CN102688244A - 头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复方制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复方制剂，以及它的制备方法和应用。所述复方制剂中头孢噻肟钠和舒巴坦钠以头孢噻肟和舒巴坦重量份计的配比为1∶1.5～0.125；头孢噻肟钠和舒巴坦钠的粒径均为2000～100000nm。本发明采用纳米粉碎技术，在60℃保持稳定，且有效期达到28个月，解决了高温稳定性问题和有效期较短的问题，便于运输和长时间保存，均优于现有技术，提高了药品安全性和经济效益。

Description

头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复方制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物复方制剂领域，具体地，涉及一种头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复方制剂，以及它的制备方法和应用。

背景技术

本发明涉及的一种头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复方制剂，是一种治疗产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染的活性成分含量稳定的药物组合物。NDM-1是新德里金属β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase-1)的英文缩写，由2010年8月11日发表在英国著名医学杂志《The Infectious Diseases》的一篇文章所报道，刊登出英国卡迪福大学的蒂姆·沃尔什将超级细菌命名为“新德里金属蛋白酶-1”，由于携带该基因的细菌会产生一种特殊的β-内酰胺酶，且活性部位为金属离子又首先在印度首都新德里出现所以得名：NDM-1。产NDM-1的细菌一般以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，这些细菌既可引起医院内感染，也有社区感染，包括尿路感染、血流感染、肺炎、导管相关感染、伤口感染等。全球上市的近200种抗生素对这种新型超级细菌几乎束手无策(房咪等，“超级细菌”NDM-1的发现及研究进展。国外医药抗生素分册，2011，32(6)：253-8)。因此，寻找一种能有效抑制产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染的药物已经迫在眉睫。

头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗菌素，该药具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点。临床广泛应用于治疗敏感细菌引起的的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。

头孢噻肟钠在刚开始应用上市时，对β-内酰胺酶较稳定。但随着头孢噻肟钠在临床上的广泛应用及超广谱β-内酰胺酶的出现，耐头孢噻肟钠的细菌逐年增多，尤其是大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肺炎克雷伯菌、普通变形杆菌等产生的超广谱β-内酰胺酶，其由质粒介导，能有效水解头孢噻肟钠，给临床治疗感染性疾病带来很大困难。该耐药基因又可通过不同的转移元件转移到质粒上，使耐药基因在大范围内传播。为了控制和解决临床上日益严重的产超广谱β-内酰胺酶的细菌感染问题，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素的复方制剂得以开发应用。目前临床上对产超广谱β-内酰胺酶的细菌引起的感染，可选用β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠与头孢噻肟钠的复合制剂(王霆等，头孢噻肟钠与β-内酰胺酶抑制剂复方研究进展。中国新药杂志，2010，19(5)：377-85)。

根据文献报道(钟巍等，不同配比头孢噻肟和舒巴坦的体外抗菌作用，中国临床药理学杂志，2005，21(5)：345-50)，不同配比的头孢噻肟和舒巴坦(1∶1、1∶0.5、1∶0.25、1∶0.125)联合使用可以显著降低产超广谱β-内酰胺酶的细菌的耐药性。头孢噻肟和舒巴坦的配比为1∶1和1∶0.5时抗菌活性和杀菌作用最强，且两种配比的作用相当；而头孢噻肟和舒巴坦的配比为1∶0.25和1∶0.125时，抗菌活性和杀菌作用明显降低。

临床上实际使用的是头孢噻肟和舒巴坦的钠盐，头孢噻肟钠和舒巴坦钠(1∶0.5，分别以头孢噻肟和舒巴坦计)复方制剂是目前治疗感染性疾病的临床一线药物之一。但是，头孢噻肟钠和舒巴坦钠的复合制剂在生产过程中，由于两种原料的经普通粉碎后粒径较大且不均匀，导致在混合过程中很难达到既定的配比要求，从而导致药品质量难以控制；若要使头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂符合质量标准，则需要长时间粉碎，但时间粉碎会导致产生较高的温度，导致产品质量下降。

