BG106852A - Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими - Google Patents

Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими Download PDF

Info

Publication number
BG106852A
BG106852A BG106852A BG10685202A BG106852A BG 106852 A BG106852 A BG 106852A BG 106852 A BG106852 A BG 106852A BG 10685202 A BG10685202 A BG 10685202A BG 106852 A BG106852 A BG 106852A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
nicotinamide
benzo
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BG106852A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Robert CHAMBER
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106852A publication Critical patent/BG106852A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Съединенията или тяхна фармацевтично приемлива сол имат формула, в която заместителите имат значения, посочени в описанието, а R5 и R6 взети заедно образуват структурите на частичните формули. Те са полезни като инхибитори на PDE4 при лечение на заболявания, които се регулират чрез активация и дегранулация на еозинофили, особено на астма, хрониченбронхит и хронични обструктивни белодробни заболявания.

Description

Никотинамидни бензокондензирани-хетероциклилни производни: полезни като селективни инхибитори на PDE4 изозими
1.0 Справка за съпътстващи висящи заявки
Направена е справка за висяща Международна заявка и базираща се на нея US заявка, Сериен № PCT/IB98/00315, и двете заявени на 10 март 1998 (Attorney Docket № РС9762А), и публикувани като WO 98/45268 на 15 октомври 1998; имащи претенции за приоритет от заявката Сериен № 60/043403, заявена на 4 април 1997 (Attorney Docket № РС9762), която в момента е изоставена; които се отнасят за никотинамидни производни с биологична активност като инхибитори на PDE4 изозими и затова са подходящи за лечение на възпалителни, респираторни и алергични болести и болестни състояния. Нищо, което е описано в горе споменатите заявки, не е свързано с новите съединения от настоящето изобретение или техните неочаквано високи нива на инхибиторна селективност за PDE4 изозими.
Направена е също справка за висяща заявка Сериен № 09/345,195, заявена на 30 юни 1999 (Attorney Docket № РС1009А); имаща претенции от заявка Сериен № 60/105,120, заявена на 21 октомври 1998 (Attorney Docket № PC 10096), която описва съединения и методи за получаване на N-заместени никотинамидни производни. Обаче, описаните съединения и методи се различават от тези, дадени в настоящето изобретение.
Направена е още една справка за висящи заявки, подадени на същата дата, както настоящата заявка, Attorney Docket №№ РС10523, РС10546, РС10690, РС10691, РС10698, и РС11848, които включват други класове никотинамидни производни, полезни като инхибитори на PDE4 изозими. Съдържанието на всички посочени заявки е цитирано тук с най-голяма пълнота.
Област на техниката
2.0 Основа на изобретението
3',5'-цикличните нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs) съдържат голям клас ензими, разделени в най-малко единадесет различни семейства, които се различават помежду си структурно, биохимично и фармакологично. Ензимите от едно семейство обикновено се означават като изоензими или изозими. Общо повече от петнадесет генни продукти са включени в този клас и от тях се създава още по-голямо многообразие чрез диференциално снаждане и пост-транслационно продуциране. Настоящето изобретение се отнася за четири генни продукта от четвъртото семейство на PDEs, а именно, PDE4A, PDE4B, PDE4C, и PDE4D и тяхното инхибиране, включително селективното инхибиране на PDE4D. Тези ензими се обозначават общо като изоформи или подтипове на семейството на PDE4 изозимите. По-надолу се намира по-детайлно обсъждане на геномната организация, молекулната структура и ензимната активност, диференциалното снаждане, транскрипционното регулиране и фосфорилиране, разпределение и експресия, и селективно инхибиране на PDE4 изозимните подтипове.
Предшестващо състояние на техниката
PDE4 изозимите се характеризират със селективно, хидролитично разграждане с голям афинитет на вторичния посредник цикличен нуклеотид, аденозин 3',5'-цикличен монофосфат (сАМР), и с чувствителност спрямо инхибиране с ролипрам. В последно време са открити голям брой селективни инхибитори на PDE4 изозимите и при различни модели на заболявания в резултат на това инхибиране те проявяват благоприятни фармакологични ефекти. Виж, например, Torphy et al., Environ.Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J.Med.Chem. 39 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50 211-217, 1995; Banner and, Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995; Wright et al., “Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor”, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; Manabe et al., “Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor”, Eur. J. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; и Ukita et al., “Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of
1-pyridylnaphthalene derivatives” J Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. Съответно, все още има значителен интерес на специалистите за откриване на други селективни инхибитори на PDE4 изозимите. Настоящето изобретение се отнася също за използване на селективни PDE4 инхибитори за подобрено терапевтично въздействие при възпалителни, респираторни и алергични болести и болестни състояния, по-специално за лечение на астмата, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), включващо хроничен бронхит, емфизем, и бронхиектазис; хроничен ринит и хроничен синузит. Досега, обаче, основната терапия за лечение на астма и други обструктивни респираторни заболявания става с неселективния PDE инхибитор теофилин, както и пентоксифилин и IBMX, които са представени съответно с формулите (0.0.1), (0.0.2) и (0.0.3):
Теофилин
Пентоксифилин
HN^\.
снз • /NV^CH3
НзС
IBMX (0.0.3) Теофилинът, на който едни от биохимичните прицели (таргети) са PDE изозимите, в допълнение към неговата добре характеризирана бронходилатираща активност, оказва влияние върху васкулатурата на пациенти с повишено налягане на белодробната артерия, подтиска клетъчния отговор на възпалението и индуцира апоптоза и еозинофили. Неблагоприятните ефекти на теофилина, най-често сърдечна дисритмия и гадене, се повлияват също от PDE инхибирането, обаче, но за целта се изисква търсене на по-селективни инхибитори на PDE изозимите, които са в състояние да подтиснат както имунните клетъчни функции in vitro, така и алергичното белодробно възпаление in vivo, като в същото време профилите на страничното действие се подобряват. В дихателните пътища на пациенти, страдащи от астма и други обструктивни заболявания на дихателните пътища, PDE4 е найважният от PDE изозимите като прицел за лекарството, поради неговото разпределение в гладката мускулатура на дихателните пътища и възпалителните клетки. Няколко използвани досега PDE4 инхибитори са синтезирани така, че да имат подобрен терапевтичен индекс спрямо страничните ефекти върху сърдечно-съдовата, стомашно-чревната и централната нервна система в сравнение с горе споменатите не-селективни ксантини. Обструкцията на въздушния поток и възпалението на
дихателните пътища са характерни признаци на астмата, както и на COPD. Докато бронхиалната астма се характеризира предимно с еозинофилно възпаление, при патогенезата на COPD основна роля играят неутрофилите. Така че, PDE изозимите, които участват в релаксацията на гладката мускулатура, се откриват също в еозинофилите, както и в неутрофилите и вероятно са основен елемент за прогресирането на двете заболявания. Участващите PDE изозими са PDE3 и PDE4 и са намерени бронходилатиращи инхибитори, които са селективни PDE3 инхибитори и двойни PDE3/4 селективни инхибитори. Примери за такива инхибитори са милринон, който е селективен PDE3 инхибитор, както и зардаверин и бенафентрин като последните два са двойни PDE3/4 селективни инхибитори, които съответно са представени с формулите (0.0.4), (0.0.5) и (0.0.6):
Зардаверин
Милринон (0.0.4) (0.0.5)
(0.0.6) Обаче, бенафентринът предизвиква бронходилатация само когато се прилага чрез инхалация, зардаверинът създава само умерена и краткотрайна бронходилатация. Милринонът, който е кардиотонично средство, индуцира краткотрайна бронходилатация и в слаба степен защита спрямо индуцирана бронхоконстрикция, но има значителни странични ефекти, например, тахикардия и хипотензия. Получени са незадоволителни резултати при използване на тибенеласт, който е слаб селективен PDE4 инхибитор, и запринаст - селективен PDE5 инхибитор, които са представени с формулите (0.0.7) и (0.0.8):
он хо н3с θ
Тибенеласт
По-голям относителен успех е постигнат в тази област с откритието и развитието на селективните PDE4 инхибитори.
In vivo PDE4 инхибиторите намаляват инфлукса на еозинофилите към белите дробове при животни, третирани с алерген, като в същото време намаляват бронхоконстрикцията и повишават бронхиалния отговор, настъпващ след третиране с алерген. PDE4 инхибиторите също подтискат активността на имунните клетки, включително CD4+ Т-лимфоцити, моноцити, мастни клетки, и
базофили; намалява белодробния оток; инхибират възбудната неадренергична и не-холинергична невротрансмисия (eNANC); потенцират инхибиторно не-адренергична и не-холинергична невротрансмисия (iNANC); намаляват митогенезата на гладката мускулатура на дихателните пътища; и индуцират бронходилатация. PDE4 инхибиторите подтискат също активността на голям брой възпалителни клетки, свързани с патофизиологията на COPD, включително моноцити/макрофаги, CD8+ Т-лимфоцити, и неутрофили. PDE4 инхибиторите намаляват също васкуларната митогенеза на гладката мускулатура на дихателните пътища и потенциално препятстват способността на епителните клетки на дихателните пътища да генерират про-възпалителни медиатори. Чрез освобождаване на неутрални протеази и кисели хидролази от техните гранули и генерирането на реактивни кислородни структури, неутрофилите допринасят за тъканната деструкция, свързана с хроничното възпаление, и също се намесват в патологията на болестни състояния като емфизем.
Открити селективни PDE4 инхибитори с терапевтични предимства са SB-207,499, идентифицирани като ARIFLO®, които могат да се представят с формулата (0.1.9):
SB-207,499
SB-207,499, прилагано орално при дозировки 5, 10 и 15 мг b.i.d., водят до значително увеличаване на trough FEVi (предизвикан експираторен обем за 1 секунда) при placebo при втората седмица на изследване на голям брой пациенти. Друг потентен селективен PDE4 инхибитор, CDP840, е показал супресия на късните реакции спрямо инхалиран алерген след 9.5 дни орално прилагане при дози 15 и 30 мг в група от пациенти с бронхиална астма. CDP840 може да се представи с формула (0.0.9):
PDE изозимите са изследвани също като потенциална терапия за обструктивни белодробни заболявания, включително COPD. В голямо изследване на SB-207,499 при пациенти с COPD, групата пациенти, която е получавала 15 мг b.i.d., е показала прогресивно подобрение в trough FEVb достигайки максимална средна разлика в сравнение с плацебо от 160 мл на 6-та седмица, което представлява подобрение от 11 %. Виж Compton et al., “The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD”, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. При орално прилагане на селективни PDE3 инхибитори милринон и еноксимон при пациенти с тежка COPD в клинични условия е наблюдавана белодробна хипертензия и намаляване на средното налягане на белодробните артерии. Показано е също, че еноксимонът намалява резистентността на дихателните пътища при хоспитализирани пациенти с декомпенсирана COPD. Виж Leeman et al., Chest 91 662-6, 1987. При използване на селективно PDE3 инхибиране с мотапизон и селективно PDE5 инхибиране с запринаст е наблюдавано, че комбинираното инхибиране на PDE 3 и 5 проявява релаксация на белодробните артериални пръстени, която съответства в голяма степен на модела на PDE изозимите, открит в гладката мускулатура на белодробните артерии. Виж Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994.
Структурите на милринона и запринаста са показани по-горе съответно с формули (0.0.4) и (0.0.8). Структурите на еноксимона и мотапизона могат да се представят съответно с формули (0.0.10) и (0.0.11):
Еноксимон
Мотапизон (0.0.10)
(0.0.11)
Ефектите на PDE4 инхибиторите върху различни отговори на възпалителни клетки могат да се използват като основа за профилиране и подбор на инхибитори за по-нататъшни изследвания. Тези ефекти включват повишаване на сАМР и инхибиране на супероксидно продуциране, дегранулация, хемотаксис и отделяне на фактора на туморна некроза фактор алфа (TNFa) в еозинофили, неутрофили и моноцити. PDE4 инхибиторите могат да обхващат и емезис, т.е. гадене и повръщане, което както може да се очаква е неприятен страничен ефект. Емезисният страничен ефект бе забелязан когато PDE4 инхибиторите бяха за пръв път изследвани за индикатори на CNS като депресия, където за клинични тестове са използвани ролипрам и денбуфилин. Ролипрамът и денбуфилинът могат да се представят съответно с формулите (0.0.12) и (0.0.13):
Денбуфилин
Ролипрам (0.0.12) (0.0.13)
Механизмът(ите), по който PDE4 инхибиторите могат потенциално да индуцират емезис е(са) неясен(ни), но изследването на PDE4 инхибитора Ro-20-1724 показва, че гаденето и повръщането са поне частично медиирани от емезис центровете в мозъка. Гастроинтестиналните странични ефекти могат да се причиняват от локални ефекти, например, ролипрамът е много мощен стимулатор на киселинна секреция от гастро-париеталните клетки и отделената излишна киселина може да изостри гастоинтестиналните смущения. Ro-20-1724 се представя с формулата (0.0.14):
о
Ro-20-1724 (0.0.14)
Усилията да се сведат до минимум или да се елиминират горе споменатите странични ефекти, които понякога са свързани с PDE4 инхибиторите, включват създаване на инхибитори, които не проникват в централната нервна система, и прилагането на PDE4 инхибиторите да става чрез инхалиране, а не орално.
По отношение на PDE4 подтиповете: А, В, С и D, е установено, че PDE4C обикновено е по-малко чувствителен към всички инхибитори; докато по отношение на подтиповете А, В и D засега няма ясни доказателства за инхибиторна специфичност, която се определя като 10-кратна разлика в 1С50 стойностите. Докато повечето инхибитори, особено RS-25,344, имат по-мощно действие срещу PDE4D, това не се отнася за тяхната селективност. RS-25,344 се представя с формула (0.0.15):
RS-25,344 (0.0.15)
От друга страна, има стереоселективен ефект при повишаването на сАМР в серия клетъчни типове, което е демонстрирано с резултатите от изследването на CDP840, показан по-горе с формула (0.0.9), и неговия по-малко активен енантиомер ΟΤΙ 731, представен с формула (0.0.16):
СТ-1731 (0.0.16)
От известно време се знае, че ролипрамът има способността да взаимодейства със свързващи центрове с голям афинитет на мозъчните мембрани, и по-късно е установено, че този ролипрам свързващ център с голям афинитет (Sr), който се различава от каталитичния център (Sc), съществува в скъсен рекомбинантен PDE4A и пълно-верижен рекомбинантен PDE4B. Неотдавна Sr бе идентифициран във всички четири PDE4 подтипове. Виж Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. Наличието на Sr изглежда има силно влияние върху способността на някои инхибитори като ролипрам и RS-25,344 да инхибират каталитичната активност на PDE4 изозимите.
Ролята на остатъците върху свързването с инхибитора е също съществено. Заместването на една единствена аминокиселина (аланин с аспартат) в каталитичната област на PDE4B се е ·,-Α\ оказало критично за инхибирането с ролипрам и изглежда този ефект се отнася за целия клас инхибитори, защото подобните инхибитори RP-73,401 и Ro-20-1424 също губят силата си спрямо мутантния ензим. Обаче, понастоящем все още не се разбира напълно ролята на свързването на инхибиторите с Sc и Sr по отношение на повишаването на сАМР.
При изследване с морски свинчета е установено, че RP-73,401 е активен в (1) инхибирането на антиген-индуцирана еозинофилия и еозинофил пероксидаза (ЕРО) в белите дробове, Banner, К.Н., “The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways”, Pulm. Pharmacol. 8 37-42, 1995; (2) антигениндуцирана еозинофилия на бронхоалвеоларен лаваж (BAL), Raeburn et al., “Antiinflammatory and bronchodilator properties of RP-73,401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor”, Br. J. Pharmacol., 113 1423-1431, 1994; (3) антигениндуцирана еозинофилия на дихателните пътища и тромбоцит активиращ фактор- (PAF)- и озон-индуциран свръхотговор на дихателните пътища (AHR), Karlsson, et al., “Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP-73,401”, Int. Arch. Allergy Immunol., 107 425-426, 1995; и (4) IL-5 индуцирана плеврална еозинофилия. Изследването на RP-73,401, пикламиласт, е било преустановено. Пикламиластът може да се представи с формулата (0.0.17):
Пикламиласт (RP-73,401) (0.0.17)
Подобна серия от съединения се илюстрира с RPR-132294 и RPR132703, които са изследвани с плъхове и са показали, че имат активност като инхибитори на антиген-индуциран бронхоспазъм; Escott et al., “Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs”, Br. J. Pharmacol. 123 (Proc.Suppl.) 40P, 1998; и Thurairatnam et al., “Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors” XVth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Структурата на RPR-132294 се представя c формулата (0.0.18):
RPR-132294 (0.0.18)
Друго съединение, чието изследване е прекъснато, е WAY-PDA641, филаминаст, за което при изследване с кучета е установено, че е активно за инхибиране на сератонин-индуцирана бронхоконстрикция. Филаминастът се представя с формула (0.0.19):
Филаминаст (WAY-PDA-641) (0.0.19)
Специалистите допускат, че PDE4 инхибиторите, които имат голям афинитет при Sr, могат да имат отношение към емезиса и увеличената секреция на стомашна киселина. RS-23,544, RP73,401 и СР-80,633 предизвикват емезис и имат висок афинитет към Sr. CDP840 и SB-207,499 имат сравнително нисък афинитет към Sr, но CDP840 има значително по-високо действие към Sc, отколкото SB-207,499. Установено е, че CDP840 инхибира силно отговора на последната фаза при лечение на астма без никакви странични ефекти като гадене и главоболие. Друг PDE4 инхибитор, за когото е показано, че има странично действие като гадене и повръщане, е BRL-61,063, известен още като ципамфилин, който е описан по-долу. Внедряването на CDP840 е било преустановено, докато внедряването на СР-80,633, атизорам, продължава. СР-80,633 и BRL-61,063 са представени съответно с формули (0.0.20) и (0.1.12):
Атизорам (СР-80,633) Ципамфилин (BRL-61,063) (0.0.20) (0.1.12)
Друго съединение, което е в процес на внедряване, е LAS-31025, арофилин, което при изследване с морски свинчета е показало активност при инхибиране на антиген-индуцирана бронхоконстрикция; Beleta, B.J., “Characterization of LAS-31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma”, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. LAS-31025, арофилин, се представя c формулата (0.0.21):
Арофилин (LAS-31025) (0.0.21)
Голям брой PDE4 инхибитори са в напреднал стадий на изследване. Например, ефектът на V-11294A върху LPSстимулирано ex vivo TNF освобождаване и РНА йндуцирана лимфоцитна пролиферация е определен в статистическо плацебоконтролирано изследване с двойна празна проба, при което е установено, че орална доза от 300 мг е ефективна за редуциране TNF нивата и лимфоцитната пролиферация; Landells et al., “Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, VI1294A inhibits ех-vivo agonist-induced cell activation”, Eur.Resp. J. 12 (Suppl.28) 362s, 1998; и Gale et al., “Pharmacodynamicpharmacokinetic (PD7PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, VI1294A, in human voluteers”, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
Съединението D4418 е прилагано на здрави доброволци в статистическо плацебо-контролирано Фаза I изследване с единична ескалираща доза; Montana et al., “Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular animal models of asthma and early clinical studies”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159 Al08, 1999. D4418 е умерено силен PDE4 инхибитор c IC50 от 200 nM. Той има добра орална абсорбция; 200 мг доза дава Стах на плазма от 1.4 рг/мл. Разработката на D4418 е преустановена, поради неговото умерено действие, и е заменена с кандидата за доклинично изследване D4396.
VI1294А и D4418 се представят съответно с формулите (0.0.22) и
V11294A (0.0.22)
(0.0.23)
Друго съединение, CI-1018, е изпитано на 54 души и при дози до 400 мг не се съобщава за странични ефекти; Pruniaux et al., “The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram”, Inflammation S-04-6, 1999. Показано е, че CI-1018 има добра биопригодност (57% в плъха) и добро орално действие с ED5o от 5 мг/кг в същите видове. CI-1018 е сравнително слаб
PDE4 инхибитор с IC50 от 1.1 μΜ в U937 клетки. CI-1018 е също идентифициран или асоцииран с близкия по структура PD168787, който при изследване с плъхове е показал активност на инхибиране на антиген-индуцирана еозинофилия; Pascal et al., “Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-l-phenyl3,4,6,7-tetrahydro-[l,4]-diazepino[6,7-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors”. 215th ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998. Предложените структури за CI-1018 и PD-168787 принадлежат към класа на диазепинона, чието ядро може да се представи с формула (0.0.24):
(0.0.24)
Горе споменатите съединения са изпитвани върху моделни животни, при което е била демонстрирана тяхната PDE4 инхибираща активност. Например, V-11294А при изследване върху морски свинчета се оказало активно за инхибиране на антиген-индуцирана бронхоконстрикция; Cavalla et al., “Activity of V-11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma”, Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 155 A660, 1997. D4418 при изследване върху морски свинчета се оказало активно за инхибиране на антигениндуцирана бронхоконстрикция в ранна и късна фаза и BAL еозинофилия; Montana et al., ibid. CI-1018 при изследване върху плъхове се оказало активно за инхибиране на антиген
индуцирана еозинофилия; Bumouf et al., “Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018”, 215th ACS, Nat. Meeting, USA, MEDI 008,1998.
Други съединения, чието изследване е напреднало, са CDC-3052,
D-22888, YM-58997, и рофлумиласт, които се представят съответно с формулите (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) и (0.0.30):
D-22888
CDC-3052 (0.0.27) (0.0.28)
YM-58977 Рофлумиласт (0.0.29) (0.0.30)
Разработването на CDC-3052 е преустановено, но е продължено изследването на много мощните инхибитори на PDE4 като съединението, представено с формула (0.0.31) и противовъзпалителното съединение CDC-801, представено съответно с формула (0.0.32):
CDC-801 (0.0.32)
Съединението с формула (0.0.32) има 1С50 стойности съответно от 42 рМ и 130 пМ като инхибитор на PDE4 и TNF продуциране; Muller et al., “N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors”, 217th American Chemical Society, Anheim, Germany, MEDI 200, 1999; and Muller et al., “Thalidomide analogs and PDE inhibition”, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669-2674, 1998.
CDC-801 е от серията съединения на основата на талидомида и е разработено първоначално за подобряване на TNF-α инхибиторната активност на талидомида за лечение на автоимунни заболявания. Талидомидът се представя с формула (0.0.33):
Талидомид (0.0.33)
CDC-801 е изследвано също за лечение на болестта на Крон, хронично грануломатозно възпалително заболяване с неизвестна етиология, обикновено засягащо крайния илеум, с възникване на белези и удебелявания на коремната стена, които често водят до обструкция на червата и образуване на фистули и абсцеси. Болестта на Крон има висока степен на повтаряне (рецидив) след лечение.
YM-58997 има 1С50 стойност от 1.2 пМ спрямо PDE4; Takayama et al., “Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors”, 214th American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. YM-58997 има 1,8-нафтиридин-2-онова структура както YM-976.
Рофлумиластът е изследван за лечение както на CORD, така и на астма и има 1С5о стойност от 3.5 пМ за стандартна астма in vitro при моделни морски свинчета. Описано е също използването на рофлумиласта и повърхностно активно вещество за лечение на синдром на респираторно страдание при възрастни (ARDS).
Показано е, че AWD-12,281, който сега се означава като лотепреднол, е активен при плъхови модели на алергичен ринит, както е описано по-нататък в раздел за алергични ринити и използването на PDE4 инхибитори за лечението им. AWD-12,281 се представя с формула (0.0.34):
Лотепреднол (AWD-12,281) (0.0.34) Съединения, които са близки по структура на CDP840, показано по-горе с формула (0.0.9), включват L-826,141, за което е съобщено, че проявява активност при плъхови модели на бронхит; Gordon et al., “Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis”, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Друго подобно съединение има структура близка на тези, съобщени в Perrier et al., “Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme”, Biorg. Med. Chem. Letts. 9 323-326, 1999, и е представено c формула (0.0.35):
инхибитори са тези, представени с формули (0.0.36), (0.0.37) и (0.0.38):
Синтезирани са съединения, които съчетават инхибиторната активност на PDE4 и матричната металопротеиназа (ММР); Groneberg et al., “Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinase by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template”, J. Med. Chem., 42(4) 541-544, 1999. Два примера на такива съединения са представени с формули (0.0.39) и (0.0.40):
(0.0.40) (0.0.39)
Съответните 1С5о стойности за съединенията с формули (0.1.36) и (0.1.37), определени с теста за PDE4 на макрофаги с морски свинчета, са 1 пМ и 30 пМ.
