JP5294633B2 - 薬物の塩およびその結晶形 - Google Patents

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Description

本発明は、薬物の塩およびその結晶形、その製造方法、それを含有する組成物およびそれを用いる治療方法に関する。
薬物の結晶化度は、その他の物理的および機械的特性の中でも、特にその溶解性、溶解速度、硬度、圧縮性および融点に影響を及ぼす。これらの特性は薬物の製造およびその有用性にも同様に影響を及ぼすため、化学技術および医療技術には薬物の結晶形の特定および薬物を再現性よく製造する方法の必要性が存在する。
本発明の１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
もう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を脱水することを含む、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を製造するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。
更にもう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を、アルコールを用いてまたは用いずに水から結晶化することにより、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を製造するための方法に関する。
更にもう１つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。
（発明の詳細な説明）
本明細書において、用語「アルコール」は式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１はアルキル、炭素数２のアルキル、炭素数３のアルキル、炭素数４のアルキル、炭素数５のアルキルまたは炭素数６のアルキルである。）を有する化合物を意味する。
本明細書において、用語「炭素数１のアルキル」はメチルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数２のアルキル」はエチルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数３のアルキル」は、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル（イソプロピル）を意味する。
本明細書において、用語「炭素数４のアルキル」は、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、２−メチルプロパ−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
本明細書において、用語「炭素数５のアルキル」は、２，２−ジメチルプロパ−１−イル（ネオペンチル）、２−メチルブタ−１−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イルおよびペンタ−３−イルを意味する。
本明細書において、用語「炭素数６のアルキル」という用語は、２，２−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、２−エチルブタ−１−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチルペンタ−１−イル、２−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−３−イル、３−メチルペンタ−１−イル、３−メチルペンタ−２−イル、３−メチルペンタ−３−イル、４−メチルペンタ−１−イルおよび４−メチルペンタ−２−イルを意味する。
本明細書において、用語「結晶性（の）」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を有することを意味する。
本明細書において、用語「実質的な結晶性純度」は、少なくとも約９５％の結晶性純度、好ましくは約９７％の結晶性純度、さらに好ましくは約９９％の結晶性純度、特に好ましくは約１００％の結晶性純度を意味する。
本明細書において、用語「結晶性純度」は、同一化合物の非晶質形、その化合物の少なくとも１つの他の結晶形またはそれらの混合物を含有する試料中の結晶性化合物の百分率を意味する。
本明細書において、用語「実質的な化学的純度」は、約９５％の化学的純度、好ましくは約９７％の化学的純度、さらに好ましくは約９８％の化学的純度、特に好ましくは約１００％の化学的純度を意味する。
本明細書において、用語「化学的純度」は、試料中の特定の化合物の百分率を意味する。
別に指定がなければ、本明細書を通じて記載される百分率は重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。
本明細書において、用語「非晶質」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を本質的に有さないことを意味する。
本明細書において、用語「混合物」は、少なくとも２つの物質の組み合わせを意味し、その組み合わせ中では１つの物質が他の物質に完全に溶解していてもよく、部分的に溶解していてもよく、または本質的に不溶であってもよい。
本明細書において、用語「溶媒」は、物質、好ましくは１つの液体、または２またはそれ以上の液体の１つの混和性、部分混和性または不混和性混合物を意味し、前記物質はもう１つの物質、好ましくは１つの固体または複数の固体の混合物を完全に溶解、部分的に溶解、分散または部分的に分散することができる。
本明細書において、用語「逆溶媒」は、化合物が本質的に不溶である溶媒を意味する。
多くの溶媒および逆溶媒は不純物を含有するので、本発明の実施のための溶媒および逆溶媒中の不純物の濃度は、例え存在するとしても不純物が存在する溶媒の目的の用途を妨げないような十分低い濃度であることが理解されなければならない。
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの高さは変化し、例えば温度、結晶のサイズ、晶癖、試料調製またはＳｃｉｎｔａｇ ´
２ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｓｙｓｔｅｍの分析ウェル中の試料高さなどの変数に依存することが理解されなければならない。
異なる放射線源で測定した場合、ピーク位置もまた変化することが理解されなければならない。例えば、１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åの波長を有する各々Ｃｕ−Ｋα１線、Ｍｏ−Ｋα線、Ｃｏ−Ｋα線およびＦｅ−Ｋα線の各放射線で測定した場合、Ｃｕ−Ｋα放射線で測定した場合とは異なるピーク位置を示す。
粉末Ｘ線回折装置からのデジタル出力は、小数点以下第２位および３位でピーク位置を表現するようにセットすることが可能である一方、回折装置は小数点以下第１位以下を正確に実験定量することができない。従って、本明細書に記載のピーク位置は小数点以下第１位以下を四捨五入したものである。
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む組成物は、例えば、口腔内、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口（筋肉内、胸骨内、静脈内、皮下）的に、直腸内、局所的に、経皮的にまたは経膣的に投与できる。経眼投与製剤は、例えば、エリキシル剤、乳濁液、マイクロ乳濁液、軟膏、溶液、懸濁液またはシロップとして投与できる。経口投与固体製剤は、例えば、カプセル、糖衣錠、乳濁液、顆粒、ピル、粉末剤、溶液、懸濁液、錠剤、マイクロ乳濁液、エリキシル剤、シロップまたは再構成用粉末剤として投与できる。浸透圧的および局所的投与製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉末剤として投与できる。非経口的投与製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液として投与できる。直腸内および経膣的製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、ローション、軟膏またはペーストとして投与できる。
本発明の結晶性化合物の治療上許容される量は、治療のレシピエント、治療される障害およびその重症度、それを含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、それの作用強度、それのクリアランス速度およびもう１つ別の薬物が同時投与されるかどうかに依存する。単一用量または分割用量で患者に毎日投与するための組成物を製造するために用いる本発明の結晶性化合物の量は、約０．０３から約２００mg／kg−体重である。単一用量組成物はこれらの量またはその約数の組み合わせを含む。
本発明の結晶性化合物は、賦形剤と共にまたは無しで投与できる。賦形剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、風味剤、保湿剤、滑剤、芳香剤、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物などのカプセル化原料または添加剤を含む。
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、固体製剤で経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ひまし油、セルロース、セルロースアセテート、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマル酸塩、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、液体製剤で経眼または経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、１，３−ブチレングリコール、ひまし油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、浸透圧的投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、非経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、１，３−ブタンジオール、ひまし油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または生理食塩液、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、直腸内または経膣投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物を含む。
２５℃における異なる緩衝液中の１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶解度を表１に示す。
Figure 0005294633
２５℃における異なる塩基溶液中の１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶解度を表２に示す。
Figure 0005294633
２５℃における異なる塩基溶液中のＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の溶解度を表３に示す。
Figure 0005294633
表１，２および３のデータは、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の対イオンの溶解度効果を示している。
以下の実施例は、本発明の手順および概念の側面の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを提供するために示される。
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（５０Kg）および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（２６．１Kg）の混合物を水（７５．５Kg）およびイソプロパノール（６０．２Kg）で希釈し、４５℃で撹拌し、３０±５℃に冷却し、内部温度を約３０℃に維持しながらイソプロパノール（１７５．７Kg）で処理し、濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、減圧下、３０℃で１２時間乾燥し、次いで５０℃で乾燥した。融点：１７０〜１７２℃ １Ｈ（Ｄ２Ｏ／５００ＭＨｚ）８．２２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，０．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７４（ｍ，１Ｈ），３．６６２（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２９．６Kg）および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１８．４Kg）の混合物を水（１３３Kg）で希釈し、固体が全て溶解するまで６０℃で撹拌し、３８℃に冷却し、この温度で固体が生成するまで維持し、０℃に冷却して濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。
以上述べてきたことは単に本発明の例示であって、開示された実施形態に本発明を限定すると意図されたものではない。当業者には明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲に規定するような本発明の範囲と性質の範囲内である。
結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