药品有效期是指该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。在医院的采购过程中，一般要求采购有效期剩余1年以上的药品；在仓储和药房配发过程中，往往会发生药品因过期或即将过期而不能配发的情况。头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂的有效期一般为24个月，有效期较短，易发生退换货、难以销售等问题。

但是，头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂的粒径不均匀问题、高温稳定性、尤其是60℃的高温稳定性问题和有效期较短的问题，至今未得到解决。若这些问题均能得到解决，势必会对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂领域有很大的贡献。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的之一在于，提供一种头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂。该复方制剂粒径均匀，且混合均匀、稳定性提高，保质期更长，质量更好。

本发明的另一目的在于，提供一种所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂的制备方法。

本发明的又一目的在于，提供一种所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂在制备治疗抗菌药物中的应用。

本发明提供的头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂，头孢噻肟钠和舒巴坦钠以头孢噻肟和舒巴坦重量份计的配比为1∶1.5～0.125；头孢噻肟钠和舒巴坦钠的粒径均为2000～100000nm。

其中，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠以头孢噻肟和舒巴坦重量份计的配比优选为1∶1～0.5。

其中，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠的粒径均优选为：2000nm～75000nm。

药剂学中的纳米粒的尺寸界定在1～1000nm之间，其可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。本发明的药物粒径超过上述纳米药物的范围，粒径为大于2000nm，因而不能称之为纳米药物。本发明使粒径范围定在2000～100000nm，药物颗粒能够混合均匀、稳定性提高、保质期更长，质量更好。当粒径大于100000nm时颗粒混合不够均匀，有可能影响药物的有效性和安全性；当颗粒小于2000nm时，不但粉碎成本大大提高，如常规的微纳米机械粉碎达不到要求，需要采用气流粉碎机、超声喷雾器等方法，此外，虽然颗粒粒径的均匀度也可以达到标准，但极易受静电干扰，易导致头孢噻肟钠和舒巴坦钠混合时产生不均匀问题，而且药物耗损较大，生产后的机械清洁困难。

本发明的头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂所制得的制剂为注射剂型。优选为粉针剂。

本发明提供的制备头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂的方法，包括：将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别进行微粉化，使粒径达到2000～100000nm，再混合均匀，然后进行填充分装和压盖。

上述制备方法中：

其中，所述制备方法，整体都是在无菌GMP状态下进行的。

其中，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠的微粉化是利用纳米粉碎机进行的。就使微粉化的粒径合格的时间而言，使用纳米粉碎机微粉化比使用普通机械微粉化明显缩短，节省时间效果达20-200％。

其中，所述混合均匀，是用V型高效混合机进行的。

其中，所述V型高效混合机的转速为：12～100r/min，优选15～25r/min。

其中，所述混合均匀，混合时间为15～45min，优选20～30min。

其中，所述填充分装和压盖，是在充氮气下进行填充分装和压盖。

进一步地，压盖操作是指：压复膜丁基胶塞盖。

本发明所述制备头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂的方法，是将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别粉碎后，以头孢噻肟和舒巴坦的重量份计的配比(1∶1.5～0.125)混合后，头孢噻肟钠和舒巴坦钠的比例能够达到所述配比要求。

本发明的又一目的在于，提供一种所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂在制备治疗抗菌药物中的应用。

本发明所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂尤其对于NDM-1耐药菌感染有明显的治疗作用。