Съединенията, идентифицирани като KF 19514 и KF17625 са изследвани с морски свинчета и са показали активност на инхибиране на следното: хистамин-индуцирана и антигениндуцирана бронхоконстрикция, PAF-индуцирана белодробна еозинофилия и антиген-индуцирана BAL еозинофилия;
ацетилхолин (АсЬ)-индуцирана AHR; PAF-индуцирана BAL еозинофилия и неутрофилия, и AHR; антиген-индуциран бронхоспазъм, и анафилактична бронхоконстрикция; Fujimura et al., “Bronchopro-tective effects of KF-19514 and cilostazol in guineapigs in vivo”, Eur. J. Pharmacol. 327 57-63, 1997; Manabe et al., Ibid.', Manabe et al., “KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pig”, Int. Arch. Allergy Immunol., 114 389399, 1997; Suzuki et al., “New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-
c][l,8]naphthydrin-4(5H)-ones”, J. Med. Chem., 35 4866-4874, 1992; Matsuura et al., “Substituted l,8-naphthydrin-2(lH)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors”, Biol. Pharm. Bull., 17(4) 498-503, 1994; and Manabe et al., “Pharma-cological properties of a new bronchodilator, KF 17625”, Jpn. J. Pharmacol. 58 (Suppl. 1) 23 8P, 1992. KF 19514 и KF17625 се представят c формулите (0.0.41) и
KF19514 KF17625 (0.0.41) (0.0.42)
Съобщената потенция и липса на емезис при серия индандиони предполага, че хипотезата, при която страничните ефекти като емезис се свързват с големината на афинитета към PDE4 ензима спрямо големия афинитет на свързващите места на ролипрама (HARBS), е погрешна. Такива индандиони се представят с формули (0.0.43) и (0.0.44):
R = бензилокси (0.0.43)
R = [ 1,4']-пиперидинил-1 карбонилокси (0.0.44)
Синтезираните досега PDE4 инхибитори попадат в голям брой
различни класове по отношение на тяхната химична структура. Тези класове са толкова разнообразни като например фенантридините и нафтиридините. Един клас PDE4 инхибитори са лигнаните като Т-440, за когото е показано, че има активност да инхибира следното: ранна фаза на бронхоконстрикция, индуцирана от антиген, хистамин, LTD4, U-46619, Ach, неврокинин А, и ендотелин-1; алерген-индуцирани ранна фаза и късна фаза на бронхоконстрикция и BAL еозинофилия, и озониндуцирана AHR и епително нараняване на дихателните пътища. Оптимизацията на PDE4 инхибиторната потенция на тези съединения е довела до откриването на Т-2585, един от наймощните PDE4 инхибитори, описвани досега, с 1С5о стойност от 0.13 пМ спрямо белодробен PDE4 на морско свинче. Т-440 и Т2585 се представят с формули (0.0.45) и (0.0.46):
Т-440 (0.0.45) (0.0.46)
Друг клас PDE4 инхибитори се състои от бензофурани и бензотиофени. По-специално, фуранови и хроманови пръстени са използвани като изходни съединения за получаване на циклопентилетер на ролипрамовия фармакофор. Пример за такова съединение е това, което несъмнено има подобна структура на тази на BAY 19-8004, и което се представя с формулата (0.0.47):
(0.0.47)
Известно е друго съединение от фуранов тип, което има 1С5о стойност от 2.5 пМ и се представя с формула (0.0.48):
(0.0.48) Съединение с подобна структура, което, обаче, не е бензофуран, се характеризира с наличие на кондензиран диоксицинов пръстен и е известно, че предизвиква почти пълно инхибиране на кучешки трахеален PDE4 при 100 пМ. Това съединение се представя с формула (0.0.49):
(0.0.49)
Хиноните и хинолоните са друг клас PDE4 инхибиращи структури и те служат като изходни вещества за получаване на
катехолната част на ролипрама. Това съединение и две съединения с подобна структура се представят с формули
(0.0.50), (0.0.51) и (0.0.52):
(0.0.52) Други класове химически съединения, които включват пурини, ксантини и птеридини, също се отнасят към PDE4 инхибиторите, които са описани досега. Съединението V-11294А, описано погоре и представено с формула (0.0.12), е пурин. На специалистите е известен PDE4 инхибитор, който представлява ксантиново съединение, класът от съединения, към които принадлежи теофилина; Montana et al., “PDE4 inhibitors, new xanthine analogues”, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. Ксантиновото съединение се представя с формула (0.0.54):
(0.0.54) Показано е, че един мощен PDE4 инхибитор, принадлежащ към класа на птиридиновите съединения има IC50 стойност от 16 пМ спрямо PDE4, извлечен от туморни клетки, и може да инхибира растежа на туморни клетки при микромоларни концентрации: Merz et al., “Synthesis of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4pyrrolidino-pteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth”, J. Med. Chem., 41(24) 4733-4743, 1998. Птиридиновият PDE4 инхибитор се представя с формула (0.0.55):
(0.0.55)
Друг клас химически съединения, към които принадлежат PDE4 инхибитори, описани досега, са триазините. Описани са два такива триазина, които имат активност като бронходилататори и са силни релаксантни агенти при тестване върху модел на трахеа при морски свинчета. Тези съединения, които се представят с формули (0.0.56) и (0.0.57) по-долу, са също умерено силни PDE4 инхибитори с IC50 стойности съответно от 150 и 140 пМ:
(0.0.56) (0.0.57)
Триазин, който има твърде подобна структура на тази на съединенията с формули (0.0.56) и (0.0.57), е UCB-29936, за който е показано, че има активност при миши модел на септичен шок; Danhaive et al., “UCB-29936, selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock”, Am. JRespir. Crit. Care. Med. 159 A611, 1999.
Специалистите са полагали усилия да подобрят селективността на PDE4 инхибиторите спрямо по-горе описаните подтипове от А до D. Сега са известни четири изоформи (подтипове) на PDE4 изозима, обхващащи седем свързани варианта, които също са описани по-горе. PDE4D изоформа mRNA е екпресиран във възпалителни клетки като неутрофили и еозинофили и специалистите предполагат, че D-селективните инхибитори на PDE4 могат да притежават добра клинична ефективност с намалени странични ефекти. Описано е никотинамидно производно със селективност за инхибиране на PDE4D изоформата; WO 98/45268; както и нафтиридиново производно, за което е съобщено, че е селективен инхибитор на PDE4D; WO 98/18796. Тези съединения са представени съответно с формули (0.0.58) и (0.0.59):
(0.0.58) (0.0.59)
Описано е и друго никотинамидно съединение, което може да бъде полезно при лечение на болести на централната нервна система (CNS), такива като множествена склероза; GB-2327675; описано е също ролипрамово производно, което е PDE4 инхибитор, което се свързва с еднакъв афинитет както към каталитичните, така и към HARB местата на човешки PDE4B2B;
Tian et al., “Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,7?)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4methoxyphenyl]-3-methyl-1 -pyrrolidine carboxylate”, Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. Никотинамидното производно и ролипрамовото производно се представят съответно с формули (0.0.60) и (0.0.61):
(0.0.60)
Друга основна информация, отнасяща се до селективни PDE4 изозими, може да се намери в специализираната литература, например, Norman, “PDE4 inhibitors 1999”, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); and Dyke and Montana, “The therapeutic potential of PDE4 inhibitors”, Exp.
Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301-1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ HA ТЕХНИКАТА
WO 98/45268 (Marfat et al.), публикуван на 15 октомври 1998, се отнася за никотинамидни производни с активност като селективни инхибитори на PDE4D изозим. Тези селективни инхибитори са представени с формула (0.1.1):
(0-1.1)
US 4,861,891 (Saccomano et al.), издаден на 29 август 1989, описва калций никотинамидни съединения, които действат като независими инхибитори на с-АМР фосфодиестераза, като антидепресанти, с формула (0.1.2):
полезни
(0.1.2) патент е като 1Никотинамидното ядро на типично съединение от този директно свързано с R1 групата, която се определя пиперидил, 1-(3-индолил)етил, СГС4 алкил, фенил, 1-(1-фенилетил), или бензил, която може да бъде монозаместена с метил, метокси, хлоро или флуоро. R2 заместителят е [2.2.1]хепт-2-ил или
X където Y е Н, F или Cl; X e H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH,
-С(=О)(С]-С4)алкокси, NH(CH3)C(=O)- (метилкарбамоил) или N(CH3)2C(=O)- (диметилкарбамоил).
US 4,692,185 (Michaely et al.) описва хербициди като тези с формула (0.1.3):
(0.1.3) където R е (С1-С4) алкил, (С1-С4) халогеноалкил, или халогено.
ЕР 550 900 (Jeschke et al.) описва хербициди и растителни нематициди с формула (0.1.4):
R\ 0 R4 U 1
Λ ΝΛί
V н Ι S
1 R2 (R3)n
(0.1.4) където η е 0-3; R1 е подбрана от множество групи, но обикновено е Н, 6-СН3, или 5-С1; R2 е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил; R1 и R2 са халогено, CN, ΝΟ2, алкил, халогеноалкил, алкокси, халогеноалкокси, алкилтио, халогеноалкилтио, алкилсулфонил, халогеноалкилсулфонил, арил, арилокси или арилтио; и R4 е алкил.
ЕР 500 989 (Mollner et al.) описва АСЕ инхибитори с формула (0.1.5):
(R3)n
(0.1.5) където η е 0-3; R е OH, SH, COOH, NH2, халогено, OR4, SR4, COOR4, NHR4 N(R4)2, където R4 е нисш алкил, и може да бъде заместен с арил или ацил; Rj е ОН, нисш алкокси, който може да бъде заместен с арил нисш алкокси, арилокси или дизаместен амин; R2 е нисш алкил или амино нисш алкил; и R1 и R2 е халогено, NO2, нисш алкил, халогено нисш алкил, арил нисш алкил или амино нисш алкил, или арил. В описани изпълнения на изобретението са включени съединения като такива с формула (0.1.6):
СН3 (0.1.6) FR 2,140,772 (Aries) описва съединения, за които е проверено, че могат да бъдат полезни като аналгетици, транквилизатори, антипиретици, противовъзпалителни и противоревматични, с формула (0.1.7):
(0.1.7) където R е 1 или 2 заместителя, избрани от нисш алкил, трихалогенометил, алкокси и халогено; R' е Н или алкил; и R е водород или алкил.
JP 07 304775 (Otsuka et al.) описва нафтиридинови и пиридопиразинови производни, които имат противовъзпалително, имуномодулиращо, аналгетично, антипиретично, антиалергично и антидепресивно действие. Също са описани междинни съединения с формула (0.1.8):
COOR
където X може да бъде СН, и R и R' са всеки нисш алкил.
От описанията на горе споменатите патенти и публикувани заявки за патенти може да се установи, че само описаните в WO 98/45268 (Marfat et al.) съединения имат отношение към инхибирането на PDE4 изозими. В специализираната литература има информация за съединения, които имат изцяло различна химична структура от структурата на съединенията с формула (1.0.0) от настоящето изобретение, но които, от друга страна, притежават биологична активност подобна на тази на съединенията с формула (1.0.0). Представители на подобни патенти и публикувани заявки за патенти, даващи тази информация, са дадени по-долу за илюстрация.
US 5,552,438; US 5,602,157; и US 5,614,540 (всички на Christensen), имащи една и съща дата за приоритет 2 април 1992, се отнасят за терапевтично средство, идентифицирано като ARIFLO®, и имащо формула (0.1.9) и обозначено както е посочено по-долу:
цис-[4-циано-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилна киселина] (0.1.9)
Съединението с формула (0.1.9) влиза в обхвата на US 5,552,438, който описва цял клас съединения с формула (0.1.10):
Хз (0.1.10) където Ri = -(CR4R5)rR6, където г = 0 и R6 = С3.б циклоалкил; X =
YR2, където Y = О и R2 = -СН3; Х2 = О; Х3 = Н; и Х4 = структура с частична формула (0.1.10.1)
(0.1.10.1) където Х5 = Н; s = 0; R1 и R2 = CN; Z = C(O)ORi4, където RJ4 = Н.
Описанията на US 5,602,157 и US 5,614,540 се различават от това на US 5,552,438 и помежду си по отношение на определението на
R3 групата, която в случая на съединението ARIFLO® е CN.
Описана е предпочетена сол на съединението ARIFLO® трис(хидроксиметил)амониево метанова сол.
US 5,863,926 (Christensen et al.) описва аналози на съединението
ARIFLO®, например, това с формула (0.1.11):
(0.1.11)
WO 99/18793 (Webb et al.) описва метод за получаване на ARIFLO® и други подобни съединения. WO 95/00139 (Barnette et al.) защитава съединение, което има 1С5о отношение спрямо 1С50 за PDE IV каталитична форма около 0.1 или повече, което се свързва с ролипрам с висок афинитет, разделен на 1С50 за формата, която свързва ролипрам с нисък афинитет; но в съотвтната претенция се ограничава обхвата до съединение, което не е известно като PDE4 инхибитор преди 21 юни 1993.
WO 99/20625 (Eggleston) описва кристални полиморфни форми на ципамфилин за лечение на PDE4 и медиирани чрез TNF болести с формула (0.1.12):
Ципамфилин (0.1.12) WO 99/20280 (Griswold et al.) описва метод за лечение на прурит (сърбеж) чрез прилагане на ефективно количество PDE4 инхибитор, например, съединение с формула (0.1.13):
(0.1.13)
US 5,922,557 (Pon) описва CHO-K1 клетъчна линия, която стабилно експресира високи нива пълноверижен ниско-Кт специфичен сАМР ензим, която от своя страна е използвана за изследване на силни инхибитори на PDE4 ензими, и за сравняване на порядъка на тяхната потентност в повдигане на сАМР в цялоклетъчни препарати с тяхната способност да инхибират фосфодиестеразната активност в препарати с разрушени клетки. По-нататък се казва, че е установено, че тестът за ензимно инхибиране в разтвор, известен дотогава на специалистите, не отразява поведението на инхибиторите, действащи in vivo. Описва се подобрен тест за ензими в разтвор с цели клетки, за когото се предполага, че отразява поведението на инхибиторите, действащи in vivo. По-нататък се описва съществуването на най-малко четири различни PDE4 изоформи или подтипове, и е показано, че всеки подтип генерира множество взаимно свързани варианти, които от своя страна могат да се проявят с различна клетъчна локализация и афинитета за инхибитори.
От описанията на горе споменатите патенти и публикувани заявки за патенти може да се установи, че разглежданите съединения имат еднаква биологична активност както съединенията с формула (1.0.0). В същото време, обаче, специалистът ще забележи, че химичните структури на описваните досега в литературата съединения не само се отличават една от друга, но са различни и от структурите на новите съединения в настоящето изобретение. В литературата е известна и друга информация за съединенията, които се различават по структура от съединенията с формула (1.0.0) и които не притежават PDE4 инхибиторна активност подобна на тази на съединенията с формула (1.0.0). Независимо от това, горните съединения често са терапевтично полезни както съединенията с формула (1.0.0), т.е. за лечение на възпалителни, респираторни и алергични заболявания и нарушения. Особено това се отнася за някои инхибитори на ензими и антагонисти на рецептори в така наречения левкотриенов метаболитен път. Такъв е именно случаят с левкотриените LTB4 и LTD4. Съответно, типични патенти и публикувани заявки за патенти, даващи повече информация за този тип съединения е описан подолу.
Арахидоновата киселина се метаболизира с помощта на циклооксигеназа-1 и с 5-липоксигеназа. Пътят на 5-липоксигеназата води до продуциране на левкотриени (LTs), които допринасят за възпалителния отговор чрез техния ефект върху неутрофилното агрегиране, дегранулиране и хемотаксис; васкуларна (съдова) проницаемост; способност за контракция на гладките мускули; и върху лимфоцитите. Цистеинил левкотриените, LTC4) LTD4 и LTE4, играят важна роля в патогенезиса на астмата. Компонентите на метаболитния път на левкотриените, които предоставят прицели (таргети) за терапевтична интервенция, са илюстрирани със следната диаграма:
Ензим;
Ензим >
I
Левкотриен;
Рецептор ;
Съответно, агентите, които са способни да взаимодействат в произволен етап на пътя на липоксигеназата, дават възможност за терапевтично третиране. Пример за един подобен агент е инхибиторът на 5-липогеназата, цилевтон, терапевтичен агент, идентифициран като ZYFLO®, който се представя с формула (0.1.14):
ZYFLO®
Цилевтон (0.1.14)
Друг подобен агент е антагонист на LTD4 рецептори, зафирлукаст, терапевтичен агент идентифициран като ACCOLATE®, който се представя с формула (0.1.15):
Зафирлукаст (0.1.15)
Друг такъв антагонист на LTD4 рецептори, е монтелукаст, терапевтичен агент идентифициран като SINGULAIR®, който се представя с формула (0.1.16):
SINGULAIR®
Монтелукаст (0.1.16)
Друг тип от горе споменатите терапевтични таргети е LTB4 рецептора и пример за антагонист на този рецептор е BIIL-260, терапевтичен агент, който се представя с формула (0.1.17):
BIIL-260 (0.1.17)
Друг пример на терапевтичен агент, който е антагонист на LTB4 рецептор, е CGS-25019c, който се представя с формула (0.1.18):
CGS-25019c (0.1.18)
Нищо от горе описаната информация в литературата не разкрива или подсказва на специалистите за новите съединения на настоящето изобретение или за тяхната PDE4 инхибиторна активност и получаващото се в резултат на това значително подобряване на терапевтичната полза и терапевтичния индекс при лечение на възпалителни, респираторни и алергични заболявания и болестни състояния.
Техническа същност на изобретението
4.0 Резюме на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за нови съединения с биологична активност като инхибитори на фосфодиестеразата, така наречения “Тип IV” изоензим (“PDE4 изозим”). Представители на новите съединения на настоящето изобретение са активни като не-селективни инхибитори на PDE4 изозима. Други представители на горните нови съединения имат субстратна специфичност към PDE4 изозима, особено за D подтип. Описаните нови съединения с не-селективна или Dселективна PDE4 инхибиторна активност най-общо са полезни за терапевтично третиране на различни възпалителни, алергични и респираторни заболявания и болестни състояния, и по-специално, те водят до значително подобрение при обструктивни респираторни заболявания, особено астма и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD).
Настоящето изобретение се отнася за съединение с формула (1.0.0.):
(1.0.0) -къдетое 0, 1, или 2;
е 1 или 2;
е -О-; -S(=O)t-, където t е 0, 1 или 2; или -N(R3)-, където R3 има значението дадено по-долу;
-Y е = C(Re)-; или [N=>(0)]-;
-където-Re е член избран от групата, състояща се от -Н; -F; -С1;
-CN; -NO2; -(СгС4) алкил; (С2-С4) алкинил; флуоро-(СгС3) алкил; (СГС3) алкокси; флуоро-(С1-С3) алкокси; -ОН; и -C(=O)NH2;
-Ra и Rb са всеки независимо избран член от групата, състояща се от -Н; -F; -CF3; -(СгСб) алкил; -(С3-С7) циклоалкил; фенил; бензил; и хетероциклична структура, подбрана от групата, състояща се от пиролил; пиразолил; имидазолил; пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; оксазолил; оксазолидинил; изо-оксазолил; тиазолил; тиазолидинил; изо-тиазолил; триазолил; тетразолил; оксадиазолил; и тиадиазолил; където споменатите алкил, циклоалкил, фенил, бензил, или хетероциклична структура са всеки независимо заместен с 0 до 3 заместители R10;
- при условие че за горните и всички други възможни значения на RA и RB, когато R10 като заместител на RA или RB има значение -OR12-, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, позиционната връзка на споменатите -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13 към R12 означена като Z е различна от вициналната;
- където -
-R10 е член избран от групата, състояща се от -F; -С1; -CF3; -CN; -(СГС2) алкил; -OR13; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13; -C(=O)NR12R13 -O-C(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13; -NR12 C(=O)OR13; -NR12S(=O)2R13; и - S(=0)2NR12R13;
- където -
-R,z и R са всеки независимо избран член от групата, състояща се от -Н; -(С1-С4) алкил; -(Сг-СЦ алкенил; -(С3-Сб) цикло-алкил; фенил; бензил; и моноциклична хетероциклична структура, състояща се от -(Сз-С6) циклоалкил, където азотен хетероатом замества един въглероден атом, и възможно втори азотен хетероатом да замества втори въглероден атом на разглежданите 5- или 6-членни хетероциклични структури; където споменатите алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноциклична хетероциклична структура са заместени с 0 до 3 заместители, подбрани от групата, състояща се от F и С1;
- или -Ra и Rb са взети заедно, при условие че m е 1, и образуват спиро структура с формула (1.1.0):
^ΑΛΑΛ/ΧΑΛΑ/4
r(H2C) (CH2)S
QA (1.1.0)
- където —г и s са независимо от 0 до 4, при условие че, сумата от r + s е най-малко 1 но не повече от 5;
--Qa е избрано от -СН2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -О-; и
-S(=O)t-, където t е 0, 1 или 2; и споменатата спиро структура е заместена при един или повече въглеродни атома, включително въглеродния атом от групата -СН2~, дефинираща QA, с 1 до 3 заместители R10, където R10 и R12 имат същото значение, както даденото по-горе; при условие че за горното и всички други значения на RA и RB, когато R10 като заместител на RA или RB има значение -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, позиционната връзка на споменатите -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13 към R12, означена като Z, е различна от вициналната;
-Rc и Rd имат същото значение както даденото по-горе за
Ra и RB, с изключение на това, че поне един от Rc и RD трябва да бъде -Н, и те са избрани независимо един от друг и от RA и RB;
е фенил; пиролил; фуранил; тиенил; пиридил;
пиримидинил; имидазолил; тиазолил; оксазолил; моноциклична -(С5-С7) циклоалкилна структура, която е член, подбран от групата, състояща се от циклопентенил, циклохексенил, и циклохептенил; или бициклична -(С7-Сю) циклоалкил или -(С7Сю) циклоалкенил структури, за предпочитане една от структурите, избрана от групата, състояща се от норборнанил, норборненил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[3.3.0]-октанил, бицикло[2.2.2]окт-5-енил, бицикло[2.2.2] окт-7-енил, бицикло[3.3.1]нонанил и адамантанил;
-R и R всеки независимо е избран от групата, състояща се от -Н; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)PR12; -C(=O)OR12;
-OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12;
-NR14C(=NCN)NR15R12;-NR14C(=N-NO2)NR15R12; C(=NR14)NR15R12; -OC(=NRI4)NR15R12;
-OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=O)R12;
-NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR13; и -S(=O)pR12 R13, където p e 0, 1, или 2; R12 и R13 имат същото значение както даденото по-горе; и R14 и R15 имат същото значение както даденото по-долу;
-R3 е -Н; -(СгСз) алкокси; -ОН; фенил; или бензил;
-R4 е член независимо избран от групата, състояща се от
-следните групи-(a) -Н; -F; -С1; -(С2-С4) алкинил; -R12; -OR12; -S(=O)PR12;
-C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR15R12;
-OC(=O)NR15R12; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12;-NR14C(=N-NO2)NR15R12;
-C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12;
-NR14C(=O)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR15; -S(=O)pR15R12, и -CH2(=NR14)NR15R12, където p e 0,1, или 2; и R12 има същото значение както даденото по-горе;
-където-R14 е подбран от групата, състояща се от -Н; -СН3; и -СН2СН3;
-R15 е член независимо избран от групата, състояща се от
-H; -C(=O)OR12; -C(=O)NR12R13; -(CrC4) алкил; -(C2-C4) алкенил; -(C]-C2) алкокси; -(C3-C7) циклоалкил; и фенил; където R12 и R13 имат същото значение както даденото по-горе; и дадените алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил и фенил са заместени с 0 до 2 заместители R ;
-където—R21 е подбран независимо от групата, състояща се от -F;
-Cl; -C(=O)OR23; където R23 и R24 имат същото значение както даденото по-долу; -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24;
-NR23C(=O)R24; -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24; и -S(=O)pNR23R24, където p има същото значение както даденото по-горе; -(С1-С4) алкил, включително диметил; и -(С1-С4) алкокси; където алкил и алкокси групата са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместителя, независимо избрани от -F и -С1;
-(СГС2) алкоксикарбонил; -(СГС2) алкилкарбонил; и -(СГС2) алкилкарбонилокси;
-където—R23 и R24 са всеки независимо -Н; или -(Ci-C2) алкил;
- и по-нататък R4-(b) е независимо подбран от -(С1-С4) алкил; и -(С1-С4) алкокси; където алкил и алкокси групата са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместители -F и -С1; или 0 или 1 заместител (СГС2) алкоксикарбонил-; (СГС2) алкилкарбонил-; или (СГС2) алкилкарбонилокси-;
-и още по-нататък R4-(c) е независимо избран от арилна или хетероциклична структура, подбрана от групата, състояща се от фенил; бензил; фурил; тетрахидрофуранил; оксетанил; тиенил; тетрахидротиенил; пиролил; пиролидинил; оксазолил; оксазолидинил;
изооксазолил; изооксазолидинил; тиазолил; тиазолидинил; изотиазолил; изотиазолидинил; пиразолил; пиразолидинил; оксадиазолил; тиадиазолил; имидазолил; имидазолидинил; имидазолидинил; пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; пиперидинил; пиперазинил; триазолил; триазинил; тетразолил; пиранил; азетидинил; морфолинил; паратиазинил; индолил; индолинил; бензо[6]фуранил; 2,3-дихидробензофуранил; 2-Я-хроменил; хроманил; бензотиенил; 1-Я-индазолил; бензимидазолил; бензоксазолил; бензизооксазолил; бензтиазолил; хинолинил; изохинолилил; фталазинил; хиназолинил; хиноксалинил; и пуринил;
-къдетоспоменатите алкил, алкокси, арил и хетероциклични структури са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместители R10, където R10 има същото значение както даденото по-горе.
