较结果
从表1结果可以看出，头孢哌酮钠与他唑巴坦钠微粉粒径d95在100μm~40μm范围内时，有关物质有所增加，增加幅度不明显，质量可控。但头孢哌酮钠与他唑巴坦钠微粉粒径d95在30μm~10μm范围内时，有关物质有所增加幅度增大，说明头孢哌酮钠与他唑巴坦钠过度微粉化会引起头孢哌酮钠与他唑巴坦钠降解反应。
试验例2：本发明组合物聚合物含量进行了考察
1、方法：
按照文献“HPSEC法注射用头孢哌酮钠中的聚合物”（《解放军药学学报》2013年4月20日，第29卷第2期,157~159页）
2、聚合物的考察结果
聚合物含量结果见表2。
表2、本发明组合物及对比例组合物聚合物测定结果
头孢哌酮钠是青霉素类β-内酰胺类抗生素，临床及实验研究证明，该类药物引发的过敏反应是由其中的高分子聚合物引起的，因此控制产品中聚合物是控制药品质量的关键因素。从聚合物测定结果可以看出，本发明的组合物聚合物含量明显小于d95≤30μm及以下的组合物，与d95≤150μm或d95≤120μm的组合物聚合物含量差别不大。说明头孢哌酮钠与他唑巴坦钠过度微粉化会引起化合物聚合。
试验例4：复溶性试验
本实验例考察了微粉化对注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的复溶性的影响。结果见表3、表4。
表3、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能(溶解速度)结果
表4、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能(固体析出)结果
从上表可以看出，在放置一段时间后，本发明组合物的复溶速度大于d95在150μm～120μm范围内的对比例组合物复溶速度，本发明所述注射用组合物的复溶性能显著优于d95在150μm～120μm范围内对比例组合物产品。因此，采用本发明的制备方法制备的产品溶解性更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用药安全。
试验例4：头孢哌酮钠钠他唑巴坦钠微粉化组合物对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌体内感染小鼠的保护作用。
动物ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。
实验菌株产酶细菌2株，金黄色葡萄球菌(00080855)和绿脓杆菌（00080840），以上菌株均为临床分离菌株。
保护剂高活性干酵母，市售商品。
实验方法：在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100％小鼠死亡与未出现死亡的各药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水，体重18-22g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组5个药物浓度，每组10只动物，并设10只动物作空白对照（给予等体积的灭菌注射用水），每鼠均腹腔注射1MLD（致小鼠100％死亡的最低菌量）菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和6h分别皮下注射不同浓度的受试药液0.2ml/鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计算出各受试药的ED50及95％可信限，并进行t检验，组间比较其差异的显著性。
实验结果计算：实验药对所实验菌株感染小鼠ED50值及ED50的95％可信限，ED95及ED50的（各药）t检验均用Bliss法，运用NDST软件程序计算统计。
常用公式：
A）ED50＝log-1[Xm-I(∑p-0.5)+i/4(1-pm-pn)]
B）L95＝log-1(logED50±1.96Sx50)
C）Sx50＝I[(∑p-∑p2)/(n-1)]0.5
D）t＝ED50-ED50/(Sx2 50+Sx50)0.5
结果判断：统计学传统上规定显著性水平常为以下几种：
a)P≤0.01，“两组差别有非常显著意义”
b)P≤0.05，(0.01＜P＜0.05)“两组差别有显著意义”
c)P＞0.05，“两组间虽有差别，但无显著意义”
d)P≤0.1，(0.05＜P≤0.1)筛选有价值值得进一步研究。
实验结果见表5～
表5本发明组合物及对比例组合物对感染小鼠体内保护作用
申请人意外的发现，微粉化d95在120μm～80μm范围头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物在抗菌活性中有更好的效果。由表3数据可知，d95在100μm～40μm范围头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物微粉的抗菌活性好于d95≤150μm、d95≤120μm的活性，可能是因为微粉化导致药物在体内的生物利用度提高的原因。d95在100μm～40μm范围头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物微粉的抗菌活性好于d95≤30μm、d95≤20μm、d95≤10μm的活性，可能是因为过度微粉化导致药物活性成分发生降解有关。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，包含粒径d95在100μm～40μm范围内的头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉。
2.如权利要求1所述一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉径d95选自在100μm～80μm、90μm～70μm、80μm～60μm、70μm～50μm、60μm～40μm、50μm～40μm、90μm～50μm、80μm～60μm或75μm～40μm范围内。
3.如权要求利2所述一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比在1～8:1。
4.如权利要求3所述一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1。
5.如权利要求4所述一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比为4:1。
6.如权利要求4所述一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比为8:1。
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