JP2008515910A6 - 薬物の塩およびその結晶形 - Google Patents
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Abstract
薬物の結晶形、その製造方法、それを含有する組成物、およびそれを用いる疾患の治療方法および有害生理事象の抑制方法が開示される。
Description
本発明は、薬物の塩およびその結晶形、その製造方法、それを含有する組成物およびそれを用いる治療方法に関する。
薬物の結晶化度は、その他の物理的および機械的特性の中でも、特にその溶解性、溶解速度、硬度、圧縮性および融点に影響を及ぼす。これらの特性は薬物の製造およびその有用性にも同様に影響を及ぼすため、化学技術および医療技術には薬物の結晶形の特定および薬物を再現性よく製造する方法の必要性が存在する。
本発明の1つの実施形態は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
もう1つの実施形態は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約16.4460Å、21.4010Åおよび5.3050Åでありβが約109°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約16.4460Å、21.4010Åおよび5.3050Åでありβが約109°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約16.4460Å、21.4010Åおよび5.3050Åでありβが約109°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、賦形剤と、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう1つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約16.4460Å、21.4010Åおよび5.3050Åでありβが約109°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう1つの実施形態は、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約16.4460Å、21.4010Åおよび5.3050Åでありβが約109°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約8.2490Å、29.9840Åおよび12.5070Åでありβが約105°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約8.2490Å、29.9840Åおよび12.5070Åでありβが約105°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約8.2490Å、29.9840Åおよび12.5070Åでありβが約105°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、賦形剤と、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう1つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約8.2490Å、29.9840Åおよび12.5070Åでありβが約105°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう1つの実施形態は、約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、単斜晶系でP21/CまたはP21/M空間群に属することおよび約25℃でMoKα線を用いて測定した場合、各格子定数a、bおよびcが各々約8.2490Å、29.9840Åおよび12.5070Åでありβが約105°であることを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)を脱水することを含む、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)を製造するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)に関する。
更にもう1つの実施形態は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)を、アルコールを用いてまたは用いずに水から結晶化することにより、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)を製造するための方法に関する。
更にもう1つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)に関する。
(発明の詳細な説明)
本明細書において、用語「アルコール」は式R1OH(式中、R1はアルキル、炭素数2のアルキル、炭素数3のアルキル、炭素数4のアルキル、炭素数5のアルキルまたは炭素数6のアルキルである。)を有する化合物を意味する。
本明細書において、用語「アルコール」は式R1OH(式中、R1はアルキル、炭素数2のアルキル、炭素数3のアルキル、炭素数4のアルキル、炭素数5のアルキルまたは炭素数6のアルキルである。)を有する化合物を意味する。
本明細書において、用語「炭素数1のアルキル」はメチルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数2のアルキル」はエチルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数3のアルキル」は、プロパ−1−イルおよびプロパ−2−イル(イソプロピル)を意味する。
本明細書において、用語「炭素数4のアルキル」は、ブタ−1−イル、ブタ−2−イル、2−メチルプロパ−1−イルおよび2−メチルプロパ−2−イル(tert−ブチル)を意味する。
本明細書において、用語「炭素数5のアルキル」は、2,2−ジメチルプロパ−1−イル(ネオペンチル)、2−メチルブタ−1−イル、2−メチルブタ−2−イル、3−メチルブタ−1−イル、3−メチルブタ−2−イル、ペンタ−1−イル、ペンタ−2−イルおよびペンタ−3−イルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数6のアルキル」という用語は、2,2−ジメチルブタ−1−イル、2,3−ジメチルブタ−1−イル、2,3−ジメチルブタ−2−イル、3,3−ジメチルブタ−1−イル、3,3−ジメチルブタ−2−イル、2−エチルブタ−1−イル、ヘキサ−1−イル、ヘキサ−2−イル、ヘキサ−3−イル、2−メチルペンタ−1−イル、2−メチルペンタ−2−イル、2−メチルペンタ−3−イル、3−メチルペンタ−1−イル、3−メチルペンタ−2−イル、3−メチルペンタ−3−イル、4−メチルペンタ−1−イルおよび4−メチルペンタ−2−イルを意味する。
本明細書において、用語「結晶性(の)」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を有することを意味する。
本明細書において、用語「実質的な結晶性純度」は、少なくとも約95%の結晶性純度、好ましくは約97%の結晶性純度、さらに好ましくは約99%の結晶性純度、特に好ましくは約100%の結晶性純度を意味する。
本明細書において、用語「結晶性純度」は、同一化合物の非晶質形、その化合物の少なくとも1つの他の結晶形またはそれらの混合物を含有する試料中の結晶性化合物の百分率を意味する。
本明細書において、用語「実質的な化学的純度」は、約95%の化学的純度、好ましくは約97%の化学的純度、さらに好ましくは約98%の化学的純度、特に好ましくは約100%の化学的純度を意味する。
本明細書において、用語「化学的純度」は、試料中の特定の化合物の百分率を意味する。
別に指定がなければ、本明細書を通じて記載される百分率は重量/重量(w/w)パーセントである。
本明細書において、用語「非晶質」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を本質的に有さないことを意味する。
本明細書において、用語「混合物」は、少なくとも2つの物質の組み合わせを意味し、その組み合わせ中では1つの物質が他の物質に完全に溶解していてもよく、部分的に溶解していてもよく、または本質的に不溶であってもよい。
本明細書において、用語「溶媒」は、物質、好ましくは1つの液体、または2またはそれ以上の液体の1つの混和性、部分混和性または不混和性混合物を意味し、前記物質はもう1つの物質、好ましくは1つの固体または複数の固体の混合物を完全に溶解、部分的に溶解、分散または部分的に分散することができる。
本明細書において、用語「逆溶媒」は、化合物が本質的に不溶である溶媒を意味する。
多くの溶媒および逆溶媒は不純物を含有するので、本発明の実施のための溶媒および逆溶媒中の不純物の濃度は、例え存在するとしても不純物が存在する溶媒の目的の用途を妨げないような十分低い濃度であることが理解されなければならない。
粉末X線回折パターンにおけるピークの高さは変化し、例えば温度、結晶のサイズ、晶癖、試料調製またはScintag ´
2 Diffraction Pattern Systemの分析ウェル中の試料高さなどの変数に依存することが理解されなければならない。