-R5hR6 са взети заедно за да образуват структура, която е член избран от групата, състояща се от частичните формули (1.1.1) до (1.1.5):
'Ν N-0 RS <v° N-T^ RS R7 -'/'''N-K’ >4 RS ° \\ / N-S / RS (O) \' / N-N / X (0) R7
(1-1.1) (1-1-2) (1-1.3) (1.1.4) (1-1-5)
-където—R7 и R8 са всеки независимо -Н; -СН3; -OR14, където -OR14 има същото значение както даденото по-горе; или липсва, и в този случай пунктираната линия означава двойна връзка;
-и46
Q
-Z е независимо избран от групата, състояща се от -OR ; -C(=O)R ; и -CN; където R има същото значение както даденото по-горе;
-илитяхна фармацевтично допустима сол.
Настоящето изобретение се отнася още за метод за лечение на пациент, страдащ от заболяване или болестно състояние, медиирани с помощта на PDE4 изозим в неговата роля на регулиращ активността и дегранулацията на човешките еозинофили, който се състои в прилагане при нужда на този пациент на споменатото лечение с терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1.0.0), описано по-горе. Също така, настоящето изобретение се отнася за фармацевтичен състав за използване при подобно терапевтично третиране, съдържащ съединение с формула (1.0.0), описано по-горе, заедно с фармацевтично допустим носител.
Настоящето изобретение се отнася за инхибитори на PDE4 изозим, съдържащи съединение с формула (1.0.0), описано погоре, което е полезно при лечение и превенция на една или повече болести, подбрани от групата болести, нарушения или болеснтни състояния, състояща се от:
- астма от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или астма, която е съставна част от групата, състояща се от атопична астма; не-атопична астма; алергична астма; атопична, бронхиална, IgE медиирана астма; бронхиална астма; основна астма; истинска астма; присъща астма, причинена от патофизиологични разстройства; неприсъща (външна) астма, причинена от фактори на околната среда; основна астма, породена от неизвестна или непроявена причина; не-атопична
астма; бронхитична астма; емфизематозна астма; астма причинена от спорт; професионална астма; инфекциозна астма, причинена от бактериална, гъбична, протозойна или вирусна инфекция; не-алергична астма; начална астма; синдром на дете с хрипове;
- хронична или остра бронхоконстрикция; хроничен бронхит; обструкция на малките дихателни пътища и енфизема;
- обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища, които са съставна част от групата, състояща се от астма; пневмокониоза; хронична еозинофилна пневмония; хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD); COPD, включващ хроничен бронхит, белодробна емфизема или свързана с нея диспнея; COPD, което се характеризира с необратима, прогресивна обструкция на дихателните пътища; синдром на респираторни нарушения при възрастни (ARDS), ексацербация на хипер-активност на дихателните пътища като следствие на друга лекарствена терапия;
- пневмокониоза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или пневмокониоза, която е съставна част от групата състояща се от алуминоза или болест на миньорите от бокситовите рудници; антракоза или астма на миньорите; азбестоза или астма на паромеханиците; чаликоза или кремъчна болест; птилоза, причинявана от инхалиране на прах от щраусови пера; сидероза причинявана от инхалиране на железни частици; силикоза или болест на шлифовчиците; бисиноза или астма причинявана от памуков прах; и талкова пневмокониоза;
- бронхит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхит, който е съставна част от групата състояща се от остър бронхит; остър ларинготрахеален бронхит; арахидичен бронхит; катарален бронхит; крупов бронхит; сух бронхит; инфекциозен астматичен бронхит; продуктивен бронхит; стафилококов или стрептококов бронхит; и везикуларен бронхит;
- бронхиектаза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхиектаза, която е съставна част от групата състояща се от цилиндрична бронхиектаза; сакулирана бронхиектаза; фузиформна бронхиектаза; капилярна бронхиектаза; циститна бронхиектаза; суха бронхиектаза; и фоликуларна бронхиектаза;
- сезонен хроничен ринит; или перениален алергичен ринит; или синузит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или синузит, който е съставна част от групата състояща се от пурулентен или непурулентен синузит; остър или хроничен синузит; и етмоиден, фронтален, максиларен или сфеноиден синузит;
- ревматоиден артрит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или ревматоиден артрит, който е съставна част от групата състояща се от остър артрит; остър подагрен артрит; хроничен възпалителен артрит; дегенеративен артрит; инфекциозен артрит; Лаймски артрит; пролиферативен артрит; псориазичен артрит; и вертебрален артрит;
- нарушение, свързано с еозинофили от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или нарушение свързано с еозинофили, което е съставна част от групата състояща се от еозинофилия; белодробна инфилтрационна еозинофилия; синдром на Лофлер; хронична еозинофилна пневмония; тропическа белодробна еозинофилия; бронхопневмонична асперогилоза; асперогилома; грануломи, съдържащи еозинофили; алергичен грануломатозен ангиит или синдром на Churg-Strauss; полиартритна нодоза (PAN); и системен некротизиращ васкулит;
- атопичен дерматит; или алергичен дерматит; или алергична или атопична екзема;
- уртикария от всякакъв тип, етиология или патогенеза; уртикария, което е съставна част от групата състояща се от имунно-медиирана уртикария; уртикариогенна индуцирана от материали уртикария; уртикария, индуцирана от физични агенти; уртикария, индуцирана от стрес; идиопатична уртикария; остра уртикария; хронична уртикария; ангиоедема, холинергична уртикария; студена уртикария в аутосомална доминантна форма или от придобита форма; контактна уртикария; гигантска уртикария; и папуларна уртикария;
- конюнктивит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; конюнктивит, който е съставна част от групата състояща се от актинов конюнктивит; остър катарален конюнктивит; остър кантагиозен конюнктивит; алергичен конюнктивит; атопичен конюнктивит; хроничен катарален конюнктивит; пурулентен конюнктивит; и вернален конюнктивит;
- увеит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; увеит, който е съставна част от групата състояща се от възпаление на цялата или на част от увеята; антериорен увеит; ирит; циклит; иридоциклит; грануломатозен увеит; не грануломатозен увеит; факоантигенен увеит; постериорен увеит; хороидит; и хориоретинит;
- псориазис;
- множествена склероза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или множествена склероза, която е съставна част от групата състояща се от първична прогресивна множествена склероза; и релапсираща ремитираща множествена склероза;
- автоимунни/възпалителни заболявания от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или, автоимунно/възпалително заболяване, което е съставна част от групата състояща се от автоимунни хематологични нарушения; хемолитична анемия; апластична анемия; чиста анемия на червените кръвни клетки; идиопатична тромбоцитопенична пурпура; системна лупусна еритематоза; полихондрит; склеродерма; грануломатоза на Вегнер; дерматомиозит; хроничен активен хепатит; миастения гравис; синдром на Stevens-Johnson; идиопатичен спру; автоимунно възпалително заболяване на дебелото черво; улцеративен колит; болест на Крон; ендокринна оптамопатия; болест на Grave; саркоидоза; алвеолит; хроничен хиперсензитивен пневмонит; първична жлъчна цироза; ювенилен диабет или диабет мелитус тип I; антериорен увеит; грануломатозен или постериорен увеит; кератоконюнктивит сика; епидемичен кератоконюнктивит; дифузна интерстициална белодробна фиброза или интерстициална белодробна фиброза; идиопатична белодробна фиброза; кистна фиброза; псориазисен артрит; гломерулонефрит с или без нефротичен синдром; остър гломерулонефрит; идиопатичен нефротичен синдром; нефропатия с минимална промяна; възпалителни/пролиферативни заболявания на кожата; псориазис; атопичен дерматит; контактен дерматит; алергичен контактен дерматит; доброкачествен фамилиален пемфигус; пемфигус еритематозус; пемфигус фолиацеус; и пемфигус вулгарис;
- предотвратяване на алогенеично отхвърляне на присадки след органна трансплантация;
- възпалително заболяване на дебелото черво (IBD) от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или септичен шок, който е съставна част от групата състояща се от бъбречна недостатъчност; остра бъбречна недостатъчност; кахексия; маларична кахексия; хипофизна кахексия; уремична кахексия; кардиална кахексия; надбъбречна кахексия или болест на Адисон; канцерозна кахексия; и кахексия като следствие от инфекция от вируса на човешката имунната недостатъчност (HIV);
- увреждане на черния дроб;
- пулмонарна хипертензия; пулмонарна хипертензия, индуцирана от хипоксия;
- заболявания със загуба на костна маса; първична остеопороза; и вторична остеопороза;
- нарушения в централната нервна система от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или, нарушение в централната нервна система което е съставна част от групата състояща се от депресия; болест на Паркинсон; нарушения в заучаването и запаметяването; тардивна дискинезия; зависимост от лекарства; артериосклеротична деменция; и деменция, придружаваща хорея на Хантингтон, болест на Уилсон, парализа агитанс, и таламични атрофии;
- инфекция, особено вирусна инфекция, при която вирусите увеличават продуцирането на TNF-oc в техния приемник, или вирусите са чувствителни към регулирането на TNF-α в техния приемник, така че репликацията или друга жизнена активност са неблагоприятно повлияни, включително вируси, които са съставна част на групата, състояща се от HIV-1, HIV2, I HIV-З; цитомегаловирус, CMV; грип; аденовируси; и херпесни вируси, включително Херпес зостер и Херпес симплекс;
- ферментационни и гъбични инфекции, при които ферментите и гъбичките са чувствителни към регулирането на TNF-α или предизвикването на продуциране на TNF-a в техния приемник, например, фунгален менингит; особено когато се прилагат в съчетание с други подходящи лекарства за лечение на системни ферментни и гъбични инфекции, включително, но не ограничаващо се с полимиксини, например Полимицин В; имидазоли, например, клотримазол, еконазол, миконазол, и кетоконазол; триазоли, например, флуконазол и итраназол; и амфотерицини, например Амфотерицин В и липозомал Амфотерицин В;
- исхемично-реперфузно увреждане; автоимунен диабет; ретинална автомунност; хронична лимфоцитна левкемия; HIV инфекции; лупус еритематозис; болести на бъбреците и уретрите; урогенитални и гастроинтестинални нарушения; и простатни заболявания.
По-специално, съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на (1) възпалителни болестни състояния и заболявания
включващи: възпаление на ставите, ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, възпалителна болест на дебелото черво, улцеративен колит, хроничен гранулонефрит, дерматит, и болест на Крон; (2) респираторни болести и болестни състояния включващи: астма, синдром на остро респираторно изтощение, хронично белодробно възпалително заболяване, бронхит, хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища и силикоза; (3) инфекциозни болести и болестни състояния включващи: сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам негативен сепсис, токсичен шоков синдром, треска и миалгии дължащи се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция, и грип; (4) имунни болести и болестни състояния включващи: автоимунен диабет, системна лупусна еритематоза, реакция на приемник към присадка, алографтно отхвърляне, множествена склероза, псориазис и алергичен ринит; и (5) други болести и болестни състояния включващи: болести с намаляване на костната маса, реперфузионно увреждане, вторична катехсия спрямо инфекция или злокачественост; вторична катехсия спрямо синдром на придобита имунна недостатъчност (AIDS, СПИН), инфекция с вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), или
свързан със СПИН комплекс (ARC); келодно образувание; образуване на тъканни белези, диабет мелитус тип 1; и левкемия. Настоящето изобретение се отнася още за комбинация от съединение с формула (1.0.0) заедно с един или повече членове на групата, състояща се от следните лекарства: (а) инхибитори на левкотриеновата синтеза: 5-липоксигеназни (5-LO) инхибитори и антагонисти на 5-липоксигеназен активиращ протеин (FLAP) избрани от групата състояща се от цилевтон; АВТ-761; фенлевтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5заместени)-тиофен-2-алкилсулфонамиди с формула (5.2.8); 2,6ди-трет.-бутилфенол хидразони с формула (5.2.10); клас метокситетрахидрофурани, включващ Zeneca ZD-2138 с формула (5.2.11); съединение SB-210661 с формула (5.2.12) и класът, към който то принадлежи; клас пиридил-заместени 2-цианонафталинови съединения, към които принадлежи L-739,010; клас 2цианохинолинови съединения, към които принадлежи L-746,530; клас индолови и хинолинови съединения, към който принадлежат МК-591, МК-886, и BAY х 1005; (Ь) рецепторни антагонисти за левкотриени LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4, избрани от група включваща фенотиазин-3-онов клас съединения, към който принадлежи L-651,392; клас амидино съединения, към който принадлежи CGS-25019c; клас бензоксазоламини, към който принадлежи онтазоласта; клас бензенкарбоксимидамиди, към който принадлежи BIIL 284/260; и класове съединения, които принадлежат зафилукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А), и BAY х 7195; (с) PDE4 инхибитори, включващи инхибитори на изоформата PDE4D; (d) 5-липогеназни (5-LO) инхибитори; или антагонисти на 5-липоксигеназен активиращ протеин (FLAP); (е) двойни инхибитори на 5-липогеназата (5
L0) и антагонисти на тромбоцито-активиращ фактор (PAF); (f) левкотриенови антагонисти (LTRAs), включително антагонисти на LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4; (g) антихистаминни Hi рецепторни антагонисти включващи цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин, и хлорофенирамин; (h) гастрозащитни Н2 рецепторни антагонисти; (i) аг и а2-адреноцептор агонист вазоконстрикторни симпатомиметични агенти, прилагани орално или топично за деконжестантна употреба, включително пропилхекседрин, фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоефедрин, нафазолин хидрохлорид, оксиметазолин хидрохлорид, тетрахидрозолин хидрохлорид, ксилометазолин хидрохлорид, и етилнорепинефрин хидрохлорид; (j) ар и а2адреноцептор агонисти в комбинация с инхибитори на 5липогеназа (5-LO); (к) антихолинергични агенти включващи ипратопим бромид, тиотропиум бромид, окситропиум бромид, перензепин, и телензепин; (1) βρ до р4-адреноцепторни антагонисти включващи метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат, и пирбутерол; (щ) метилксантанини включващи теофилин и аминофилин; (п) натриев хромогликат; (о) мускариничен рецептор (Ml, M2, и M3) антагонисти; (р) СОХ-1 инхибитори (NSAIDs); СОХ-2 селективни инхибитори, включващи рофекоксиб; и азотен оксид NSAIDs; (q) миметици на инсулиноподобен растежен фактор тип I (IGF-1); (г) циклезонид; (s) инхалиращи се глюкокортикоиди с редуцирани системни странични ефекти, включващи преднизон, преднизолон, флунизолид, триамицинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат, и мометазон фуроат; (t) триптазни инхибитори; (и) антагонисти на тромбоцито-активиращия фактор (PAF); (v) моноклонални антитела активни спрямо ендогенни възпалителни обекти; (w) IPL 576; (х) агенти на антитуморно некрозен фактор (TNFot), включващи Etanercept, Infliximab и D2E7; (у) DMARDs включващи Leflunomide; (z) TCR пептиди; (аа) инхибитори на интерлевкин превръщащ ензим (ICE); (bb) IMPDH инхибитори; (сс) инхибитори на адхезионни молекули, включващи VLA-4 антагонисти; (dd) катепсини; (ее) MAP киназни инхибитори; (ff) инхибитори на глюкоза-6 фосфат дехидрогенеза; (gg) кинин-Bj и В2-рецепторни антагонисти; (hh) злато под формата на ауротио група заедно с различни хидроксилни групи; (ii) инмуносупресивни агенти, например, циклоспорин, азатиоприн, и метотексат; (jj) антиподагра агенти, например, колхицин; (kk) инхибитори на ксантин оксидаза, например, алопуринол; (11) урицозурични агенти, например, пробенецид, сулфинпиразон, и бензбромарон; (mm) антинеопластични агенти, особено антитимотични лекарства, включващи винка алкалоиди като винбластин и винкристин; (пп) сектетагоги на растежния хормон; (оо) инхибитори на матрични металопротеази (MMPs), т.е. стромелизините, колагеназите и желатиназите, както и агреканаза; особено колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10), и стромелизин-3 (ММР-11); (рр) трансформиращ растежен фактор (TGF3); (qq) тромбоцито-производен растежен фактор (PDGF); (гг) фибропластен растежен фактор, например, основен фибропластен растежен фактор (bFGF); (ss) фактор стимулиращ гранулоцитна макрофаги колония (GM-CSF); (tt) капсаицинов крем; (uu) тахикинин NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 I NK-3 рецепторни антагонисти, включително NKP-608C, SB233412 (талнетант), и D-4418; (vv) еластазни инхибитори, включващи UT-77, и ZD-0892; и (ww) аденозин А2а рецепторни антагонисти.
Подробно описание на изобретението
5.0 Съединения
Настоящето изобретение се отнася за нови съединения с формула
(1.0.0):
(1.0.0)
Най-широкият обхват от съединения на настоящето изобретение е дефиниран по-горе в Секция 4.0 от Резюмето на изобретението. По-нататъшно описание на горните съединения е дадено по нататък като серии от различни типове и групи на изпълнения на изобретението, както и на специфични изпълнения, които характеризират и илюстрират съединенията с формула (1.0.0). Предпочетени и по-предпочетени изпълнения на тези съединения също са дадени по-нататък, но се разбира, че изброяването на такива предпочитания в никакъв случай не е определящо и не ограничава обхвата на настоящето изобретение по отношение на разглежданите съединения.
Използваните тук изрази “-(СрСз) алкил”, “-(Ci-C4) алкил”, и “-(СрСб) алкил”, както и еквивалентни варианти на същите, означават както разклонени, така и линейни верижни конформации на тези алифатни групи. Така например, горе цитираните изрази включват към линейно верижните групи метил, етил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-хексил, и разклонено верижните групи изо-пропил, изо-бутил, сек.-бутил, трет.-бутил, изо-пентан (2-метилбутан), 2-метилпентан, 3метилпентан, 1-етилпропан, и 1-етилбутан. Значенията на горе цитираните изрази се отнасят за тези изрази, независимо дали те не са или са заместени. Така например, “флуориран-(С1-С3) алкил” означава, че обхваща различни флуорирани производни на н-пропил и изо-пропил алифатните групи.
По отношение на съединенията с формула (1.0.0), както и други формули и части от формули на съединения, свързани с тях, присъствието на един или повече азотни атоми, представен(и) като N[=> (0)], означава, че азотният атом или азотните атоми са под форма на азотен оксид или азотни оксиди. Когато има повече от една подобни форми на азотен оксид, те са подбрани независимо една от друга. Освен това, трябва да се подчертае, че въпросните форми на азотен оксид могат да се представят и като “[N=> (O)u]”, където и е 0 или 1.
Предпочетени реализации на настоящето изобретение включват такива, при които m е 1 и η е 1; RA и RB са -Н, -CF3, или -(СрСб) алкил заместени с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3, -CN, -NH2, или -C(=O)NH2, или двете групи взети заедно са спиро -(С3-Сб) циклоалкил-заместени с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3, или -CN; един от Rc и RD е -Н и другият е -Н, -(СГС4) алкил, или фенил, всеки заместен с 0 или 1 -F, —С1, или -CN; W е -О-; Y е =C(RE)- където Re е 1 -F, -Cl, -CN, -СН3 или -ОСН3; R1 и R2 са -F, -Cl, -CN, -NO2, -ОН, -СН3 , -ОСН3, -OHCF2; или -OCF3; R3 е -Н или -СН3; R4 е -Н, -F, -CN, -NO2, -ОН, -СН3 , или -ОСН3; R5 и R6 взети заедно образуват частичната формула (1.1.1), частичната формула (1.1.4), или частичната формула (1.1.5), където R и R отсъстват във всяка от дадените частични формули или са -Н или -СН3; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, пиримидинил,
или циклохексил; и Z е -OR12 или -C(=O)R12, където R12 е -Н, -СН3, -СН2СН3, или -С(СН3)3; или Z е -CN.
От тези предпочетени реализации специално са включени онези, при които и RA и RB са -СН3 или единият е -СН3, а другият е -СН(СН3)2, или -С(СН3)з, или единият е -Н и другият е -СН3 или -CF3 или двата взети заедно образуват спиро циклопропил или спиро циклобутил; един от Rc и RD е -Н и другият е -Н или -СН3; Y е =C(Re)- където RE е 1 -F, или -Cl; R1 и R2 са -Н, -F, или -Cl; R3 е -Н; R4 е -Н; R5 и R6 взети заедно образуват структура с частичната формула (1.1.1), или частичната формула (1.1.4), където и R7 и R8 отсъстват; Q е фенил, тиенил, или циклохексил; и Z е -OR , където R е -Н; или Z е -C(=O)R , където R12 е -Н или -СН3; или Z е -CN.
От тези предпочетени реализации има още по-специално предпочетени, включващи онези, при които и RA и RB са -СН3 или двата взети заедно образуват спиро циклопропил; един от Rc и R° е -Н и другият е -Н или -СН3; Y е =C(RE)- където RE е -Н, -F, или -Cl; R1 и R2 са -Н, -F, или -Cl; R3 е -Н; R4 е -Н; R5 и R6 взети заедно образуват структура с частичната формула (1.1.1), където R7 и R8 отсъстват; и Z е -OR12, където R12 е -Н;
Друга предпочетена реализация от току-що описаните е такава, при която и RA и RB са -СН3; и Rc и RD са -Η; Y е =C(RE)- където Р I Ί
R е -Н; и един от R и R е -Н, а другият е -F.
Друга предпочетена реализация от току-що описаните е такава, при която Y е =C(RE)- където RE е -F; и R1 и R2 са -Н.
От предпочетените реализации на съединения с формула (1.0.0) специално са включени тези, при които R5 и R6 взети заедно образуват структура с частичната формула (1.1.4), и при които и RA и Rb са -СН3, или единият е -Н, а другият е -СН31 или двата взети заедно са спиро циклопропил; един от Rc и RD е -Н и другият е -Н или -СН3; Y е =C(RE)- където RE е -Н, или -F; R1 и R2 са -Н, -F, или -Cl; R3 е -Н; R4 е -Н; и R7 и R8 отсъстват; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, примидинил или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н.
Особено предпочетени реализации от току-що описания тип са онези, при които и RA и RB са -СН3; един от Rc и RD е -Н, а другият е -СН3; Y е =C(RE)- където RE е -Н; и R1 и R2 са -Н; R3 е -Н; R4 е -Н; Q е фенил, тиенил, или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н.
Още един клас особено предпочетени реализации на съединения с формула (1.0.0) са онези, при които m е 1 и η е 1; R hR са -Н, -CF3, или -(СгСб) алкил заместени с 0 или 1 -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2, или -C(=O)NH2, или двете групи взети заедно са спиро (С3Сб) циклоалкил - заместени с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3 , или -CN; един от Rc и RD е -Н и другият е -Н, -(Ci-C4) алкил, или фенил, всеки заместен с 0 или 1 -F, —С1, или -CN; W е -О-; Y е =C(RE)където Re е -Н, -F, -Cl, -CN, -СН3 или -ОСН3; R1 и R2 са -Н, -F, -Cl, -CN, -NO2, -ОН, -СН3 , -ОСН3, -OHCF2; или -OCF3; R3 е -Н; R4 е -Н, -F, -CN, -NO2, -ОН, -СН3 , или -ОСН3; R5 и R6 взети заедно образуват структурата с частичната формула (1.1.5), където R7 е -Н или -СН3; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, пиримидинил, или циклохексил; и Z е -OR , където R е -Н, -СН3, -СН2СН3, или -С(СН3)3; или Z е -CN.