本发明采用纳米粉碎技术，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠微粉化至纳米级，有效缩短粉碎时间，粉碎粒径均匀，并使混合均匀后头孢噻肟钠和舒巴坦钠的比例能够达到配比要求，解决了由于原料粒径不同导致的混合不均匀的问题，使产品粒径均匀、配比稳定、质量易控制、易于保存，且对产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染有明显的治疗作用；同时，纳米级的头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂，在60℃贮存保持稳定，且有效期达到28个月，解决了60℃高温稳定性问题和有效期较短的问题，便于运输和长时间保存，均优于现有技术，提高了药品安全性和经济效益。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明提到的“GMP无菌条件”是指符合相关GMP条件的无菌生产工艺，以保证“无菌保证水平”(Sterility Assurance Level，SAL)不大于10^-3，无菌原料药直接分装制剂的生产过程应在严格符合相关GMP条件的无菌条件下进行，同时需要对直接接触药品的包装材料和容器、制剂设备等采用适当的方法灭菌。

本发明所用设备，实施例和实验例中所用物料均可以从市场上购买得到。

实施例1

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)       1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)           1.5g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为2000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间为20min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实施例2

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)        1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)            1.25g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为5000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速15r/min，进行混合，混料时间为30min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实施例3

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)        1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)            1g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为10000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速25r/min，进行混合，混料时间为25min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实施例4

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)       1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)           0.5g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为75000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间为25min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实施例5

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)       1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)           0.25g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为50000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间为25min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实施例6

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)        1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)            0.125g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为100000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间为25min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

对比例

处方组成：

头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)        1g

舒巴坦钠(以舒巴坦计)            0.125g

制备方法：在GMP无菌条件下，将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别用纳米粉碎机微粉化，使粒径均为120000nm，按处方组成要求的比例计算好后进行投料，用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间为25min，在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖，制得目标粉针剂。

实验例1：不同比例头孢噻肟钠和舒巴坦钠对三株临床分离的产NDM-1的菌株的抑菌作用

菌株：NS-87(摩根摩根菌)、NS-91(肺炎克雷伯菌)、NS-96(大肠埃希菌)。这些菌株在市场上均可以购买得到。

方法：将不同比例的(实施例1～6)头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂用蒸馏水稀释至512mg/L。每测定一种样品时均取15支试管，另取2支分别做阳性对照和阴性对照。各试管均加1mL MH肉汤。将1mL用蒸馏水稀释至512mg/L的样品加入第一支试管，混匀后吸出1mL至第2支试管，依次2倍稀释至第15支试管，吸出1mL弃去。此时，各管样品浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015mg/L。菌株先用生理盐水校正至0.5麦氏比浊浓度，再用MH肉汤1∶10稀释(含菌量约为107CFU/mL)，将50ul稀释后的菌液分别从加至各管和阳性对照管，每管50ul，最终菌液浓度为5×105CFU/mL。接种后盖上试管塞，放入37℃恒温培养箱过夜后测定最低抑菌浓度(MIC)，结果如表1所示：

表1：不同比例头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂

对三株临床分离的产NDM-1的菌株的抑菌作用

表1结果可见：本发明药物组合对三株产NDM-1的菌株有明显的抑菌作用，特别是当头孢噻肟钠/舒巴坦钠(分别以头孢噻肟和舒巴坦计)的重量配比为1∶1～0.5时，抑菌作用最强。

实验例2：头孢噻肟钠舒巴坦钠的粒径对混合均匀程度的影响

方法：将粗碎(粒径4mm)、普通粉碎(粒径500um)、超声粉碎(粒径1000nm)和本发明的纳米粉碎(粒径2000nm、75000nm100000nm)及对比例的纳米粉碎(120000nm)，分别为实施例1、实施例4、实施例6和对比例得到的头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂。取样进行含量测定，结果如表2所示：

表2：粒径对混合均匀程度的影响

本发明的药物组合物的质量标准中，规定头孢噻肟钠和舒巴坦钠质量比例误差不得超过4％。根据表2结果可见，本发明的药物组合物经粗碎后混合不均匀，不符合规定；经普通粉碎、超声粉碎及纳米粉碎得到120000nm颗粒后，质量比例误差虽然勉强符合规定，但已经接近不合格的限度，多批量生产极易出现混合度不均匀的情况。本发明中粒径为2000nm至100000nm范围的颗粒，混合均匀，符合规定，且混合均匀程度明显优于其他几种情况。