Claims (46)

  1. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）。
  2. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）。
  3. 約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）。
  4. 約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）。
  5. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を脱水することを含む、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を製造するための方法。
  6. 請求項５に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）。
  7. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を、アルコールを用いてまたは用いずに水から結晶化することにより、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を製造するための方法。
  8. 請求項７に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）。
  9. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート塩および賦形剤を含む、治療組成物。
  10. 前記塩が治療上許容できる量存在する、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記塩が結晶性である、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記塩が実質的な結晶性純度を有する、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記塩が少なくとも約９５％の結晶性純度を有する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記塩が、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記塩が、約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、単斜晶系Ｐ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群において、各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åの各格子定数ａ、ｂおよびｃならびに約１０９°のβを示すことを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  16. 前記塩が実質的な化学的純度を有する、請求項９に記載の組成物。
  17. 前記塩が約９７％の化学的純度である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記塩が約９８％の化学的純度である、請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記塩が約１００％の化学的純度である、請求項１６に記載の組成物。
  20. 前記組成物が経口投与製剤である、請求項９に記載の組成物。
  21. 前記組成物が非経口的投与製剤である、請求項９に記載の組成物。
  22. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート塩、ポビドン、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与のための固形製剤である治療組成物。
  23. 前記塩が治療上許容できる量存在する、請求項２２に記載の組成物。
  24. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物塩および賦形剤を含む、治療組成物。
  25. 前記塩が治療上許容できる量存在する、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記塩が結晶性である、請求項２４に記載の組成物。
  27. 前記塩が実質的な結晶性純度を有する、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記塩が少なくとも約９５％の結晶性純度を有する、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記塩が、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
  30. 前記塩が、約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、単斜晶系Ｐ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群において、各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åの各格子定数ａ、ｂおよびｃならびに約１０５°のβを示すことを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
  31. 前記塩が実質的な化学的純度を有する、請求項２４に記載の組成物。
  32. 前記塩が約９７％の化学的純度である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記塩が約９８％の化学的純度である、請求項３１に記載の組成物。
  34. 前記塩が約１００％の化学的純度である、請求項３１に記載の組成物。
  35. 前記組成物が経口投与製剤である、請求項２４に記載の組成物。
  36. 前記組成物が非経口的投与製剤である、請求項２４に記載の組成物。
  37. Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物塩、ポビドン、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、経口投与のための固形製剤である治療組成物。
  38. 前記塩が治療上許容できる量存在する、請求項３７に記載の組成物。
  39. 魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための医薬の製造のための、治療上許容できる量のＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート塩および賦形剤を含む組成物の使用。
  40. 前記塩が哺乳動物に投与される、請求項３９に記載の使用。
  41. 前記治療上許容できる量が約０．０３から約２００mg／kg−体重である、請求項３９に記載の使用。
  42. 魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための医薬の製造のための、治療上許容できる量のＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物塩および賦形剤を含む組成物の使用。
  43. 前記塩が哺乳動物に投与される、請求項４２に記載の使用。
  44. 前記治療上許容できる量が約０．０３から約２００mg／kg−体重である、請求項４２に記載の使用。
  45. 約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、単斜晶系Ｐ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群において、各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åの各格子定数ａ、ｂおよびｃならびに約１０９°のβを示すことを特徴とする、結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート塩。
  46. 約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、単斜晶系Ｐ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群において、各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åの各格子定数ａ、ｂおよびｃならびに約１０５°のβを示すことを特徴とする、結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物塩。
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