От тези предпочетени реализации специално са включени онези, при които и RA и RB са -СН3 или единият е -СН3, а другият е -СН(СН3)2, или -С(СН3)3, или единият е -Н и другият е -СН3 или -CF3, или двата взети заедно образуват спиро циклопропил или спиро циклобутил; един от R и R е -Н и другият е -Н или
-CH3; Y е =C(Re)- където RE е -Н, -F, или -Cl; R1 и R2 са -H, -F, или -Cl; R3 е -H; R4 е -H; Q е фенил, тиенил, или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н; или Z е -C(=O)R12, където R12 е -Н или -СН3; или Z е -CN.
Основното ядро на съединенията с формула (1.0.0) е това на никотинамида с частична формула (1.0.1):
(1.0.1) производно на никотиновата киселина. Това основно ядро се
Е създава чрез дефиниране на Y структурата като =C(R )-; или
-[N => (О)]-. Когато Y има значение на -[N => (О)]съединенията от настоящето изобретение са пиримидини. Пиримидиновата група от съединения с формула (1.0.0) са съществена част от обхвата на настоящето изобретение. Въпреки това, за предпочитане е съединенията с формула (1.0.0) да имат Y структура дефинирана като =C(RE)-, където заместителят RE в допълнение към -Н се дефинира като съставна част, подбрана от групата, състояща се от -F; -Cl; -CN; -NO2, (С1-С3) алкил; флуориран-(СгСз) алкил; (СрС3) алкокси; флуориран-(С]-С3) алкокси; -ОН, и -C(=O)NH2. За предпочитане е R заместителят да има значение -F; -С1; -СН3; или -ОСН3; и по-предпочетено е R да бъде -F; или -Н, т.е. в тези случаи, в които R е -Н на 5място в никотинамидната група, заето от структурата Y, няма заместител.
В някои примери на съединения с формула (1.0.0), където Y е =C(Re)- и Q е фенил, заместителите на 5-място в никотинамидното ядро и на 2'-място на фенилната група, закачена към амидната част на ядрото, са избрани от същата дефинирана група, но на независима основа. Използваните заместители могат да се илюстрират с следващата формула (1.0.2):
R6 (1.0.2)
Заместителите на 5- и 2'-място, RE и R1, изпълняват една и съща функция на модулиране свойствата на цялото съединение с формула (1.0.0) по отношение на неговите фармакологични и фармако-кинетични свойства, такива като потенция (сила) и субстратна специфичност (селективност), както и на физикохимичните му свойства. В предпочетени реализации на съединенията от настоящето изобретение от този тип RE и R1 заместителите имат следните значения: -Н и -Н; -Н и -F; -F и -Н; и -F и -F.
5.1 Връзка (W) и R4 заместени - R5/R6 бензокондензирани бициклични хетероцикли
Никотинамидното основно ядро е структурирано по-нататък чрез образуване с въглеродния атом на 2-място в пиридилов или пиримидинилов пръстен в ядрото от формула (1.0.1) на етерна, тиоетерна или аминна връзка към фенилния пръстен, който е заместен със заместител R4. Заместителят R4 може да бъде закачен към всеки един от достъпните въглеродни атоми и има същото значение както дефинираното по-горе. По-важно е, че този фенилен пръстен заедно с заместителите си R5 и R6 образува бензокондензиран бицикличен хетероцикъл. Това е резултат директно от определението на R5 и R6, които взети заедно образуват структура, която е съставна част на групата, състояща се от частични формули (1.1.1) до (1.1.5):
R7 N-0 R8 \ / N-l^ R8 R7 >4 6 0 <VR7 N S R8 N-N / \ (0) R7
(1.1.1) (1-1.2) (1-1-3) (1.1.4) (1.1.5)
Съответно, по-нататък могат да се образуват структури с частични формули (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) и (1.0.7):
(1.0.6) (1.0.7)
където W има значение -О-; -S(=O)t-, където t е 0,1, или 2; или -N(R3)-. В предпочетени съединения с формула (1.0.1), и съответно с (1.0.0) W има значение на -0-, при което се създава етерна връзка с бензокондензирания бицикличен хетероцикъл на никотинамидното основно ядро.
В други предпочетени реализации на съединения с формула (1.0.0) R7 и R8 липсват. Ще се приеме, че когато и двата R7 и R8 липсват и тогава вместо тях има пунктирана линия: ------, представяща двойни връзки, фенилната част на получените бензокондензирани бициклични хетероцикли, показани в частичните формули (1.0.3), (1.0.5), (1.0.6) и (1.0.7) не могат да имат всички двойни връзки, нарисувани на горните формули, тъй като във фенилната част ще се появят забранени петвалентни въглеродни атоми.
Съответно, когато двата R7 и R8 липсват получените съединения се характеризират със структурите, показани в частични формули (1.0.8) и (1.0.9):
(1.0.8) <10·9)
В други предпочетени реализации на съединенията с формула (1.0.0) бензокондензираният бицикличен хетероцикъл има значението на структура с частична формула (1.0.3). Когато този и други предпочетени аспекти на съединенията с формула (1.0.0) са подбрани едновременно, резултатът е структурата с частична формула (1.0.10):
(1.0.10)
В други реализации на настоящето изобретение W има значението на -S-, или има значението на -N(R3)-, където R3 е за предпочитане да бъде Н. Следователно в резултат се образува у тиоетерна или аминна връзка. Когато се избира сярна връзка и R и R8 липсват, получените структури на съединения от настоящето изобретение се представят с частична формула (1.0.11):
(1.0.11) Съответно, що се отнася до заместителите R7 и R8 върху бензокондензираните бициклични хетероцикли, представени със структурите с частичните формули (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4), и (1.1.5); и тези с частичните формули (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6), и (1.0.7), R и R във всяка една от тези частични формули са всеки независимо -Н, -СНЗ, -ОСНЗ; или липсват и тогава пунктираната линия-----представя двойна връзка, при условие, че във фенилната част не се получават петвалентни въглеродни атоми на разглежданите бензокондензирани бициклични хетероцикли.
Химикът-фармацевт знае, че изборът на заместители от описаните по-горе се определя от влиянието на тези заместители върху
липофилността и физико-химичните свойства на цялата молекула, която се получава в резултат. Понастоящем специалистите са в състояние да синтезират бързо и лесно много голям брой химически много близки съединения въз основа на избора на заместители и след това да проверяват относителната ефективност на получените молекули in vitro с методи за тестване. Синтезът чрез комбинаторна химия и методиките за тестване, които специалистите ползват понастоящем, позволяват да се разшири силно броя на комбинациите от заместители и бързо да се направи оценка за ефективността. Информацията, получавана с помощта на тези техники, позволява обосновано предсказване на някои предпочетени съединения, отнасящи се за различни реализации на настоящето изобретение. Такива предпочетени реализации тук са описани подробно.
Когато R5 и R6 заедно образуват структурите с частични формули (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4), и (1.1.5), и R7 и R8 са дефинирани както по-горе се образуват бензофуразани и аналогични групи и техни заместени производни, включително, inter alia, следните структури с частични формули (2.1.1) до (2.1.23):
(2-1.1)
(О) (О) (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4)
(О)
Н-0
(2.1.6)
V ^-(0) Vs' г- \ NH \ /
гг'Ч М-СН, \ ,N 3
N-S N-S
(0) Н Н
(2.1.7) (2.1.8) (2.1.9)
(2.1.5)
N-N Н Н (2.1.10)
(2.1.12) (2.1.13) (2.1.11)
СН3 (2.1.16)
Н3С О (2.1.17)
(2.1.14) (2.1.15)
H3C-N-Nx N-S 'сн3 Н3С
Н3С (2.1.19) (2.1.20) <Я^(О) \\ !
N-N
Г 'н (О)
N-N (2.1.18)
(2.1.23) (2.1.21) (2.1.22) където пунктираната линия -— в частични формули (2.1.3), (2.1.4), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) и (2.1.22) представлява двойна връзка, при което към съответния азотен атом няма закачен кислороден атом, и проста връзка когато към съответния азотен атом има закачен кислороден атом.
Обикновеният специалист по синтез на органични молекули знае, че съединенията с формула (1.0.0), в които R5 и R6 взети заедно образуват структурите с горе показаните частични формули (2.1.2), (2.1.10), (2.1.11), (2.1.13), (2.1.15), (2.1.17) и (2.1.23) съществуват в тавтомерни форми, т.е всяка структура от горните частични формули има съответен тавтомерен изомер. Тези тавтомерни форми се определят от преместването на водороден атом или една или повече π-връзки. При необходимост опитният специалист може лесно да определи коя тавтомерна форма е налице или коя е най-стабилна.
Например, карбонилният тавтомер на съединение с формула (1.0.0) ще бъде, общо взето, значително по-стабилен от иминолната му форма. Когато се описва или се дава структура на съединение с формула (1.0.0) с карбонилна структура с осводород, и двете тавтомерни форми - карбонилна и иминолна, влизат в обхвата на настоящето изобретение.
5.2 Rc/Rp структурата
Структурата -[RA-C-RB]m-, която се вижда близо до десния край на формула (1.0.0) се описва по-долу, след определянето на структурата Q. Това подреждане е в съответствие с детайлното описание на компонентите от формула (1.0.0), което става отляво надясно. Структурите -[Rc-C-RD]n- и -[RA-C-RB]m- са описани тук по подобен начин, но това няма за цел да ограничи независимия избор на значения за тези две структури. Описанието на структурата -[Rc-C-RD]n е дадено в следващия параграф по-долу.
Свързаната с етерна, тиоетерна или аминна връзка никотинамидна структура, която е характерна за лявата част на молекулата на съединения с формула (1.0.0), описана по-горе, е свързана също със структурата Q, която е заместена с R1 и R2 с помощта на свързваща група, която може да се представи с частичната формула (1.1.9):
Rc
(1-1.9) където η е 1 или 2. В по-предпочетена реализация на съединенията от настоящето изобретение η е дефинирано като цяло число 1. Когато η е 1, структурата -[Rc-C-RD]n- присъства като R и R е всеки съставна част, независимо избрана от групата, състояща се от -Н; -F; -CF3; -(СрСб) алкил; -(С3-С7) циклоалкил; фенил; бензил; и хетероциклична структура подбрана от групата, състояща се от пиролил; пиразолил; имидазолил; пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; оксазолил; оксазолидинил; и тиадиазолил; където споменатите алкил, циклоалкил, фенил, бензил или хетероциклична структура е всяка независимо заместена с 0 до 2, 3 заместителя R10. Има
С D условие най-малко един от R или R да бъде водород. Предпочетени реализации на съединенията с формула (1.0.0) често са такива, че и двата Rc и RD са водород.
Структурата R10 може да бъде заместител за алкилни и хетероциклични групи, дефинирани като Rc и RD, и има значението на член, подбран от групата, състояща се от фенил или бензил, заместени с 0,1 или 2 -F, —Cl, -CF3, OH, -CN, или -NH2; и споменатата R10 група се състои по-нататък от -F; -С1; -CF3; -CN; -(С,-С2) алкил; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13;
-C(=O)NR12R13; -O-C(=O)NR12 R13; -NR12R13; -NR]2C(=O)R13; -NR12C(=O)OR13; и -NR12 S(=O)tR13; и -S(=O)tNR12R13, където t e 0, 1, или 2. Ha свой ред под-заместителите R и R имат значението на членовете, независимо избрани от групата, състояща се от -Н; -(СрСд) алкил; -(С3-С6) циклоалкил; където алкидната и циклоалкилната група са заместени с 0 до 3 заместители, подбрани от групата, състояща се от -F и -С1.
В някои предпочетени реализации на настоящето изобретение, и Rc и Rd имат значение на -Н, така че се създава метиленов мост, разделящ структурата Q, заместена с R1 и R2, от останалата вляво част на молекулата на съединенията с формула (1.0.0). В други предпочетени реализации или R или R имат значение на -Н когато се изисква, докато другата група е метил, етил, изопропил, трет.-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиролил, имидазолил, пиридинил, оксазолил, тиазолил или оксадиазолил, всяка от които може да бъде заместена с единствен заместител R10.
Така, в съгласие с горното описание представителни реализации
на свързващата група с частична формула (1.1.9):
Rc
(1-1-9) включват, но не се ограничават с структурите с частични формули (2.2.1) до (2.2.41):
N-0 \\ Ον-ΐ, СН, К —с— /S^ —с— t >
—с-с— *-С— 0 н —С— Η
н н н н
(2.2.15) (2.2.16) (2.2.17) (2.2.18) (2.2.19)
—с— н (2.2.20)
—C— Η (2.2.25)
—C— Η (2.2.30)
(2.2.21) (2.2.23)
I —C~* Η
—C— H
NH (2.2.26)
(2.2.22)
OH —C— H (2.2.28)
H (2.2.35) (2.2.24)
—C— H (2.2.29)
—C— H (2.2.36)
Свързващата група между структурата Q, заместена с R1 и R2, и структурата Z в съединенията от настоящето изобретение се представя с частичната формула (1.1.10):
RA
(1.1.10) където Ra, RB и m имат същото значение както дефинираното погоре. Трябва да е ясно, че избирането на специално значение на R или R не е задължително фактор, или най-малкото не е решаващият фактор при избора на значения за RA или RB. Изборът на индекса m е направен също независимо от избора на индекса п.
5.3. Ra/Rb структурата
I 2
Свързващата група между структурата Q, заместена с R и R , и структурата Z в съединенията от настоящето изобретение се представя с частичната формула (1.1.10):
RA
(1.1.10) където RA, RB и m имат същото значение както дефинираното погоре. Както вече бе посочено, избирането на специално значение на R или R , както бе обсъдено по-горе, не е задължително фактор, т.е. не е предварително определен фактор при избора на значения за RA или RB. Изборът на числена стойност за индекса m е направен също независимо от избора на числена стойност за индекса п.
За структурата -[RA-C-RB]m- индексът m е 0, 1 или 2. В найпредпочетените реализации на настоящето изобретение значението на ш е 1.
И Ra и Rb могат да имат значение на -Н, при което се получава метиленов мост и m е 1. В най-предпочетените съединения с формула (1.0.0) m е 1 и RA и RB са метилови групи. Когато m е 1, също е за предпочитане единият от двата RA и RB да бъде -Н, а другият да бъде -СН3. В други реализации единият от двата RA и RB е -Н, докато другият от RA и RB е избран с други значения, включващи —(Сц-Сб) алкил и -(С3-С7) циклоалкил. Както при други дефиниции на заместители, които включват алкилова група, последната може да бъде линейна или разклонено верижна алифатна група. Където структурата -(С1-С4) алкил е разклонена, съответно, изо-пропил, сек.-бутил, и трет.-бутил са значения на Ra и Rb. Където me 1, -Н или метил е предпочетено значение и
Ί3 за двата RA и RB, и в едно и също време и RA и RB могат да бъдат -X или метил. Особено предпочетено е и RA и RB да имат значение на -СН3.
Когато Ra и Rb имат значение -(С]-Сб) алкил или -(С3-С7) циклоалкил, алкил и циклоалкил групите могат да бъдат заместени с 0 до 3 заместители R10, където R10 е -F; -Cl; -CF3; -CN; -(С1-С2) алкил; -OR12; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13;
-C(=O)NR12R13; -O-C(=O)NR12 R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13; -NR12C(=O)OR13; -NR12 S(=O)2R13; и-S(=O)2NR12R13.
Когато Ra и/или Rb е заместен c R10 и значението на R10 е Ф определено като -OR12; -O-C(=O)R13; или -OC(=O)NR12R13, полученият заместител се подчинява на условието, че за това и всички използвани значения на R и R , позиционната взаимовръзка на дадените -OR ; -O-C(=O)R ; или
-OC(=O)NR12R13 по отношение на радикала -R12 , което е значението на Z, не може да бъде вицинална. С други думи, когато Z има значение -OR12 и за структурата -[RA-C-RB]m- ш е 1 и Ra и/или RB е заместен с -OR12; -O-C(=O)R13; или -OC(=O)NR12R13, получените Z и R10 заместители: (1) -OR12 и © (2) -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, съответно, не могат да бъдат закачени за съседни въглеродни атоми, т.е. да бъдат вицинални.
Това условие важи за всички използвани значения на R и R , независимо дали се определят като -(Ci-C6) алкил и -(С3-С7) циклоалкил както в разглежданите вече случаи, или се определят като взети заедно да образуват спиро структура с формула (1.1.0) както в случая, който се разглежда по-долу. Ясно е, че значенията на Ra и RB , които са фенил, бензил или хетероциклична структура, не отговарят на горе описаното условие.
От друга страна R12 и R13 са всеки избран от -Н; -(С1-С4) алкил;
-(С2-С4) алкенил; -(С3-С7) циклоалкил; фенил; бензил; и моноциклична хетероциклична структура, съдържаща (С3-С7) циклоалкил, в който един въглероден атом е заменен с азотен хетероатом и може да бъде заместен втори въглероден атом с азотен хетероатом при 5- или 6-членните разглеждани хетероциклични структури, по-нататък трети въглероден атом от
5- или 6-членните разглеждани хетероциклични структури може да бъде заменен с кислороден хетероатом; при което алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноцикличната хетероциклична структура са заместени с 0 до 3 заместители от групата на F и С1.
При онези предпочетени реализации, които имат R10 заместител при -(С1-С4) алкил и —(С3-С7) циклоалкилни структури, дефиниращи Ra и Rb, е за предпочитане този заместител да бъде единствен и той да бъде -F; -С1; или -CF3.
Най-предпочетените реализации на съединенията с формула (1.0.0) са онези, при които и RA и RB имат значение на -СН3, и при които и Rc и Rd имат значение -Н.
Ra и RB също имат значение на хетероциклични структури избрани от група, състояща се от пиролил; пиразолил; имидазолил; пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; оксазолил; оксазолидинил; изо-оксазолил; тиазолил; тиазолидинил; изо-тиазолил; тетразолил; оксадиазолил; и тиадиазолил; където хетероцикличната структура е заместена с 0 до 3 заместители R10.
Съответно, Ra и RB могат да имат, например, значението 3 - [O-C(=O)NH2]-пиридин-4-ил.
По-нататък, RA и RB могат да имат значение на спиро структура, която образуват взети заедно и тя има формула (1.1.0):
νΛΛΛΛΛΛΛΛ/4
r(H2C) /(CH2)S
QA (1.1.0) Това значение на RA и RB изисква, разбира се, във формула (1.0.0) m да бъде 1. За структурата с частична формула (1.1.0) г и s могат да бъдат от 0 до 4, при условие че сумата от r + s е наймалко 1, но не повече от 5.
В някои предпочетени реализации на настоящето изобретение едно от двете г и s е 0, докато другото 1, или и двете г и s са 1, или едно от тях 1, докато другото е 2. Структурата QA е подбрана от —СН2—, -CHF-, —CF2—, N R12-, -О-; и -S(=O)t-, където t е 0, 1, или 2; за предпочитане е, обаче, QA да бъде -СН2Взети заедно с предпочетени значения на г и s се вижда, че се получава спиро циклоалкил група, която може да бъде циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Тази спиро група предпочетено е заместена с 0 или 1 заместител R10, където R10 е -F или -СН3. Както вече е показано, когато Z има значението -OR12 , и Ra и/или RB е заместен с -OR12, -O-C(=O)R13; или -OC(=O)NR12R13, получените Z и R10 заместители: (1) -OR12 и (2) -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR R , съответно, не могат да бъдат закачени за съседни въглеродни атоми, т.е. да бъдат вицинални. Това условие се отнася за всички приложими значения на RA и RB, включително случая, който е обсъден тук, т.е. спиро структурата с формула (1.1.0).
По-горе са описани и дадени като структури голям брой значения на R и R1J и тези значения обхващат предпочетените реализации на настоящето изобретение и спрямо R и R . Съответно, тези значения не са повторени тука, а са дадени като цитат, въпреки че тук се повтарят in toto. Предпочетени значения на структурите RA и RB са представени в следващите частични формули от (2.6.1) до (2.6.22):
н (2.6.3)
(2.6.5)
Н (2.6.11) (2.6.4)
F (2.6.12)
(2.6.13) (2.6.14)
(2.6.17) (2.6.18) ★ *
(2.6.16) (2.6.19)
СН,
I 3 —Οι
Н (2.6.21)
СН,
I 3 —с— сн3 (2.6.22)
(2.6.10)
—С— Н (2.6.15)
Н I —С—
I Н (2.6.20)
5.4. Структурата Ο
Структурата Q обхваща фенил; пиролил; фуранил; тиенил; пиридил; пиримидинил; имидазолил; тиазолил; оксазолил; моноциклична -(С5-С7) циклоалкилна структура, която е член, подбран от групата, състояща се от циклопентенил, циклохексенил, и циклохептенил; или бициклична -(С7-С]0) циклоалкил или -(С7-Сю) циклоалкенил структури, за предпочитане една от структурите да бъде избрана от групата, състояща се от норборнанил, норборненил, бицикло [2.2.2]октанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[3.3.0]-октанил, бицикло[2.2.2]окт-5-енил, бицикло[2.2.2]окт-7-енил, бицикло [3.3.1] нонанил, циклодеканил и адамантанил. Всички тези значения на Q са заместени с RA и RB както е описано подробно по-долу. Предпочетените значения на Q са фенил, норборнанил, тиенил, и циклохексил, но други важни реализации на съединенията с формула (1.0.0) включват такива значения, при които Q е пиролил; фуранил; пиридил; пиримидинил; имидазолил; и циклохексенил.
Ясно е, че структурата Q е бивалентна група и мястото на закачване към връзките на RA/RB и Rc / R° може да варира едно спрямо друго. Така например, когато Q е фенил, местата на закачване могат да бъдат в орто-, мета- или пара- взаимно разположение, въпреки че пара- разположението е предпочетено. Освен циклохексил, Q може да бъде циклопентил или циклохептил. Когато Q е моноцикличен -(С5-С7) циклоалкенил, той може да има значение, подбрано от групата състояща се от циклопентен; циклохексен; и циклохептен. Когато Q е бициклична -(C7-Cio) циклоалкил или -(С7-Сю) циклоалкенил структура, предпочетените реализации включват значения на Q като норборнанил, норборненил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[3.3.0]-октанил, бицикло[2.2.2] окт-5-енил, бицикло[2.2.2] окт-7-енил, бицикло[3.3.1] нонанил, и адамантанил. Горе дадените предпочетени значения на Q могат да се представят с частичните формули (1.1.11) до (1.1.21):
0 (1.1.11) 0 (1.1.12) db (1.1.13) Λ (1.1.14) Λ (1.1.15) (1.1.16)
Ш Ф A <ε
(1.1.17) (1.1.18) (1.1.19) (1.1.20) (1.1.21)
От горе описаните моноциклични -(С5-С7) циклоалкенилни групи предпочетена реализация на съединенията с формула (1.0.0) е тази с участието на частичната формула (1.1.12), т.е. циклохексен.
5.5 Заместителите R hR
Q структурата е разположена между свързващите групи
-[Rc-C-RD]n и -[RAC-RB]m- както е описано подробно по-горе, и Q структурата е заместена със заместителите R1 и R2. R1 и R2 заместителите са всеки от тях независимо избрани от група, състояща се от -Н; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NRI2R13; -OC(=O)NR15R12; -NRI4C(=O)NRISR12; -NRi4C(=NR,4)NRi5R12;
-NRi4C(=NCN)NRi5R12; -NRl4C(=N-NO2)NRl5Ri2; -C(=NRI4)NRI5R12; -OC(=NRi4)NRI5R12; -OC(=N-NO2)NR1sR12; -NR15R12; -CH2NRI5R12; -NR14C(=O)R12; -NRI4C(=O)ORi2;
-NR14S(=O)pR13; и -S(=O)PNR12 R13, където p е 0, 1, или 2; и R12, R13, R14, и R15 имат същото значение както даденото по-горе. По-специално, има реализации на настоящето изобретение с единствен заместител, т.е. един от R1 и R2 е водород, а другият е със значение както е дефинирано по-горе. Единственият заместител е за предпочитане да се избере от -Н; -F; -С1; (СрСз) алкил; флуориран-(СгСз) алкил; (СрСз) алкокси; флуориран-(Сг С3) алкокси; -CN; -NO2; -ОН; и -C(=O)NH2.