实验例3：高温试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

方法：分别取三批样品：本发明的纳米粉碎(实施例1和4，粒径分别为2000nm和75000nm)，普通市售品(湘北威尔曼制药有限公司生产，批号：070520)，在60℃条件下放置10天，并于实验的第5、10天取样实验，结果如表3所示。

表3：高温试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

从上表可以看出：以经过本发明处理获得的头孢噻肟钠舒巴坦钠颗粒制备的制剂的高温稳定性明显优于市售对照品。

实验例4：加速试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

方法：分别取三批样品：本发明的纳米粉碎(实施例1和4，粒径分别为2000nm和75000nm)，普通市售品(湘北威尔曼制药有限公司生产，批号：070520)，在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，并于实验的第1、2、3、6月末取样实验，结果如表4所示。

表4：加速试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

从上表可以看出：以经过本发明处理获得的头孢噻肟钠舒巴坦钠颗粒制备的制剂的加速稳定性明显优于市售对照品。

实验例5：长期试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

方法：分别取三批样品：本发明的纳米粉碎(实施例1和4，粒径分别为2000nm和75000nm)，普通市售品(湘北威尔曼制药有限公司生产，批号：070520)，在25℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置28个月，并于实验的第3、6、9、12、18、24、28个月末取样实验，结果如表5所示。

表5：长期试验评价粒径对头孢噻肟钠和舒巴坦钠复合制剂稳定性的影响

从上表可以看出：以经过本发明处理获得的头孢噻肟钠舒巴坦钠颗粒制备的制剂的长期稳定性明显优于市售对照品，而且放置28个月仍然符合本品的质量标准，其有效期至少可以长达28个月。

表3～5结果可见，本发明复合制剂中的头孢噻肟钠和舒巴坦钠粒径均达到纳米级时，稳定性优于普通市售品。本发明的复合制剂在高温试验、加速试验和长期试验中均稳定，能在60℃保持稳定，有效期达到28个月，而头孢噻肟钠舒和巴坦钠的普通市售品在28个月的长期实验中不稳定。稳定性考察粒径范围为2000～75000nm时效果较优，结合混合均匀度得到了2000-100000nm的范围。

由此可见，本发明提供了一种可以治疗产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染的复方制剂；虽然高温试验和加速实验由于在药品规定的范围内，普通市售品仍然合格，但是产品质量下降的比较厉害；在长期实验中，普通市售品在28个月不合格，前24个月仍然合格；通过比较，2000nm～100000nm的稳定性更好，能稳定28个月。即本发明解决了由于原料粒径不均匀导致的混合不均匀的问题，使产品质量易控制；同时可使头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂在60℃保持稳定，且有效期达到28个月，解决了60℃高温稳定性问题和有效期较短的问题，便于运输和长时间保存，提高药品安全性和经济效益。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种头孢噻肟钠和舒巴坦钠复方制剂，其特征在于，头孢噻肟钠和舒巴坦钠以头孢噻肟和舒巴坦重量份计的配比为1∶1.5～0.125；头孢噻肟钠和舒巴坦钠的粒径均为2000～100000nm。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠以头孢噻肟和舒巴坦重量份计的配比为1∶1～0.5。

3.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠的粒径均为：2000nm～75000nm。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为注射剂型。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为粉针剂。

6.制备权利要求1～5任意一项所述的复方制剂的方法，其特征在于，包括：将头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别进行微粉化，使粒径达到2000～100000nm，再混合均匀，然后进行填充分装和压盖。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述头孢噻肟钠和舒巴坦钠的微粉化是利用纳米粉碎机进行的。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述混合均匀，是用V型高效混合机进行的，其转速为：12～100r/min。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，混合时间为15～45min。

10.权利要求1～5任意一项所述的复方制剂在制备治疗抗菌药物中的应用。