2 Diffraction Pattern Systemの分析ウェル中の試料高さなどの変数に依存することが理解されなければならない。
異なる放射線源で測定した場合、ピーク位置もまた変化することが理解されなければならない。例えば、1.54060Å、0.7107Å、1.7902Åおよび1.9373Åの波長を有する各々Cu−Kα1線、Mo−Kα線、Co−Kα線およびFe−Kα線の各放射線で測定した場合、Cu−Kα放射線で測定した場合とは異なるピーク位置を示す。
粉末X線回折装置からのデジタル出力は、小数点以下第2位および3位でピーク位置を表現するようにセットすることが可能である一方、回折装置は小数点以下第1位以下を正確に実験定量することができない。従って、本明細書に記載のピーク位置は小数点以下第1位以下を四捨五入したものである。
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む組成物は、例えば、口腔内、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口(筋肉内、胸骨内、静脈内、皮下)的に、直腸内、局所的に、経皮的にまたは経膣的に投与できる。経眼投与製剤は、例えば、エリキシル剤、乳濁液、マイクロ乳濁液、軟膏、溶液、懸濁液またはシロップとして投与できる。経口投与固体製剤は、例えば、カプセル、糖衣錠、乳濁液、顆粒、ピル、粉末剤、溶液、懸濁液、錠剤、マイクロ乳濁液、エリキシル剤、シロップまたは再構成用粉末剤として投与できる。浸透圧的および局所的投与製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉末剤として投与できる。非経口的投与製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液として投与できる。直腸内および経膣的製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、ローション、軟膏またはペーストとして投与できる。
本発明の結晶性化合物の治療上許容される量は、治療のレシピエント、治療される障害およびその重症度、それを含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、それの作用強度、それのクリアランス速度およびもう1つ別の薬物が同時投与されるかどうかに依存する。単一用量または分割用量で患者に毎日投与するための組成物を製造するために用いる本発明の結晶性化合物の量は、約0.03から約200mg/kg−体重である。単一用量組成物はこれらの量またはその約数の組み合わせを含む。
本発明の結晶性化合物は、賦形剤と共にまたは無しで投与できる。賦形剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、風味剤、保湿剤、滑剤、芳香剤、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物などのカプセル化原料または添加剤を含む。
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、固体製剤で経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、1,3−ブチレングリコール、カルボマー、ひまし油、セルロース、セルロースアセテート、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマル酸塩、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、液体製剤で経眼または経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、1,3−ブチレングリコール、ひまし油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、浸透圧的投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、非経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、1,3−ブタンジオール、ひまし油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または生理食塩液、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、直腸内または経膣投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物を含む。
25℃における異なる緩衝液中の1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の溶解度を表1に示す。
25℃における異なる塩基溶液中の1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の溶解度を表2に示す。
25℃における異なる塩基溶液中のD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)の溶解度を表3に示す。
表1,2および3のデータは、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の対イオンの溶解度効果を示している。
以下の実施例は、本発明の手順および概念の側面の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを提供するために示される。
1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(50Kg)および1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(26.1Kg)の混合物を水(75.5Kg)およびイソプロパノール(60.2Kg)で希釈し、45℃で撹拌し、30±5℃に冷却し、内部温度を約30℃に維持しながらイソプロパノール(175.7Kg)で処理し、濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、減圧下、30℃で12時間乾燥し、次いで50℃で乾燥した。融点:170〜172℃ 1H(D2O/500MHz)8.22(d,J=0.76Hz,1H),7.71(d,J=14.19Hz,1H),7.52(dd,J=9.31,0.77Hz,1H),4.58(m,2H),4.53(m,1H),4.15(m,3H),3.83(m,2H),3.774(m,1H),3.662(m,2H),3.2(m,2H),2.79(s,3H)。
1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(29.6Kg)および1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(18.4Kg)の混合物を水(133Kg)で希釈し、固体が全て溶解するまで60℃で撹拌し、38℃に冷却し、この温度で固体が生成するまで維持し、0℃に冷却して濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、50℃で乾燥した。
以上述べてきたことは単に本発明の例示であって、開示された実施形態に本発明を限定すると意図されたものではない。当業者には明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲に規定するような本発明の範囲と性質の範囲内である。
Claims (8)
- D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)。
- D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)。
- 約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図1に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)。
- 約25℃でCuKα線を用いて測定した場合、図2に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)。
- D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)を脱水することを含む、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)を製造するための方法。
- 請求項5に記載されているようにして調製されるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)。
- D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(塩)を、アルコールを用いてまたは用いずに水から結晶化することにより、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)を製造するための方法。
- 請求項7に記載されているようにして調製されるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート三水和物(塩)。
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