Онези съединения от настоящето изобретение с единствен заместител R или R е за предпочитане той да бъде разположен на 2-място, т.е. орто- спрямо мястото на закачване на Q към свързващата група -[R -C-R Това е винаги така, когато Q е фенил. В предпочетени реализации на съединенията с формула (1.0.0) значението на R и R е дефинирано като -F; флуориран -(СрСз) алкил; или флуориран-(СгСз) алкокси. Между тези предпочетени реализации на съединенията с формула (1.0.0), тези в които R1 и R2 имат значение -F са особено предпочетени.
Когато R1 или R2 е различен от -Н, за предпочитане е да има халогенна група на 2'-място във фенилната група както е в значението на заместената структура Q в реализацията на съединенията с формула (1.0.2). Обикновено за предпочитане е R или R да бъде малка липофилна група, например, -F; флуориран -(СрСз) алкил; или флуориран-(СгСз) алкокси. Така
7 че, значението на заместител R или R както и всеки друг заместител на съединение с формула (1.0.0), който включва значение на-F; флуориран-(С1-С3) алкил; или флуориран-(С]-С3) алкокси, е подбран от група, състояща се от следните заместители:
-F -CH2F -chf2 -CF3 -CH2CH2F
-CH2CHF2 -ch2cf3 -CHFCH2F -CHFCHF2 -CHFCF3
-CF2CF2CF3 -0-CH2F -0-CHF2 -O-CF3 -O-CH2CH2F
-O-CH2CHF2 -O-CH2CF3 -0-CHFCH2F -O-CHFCHF2 -O-CHFCF3
-O-CF2CH2F -O-CF2CHF2 -O-CF2CF3
При използване на такъв тип R1 и R2 заместители селективността на цялата молекула може би се дължи на конформационното подреждане на липофилните структури спрямо съответната липофилна зона на PDE4 ензимния субстрат, или може да се дължи на промяна в липофилността на цялата молекула. Какъвто и да е действителният механизъм за постигане на селективността, всички подобни реализации се включват в обхвата на настоящето изобретение.
5.6 Z групата и нейната връзка с -[R -C-R структурата Както е описано вече по-горе, структурата -[RA-C-RB]m- е свързваща група между частите Q и Z от настоящето изобретение. Така че, Z е в съседство с -[RA-C-RB]m-, където, както вече е разгледано, предпочетено значение на m е 1. Тази връзка може да се представи с частичната формула (1.1.7):
(1.1.7) където “ * ” е символ, който представлява мястото на закачването на групата с частична формула (1.1.7) към структурата Q от останалата част на съединението с формула (1.0.0).
5.7 Крайната структура Z
Z е подбрано независимо от групата, състояща се от -OR12;
-C(=O)R12; и -CN; където R12 има значението, както е дефинирано тук.
За да се илюстрират други значения на Z, които са характерни за други реализации на съединенията с формула (1.0.0), по-долу са дадени структури с частични формули (3.0.1) до (3.0.24), които са различни значения, влизащи в обхвата на формула (1.1.7):
(1-1.7)
(3.0.4) (3.0.5) (3.0.1) (3.0.2) (3.0.3)
(3.0.10) (3.0.6) (3.0.7) (3.0.8) (3.0.9)
(3.0.15) (3.0.16) (3.0.17) (3.0.18) (3.0.19)
Когато Ra и RB имат значението на -(СрСб) алкил, заместен с 1 или 2 заместителя R10; и Z е -OR12; -C(=O)R12; и -CN; където R12 е -Н, —(С[-С4) алкил или фенил; получаващите се структури влизат в обхвата на съединенията с формула (1.1.7) и създават други реализации на съединенията с формула (1.0.0), което е илюстрирано с частичните формули (3.0.20) до (3.0.24) по-долу. Както вече е посочено, когато Z има значението -OR12, и RA и/или RB са заместени с -OR12; -O-C(=O)R13; или -OC(=O)NR12R13, получаващите се Z и R10 заместители: (1) -OR12 и (2) -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)N R12R13, съответно, не могат да бъдат закачени за съседен въглероден атом, т.е да бъдат вицинални. Това условие се отнася за всички приложими значения на RA и RB.
(3.0.20) (3.0.21) (3.0.22) (3.0.23) (3.0.24)
RA и Rb взети заедно образуват спиро структура, която е представена с частична формула (1.1.0):
TWWWW
r(H2C) /(CH2)S
QA (1-1.0) където г и s са независимо от 0 до 4, при условие че, сумата от г + s е най-малко 1 но не повече от 5; и QA е избрано от групата, състояща се от -СН2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -Ο-, и -S(=O)P-, където р е 0, 1 или 2; и споменатата спиро структура е заместена при всеки един или повече въглеродни атома, включително въглеродния атом от групата -СН2-, дефинираща QA, с 1 до 3 заместители R10, където R10 и R12 имат същото значение, както даденото по-горе.
Когато заместителят R10 е -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, то позиционната връзка на споменатите -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13 към радикала -OR12, която има значението Z, трябва да бъде различна от вициналната. Понататък, трябва да се има предвид, че въглеродният атом от групата -СН2-, определена като QA, е заместен с 0 до 3 заместители R10, и R10 може да има значение на -F. Съответно, тъй като значението на QA като -CHF или -CF2 вече е предвидено, то е ясно, че не може да се приложи -СН2-, заместена с 1 или 2 R10, при което R10 е -F.
Образуващите се групи са в обхвата на частична формула (1.1.7), дадена по-горе, която обхваща и други реализации на съединенията с формула (1.0.0), илюстрирани с частичните
формули (4.0.1) до (4.0.37):
. он он ό е • ОН δ • ОН Ϊ 0^ F . он
Ζ_λ (4.0.1) о (4.0.2) (4.0.3) (4.0.4) (4.0.5) (4.0.6)
(4.0.7) (4.0.8)
(4.0.9) (4.0.10) • OH ό Ν
CH3 (4.0.15)
(4.0.11) (4.0.12)
(4.0.18)
Ο (4.0.19)
(4.0.20)
F Cl (4.0.22) (4.0.17)
OH
(4.0.25)
- Ο-ΟΗ3 й о-сн3 (4.0.21)
F (4.0.28)
(4.0.29) (4.0.30)
(4.0.31)
H (4.0.36)
O (4.0.34)
H (4.0.35)
В горното описание са разяснени различни предпочетени аспекти на съединенията с формула (1.0.0). По нататък, за демонстрация на обхвата и съдържанието на настоящето изобретение са дадени специфични съединения, представляващи реализации на съединенията с формула (1.0.0). Такива примери с формула (1.0.0) включват, но не са ограничени, със следващите съединения с формули от (5.5.1) до (5.5.66):
лд;'„τ i i jbfa
№ Номенклатура Структурна формула
(5.5.1) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5wi-okch]-N-[4-[ 1 -хидрокси- 1 -метил-етил]-бензил]никотинамид 0 Ч JL н ХХлзн N 0 /1 X н3с сн3 N-o
(5.5.2) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-Н-[2-флуоро-4-[ 1 хидрокси-1 -метил-етил]бензил] -никотинами д ° ί IL JLH чД^снз N O Λ 1 н3с OH X'
(5.5.3) 7ранс-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-К-[4-[1хидрокси-1 -метил-етил] циклохексилметил]никотинамид A v он Ν—0
(5.5.4) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5№i-okch]-N-[4-[ 1 -хидроксициклобутил]-бензил]никотинамид 0 ί O^h^TQI/ОН N 0 Φ? N-θ'
(5.5.5) (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5 -ил-окси] -N- [4[2,2,2-трифлуоро-1хидрокси-етил]-бензил]никотинамид 0 Ar L а Η N 0 Τ φ, Ν-ο 1
(5.5.6) (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Х-[5-[ 1 хидрокси-етил]-тиофен-2ил-метил]-никотинамид N-о
(5.5.7) К-[4-Ацетил-бензил]-2[бензо[2,1,3]оксадиазол-5илокси]-никотинамид 0 У J н и JL сн Ν—ο
(5.5.8) (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-ЬТ-{ 1-[2флуоро-4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил]-фенил] -етил} никотинамид 0 CH3F j aA ΈΊ 1 IL A H (Am N O 1
(5.5.9) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси)-М-[4-[2-хлоро-4-( 1 хидрокси-1 -метил-етил]бензил]-никотинамид N'O
(5.5.10) (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-1Ч-[4-(1хидрокси-етил )-бензи л] никотинамид 0 (Ar νΎ^ ί Л н i N 0 T N^o
(5.5.11) (-)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-{ 1-[4(1 -хидрокси-1 -метил-етил] фенил] -етил} -никотинамид о 9нз н ЧЖ^ОН N 0 ф.. N-θ'
(5.5.12) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-К1-{ 1-[4(1 -хидрокси-1 -метил-етил]фенил]-етил} -никотинамид о сн3 ✓As Н3С ОН Ч Ν-0
(5.5.13) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Ь1- [4- (1 -хидрокси-1 -метил-етил] циклохекс-1 енилметил] никотинамид 0 (L^h^XX/ch3 N 0 Фц ° ” N~o
(5.5.14) (-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5 -ил-окси)-Ь1- [4- (1 -хидрокси-1 -метил-етил)циклохекс-1 -енилметил]никотинамид 0 Il Λ н LA.zch> N X ν OH 0, N-0
(5.5.15) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси)-Н-[4-( 1 -хидроксицик л опропил )-бензил ] никотинамид X O
(5.5.16) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси)-И-[2-флуоро-4-( 1 хидрокси-циклопропил]бензил]-никотинамид АХ” ____
(5.5.17) (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М- {1 -4-( 1 хидрокси-1 -метил-етил)фени л] -етил)-никотинамид 0 СНз N-0 1
(5.5.18) (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Н-[4-( 1 хидрокси-1,2,2-триметилпропил)-бензил]никотинамид 0 А сн, (д N X не/1 СНз но сн3 Ν-ο
(5.5.19) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-1Ч-[4-( 1 хидрокси-1,2-диметилпропил)-бензил]никотинамид 0 1Нз ' 11 Д н Мх1/снз ; N O ! А, но 1 ί ί 1 сн’ 1 II Ζ Ν Ν-0
(5.5.20) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси)-М- [4-( 1 -циано-1 метил-етил)-бензил]никотинамид 0 Ν 0 Д НзС CN Il Ν N-0
(5.5.21) 2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5ил-окси)-М-[4-[ 1 -хидрокси- 1 -метил-етил]-бензил] никотинамид 0 Ч н N 0 И н3с сн3 ζν N-S
(5.5.22) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5ил-окси)-И-[2-флуоро-4-[ 1 хидрокси-1 -метил-етил]бензил]- никотинамид 0 F Vo /Ц н3с он N'S
(5.5.23) 2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5ил-окси)-Ь1-[4-[ 1 -хидроксициклобутил]-бензил]никотинамид 0 NO φ. Ν-Υ
(5.5.24) (+)-2(Бензо[2,1,3]тиадиазол5 -и л-окси)-Ь1- {1 - [4-( 1 хидрокси-1 -метил-етил)фенил] етил} -никотинамид 0 сн3 ¢0 Ч». xU Нзс OH N'S
(5.5.25) (+)-2(Бензо[2,1,3]тиадиазол5 -ил-окси)-М- [4-( 1 хидрокси-1 -метил-етил]циклохекс-1 -енилметил]никотинамид 0 4Ν 0 φ.ν °
(5.5.26) 2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5ил-окси)-И-[2-флуоро-4-( 1 хидрокси- цикл опропи л )бензил ] никотинамид ( _/ω ύ
(5.5.27) (±)-2-(Бензо[2,1,3]тиадиа- 0 CH
I **3
зол-5-ил-окси)-№-[4-( 1 - IL A H |I N O CH3
хидрокси-1,2,2-триметил- (S но 1 CH3 CH3
пропил)-бензил] - yS
N-S
никотинамид
0 F
(5.5.28) 2-[2-Метил-бензо[ 1,2,3]три- (Ar
IL A H ^CH,
азол-5-ил-окси)-М- [2- N 0 A H3C' OH
флуоро-4- [ 1 -хидрокси-1 - li N
метил-етил]-бензил]- A \
никотинамид CH3
(5.5.29) (±)-2-[2-Метил-бензо[ 1,2,3] 0 Αγ A ϊίΑ
триазол-5-ил-окси)-Ь1-[4- A H N 0 u L.OH s 1 !
OF,
[2,2,2-трифлуоро-1 - A 3
хидрокси-етил] -бензил] - Ίΐ Z N n-n 1
никотинамид CH3
0 ?Η3
(5.5.30) (-)-2-[2-Метил-бензо[ 1,2,3] OH
триазол-5-ил-окси)-Ь1-{ 1-[4- (S H3c' 1 CH3
(1-хидрокси-1-метил-етил)-
N~N
фенил] етил} -никотинамид \ CH3
0
(5.5.31) 2-(2-Метил-бензо[ 1,2,3] (1 J и 1 JL /снз
триазол-5-ил-окси)-№- [4- [ 1 - N O 1 υ r* 1
ίίΊ нзс CN
циано-1 -метил-етил]- τΑν
бензил]-никотинамид V
сн3
0 F
(5.5.32) 2-(2-Метил-бензо[1,2,3] αν
триазол-5-ил-окси)-Ь1- [2ф лу оро-4-( 1 -хидроксициклопропил)-бензил]- ¢4 ν-ν \ C ζί
никотинамид H3
(5.5.33) Транс-2-[2-Метил-бензо Cl ch, :
[ 1,2,3]триазол-5-ил-окси]-К- N 0
[4- [ 1 -хидрокси-1 -метил- H3C OH
Qn
етил] -циклохексил-метил] - Τι ? ν-ν
никотинамид сн3
(5.5.34) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5- 0
ил-окси] -N- [4- [ 1 -хидрокси- Η
1 -метил-етил]-циклопент-1 - U π N 0 yoH
енил-метил]- никотинамид Λ H3C CH3
Ν-Ο
(5.5.35) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5- 0
ил-окси]-]Ч-[3-[ 1 -хидрокси- Η
1 -метил-етил]-норборнан-6- k ok N 0
ил-метил]-никотинамид ά H3c CH3
Υ, Ν-ο
(5.5.36) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-М-[3-[ 1 -хидрокси1 -метил-етил]-7-флуоронорборн-5-ен-6-ил-метил]никотинамид N 9 он ' ¢1. N-0
(5.5.37) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-Н-[2-[2,2,2трифлуоро-1 -хидроксиетил]-бицикло[2.2.2]октан5 -ил-метил]-никотинамид 0 ζΡ^π^^^γ-ΟΗ 9,~ Ν^ο
(5.5.38) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-1Ч-[3-ацетилбицикло[2.2.2]октан-7-ен-5ил-метил]-никотинамид 0 С X н TSXxCH, N O Π N—q
(5.5.39) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-К-[8-( 1 -хидрокси1-метил-етил)бицикло[3.2.1 ]октан-3-илметил]-никотинамид 9 OH COW- N-0
(5.5.40) (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Н-[5-[ 1 хидрокси-етил]-фуран-2-илметил]-никотинамид N-o
(5.5.41) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-М-[5-[ 1 -хидрокси1 -метил-етил]-пиридин-2ил-метил]-никотинамид 0 ( А н N О /ИГ X н3с сн3 W N^o
(5.5.42) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-1Ч-[5-[1-хидрокси- 1 -метил-етил]-оксазол-2-илметил]-никотинамид ' 0 A N-0 1
(5.5.43) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5№i-okch]-N-[5-[ 1 -хидрокси1 -метил-етил]-тиазол-2-илметил]-никотинамид cCoX-'· Ϊ H3cOH - V7 N-o
(5.5.44) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-1М-[6-[ 1 -хидрокси1 -метил-етил]-пиридин-3ил-метил]-никотинамид 0 CH3 ¢0 by*, ί хЦ H3C OH N-o
(5.5.45) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-И-[5-[ 1 -хидроксициклопропил]-пиридин-2ил-метил]-никотинамид 0 (1 J h I· JL/OH N 0 /\ A N-o
(5.5.46) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-окси]-14-[5-[ 1 -хидрокси- 1,2-диметил-пропил]оксазол-2-ил-метил]никотинамид ° сн3 j Л-сн31 1 Л Н м ЛЧСН 3 i N O 1 I OH N-o
(5.5.47) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5wi-okch]-N-[5-[ 1 -циано-1 метил-етил]-тиазол-2-илметил]-никотинамид /CH] 0 J η II )>—/ I H3c CN N~o
(5.5.48) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-тио] -N- [2-ф луоро-4- [ 1 хидрокси-1 -метил-етил]бензил]-никотинамид 0 X H3c CH3 Υ*? N-0
(5.5.49) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-тио] -Ь1-[2-флуоро-4-[ 1 хидрокси-1 -метил-етил]бензил]-никотинамид ° ΐ IL X H XjX^ch3 N S /Г I H3C OH N-6
(5.5.50) (±)-2-Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-1Ч-{1-[2флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-фенил]-етил)никотинамид ° 1Нз JL JL HO CH3 N—Q
(5.5.51) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-тио]-М-[2-флуоро-4-( 1 хидрокси-циклопропил)бензил]-никотинамид о ο I
N (ί Π 4s γ> Ν-ο
0
(5.5.52) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5- II 1
ил-тио]-К-[4-[ 1 -хид] рокси-1- It <1 N Η S
метил-етил]-бензш1 - X HjCuHj
никотинамид ( Λ
0 F
(5.5.53) 2-[2-Метил-бензо[ 1, 2,3]три- ίΡϊ ΙίΊ
it 4 Η
азол-5-ил-тио)-Н-[2-флуоро- N f. 4s Λ н3с он
4-[ 1 -хидрокси-1 -метил- I!
етил]-бензил]-никотинамид Ιι ν-ν
сн3
0
(5.5.54) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5- (Ρ L Η Υ4?
ил-тио]-К-[4-[ 1 -хидрокси-1 - kl & N 'S Υ0Η
метил-етил]-циклопент-1 - Λ НзС СН3
енил-метил]-никотинамид 11 Ν
0 F
(5.5.55) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5- Ίι z 1
ил-тио] -N-[3- [ 1 -хидрокси-1 - ( Д Η НС 1 ^Ύ>-ΟΗ н3с сн,
метил-етил]-7-флуоро- N ϊ
норборн-5 -ен-6-ил-метил] - ί
никотинамид Υγ Ν-ο
(5.5.56) (±)-2-Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-М-[5-[1хидрокси-етил] -фуран-2илметил] -никотинамид |Г1 Il N N-6
(5.5.57) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-тио]-1Ч-[5-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-пиридин-2-илметил]-никотинамид 0 Vs А н3с сн3 Vr ! N-o
(5.5.58) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5ил-тио]-Ь[-[5-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-оксазол-2-илмети л] -никотинамид θ N-o
(5.5.59) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5ил-окси]-Ь1-[5-[ 1 -хидрокси1 -метил-етил]-оксазол-2-илметил]-никотинамид oVv V * “· N-s7
(5.5.60) 2-[2-Метил-бензо[ 1,2,3]триазол-5-ил-окси)-1Ч-[3-[1хидрокси-1 -метил-етил] норборнан-6-ил-метил]никотинамид 0 A. H>c ch, n-nx CH3
(5.5.61) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5wi-tho]-N-[3-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-7-флуоронорборн-5 -ен-6-ил-метил] никотинамид он А н3с ch3 N N-S
(5.5.62) 2-[2-Метил-бензо[ 1,2,3]триазо л- 5 -wi-okch)-N- [3 ацетил-бицикло[2.2.2] окт-7ен-5-ил-метил]никотинамид 0 У JL η 1S1 *^YCH3 ¢1,. 0 ch3
(5.5.63) (±)-2-Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-К-[5-[1хидрокси-етил]-фуран-2-илметил] -никотинамид N-s
(5.5.64) 2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-окси)-14-[5-[1хидрокси-1 -метил-етил]пиридин-2-ил-метил]никотинамид 0 I A H N 0 H3c CH3 П n-n CH3
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
6.0 Методи за получаване на съединенията с формула (1.0.0)
Подходящ метод за получаване на съединенията с формула (1.0.0), където Q групата е, по-специално, фенил, и R5 и R6 са взети заедно като образуват структура с частична формула (1.1.1), с частична формула (1.1.4), или с частична формула (1.1.5):
R8 (1-1.1)
Z->N'r7 \\ /
N-S /
R8 (1-1-4)
(О)
е илюстриран със Синтетична схема (10.0.0), дадена по-долу:
Синтетична схема (10.0.0)
където R е карбоксилна защитна група, особено нисш алкилов естер; Q1 е -О-, -S- или -N(R7); RA, RB, Rc, RD, R1, R2, R4, Z, m и n имат значението, което е дефинирано тук; ТХФ е тетрахидрофуран; ДМФ е диметилформамид; EDCI е 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; и НОВТ е 1-хидроксибензотриазол хидрат.
В етап 1 на Синтетичната схема (10.0.0) защитената 2-хлоро никотинова киселина се обработва с 5-хидроксибензофуразан, т.е. 5хидрокси-бензо[2,1,3]оксадиазол, за да се получи съединение, в което Q1 е -О-. Съответно, за да се получи съединение, в което Q1 е -S-, се използва 5-хидроксибензо[1,3,2]тиадиазол, и 5-хидроксибензо[1,2,3]триазол се използва за да се получи съединение, в което Q1 е -N(R7)- и R7 е -Н. Карбоксилната група на изходната 2-хлоро никотинова киселина се защитава, например чрез използването й под формата на един от нейните алкилови естери, за предпочитане етилов естер. Другите обикновено използвани защитни групи за карбоксилни групи са също подходящи.
В етап 1 защитената 2-хлоро никотинова киселина и 5хидроксибензофуразан реагират в присъствието на цезиев карбонат, CS2CO3, при използване на сух Ν,Ν-диметилформамид (DMF) като разтворител. Тази реакция е добре известен метод за синтезиране на асиметрични етери с помощта на арилокси халоген заместителен механизъм. Вместо Cs2CO3 могат да се използват други силни бази, например, NaOH, КОН, NaH, t-BuOK (калиев трет.-бутоксид), или К2СО3 може да се използва вместо Cs2CO3. Вместо диметилформамид могат да се използват други апротни, полярни разтворители, например, ацетон; нитрометан; ацетонитрил; сулфолан; диметилсулфоксид (ДМСО); N-метилпиролидинон (НМП); метил етил кетон (2-бутанон); или тетрахидрофуран (ТХФ). Най-предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид (DMF).
След образуване на горе описаната реакционна смес тя се нагрява до от 70° до 110°С, обикновено от 80° до 100°С, и най-добре 90°С.
100
Реакционната смес трябва да се нагрее при по-ниската от горе посочените температури за известно време - от 1 до 6 дни, за предпочитане 2 до 5 дни, най-добре 3 или 4 дни. Когато нагряването е при по-високата от посочените температури, реакцията протича по-бързо - от до 5 дни, обикновено % до 3 дни, и най-често от 1 до 2 дни.
В етап 2 на Синтетичната схема (10.0.0) защитената 2(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси) никотинова киселина, например, полученият в етап 1 етилов естер се освобождава от защитата чрез обработка с мека база като литиев хидроксид, LiOH, в апротен разтворител, например, 1,4-диоксан, диметоксиетан (ДМЕ), или тетрахидрофуран (ТХФ), за предпочитане тетрахидрофуран (ТХФ). Реакцията може да се проведе при стайна температура за от 8 до 24 часа, обикновено 10 до 20 часа, най-добре 12 часа.
В етап 3 на Синтетичната схема (10.0.0) 2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5илокси) никотинова киселина, получена на етап 2, която съставлява лявата част на съединение с формула (1.0.0), реагира със съединение, което води до образуването на дясната част на съединение с формула (1.0.0). Това съединение е под формата на амин и в резултат се получава амидна връзка, която свързва двете половини на съединение с формула (1.0.0). Реакцията се извършва при използване на смес от куплиращите агенти 1-[3(диметиламино)пропил]3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) и
1-хидоркисбензотриазол (НОВТ). Могат да се използват и други куплиращи агенти, например, дициклохексакарбодиимид (DCCI), Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-ил диетил фосфат.
Реакцията на куплиране се провежда в апротен, поляран разтворител, например ацетон; нитрометан; ацетонитрил; сулфолан; диметилсулфоксид (ДМСО); N-метилпиролидинон (НМП); или метил етил кетон (2-бутанон). Най-предпочетен разтворител е Ν,Ν101 диметилформамид (DMF). Реакцията се провежда при стайна температура до леко над стайната температура, и за период от 8 до 24 часа, обикновено 10 до 20 часа, най-добре 12 часа.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
7.0 Фармацевтични соли и други форми
Горе описаните съединения на настоящето изобретение могат да се използват под формата на киселини, естери или други химични класове съединения, към които описаните съединения принадлежат. Също така, в обхвата на изобретението е използването на тези съединения под формата на фармацевтично допустими соли, производни на различни органични и неорганични киселини и бази по методиките, добре известни на специалистите.
Формите от фармацевтично допустими соли на съединенията с формула (1.0.0) се получават в повечето случаи по обикновените методики. Когато съединенията с формула (1.0.0) съдържат карбоксилна група, подходяща сол се получава при реакция на съединението с подходяща база, за да се получи съответната адиционна сол на базата. Примери на такива бази са хидроксидите на алкалните метали, например, калиев хидроксид, натриев хидроксид и литиев хидроксид; алкоксиди на алкалните метали, например, калиев етанолат и натриев пропионолат; и различни органични бази като пиперидин, диетаноламин, и N-метилглутамин. Включени са също алуминиеви соли на съединенията с формула (1.0.0).
За някои съединенията с формула (1.0.0) могат да се получат адиционни соли с киселини, синтезирани чрез взаимодействие на дадените съединения с фармацевтично допустими органични и неорганични киселини, например, халогеноводороди като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид; други минерални
102 киселини и съответните им соли като сулфат, нитрат, фосфат и т.н; и алкил- и моноарил-сулфонати като етансулфонат, толуенсулфонат и бензенсулфонат; и други органични киселини и съответните им соли като ацетат, тартарат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др.
Съответно, фармацевтично допустимите адиционни соли на съединенията с формула (1.0.0) включват, но не се ограничават от: ацетат, адипат, алгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат (безилат), бисулфат, бисулфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсулфонат, каприлат, хлорид, хлоробензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дихидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, галактерат (от лигава киселина), галактуронат, глюкохептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, хемисукцинат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хипурат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2хидроксиетансулфонат, йодид, изетионат, изо-бутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансулфонат, метилбензоат, монохидрогенфосфат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, палмоат, пектинат, персулфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
По-нататък, базични соли на съединенията от настоящето изобретение включват, но не се ограничават от: алуминиева, амониева, калциева, медна, фери-, феро-, литиева, магнезиева, манганова, мангани-, калиева, натриева и цинкова соли. Предпочетени между горе изброените соли са амониевите; солите на алкалните метали калий и натрий; и солите на алкалоземните метали калций и магнезий. Соли на съединенията с формула (1.0.0), производни на фармацевтично допустими, нетоксични органични бази включват, но не се ограничават от: първични, вторични и
103 третични амини, заместени амини, включително природно срещаните заместени амини, циклични амини, и базични йонообменни смоли, например, аргинин, бетаин, кафеин, хлоропрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилетилендиамин (бензатин), дициклохексиламин, диетаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изо-пропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, 1\Г-метил-О-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминни смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетаноламин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, и трис-(хидроксиметил)-метиламин (трометамин).
Съединения от настоящето изобретение, които съдържат базична азот-съдържаща група, могат да се кватернизират с такива агенти като (Cj -С4) алкил халогениди, например, метил, етил, изо-пропил и трет.-бутил хлориди, бромиди и йодиди; ди(С1-С4) алкил сулфат, например, диметил, диетил и диамил сулфати; (Ci0-Cj8) алкил халогениди, например, децил, додецил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; и арил-(СгС4) алкил халогениди, например, бензил хлорид и фенетил бромид. Такива соли позволяват получаването на водоразтворими и масло-разтворими съединения от настоящето изобретение.
От горе изброените фармацевтични соли са предпочетени без да се ограничават с тях ацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, хемисукцинат, хипурат, хидрохлорид, хидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, натриев фосфат, стеарат, сулфат, сулфосалицилат, тартарат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Киселинните адиционни соли на базичните съединения с формула (1.0.0) се синтезират при смесване на свободна база с достатъчно количество от желаната киселина, за да се получи солта по обичайния начин. Формите на свободната база се различават от
104 съответните соли до известна степен по физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но в друго отношение солите са еквивалентни на формите от свободните бази за целите на настоящето изобретение.
Както е посочено, фармацевтично допустимите базични адиционни соли на съединенията с формула (1.0.0) се образуват с метали или амини, като алкални метали и алкалоземни метали, или органични амини. Предпочетени метали са натрий, калий, магнезий и калций. Предпочетени органични амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, Н-метил-Пглюкамин и прокаин.
Базичните адиционни соли на киселите съединения от настоящето изобретение се получават при взаимодействие на свободна киселина с достатъчно количество от желаната база като солта се получава по обичайния начин. Формата на свободната киселина може да се регенерира чрез взаимодействие на солевата форма с киселина и изолиране на свободната киселина по обичайния начин. Формите на свободната киселина се различават от съответните соли до известна степен по физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но в друго отношение солите са еквивалентни на формите от свободните бази за целите на настоящето изобретение.
Съставни солеви форми също са включени в обхвата на настоящето изобретение, когато съединението от настоящето изобретение съдържа повече от една групи, които могат да образуват такива фармацевтично допустими соли. Примери на типични съставни соли включват, но не се ограничават от битартарат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и трихидрохлорид.
В светлината на горното се вижда, че изразът “фармацевтично допустима сол” използван тук означава активен ингредиент, съдържащ съединение с формула (1.0.0), използвано под формата на
105 сол, особено когато солта придава на активния ингредиент подобрени фармакокинетични свойства в сравнение със свободната форма на активното съединение или някоя друга солева форма на даденото активно съединение, използвана преди това. Фармацевтично допустимата солева форма на даден активен ингредиент може да придава на активния ингредиент желано фармакокинетично свойство, което той не е притежавал преди това, и даже може да повлиява положително фармакодинамиката на дадения активен ингредиент по отношение на неговата терапевтична активност в организма.
Фармакокинетичните свойства на даден активен ингредиент, които могат да се повлияят благоприятно включват, например, начинът по който активният ингредиент се транспортира през клетъчните мембрани, който от своя страна може директно и положително да влияе върху абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскретирането на дадения активен ингредиент. Докато начинът на прилагане на фармацевтичния състав е важен, и различни анатомични, физиологични и патологични фактори може да влияят критично върху биоразпространението му, то разтворимостта на дадения активен ингредиент зависи обикновено от вида на дадената сол, в която се превръща и се използва. Освен това, както специалистът може да разбере, воден разтвор на дадения активен ингредиент ще осигури най-бърза абсорбция на дадения активен ингредиент в тялото на пациента, който се лекува, докато липидните разтвори и суспензии, както и дозите от твърди форми, водят до побавна абсорбция на дадения активен ингредиент.
Оралнато приемане на активен ингредиент с формула (1.0.0) е найпредпочетеният начин за прилагане по причини на безопасност, удобство и икономичност, но абсорбцията на такива орални дози може да се повлияе неблагоприятно от физичните характеристики
106 като полярност, емезис, причинен от дразнене на гастроинтестиналната лигавица, деструкция на храносмилателните ензими и ниско pH, неравномерна абсорбция или движение в присъствие на храна или други лекарства, и метаболизъм от ензимите на лигавицита, чревната флора, или черния дроб. Състав с даден активен ингредиент в различни фармацевтично допустими солеви форми може да бъде ефективен при преодоляването или облегчаването на един или повече от горе изброените проблеми, които се срещат при абсорбция на дози от орални форми.
Съединение с формула (1.0.0), получено по методите описани тук, може да се отдели от реакционната смес, в която то е получено, по всеки от известните на химиците, специализирани в синтез на органични съединения, начини. След като се изолират тези съединения трябва да се пречистят по известните методи. Различни методи и техники могат да се използват за изолиране и пречистване, включително, например, дестилация, прекристализация, колонна хроматография, йонообменна хроматография, гелова хроматография, афинитетна хроматография, препаративна тънко-слойна хроматография и екстракция с разтворители.
7.1 Стереоизомери
Съединение, което се описва с формула (1.0.0), може да бъде такова, че съставящите го атоми да могат да се подредят пространствено по два или повече различни начина, макар да са свързани един с друг по един и същ начин. В резултат даденото съединение съществува под формата на стереоизомери. Цис-транс изомерията не е нищо друго, освен един тип стереоизомерия. Когато стероизомерите са огледални образи, които не могат да бъдат наложени един върху друг, те са енантиомери, които имат хиралност или лява и дясна форма, поради присъствието на един или повече асиметрични
107 въглеродни атома в структурата им. Енантиомерите са оптично активни и следователно различими по въртенето на равнината на поляризираната светлина в еднаква степен, но в различни посоки.
Ако в съединение с формула( 1.0.0) има два или повече асиметрични въглеродни атома, за всеки от тях са възможни две конфигурации. Когато има два асиметрични въглеродни атома, например, са възможни четири стереоизомера. Освен това, тези четири възможни стереоизомера могат да се подредят в шест възможни двойки стереоизомери, които се различават една от друга. За да може двойка молекули с повече от един асиметричен въглероден атом да бъдат енантиомери, те трябва да имат различни конфигурации при всеки асиметричен атом. Тези двойки, коиот не са свързани като енантиомери имат различна стереохимична взаимовръзка, наречена диастереомерна зависимост. Стереоизомерите, които не са енантиомери се наричат диастереоизомери или по-често срещаното диастереомери.
Всички известни аспекти на стереохимията на съединенията с формула (1.0.0) се разглеждат като част от настоящето изобретение. В обхвата на настоящето изобретение са включени съединения с формула (1.0.0), които са стереоизомери, и когато те са енантиомери - индивидуалните енантиомери, рацемични смеси на дадените енантиомери, и изкуствени, т.е. произведени смеси, съдържащи различни части от дадените енантиомери, които са различни като пропорция от тази в рацемичната смес. Когато съединение с формула (1.0.0) обхваща стереоизомери, които са диастереоизомери, в рамките на това съединение се включват индивидуалните диастереоизомери, както и смеси от всеки два или повече диастереоизомери в произволни пропорции.
С илюстративна цел в случая на един асиметричен въглероден атом в съединение с формула (1.0.0), което води до (-)(7?) и (+)(£)
108 енантиомери изобретението обхваща всички техни фармацевтично допустими солеви форми, предлекарства и техни метаболити, които са терапевтично активни и полезни при лечение или при профилактика на болести и болестни състояния, описани понататък. Когато съединение с формула (1.0.0) съществува под формата на енантиомери (-)(/?) и (+)(5), изобретението обхваща отделно (+)(5) енантиомер и отделно (-)(/?) енантиомер, в случаите когато цялата, или по-голямата част на терапевтичната активност се дължи само на един от дадените енантиомери, и/или само един от енантиомерите проявява нежелани странични ефекти. В случаите когато няма съществена разлика между биологичната активност на двата енантиомера, съединението с формула (1.0.0) обхваща (+)(5) енантиомер и (-)(/?) енантиомер, присъстващи едновременно в рацемична смес или като нерацемична смес в произволни техни пропорции.
Например, при особени биологични активности и/или физични химични свойства на двойка или серия от енантиомери на съединение с формула (1.0.0), което ги притежава, крайният терапевтичен продукт може да бъде съставен от различни съотношения на енантиомерите. За илюстрация, в случай където има една двойка енантиомери, те могат да се използват в съотношения като 90% (R) - 10% (S); 80% (R) - 20% (S); 70% (R) - 30% (S); 60% (R) - 40% (S); 50% (R) - 50% (S); 40% (R) - 60% (S); 30% (R) - 70% (S) ; 20% (R) - 80% (S); и 10% (R) - 90% (S). След като се изяснят свойствата на различните енантиомери на съединение с формула (1.0.0), когато има такива, се определят точните пропорции на един или повече енантиомера с някои желани свойства, които ще съставят крайния терапевтичен продукт.
109
7.2 Изотопи
По-нататък в обхвата на съединение с формула (1.0.0) е предвидено да се включат и негови белязани с изотопи форми. Белязаната с изотоп форма на съединение с формула (1.0.0) е идентична с основната форма на това съединение с изключение на това, че един или повече атома са заместени със същите атоми, но които имат различна атомна маса или масово число и не се срещат в природата. Примери на изотопи, които се намират лесно като търговски продукти и които могат да се включат в съединение с формула (1.0.0) с помощта на добре установени методики, са изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, например, 2Н, 3Н, 13С, I4C, I5N, 18О, 31Р, 32Р, 35S, 18F, и 36С1. Съединение с формула (1.0.0), негово пред-лекарство или фармацевтично допустима сол, всяко от които съдържа един или повече от горе споменатите изотопи, и/или други изотопи на други атоми са предвидени в обхвата на настоящето изобретение.
Белязано с изотоп съединение с формула (1.0.0) може да се използва по различни полезни начини. Например, белязано с изотоп съединение с формула (1.0.0), например съединение с включен радиоактивен изотоп като 3Н или 14С, се използва за изследване на разпределението на лекарството и/или субстрата в тъканите. Тези радиоактивни изотопи, т.е. тритий, 3Н, и въглерод-14, 14С, са особено предпочетени поради лесното им получаване и добра детекция. Включването на по-тежки изотопи, например, девтерий, 2Н, в съединение с формула (1.0.0) дава терапевтично предимство поради по-голямата метаболитна стабилност на даденото белязано с изотоп съединение. По-голямата метаболитна стабилност се превръща директно в увеличен in vivo полу-живот или намалено дозиране, което при повечето обстоятелства е предпочетена реализация на настоящето изобретение. Белязано с изотоп
110 съединение с формула (1.0.0) обикновено се получава чрез извършването на синтезите, дадени в Синтетичните схеми и подобни описания, Примери, и препаративни методики като небелязания с изотоп реагент се замества с лесно достъпен белязан с изотоп реагент.
В съединение с формула (1.0.0) може да се включи също девтерий, Н, с цел за да се въздейства върху окислителния метаболизъм на даденото съединение по пътя на първичния кинетичен изотопен ефект. Първичният кинетичен изотопен ефект е промяната в скоростта на химичната реакция, която настъпва при заместване с изотопно ядро, която от своя страна е причинена от промяната в енергиите на основното състояние, необходими за образуване на ковалентна връзка в резултат на даденото изотопно заместване. Заместването с по-тежки изотопи обикновено води до понижаване на енергията на основното състояние за дадена химична връзка, следователно води до намаляване на скоростта за скоростоопределящия етап на късане на връзка. Ако настъпи късане на връзка в или близо до областта на минимума енергия по координатите на многостадийната реакция, разпределението на съотношението между продуктите може да се промени съществено. За илюстрация, когато девтерият е свързан към въглероден атом на място, което не може да се замести, са типични разлики в скоростта kM/KD = 2-7. Тази разлика в скоростта, ако се приложи успешно за съединение с формула (1.0.0), което е лабилно към окисление, може да промени драстично профила на даденото съединение in vivo и да доведе до подобрени фармакокинетични свойства.
При откриването и внедряването на терапевтични агенти, опитните специалисти се стремят да оптимизират фармакокинетичните параметри, запазвайки същевременно желаните in vitro свойства. Разумно допускане е, че много съединения с лоши фармакоIll кинетични профили са лабилни по отношение на окислителен метаболизъм. In vitro чернодробни микрозомни изследвания, които сега се правят, дават ценна информация за протичането на окислителния метаболизъм, което позволява рационално проектиране на девтерирани съединения с формула (1.0.0) с подобрена стабилност поради устойчивост спрямо подобен окислителен метаболизъм. По този начин се получава значително подобрение на фармакокинетичните профили на съединения с формула (1.0.0), което може да се изрази количествено с увеличаването на времето на полу-живот in vivo (t/2), концентрацията при максимален терапевтичен ефект (Стах), площта под кривата на доза-отговора (AUC) и F; и с намаляването на времето за изчистване, дозата и цената.
За илюстрация на горното, съединение с формула (1.0.0), което има множество потенциални места за окислителен метаболизъм, например, бензилни водородни атоми и водородни атоми на а място спрямо азотен атом, се получават като серии от аналози, различни комбинации от водородни атоми са заменени с девтериеви атоми, така че някои, повечето или всички водородни атоми да бъдат заместени с девтериеви атоми. Определянето на времето на полуживот дава бързо и точно определяне на степента на подобряване на устойчивостта към окислителен метаболизъм. По този начин е определено, че времето на полу-живот на изходното съединение може да бъде увеличено дори до 100% в резултат на подобно заместване на водорода с девтерий.
Заместване на водорода с девтерий в съединение с формула (1.0.0) може да се използва също за постигане на благоприятно изменение на метаболитния профил на изходното съединение като начин за намаляване или елиминиране на нежеланите токсични метаболити. Например, когато се получава токсичен метаболит при окислително
112 късане на въглерод-водород връзка, С-Н, предполага се, че девтерираният аналог ще доведе до силно намаляване или елиминиране на продуцирането на нежелания метаболит, даже в случай, когато даденото окисление не е скоросто-определящ стадий. Друга информация за постиженията в областта на заместването водород с девтерий може да се намери, например в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52 33263334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994; и Jarman et al., Carcinogenesis 16(4) 683-688,1993.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
8.0 Терапевтични приложения и клинични заключения
Описанието, което следва, се отнася за терапевтичните приложения на съединенията с формула (1.0.0) и където е приложимо е дадено обяснение на клиничните заключения, свързани с такива терапевтични приложения. Дадени са също описания на различни in vitro анализи и опити с моделни животни, които могат да дадат достатъчно данни за дефиниране и демонстриране на терапевтичната полза от съединенията с формула (1.0.0).
Терапевтична полза от съединенията с формула (1.0.0) при пациенти или субекти с болести или болестни състояния, както са дадени тук по-нататък и необходимостта от такова лечение е описана. Благоприятните резултати са лечебни когато се прилагат при животни и хора. Използваните тук термини “животно” и “животни” с цел да се подчертае че човешките същества са отделени от другите представители на животинското царство. Съединенията с формула (1.0.0) имат терапевтично приложение при лечение на бозайници и по-специално на хора. Всички основни подразделения на класа на бозайниците (Mammalia) са включени в обхвата на настоящето
113 изобретение като реципиенти на терапевтичното лечение, описано тук. Бозайниците са приятели на хората и следователно е вероятно те да бъдат също лекувани. Това се отнася особено за кучетата и котките като видове бозайници. Други ценни бозайници са домашните животни и тяхното лечение съгласно настоящето изобретение е възможно от гледна точка на лошите икономически последици при липса на лечение на техните болести и болестни състояния. Това се отнася особено за видовете бозайници коне, говеда, свине и овце.
Съединенията с формула (1.0.0) инхибират PDE4 изозима и следователно имат широк спектър на терапевтични приложения, както е описано по-долу поради основната роля, която PDE4 семейството от изозими играе във физиологията на бозайниците. Ензимната роля, изпълнявана от PDE4 изозимите е вътреклетъчната хидролиза на аденозин 3',5'-монфосфата (сАМР) в провъзпалителните левкоцити. От своя страна сАМР е отговорен за медииране ефектите на многобройните хормони в тялото, и като резултат PDE4 инхибирането играе важна роля в най-различни физиологични процеси. Има обширна специална литература описваща ефектите на PDE4 инхибиторите върху отговорите на различни възпалителни клетки, които в допълнение към сАМР повишението включват инхибиране на пероксидно продуциране, дегранулация, хемотаксис и освобождаване на тумор некрозис фактор (TNF) в еозинофили, неутрофили и моноцити.
PDE4 е идентифициран за пръв път през 1985, Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34 2997-3000, 1985, и PDE4 инхибиторите ролипрам и денбуфилин са изследвани най-напред в клинични условия за индикации при CNS (централна нервна система) като депресията. След това е установено, че PDE4 е основната фосфодиестераза във възпалителните левкоцити. Четири подтипа PDE4, т.е. PDE4A,
114
PDE4B, PDE4C, и PDE4D са широко разпространение в човешките тъкани, определено от присъствието на техните мРНКи. PDE4 се експресира в тъканите на бъбреците, тимуса, тънките черва и дебелото черво, и е силно експресиран в тъканите на мозъка, белите дробове, скелетни мускули, простата и левкоцити на периферната кръв (PBL). Съвсем слабо се експресира в тъканите на сърцето, плацентата, черния дроб, панкреаса, жлъчката, тестисите и яйчниците. PDE4A и PDE4B също се експресират силно в тъканите на мозъка и скелетните мускули, и съвсем слабо в тъканите на плацентата, черния дроб, и яйчниците. PDE4C също се експресира силно в тъканите на скелетните мускули. И също се експресира слабо в тъканите на яйчниците. PDE4C обикновено не може да бъде
измерен в повечето от горе споменатите тъкани.
PDE4 семейството от изозими е преобладаващата форма на фосфодиестераза, открити в клетъчните типове, които участват в хроничните възпалителни болести, и между изолираните от костния мозък клетъчни типове, само тромбоцитите не експресират PDE. PDE4 е главният сАМР-метаболизиращ ензим в имунните и възпалителните клетки и е един от двата главни сАМРметаболизиращи ензими в гладката мускулатура на дихателните пътища. PDE4 присъства изключително в неутрофилите, еозинофилите, базофилите и моноцитите, докато в макрофагите имат също активност PDE3 и PDE1; й в Т лимфоцитите проявяват активност PDE7. Благоприятният противовъзпалителен ефект на инхибиторите на PDE се проявява при опити in vitro, при което е установено, че тези съединения инхибират генерирането на пероксиди в човешките моноцити, еозинофили и неутрофили; освобождаването на медиатори в базофилите, макрофагите и неутрофилите; и освобождаването на TNFa в моноцити и макрофаги. PDE инхибиторите инхибират също освобождаването на
115 медиатори във възпалителните клетки като моноцити и моноцитно производни макрофаги, белодробни мастни клетки, Т лимфоцити, В лимфоцити, алвеолни макрофаги и еозинофили.
Благоприятни противовъзпалителни ефекти се наблюдават също in vivo, включително инхибиране на микроваскуларните изливи в белите дробове на сензитизирани морски свинчета, и редукция на бронхиалната хипер-активност и еозинофилия в cynomolgus маймуни след повтаряща се антигенна атака. Показано е също, че PDE4 инхибиторите мощно подтискат освобождаването на TNFoc от мононуклеарни фагоцити.
ф 8.1 Астма
Една от най-важните дихателни болести, които се лекуват с PDE4 инхибитори от типа на обхвата на съединенията с формула (1.0.0) е астмата, хронично общо увеличаващо се по целия свят заболяване, което се характеризира с периодична обратима обструкция на дихателните пътища, свръх склонност към отговори и възпаление на дихателните пътища. Причината за астмата все още не е изяснена, но най-обичайната патологична изява на астмата е възпаление на дихателните пътища, което може да бъде значително даже при ф пациенти с умерена астма. Въз основа на бронхиална биопсия и изследване на лаваж е показано ясно, че астмата включва инфилтрация на мастни клетки, еозинофили, и Т-лимфоцити в дихателните пътища на пациентите. Бронхоалвеоларен лаваж (BAL) на атопични астматици показва активиране на интерлевкина (IL)-3, IL-4, IL-5 и гранулоцит/макрофаг-колониен стимулиращ фактор (GM-CSF), което предполага присъствие на Т-хелперна 2 (Th-2)подобна Т-клетъчна популация.
Съединения с формула (1.0.0) инхибират PDE4 в човешки еозинофили и следователно са полезни при лечение на атопична и не-атопична астма. Терминът “атопия” се отнася за генетично
116 предразположение към развиване на тип I (непосредствени) реакции на свръхчувствителност спрямо обичайни антигени от околната среда. Най-честата клинична проява е алергичен ринит, докато бронхиалната астма, атопичния дерматит и хранителната алергия се срещат по-рядко. Съответно, изразът “атопична астма” използван тук се приема за синоним на “алергична астма”, т.е. бронхиална астма, която е клинична проява в сензитизиран индивид. Терминът “не-атопична астма” използван тук се отнася за всички други астми, особено основната или “истинската” астма, която се провокира от различни фактори, включително интензивно упражнение, дразнещи частици, психологичен стрес и др.
Ползата от съединения с формула (1.0.0) за лечение на атопична астма и не-атопична астма е установена и демонстрирана с помощта на модели за PDE инхибиране, инхибиране на еозинофили активация и бронходилататорни модели, описани по-долу.
Инхибиране на PDE изозими - Способността на съединения с формула (1.0.0) да инхибират селективно PDE е демонстрирана с тест за инхибиране на човешки PDE. В този тест всички изоензимни препарати са получени от човешки източници. PDE3 и PDE4 препарати са получени при използване на предимството че PDE3 изозимите преобладават в тромбоцитите, a PDE4 изозимите - в неутрофилите. Използват се следните техники. Събира се цитратна човешка кръв и неутрофилите се отделят чрез декстранна седиментация, центрфугиране в плътностен градиент и хипотоничен лизис на еритроцити. Човешки тромбоцити от същия източник се измиват с PBS (NaCl 140 mM, КС1 2.7 тМ, КН2РО4 1.5 тМ, Na2HPO4 8.1 тМ, pH 7.4). Неутрофилите и тромбоцитите се суспендират в 10 мл буфер (0.24 М захароза, ImM EDTA, 1 тМ дитиотреитол, 10 тМ трие HCI, pH 7.4), съдържащ разтвори на следните протеазни инхибитори: 5рл/мл фенилметилеулфонил-
117 флуорид (7 мг/мл в 2-пропанол), 1 μ/мл леупептин и пепстатин А (1 мг/мл всеки в етанол). След обработка с ултразвук за 15 сек при 4°С хомогенатаът се центрофугира (2200g). Утайката се ре-суспендира в 10 мл буфер и обработката с ултразвук се повтаря. Събраните супернатанти се съхраняват при -20°С.
Други изоензими се пречистват частично с помощта на хроматографски методи, описани в литературата, като PDE1 и PDE5 са получени от човешки бял дроб, PDE2 е получен от човешки тромбоцити. PDE активността се анализира в присъствие и отсъствие на тестваната субстанция с формула (1.0.0) при различни концентрации, при използване на метода на колонен йоно-обмен, описан от Thompson et al., Nucleotide Res., 10 69-92, 1979; c 1 μΜ[3Η]-цикличен AMP като субстрат (PDE3 и PDE4), или 0.5 μΜ калций, 0.125μΜ калмодулин и 1.0 μΜ[ Нфцикличен AMP (PDE1), или 100 μΜ[3Η]-цикличен AMP (PDE2), или 1.0 μΜ[3Η]-цикличен GMP (PDE5).
В този метод за анализ съединенията с формула (1.0.0) инхибират предимно PDE4 изозими като имат относително слаб инхибиращ ефект върху PDE1, PDE2, PDE3 и PDE5.
Селективната PDE4 инхибиторна активност на съединенията с формула (1.0.0) може да се определи също при използване на батерия от пет различни изозими съгласно известните на специалистите методики. Тъканите, използвани като източници на различните изозими са следните: PDE1B - свинска аорта; PDE1C сърце на морско свинче; PDE3 - сърце на морско свинче; PDE4 човешки моноцит; и PDE5 - кучешка трахея. PDE IB, 1С, 3 и 5 се пречистват частично с обичайните хроматографски методики; Torphy and Ciesinski, Mol. Pharmacol. 37 206-214, 1990. PDE4 се пречиства до кинетична хомогенност чрез последователно използване на анионобменна, последвана от хепарин-Сефароза
118 хроматография; Torphy et al., J.Biol.Chem. 267 1798-1804, 1992. PDE активността се анализира c протокола на Torphy and Ciesinski, описан в по-горе цитираната работа.
Възможно е също да се определи способността на PDE4 инхибиращите съединения с формула (1.0.0) да увеличават сАМР акумулирането в интактни тъкани чрез използване на U-937 клетки, човешка моноцитна клетъчна линия, за която е показано, че съдържа голямо количество PDE4. За да се определи нивото на PDE4 инхибиращата активност в интактни клетки, недиференцирани U937 клетки (приблизително 105 клетки/реакционна епруветка) се инкубират с различни концентрации (0.01-1000 μΜ) на PDE инхибитори за 1 мин и 1 μΜ простагландин Е2 за допълнителни 4 мин. Клетките се лизират 5 мин след иницииране на реакцията чрез добавяне на 17.5% перхлорна киселина, pH се довежда до неутрална стойност чрез добавяне на 1М КСО3, и сАМР съдържанието се определя чрез RIA. Общият протокол за този анализ е описан в Brooker et al., “Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP”, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979.
Бронходилатираща активност - Различни изозим-селективни PDE инхибитори са идентифицирани като причиняващи ефективна релак-сация на гладката мускулатура на дихателните пътища при човека, в тъканите и клетките на която е установено наличие на ензимна активност от PDE 1, 2, 3, 4 и 5. Показано е, че селективните инхибитори на PDE3 и PDE4 причиняват релаксация на бронхиалните пръстени при различни условия. Освен това, сАМР участва не само в релаксацията на гладките мускули, но също упражнява общо инхибиторно влияние върху пролиферацията на гладките мускули на дихателните пътища. Хипертрофията и хиперплазията на гладките мускули на дихателните пътища може да се модулира от сАМР, и тези условия са обичайни морфологични
119 особености на хроничната астма. Показано е, че комбинацията от PDE3 и PDE4 инхибитор има забележим инхибиращ ефект върху пролиферацията. Няколко PDE изозимни семейства, включително PDE4 са намерени в човешките белодробни артерии и е показано, че селективните PDE инхибитори предизвикват релаксация на белодробните артериални пръстени.
Релаксация на човешки бронх - Проби от бял дроб на човек, взети чрез дисекция по време на операция от рак са получени 3 дни след отделянето. Малките бронхи (вътрешен диаметър « 2 до 5 мм) се изрязват, нарязват се на сегменти и се поставят в съхранявани в течен азот ампули от 2 мл, напълнени с фетален говежди серум (FCS), съдържащ 1.8 М диметилсулфоксид (ДМСО) и 0.1 М захароза като криопротекторни агенти. Ампулите се поставят в полистиролова кутия (11 х 11 х 22 см) и се замразяват със средна скорост на охлаждане около 0.6°С/мин във фризер, поддържан при 70°С. След 3-15 часа ампулите се прехвърлят в течен азот (-196°С), където се съхраняват до използването им. Преди употреба ампулите се държат 30-6- мин при -70°С преди да се размразят за 2.5 мин чрез поставяне на ампулите във водна баня при 37°С. След това бронхиалните сегменти се изплакват чрез поставянето им в съд с разтвор на Krebs-Henseleit (μΜ: NaCl 118, КС14.7, MgSO4 1.2,
CaCl21.2, KH2PO41.2, NaHCO3 25, гликоза 11, EDTA 0.03) при 37°C, нарязват се на пръстени и се суспендират в 10 мл органни бани за изометрично напрежение с предварително натоварване около 1 г. Кривите концентрация/отговор се получават чрез кумулативни добавяния, като всяка концентрация се добавя когато е получен максимален ефект от предходната концентрация. В края на кривата концентрация/отговор се добавя папаверин (300 μΜ) за да се
120 предизвика пълна релаксация на бронхиалните пръстени. Ефектът се приема като 100% релаксация.
В горния тест моделни съединения с формула (1.0.0) продуцират концентрационно зависима релаксация на препаратите - пръстени от човешки бронхи при концентрации в интервала от 0.001 до 1.0 μΜ като предпочетените реализации са активни при концентрации в интервала от 5.0 пМ до 50 пМ.
Подтискане на бомбезин-индуцирана бронхоконстиркция - Мъжки морски свинчета Dunkin-Hartley (400 - 800 г), имащи свободен достъп до храна и вода преди експеримента, се анестезират с натриев фенобарбитал (100 мг/кг i.p.). Животни, загрети при 37°С с нагревна възглавничка, като температурата се контролира с ректален термометър, се вентилират с помощта на трахеална канюла (около 8 мл/кг, 1 Hz) със смес от въздух и кислород (45:55 об/об). Вентилацията се следи с пневмотахограф, поставен върху трахеята, който е свързан с диференциална предавка на налягане в линията на респираторната помпа. Промените в налягането в торакса се следят директно чрез интраторакална канюла, при използване на диференциална предавка на налягане, така че разликата в налягането между трахеята и торакса да се измерва и записва. От тези измервания на въздушния поток и транспулмонарното налягане с помощта на дигитален електронен респираторен анализатор се изчисляват както резистанса във въздушния път (Ri см Н2О/л/сек), така и комплаянса (Cddyn) за всеки респираторен цикъл. Кръвното налягане и сърдечният пулс се записват от каротидната артерия с трансдюсер на налягането.
Когато стойностите за базалния резистанс и комплаянс са стабилни, се индуцира постоянна бронхоконстрикция чрез непрекъсната интравенозна инфузия на бомбезин (100 пг/кг/мин). Бомбезинът се разтваря в 100% етанол и се разрежда с фосфатно буфериран
121 физиологичен разтвор. Тестваните съединения с формула (1.0.0) се прилагат когато отговорът на бомбезина е максимален и стабилен, какъвто той става 2 мин след началото на инфузията на бомбезина. Затихването на бронхоконстрикцията се определя 1 час след интратрахеално или интрадуоденално вливане или болусна инжекция. Бронхоспазмолитичната активност се изразява с % инхибиране на началното максимално съпротивление (Rd), предизвикано от инфузията на бомбезин. ED50 стойностите представляват дозата, която води до 50% редукция на увеличаването на резистанса, индуциран от бомбезина. Продължителността на действието се дефинира като време в минути, за което бронхоконстикцията се редуцира 50% или повече. Влиянието върху кръвното налягане (ВР) и сърдечния пулс (HR) се характеризират с ED2o стойности; т.е. дозите, които намаляват ВР и HR с 20%, измерено 5 мин след прилагането.
Тестваните съединения с формула (1.0.0) се прилагат или като разтвори или, в случая на интратрахеално или интрадуоденално вливане, като водни суспензии, съдържащи 0.5% трагакант, когато тестираното съединение не е добре разтворимо. Суспензиите се обработват с ултразвук 5 мин за да се раздробят до фини частици преди прилагането. Всяко лекарство се тестира с 2 до 4 дози (п = 3-4 за доза). Използват се адекватен брой контроли (5-6).
В горния модел за тестиране, съединения с формула (1.0.0) проявяват бронходилатираща активност при дозиране в интервала от 0.001 до 0 0.1 мг/кг z.v. или 0.1 до 5.0 мг/кг i.d.
Тест с астматични плъхове - Тест за оценка на терапевтичното действие на съединение с формула (1.0.0) върху симптома диспнея, т.е. трудно или тежко дишане, използва плъхове получени от една инбредна линия астматични плъхове. Използвани са женски (190 — 250 g) и мъжки (260 -400 g) плъхове.
122
Яйчният албумин (ЕА), категория V, кристализиран и лиофилизиран, алуминиев хидроксид и метилсергид бималеат, използувани при този тест, са търговски достъпни. Провокацията и последващите дихателни отчитания са направени в прозрачна пластмасова кутия с вътрешни размери 10 х 6 х 4 инча. Капакът на кутията може да се маха. При употреба, капакът е здраво закрепен на мястото си с четири щипки и една непроницаема за въздух преграда се поддържа с мека гумена гарнитура. През средата на всеки край на камерата е вмъкнат един небулизатор чрез непроницаема за въздух преграда и всеки край на кутията също има един отвор. В единия край на кутията е вмъкнат пневмотахограф и е свързан с волуметричен трансдюсер на налагане, който след това е свързан с динограф чрез съответни съединители. Докато антигенът се превръща в аерозол, отверстията са отворени и пневмографът е изолиран от камерата. След това отворите се затварят и пневмографът и камерата се свързват по време на регистрирането на дихателната характеристика. За провокация, 2 ml 3% разтвор на антиген във физиологичен разтвор се поставят във всеки небулизатор и се прави аерозол с въздух от малка помпа, с диафрагма оперираща при 10 psi и скорост на потока 8 1/т.
Плъхове се сензитизират чрез подкожно инжектиране на 1 ml суспензия, съдържаща 1 mg ЕА и 200 mg алуминиев хидроксид във физиологичен разтвор. Те са използувани между 12 и 24 дни след сензитизацията. За да се елиминира серотониновия компонент на отговора, плъховете се третират предварително интравенозно, 5 минути преди аерозолната провокация с 3.0 mg/kg метилсергид. След това плъховете са излагани на аерозол от 3% Е А във физиологичен разтвор за точно 1 минута, след което са регистрирани дихателните профили за следващи 30 минути.
123
Времетраенето на непрекъсната диспнея е измервано от респираторните регистрации.
Тестираните съединения с формула (1.0.0) общо са въвеждани или орално, 1-4 часа преди провокация, или интравенозно 2 минути преди провокация. Съединенията са разтваряни във физиологичен разтвор или в 1% метоцел (methocel) или са суспендирани в 1% метоцел. Обемът на тестираното инжектирано съединение е 1 ml/kg (интравенозно) или 10 ml/kg (орално). Преди орално третиране, плъховете са гладували за една нощ. Активността на плъховете е определяна въз основа на тяхната способност да понижават времетраенето на симптомите на диспнея, в сравнение с група от третирани с вехикулум контроли. Едно тестирано съединение от Формула (1.0.0) е оценявано въз основа на серия дозировки и е изведена ED5o, която е определена като дозата (mg/kg), която инхибира времетраенето на симптомите с 50%.
Белодробни механизми при тренирани, съзнателни Squirrel маймуни - Способността на съединенията с формула (1.0.0) да инхибират Ascaris антиген, предизвиква промени в респираторните параметри, например, резистентност на дихателните пътища на Squirrel маймуни като тест обекти, е определена с този метод. Процедурата на тестиране включва поставяне на тестираните Squirrel маймуни на столове в камери за излагане на аерозол. За контролни цели, измерванията на дихателната механика на дихателните параметри, са регистрирани през период от около 30 минути, за установяване нормалните контролни стойности на всяка маймуна за същия ден. За орално въвеждане, съединения с формула (1.0.0) са разтваряни или суспендирани в 1% разтвор на метоцел ( метилцелулоза, 65HG, 400 cps) и са давани в обем 1 ml/kg телесно тегло. За аерозолно въвеждане на съединения с формула (1.0.0) е използуван ултразвуков небулизатор. Периодите на предварително
124 третиране варират от 5 минути до 4 часа преди провокация на маймуните с аерозолни дози от Ascaris антиген.
След провокация, всяка минута данни е калкулирана като процент промяна спрямо контролните стойности за всеки дихателен параметър, включително съпротивление на дихателните пътища (резистанс) (RL) и къмплаянс (динамична разтегливост) (Cdyn)· Резултатите от всяко тестирано съединение са получени последователно за минимален период от 60 минути след провокация, които след това са сравнени с предварително получени минали изходни контролни стойности за дадената включена маймуна. По-нататък, общо стойностите за 60 минути след провокация за всяка маймуна, т.е. миналите изходни стойности и тестираните стойности, са усреднени поотделно и са използувани за изчисление общия процент на инхибиране отговора на Ascaris антиген от тестираното съединение. За статистически анализ на резултатите е използуван paired t-тест.
Предотвратяване на индуцирана бронхоконстрикция при алергични овце - По-долу е описана процедура за тестиране терапевтичната активност на съединенията с формула (1.0.0) за предотвратяване на бронхоконстрикция. Тя се основава на откритието за някои породи алергични овце, с известна чувствителност към специфичен антиген, Ascaris suum, които отговарят при инхалационна провокация с остри, също и с късни бронхиални отговори. Прогресирането на острите и късните бронхиални отговори във времето се приближава до кинетиката за времето, наблюдавана при хора с астма, още повече, фармакологичната модификация на острите и късните отговори е сходна с тази наблюдавана при човека. Отговорите на тези овце спрямо антигенна провокация, са наблюдавани в найголяма степен при техните големи дихателни пътища, което прави
125 възможно да се мониторират ефектите като промени в белодробната резистентност, т.е. специфична белодробна резистентност.
Използувани са зрели овце със средно тегло 35 kg (диапазон 18-50 kg). Всички използувани животни отговарят на следните критерии: 1) те имат естествена кожна реакция спрямо 1:100 или 1:10000 разреждания на Ascaris suum екстракт, и 2) те предварително са реагирали на инхалационна провокация с Ascaris suum, с остра бронхоконстрикция и късна бронхиална обструкция. Виж Abraham et al., Am.Rev.Resp.Dis. 128 839-844, 1983.
Овце, които не са седирани, са обездвижвани в една количка, в положение легнали по очи, с имобилизирана глава. След топична анестезия на носните пътища с 2% разтвор на лидокаин, е въведен балонен катетер през едната ноздра в долния езофаг. След това животните са интубирани с ендотрахеална тръба с балон през другата ноздра като е използуван флексибилен фиброоптичен бронхоскоп като водач. Плевралното налягане е определяно с езофагеален балонен катетер (изпълнен с 1 ml въздух), който е позициониран така, че инспирацията да създава отрицателна дефлексия на налягане с ясно забележими кардиогенни осцилации. Латерално налягане в трахеята е измервано с катетер със страниичен отвор (вътрешни размери: 2.5 mm), въведен и позициониран дистално от върха на назотрахеалната тръба. Транспулмоналното налягане, т.е. разликата между трахеално налягане и плеврално налягане, е измервано с трансдюсер за диференциално налягане. Тестиране катетерната система на трандюсера за налягане, разкрива отсъствие на преместване фазата между налягане и поток до честота от 9 Hz. За измерване на белодробния резистанс (RL), максималният край на назотрахеалната тръба е свързан с пневмотахограф. Сигналите на потока и транспулмоналното налягане са регистрирани на осцилоскоп, който е свързан с компютер за on-line
126 изчисление на RL на транспулмоналното налягане, дихателния обем получен чрез интегриране и поток. Анализ на 10-15 вдишвания е използуван за определяне на RL. Газовият обем на гръдния кош (Vtg) е измерван с боди плетизмограф, за получаване на белодробния резистанс (SRl = Rl , Vtg).
Аерозоли от Ascaris suum екстракт (1:20) са създадени като е използуван наличен медицински небулизатор, който прави аерозол с един мас медианен аеродинамичен диаметър от 6.2 pm (геометрично стандартно отклонение, 2.1), както е определен с електричен анализатор на размера. Изходът от небулизатора е насочен в пластмасова Т-тръбичка, единият край на която е прикачен към назотрахеалната тръба и другият край, на която е свързан с инспирационната част на конвенционален респиратор. Аерозолът е доставян в общ обем 500 ml при скорост 20 ml за една минута. Така, всяка овца получава еквивалентна доза антиген при изпитванията с плацебо и препарата.
Преди антигенната провокация, са получени изходните измервания на SRl, инфузията на тестираното съединение е започвана 1 час преди провокация, измерването на SRl е повтаряно и след това овцата е получавала инхалационна провокация с Ascaris suum антиген. Измервания на SRl са получени непосредствено след антигенната провокация и 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5 и 8 часа след антигенна провокация. Тестовете с плацебо и препарата са отделени най-малко с 14 дни. В едно следващо проучване, на овцете е давана болус доза от тестираното съединение, последвана от инфузия на тестираното съединение за 0.5 - 1 час преди Ascaris suum провокация и за 8 часа след Ascaris провокация, както е описано погоре. Използуван е Kruskal-Wallis еднофакторен ANOVA тест, за сравнение острите незабавни отговори срещу антигена и максимума
127 на късния отговор при контролните и третираните с препарата животни.
Противо-възпалителна активност - Противо-възпалителната активност на съединенията с формула (1.0.0) е демонстрирана чрез инхибиране на еозинофилното активиране. При този тест са взимани кръвни проби (50 ml) от не-атопични доброволци, с брой на еозинофили в границите между 0.06 и 0.47 х 109 L’1. Венозна кръв е събирана в центрофужни епруветки съдържащи 5 ml тринатриев цитрат (3.8%, pH 7.4).
Некоагулираната кръв е разредена (1:1, v:v) с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS, несъдържащ калций или магнезий) и е надслоена над 15 ml изотоничен Percoll (плътност 1.082 - 1.085 g/ml, pH 7.4), в 50 ml центрофужна епруветка. След центрофугиране (30 минути, 1000 х g, 20°С), мононуклеарни клетки на границата между плазма/Percoll са аспирирани внимателно и отстранени.
Утайката от неутрофили/еозинофили/еритроцити (около 5 ml обем) е суспендирана внимателно в 35 ml изотоничен разтвор на аммониев хлорид (NH4CI, 155 тМ; КНСО3, ЮтМ; EDTA 0.1 тМ; 0-4°С). След 15 минути клетките са промити двукратно (10 мин. 400 х g, 4°С) в PBS, съдържащ фетален телешки серум (2%, FCS).
Използвана е магнитна система за разделяне еозинофили и неутрофили. Тази система е способна да раздели клетки в суспензия съответно на повърхностни маркери и съдържа постоянен магнит, в който е поставена колона, която включва магнетизиращ се стоманен матрикс. Преди употреба, колоната се уравновесява с PBS/FCS за 1 час и след това се промива с ледено студен PBS/FCS на ретроградна основа с 20 ml спринцовка. Към основата на колоната се прикачва 21G игла за подкожно инжектиране и се оставят да изтекат 1-2 ml студен буфер през иглата.
128
След центрофугиране на гранулоцитите, надстоящата течност е аспирирана и клетките внимателно се ресуспендират със ΙΟΟμΙ магнитни частици (анти-CD 16 моноклонално антитяло, конюги-рано със суперпарамагнитни частици). Сместа от еозинофили/ неутрофили/анти-СО16 магнитни частици е инкубирана на лед за 40 минути и след това е разредена до 5 ml с ледено-студен PBS/FCS. Клетъчната суспензия бавно е въвеждана в горната част на колоната и кранчето е отворено за да позволи на клетките да се придвижат бавно в стоманения матрикс. След това колоната е промита с PBS/FCS (35 ml), който е добавен внимателно в горната част на колоната, така че да не наруши магнитно белязаните неутрофили, вече хванати в стоманения матрикс. Не-белязаните еозинофили са събрани в 50 ml центрофужна епруветка и са промити (10 минути, 400 х g, 4°С). Получената утайка е ресуспендирана в 5 ml балансиран солеви разтвор на Hank’s (HBSS) така, че да бъде възможно определянето на клетъчния брой и чистота преди употреба. Разделящата колона се отстранява от магнита и се елюира неутрофилната фракция. След това колоната е промита с PBS (50 ml) и етанол (абсолютен) и съхранявана на 4°С.
Общият брой клетки е изброен с микро клетъчен брояч. Добавена е 1 капка лизогенен разтвор към пробата, която след 30 секунди е изброена повторно, за определяне примесите от еритроцити. Изготвени са цитоспин натривки върху Shandon Cytospin 2 cytospinner (100 μΐ проби, 3 минути, 500 оборота/минута). Тези препарати са оцветени и е правено диференциално клетъчно броене със светлинен микроскоп, като са изброени поне 500 клетки. Клетъчната жизненост е определена чрез ексклузия с трипаново синьо.
Еозинофили са разреждани в HBSS и са пипетирани в 96-ямкови микротитрационни платки (МТР) 1-10 х 103 клетки/ямка. Всяка ямка
129 съдържа 200 μΐ проба включваща: 100 μΐ еозинофилна суспензия; 50 μΐ HBSS; 10 μΐ луцигенин; 20 μΐ активиращ стимул; и 20 μΐ тестирано съединение.
Пробите са инкубирани с тестираното съединение или вехикулум за 10 минути, преди добавянето на активиращ стимул fMLP (10 μΜ), разтворен в диметилсулфоксид и след това разреден в буфер, така че най-високата използувана концентрация на разтворителя е 1% (при 100 μΜ тестирано съединение). MTPs са разклащани за улеснение смесването на клетки и среда и МТР е поставяна в луминометър. Общата луминисценция и профилът по време на всяка ямка е измерван едновременно за 20 минути и резултатите, изразени като условни единици или като процент от fMLP-индуцирана луминисценция в отсъствие на тестирано съединение. Резултатите са пригодени за Hill уравнение и IC50 стойности са изчислени автоматично.
Съединения с формула (1.0.0) са активни при горния метод за тестиране при концентрации в диапазона от 0.000 ΙμΜ до 20.0 μΜ, с предпочитани изпълнения - активни при концентрации в диапазона от 0.5 пМ до 1000 пМ.
От горното се вижда, че съединения с формула (1.0.0) са полезни за лечение на възпалителни заболявания или обструктивни заболявания на дихателните пътища или други състояния, включващи обструкция на дихателните пътища. В частност, те са полезни за лечение на бронхиална астма.
С оглед на тяхната противо-възпалителна активност, тяхното влияние върху хипер-реактивността на дихателните пътища и техния профил по отношение на PDE изоензимно инхибиране, в частност като селективни PDE4 инхибитори, съединенията от Формула (1.0.0) са полезни за лечение, в частност профилактично лечение, на обструктивни или възпалителни заболявания на
130 дихателните пътища. Така, чрез продължително и регулярно въвеждане за продължителни периоди от време, съединенията с формула (1.0.0) са полезни за осигуряване предварителна протекция срещу повтаряне на бронхоконстрикция или друга симптоматична атака като последствие от обструктивно или възпалително заболяване на дихателните пътища. Съединенията с формула (1.0.0) са полезни също за контрол, подобрение или отмяна на изходния статус на такива заболявания.
Имайки предвид тяхната бронходилататорна активност, съединенията с формула (1.0.0) са полезни като бронходилататори, например, при лечение на хронична или остра бронхоконстрикция и за симптоматичното лечение на обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища.
Думите “лечение” и “третиране” както се използуват навсякъде в настоящата спецификация и претенции по отношение обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища, трябва да се разбират съответно, като обхващащи профилактични и симптоматични начини на терапия.
В светлината на горното описание, може да се види, че настоящето изобретение се отнася също до метод за лечение на хиперреактиивност на дихателните пътища при бозайници; до метод за постигане бронходилатация при бозайници; и в частност, до метод за лечение на обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища, по-специално астма, при бозайник, който се нуждае от него, който метод се характеризира с това, че се въвежда на споменатия бозайник, ефективно количество съединение с формула (1.0.0).
Обструктивните или възпалителни заболявания на дихателните пътища, за които настоящето изобретение е приложимо, включват астма; пневмокониоза; хронична еозинофилна пневмония; хронично
131 обструктивно заболяване на дихателните пътища или белите дробове (COAD или COPD); и респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS), както и обостряне хипер-реактивността на дихателните пътища, като последствие на друга лекарствена терапия, например, аспирин или терапия с β-агониист.
Съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на астма от всякакъв тип, етиология или патогенеза; включително ендогенна астма дължаща се на патофизиологични нарушения, екзогенна астма, предизвикана от някой фактор на околната среда и есенциална астма от неизвестна и не видима причина. Съединенията с формула (1.0.0) са полезни за лечение на алергична (атопично/бронхиална/^Е-медиирана) астма; и те са полезни също така за лечение на не-атопична астма, включително например, бронхитна, емфизематозна, индуцирана с упражнение астма и окупационна астма; не-ефективна астма, която е последствие от микробна, по-специално бактериална, микотична или протозойна или вирусна инфекция; и други не-алергични астми, например зараждаща се астма (Wheezy infant синдром)(кихавичен синдром при деца).
Съединенията с формула (1.0.0) по-нататък са полезни за лечение на пневмокониоза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; включително например, алуминоза (болест на бокситните работници); антракоза (миньорска астма); астбестоза (астма на парни техници); халикоза (кремъчна болест), птилоза, предизвикана от вдишване на прах от щраусови пера; сидероза, предизвикана от вдишване на железни частици; силикоза (болест на точиларите), бисиноза (астма от памучен прах); и пневмокониоза от талк.
132
8.2 Хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD)
Съединенията с формула (1.0.0) са полезни по-нататък за лечение на COPD или COAD, включително хроничен бронхит, белодробен емфизем или диспнея свързана с него. COPD се характеризира с необратима, прогресираща обструкция на дихателните пътища. Хроничният бронхит е свързан с хиперплазия и хипертрфия на мукозните секретиращи жлези на субмукозата в голлемите хрущялни дихателни пътища. Goblet клетъчна хиперплазия, мукозна и субмукозна възпалителна клетъчна инфилтрация, едем, фиброза, мукусни запушалки и задебелен гладък мускул, са открити в терминалните респираторни бронхиоли. Малките дихателни пътища са известни като главно място за обструкция на дихателните пътища. Емфиземът се характеризира с деструкция на алвеоларната стена и загуба на белодробна еластичност. Идентифицирани са също известен брой рискови фактори като свързани с честотата на COPD. Добре установена е връзката между тютюнопушене и COPD. Други рискови фактори включван излагане на въглищен прах и различни генетични фактори. Виж Sandford ert al., “Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease,” Eur.Respir. J. 10 1380-1391, 1997. Честотата на COPD е повишена и представлява значително икономическо натрупване на популациите в индустриализираните нации. COPD се представя също клинично със широк диапазон от вариации от прост хроничен бронхит без инвалидизиране до пациенти в тежко инвалидизирано състояние, с хронична дихателна недостатъчност.
COPD се характеризира с възпаление на дихателните пътища, какъвто е случая с астма, но възпалителните клетки, които са открити в бронхоалвеоларната течност от лаваж и храчки на пациенти са повече неутрофили, отколкото еозинофили. Повишени нива на възпалителни медиатори също са намерени у COPD
133 пациенти, включително IL-8, LTB4 и TNF-α, и е намерено, че повърхностният епител и суб-епитела на бронхите на такива пациенти, са инфилтрирани с Т-лимфоцити и макрофаги. Симптоматично подобрение за COPD пациенти може да бъде осигурено с приложението на β-агонист и антихолинергични бронходилататори, но прогресирането на заболяването остава непроменено. COPD е лекувано с приложение на теофилин, но не с голям успех, въпреки това той намалява броя на неутрофилите в храчки на COPD пациенти. Стероидите също не дават много надежда като агенти за задоволително лечение при COPD.
В съответствие с това, приложението на съединенията с формула (1.0.0) за лечение на COPD и сродни заболявания и включително обструктивни заболявания на дихателните пътища, представлява значителен напредък в тази област. Настоящото изобретение не е ограничено до който и да е специален начин на действие или някоя хипотеза, като до начина, по който желаните терапевтични цели са получени чрез използуване съединенията с формула (1.0.0). Обаче, в тази област е признато, че PDE4 е преобладаващият PDE в неутрофили и макрофаги; Cheng et al., “Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site,“ Bioorg.Med.Chem.Lett. 5 1969-1972, 1995; Wright et al. “Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMPinsensitive phosphodiesterase,” Biochem.Pharmacol. 40 699-707, 1990; Schudt et al., “Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai,” Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 344, 682-690, 1991; и Tenor et al., “Cyclic nucleotides phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages,” Clin.Exp.Allergy 25 625-633, 1995.
134
За да осигури по-добро разбиране на настоящето изобретение, тук е направено заключението, че съединенията с формула (1.0.0) инхибират PDE4s в неутрофили, което има за резултат намален хемотаксис, активиране, прилепване и деграну-лация; Schudt et al., Ibid, (пак там) ; Nelson et al., “Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst,” J.Allergy Clin.Immunol. 86 801-808, 1990; и Bloeman et al., “Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells,” Am.J.Physiol. 272 L580-587, 1997.
Направено е също заключението, че съединенията с формула (1.0.0) редуцират продукцията на пероксиден анион, медиирана с PDE4s в неутрофили на периферната кръв и че те регулират синтезата на левкотриени меддиирана от PDE4s; Wright et al., Ibid.·, Schudt et al., Ibid.·, Bloeman et al., Ibid., Al Essa et al., “Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism,” Biochem.Pharmacol., 49 315-322, 1995; Ottonello et al., “Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils,” Clin.Exp.Immunol. 101 502506, 1995; и Ottonello et al., “Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents,” Br.J.Haematol. 91 566-570,1995.
По-нататък е направено заключението, че съединенията с формула (1.0.0) инхибират CDllb/CD18 експресията; В erends et al., “Inhibition of PAF-induced expression of CD lib and shedding of L-selection on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram, Eur.Respir. J. 10 1000-1007, 1997; и Derian et al., “Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil
135 adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators,” J.Immunol. 154 308-317, 1995.
По-нататък е направено заключението, че съединенията с формула (1.0.0) инхибират алвеоларните макрофагни PDE4s, при което редуцират освобождаването на хемотаактични фактори и TNF-oc; и че съединенията с формула (1.0.0) повишават синтезата и улесняват освобождаването от моноцитите на противо-възпалителен цитокин IL-10, който от своя страна е способен да понижава генерирането на TNF-a, IL-Ιβ и GM-CSF от мононуклеарните клетки на синовиалната течност, при което увеличават общия противо-възпалителен профил на PDE4s инхибиторите от Формула (1.0.0); Schudt et al., “PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs,” Eur.Respir. J. 8 1179-1183, 1995; и Kambayashi et al., “Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages,” J.Immunol. 155 4909-4916, 1995. Приложението на PDE4 инхибитори за лечение на COPD при хора пациенти е демонстрирано в клинични изпитвания. Третиране с SB207,499, известен също като ariflo (арифло) и представен от Формула (0.1.9) по-горе, както и по-долу, в доза 15 mg два пъти дневно за шест седмици, е показано, че води до повишение на FEV ι и увеличен (forced) витален капацитет (FVC); Brown, W.M., “SB207499,” Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39-47,
1999. Клиничната ефикасност на SB-207,499 също е демонстрирана в едно четири седмично изпитване, което предоставя данни за подобрен FEVi; и едно шест седмично проучване при COPD пациенти получаващи 15 mg два пъти дневно, също предоставя данни за подобрен FEVi; Brown, Ibid. SB-207,499, или арифло, е описан вече по-горе и може да бъде представен с формула (0.1.9):
136
8.3 Бронхит и бронхиектазии
В съответствие с особените и различни инхибиторни активности, описани по-горе, които притежават съединенията с формула (1.0.0), те са полезни при лечение на бронхит от всякакъв тип, етиология или патогенеза, включително например, остър бронхит, който има късо на тежко протичане и е предизвикан от излагане на студ, вдишване на дразнещи вещества, или на остра инфекция; остър ларинготрахеален бронхит, който е една форма на не-дифтеритен круп; фъстъчен бронхит, който е предизвикан от наличието на фъстъчено зърно в един бронх; катарален бронхит който е форма на остър бронхит с профузно мукопурулентно отделяне; хроничен бронхит е продължителна форма на бронхит с повече или по-малко изразена тенденция за повторение след етапи на затихване, дължащ се на повтарящи се атаки от остър бронхит или хронично общо заболяване, характеризиращо се с атаки на кашлица, с оскъдна или профузна експекторация и с вторични промени на белодробната тъкан; крупозен бронхит, който се характеризира със силна кашлица и пароксизми на диспнея; сух бронхит, който се характеризира с оскъдна секреция на жилави храчки; инфекциозен астматичен бронхит, който е синдром белязан от развитие на симптоми на бронхоспазъм, последван от инфекции на дихателния тракт у хора с астма; продуктивен бронхит, който е бронхит свързан с продуктивна кашлица; стафилококов или стрептококов бронхит, които са
137 предизвикани от стафилококи или стрептококи; и везикуларен бронхит, при който възпалението се простира в алвеолите; които понякога са видими под плеврата като белезникаво-жълти гранулации като просени зърна.
Бронхиектазиите са хронична дилатация на бронхите, отличаващи се с миризлив дъх и пароксизмална кашлица с експекторация от мукопурулентна материя. Заболяването може да засяга равномерно тръбата, в който случай се определя като цилиндрични бронхиектазии, или може да се проявява като неправилни джобове, в който случай се наричат сакуларни бронхиектазии. Когато дилатираните бронхиални тръбички имат терминални закръглени разширения, се използува термина фузиформени бронхиектазии. В тези случаи, където състоянието на дилатация се простира до бронхиолите, се означава като капиларни бронхиектазии. Ако дилатацията на бронхите е със сферична форма, състоянието се означава като като цистични бронхиектазии. Сухи бронхиектазии се появяват където участвуващата инфекция е епизодична и може да се придружава от хемоптиза, кървава експекторация или оцветена с кръв храчка. През периодите на затишие на сухите бронхиектазии, кашлицата, която се появява не е продуктивна. Фоликуларни бронхиектазии са тип бронхиектазии, при които лимфоидната тъкан в засегнатите области става силно увеличена и чрез проектиране в бронхиалния лумен, може сериозно да наруши или частично да запуши бронха. Съответно на това, съединенията с формула (1.0.0) са полезни за подобряващото лечение на различните горе-споменати типове бронхиектазии, като пряк резултат от тяхното инхибиране на PDE4 изоензими.
Ползата от съединенията с формула (1.0.0) като бронходилататори или бронхоспазмолитични агенти за лечение на бронхиална астма, хроничен бронхит и сродни заболявания и нарушения, описани тук,
138 може да бъде демонстрирана, като се използуват известен брой различни in vivo животински модели, известни в тази област, включително тези описани в параграфите по-долу.
Бронхоспазмолитична активност in vitro - Способността на съединенията с формула (1.0.0) да предизвиикват релаксация на трахеален гладък мускул на морско свинче, е демонстрирана в следната процедура. Морски свинчета (350-500 g) са убити с натриев пентотал (100mg/kg i.p.). Трахеята е сецирана и е отрязан един срез с 2-3 cm дължина. Трахеята е срязана напречно в трансверзална плоскост на редуващи се хрущялни пластинки, така че да се получат кръгчета тъкан с дебелина 3-5 mm. Проксималните и дисталните кръгчета са отстранени. Отделните кръгчета са монтирани вертикално върху подставки от неръждаема стомана, едната от които е фиксирана в основата на баня за органи, докато другата е прикачена до изометричен датчик. Кръгчетата са потопени в банята в разтвор на Krebs (състав μΜ: NaHCO3 25; NaCl 113; КС1 4.7; MgSO4.7H2O 1.2; KH2PO41.2; CaCl2 2.5; глюкоза 11.7) на 37°C и газова среда от О2/СО2 (95:5, v/v). Кръгчетата приготвени по този начин, предварително нагласени на тегло до 1 g, генерират спонтанен тонус и след период на балансиране (45-60 минути), последователно релаксират при добавка на спазмолитични лекарства. За потвърждаване на спазмолитичната активност, тестирани съединения с формула (1.0.0) са разтваряни във физиологичен разтвор и са добавяни в нарастващи количества към органната баня на 5 минутни интервали, за получаване на кумулативен концентрационен-ефект крива.
При горния модел за тестиране, съединения с формула (1.0.0) предизвикват концентрационно-свързана релаксация на препарати от трахеални пръстенчета от морско свинче, в концентрации в диапазона от 0.001 до 0.1 μΜ.
139
Супресия на хипер-реактивността на дихателните пътища при PAFтретирани животни - морски свинчета са анестезирани и приготвени за регистриране белодробната функция, както е описано в “Супресия на бомбезин-индуцирана бронхоконстрикция” по-горе. Интравенозна инжекция на ниска доза хистамин (1.0-1.8 pg/kg) установява чувствителността на дихателните пътища към спазмогени. След инфузия на PAF (тромбоцитен активиращ фактор) в продължение на 1 час (обща доза = 600 ng/kg), инжекция на ниска доза бомбезин 20 минути след прекъсване на инфузията, разкрива развитие на хипер-реактивност на дихателните пътища, която е изразена като чифтова разлика между амплитудата на максималния отговор, преди и след излагане на PAF. При въвеждане съединения от Формула (1.0.0) чрез инфузия по време на излагане на PAF, при дозировки в диапазона от 0.01 до 0.1 mg/kg, е получена супресия на PAF- и бомбезин-индуцирана хипер-реактивност на дихателните пътища.
8.4 Алергичен и други типове ринит; синуит
Алергичният ринит се характеризира със запушване на носа, сърбеж, воднисто отделяне на секрет, кихане и непостоянна загуба на обоняние. Алергичният ринит се разделя на две категории заболявания, сезонен и постоянен, при което първият се свързва с полени или спори на плесени, докато вторият е свързан с обичайни алергени, като къщен прах, животински отпадъци и спори на плесени. Алергичният ринит обикновено проявява ранна фаза на отговор и късна фаза на отговор. Ранната фаза на отговор е свързана с дегранулация на мастни клетки, докато късната фаза на отговор се характеризира с инфилтрация на еозинофили, базофили, моноцити и Т-лимфоцити. Различни възпалителни медиатори също се освобождават от тези клетки, всички от които могат да допринасят за възпалението проявено в късната фаза на отговора.
140
Една особено преобладаваща форма на сезонен алергичен ринит е сенната хрема, която се отличава с остър конюнктивит, със сълзоотделяне и сърбеж, набъбване на носната лигавица, назален катар, внезапни пристъпи от кихане и често с астматични симптоми. Съединенията с формула (1.0.0) са особено полезни за благоприятното лечение на сенната хрема.
Други типове ринит, при които могат да се използуват съединенията с формула (1.0.0) като терапевтични агенти, включват катарален ринит, който е простуда на главата, включващ остро отичане на мукозната мембрана на носа, подчертана сухота и последвана от повишена мукозна секреция от мембраната, затруднено дишане през носа, и понякога болка; атрофичен ринит, който е хронична форма, отличаваща се със засъхване на мукозната мембрана и жлезите; пурулентен ринит, който е хроничен ринит с образуване на гной; и вазомоторен ринит, който е не-алергичен ринит, при който преходни промени в съдовия тонус и проницаемост, със симптоми като алергичен ринит, се получават от стимули като леко изстудяване, умора, гняв и страх.
Има призната връзка между алергичен ринит и астма. Алергичен ринит често придружава астма и е показано, че лечението на алергичния ринит подобрява астмата. Използувани са също епидемиологични данни, за да покажат връзка между тежък ринит и по-тежка астма. Например, съединението D-22888, при предклинична разработка за лечение на алергичен ринит, е показало, че проявява силен анти-алергичен ефект и инхибира ринореята при провокирано с антиген прасе. Виж, Marx et 30 al., “D22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders,” J.Allergy Clin.Immunol. 99 S444, 1997. Друго експериментално съединение, AWD-12,281 е показано, че е активно при плъши модел на алергичен ринит. Виж Poppe et al., “Effect of
141
AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats,” Am.J.Respir.Crit.Care Med. A95, 1999.
Съединенията D-22888 и AWD-12,281 вече са описани по-горе и са представени от Формули (0.0.28) и (0.0.34), съответно:
Лотепреднол (AWD-12,281) (0.0.34)
Синуитът е свързан с ринита по отношение на анатомична близост, както и те споделят етиология и патогенеза в някои случаи. Синуитът е възпаление на синус и това състояние може да бъде пурулентно или непурулентно, както остро или хронично. В зависимост от синуса, в който е локализирано възпалението, състоянието е известно като етмоиден, фронтален, максиларен или свеноидален синуит. Етмоидалният синус е един вид параназален синус, локализиран в етмоидната кост. Фронталният синус е един от лифтовите параназални синуси, локализиран във фронталната кост. Максиларният синус е един от лифтовите параназални синуси, локализиран в тялото на максилата. Съответно, съединенията от Формула (1.0.0) са полезни за подобряващо ленение на остър и хронилен синуит, но специално за хронинен синуит.
142
8.5 Ревматоиден артрит, остеоартрит, болка, треска и подагра
Артритът се определя като възпаление на ставите, и ревматоиден артрит е хронично системно заболяване, първично на ставите, обикновено полиартикуларен, отличаващ се с възпалителни изменения в синовиалните мембрани и ставните структури, и с мускулна атрофия и разреждане на костния строеж. Къснигге стадии на ревматоиден артрит се отличават с анкилоза и деформации. Ревматоидният артрит е инвалидизиращо автоимунно заболяване с неизвестна етиология, което засяга повече от 1% от популацията. Както тук е използуван, терминът “ревматоиден артрит” се предвижда да включва в неговия обхват сродни и свързани форми на артрит, добре известни в тази област, тъй като те могат също да бъдат лекувани със съединенията с формула (1.0.0). Съответно на това, терминът “ревматоиден артрит” включва остър артрит, който е артрит отличаващ се с болка, топлина, зачервяване и оток, дължащи се на възпаление, инфекция или травма; остър подагрозен артрит, който е остър артрит, свързан с подагра; хроничен възпалителен артрит, който е възпаление на ставите при хронични заболявания, като ревматоиден артрит; дегенеративен артрит, който е остеоартрит; инфекциозен артрит, който е артрит предизвикан от бактерии, рикетсии, микоплазми, вируси, гъбички или паразити; артрит на Lyme, който е артрит на големите стави, свързан с Lyme 20 заболяване; пролиферативен артрит, който е възпаление на ставите с пролиферация на синовиума, наблюдаван при ревматоиден артрит; псориазисен артрит, който е синдром, при който псориазис се появява във връзка с възпалителен артрит; и артрит на гръбнака, който е възпаление, включващо междупрешленните дискове.
Трите главни патологични характеристики на ревматоидния артрит, които са отговорни за прогресиращото разрушаване на ставите са възпаление, абнормни клетъчни и хуморални отговори и синовиална
143 хиперплазия. Особената клетъчна патология на ревматоидния артрит включва наличието на Т-клетки и моноцити. Т-клетките, които са предимно Т-клетки на паметта, съставляват до 50% от клетките изолирани от синовиалната тъкан на пациенти с ревматоиден артрит; и от моноцитите, намерени в същата тъкан, 3050% са антиген представящи клетки, което е показателно за автоимунния характер на заболяването. Про-възпалителни цитокини, например, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 и TNF-a главно допринасят за увреждането на ставната тъкан, възпаление, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция. Виж, Firestein, G.S. and Zvaifier, W.J., “How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?” Arth.Rheum. 33 768-773, 1990. Това e демонстрирано, например от факта, че моноклонални антитела (Mabs) срещу TNF-α са обещаващи при RA клинични изпитвания; Maini et al., “Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a blockade in rheumatoid arthritis (RA),” Clin.Exp.Immunol. 101 207212, 1995.
PDE4 инхибиторите c формула (1.0.0) са полезни при лечението на ревматоиден артрит, в резултат на тяхната способност да потискат активността на различни възпалителни клетки, включително базофили, еозинофили и мастни клетки. Тези инхибиторни активности на съединенията с формула (1.0.0) са описани по-горе, като те имат широк диапазон на in vitro противо-възпалително действие, чрез освобождаване на реактивни кислородни видове, простагландини и възпалителни цитокини, например, IL-5, IFN-γ и TNF-α. Виж, по-нататък Cohan et al., “In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633,” J.Pharm. Exp.Ther. 278 1356-1361, 1996; и Barnette et al., “SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions,” J.Pharm.Exp.Ther. 284
144
420-426, 1998. PDE4 инхибиторите с формула (1.0.0) също са полезни при лечение на ревматоиден артрит, в резултат на тяхната ефективност при инхибиране Т-клетъчна пролиферация, медиирана чрез известен брой различни агенти, включително антигени, като домашен прах, което е показано в тази област; Barnette et al., Ibid. Способността на съединенията от Формула (1.0.0) да улесняват освобождаването на цитокин IL-10 от моноцити, който от своя страна е способен да понижава генерирането на TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 и GM-CSF от мононуклеарни клетки на синовиалната течност, допълнително увеличава общия противо© възпалителен профил на PDE4 инхибиторите с формула (1.0.0);
Kambayashi et al., Ibid. По-нататък способността на съединенията с формула (1.0.0) да инхибират освобождаване на TNF-α от стимулирани моноцити, може да бъде корелирана с животински модели на възпаление, при които противо-възпалителни ефекти могат да бъдат показани, че съответствуват на потискане на TNF-a акумулирането. Един такъв животински модел включва инхибиране на LPS индуцирано TNF-a освобождаване у мишки, чрез орално въвеждане на PDE4 инхибитор; Cheng et al., “The phosphodiesterase © Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adrenalectomy,” JPharm.Exp.Ther. 280 621-626, 1997. Друг такъв животински модел включва инхибиране оток на лапа на плъх, индуциран с carageenan, чрез орално въвеждане на ролипрам (rolipram); Singh et al., “Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases,” Inflamm.Res. 46(Suppl. 2) S153-S154, 1997.
Животински модели на ревматоиден артрит също са използувани в тази област, с цел да се демонстрира корелация между in vivo
145 модулиране на TNF-α с PDE4 инхибитори и тяхното приложение при лечение на ревматоиден артрит. Активността на ролипрам при животински модели на остро възпаление, като миши модел на адювант артрит, е демонстрирана в тази област; Sekut et al., “Antiinflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation ,” Olin.Exp.Immunol. 100(1) 126132, 1995. Способността на ролипрам да намалява тежестта на заболяването при модел на колаген II индуциран артрит (CIA), след подкожно или интраперитонеално инжектиране, е демонстрирана в тази област; Nyman et al., “Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram, “Olin.Exp.Immunol. 108 415-419, 1997. В това изследване схемата на дозиране на ролипрам е 2mg/kg два пъти дневно за 5 дни, преди началото на артрита и той значимо забавя появата на артритни симптоми. След прекъсване на лечението, тестираните животни развиват артрит и достигат същите артритни горни показания както контролната група. В същото проучване, ролипрам също е въвеждан при 3 mg/kg два пъти дневно, в периода когато артритът е проявен. Това лечение драстично променя развитието на заболяването, при което е задържано прогресирането на тежестта и дори след прекъсване на лечението, артритните показания не достигат нивата, наблюдавани при нелекувани животни. Изследователите също са били в състояние да демонстрират силна низходяща регулация на TNF-α и IFN7 мРНК експресията в регионални лимфни възли, което подсказва, че главният ефект на ролипрам е упражнен в ефекторната фаза на възпалителния процес. Nyman et al., Ibid.
Инхибиране продукцията на TNF-α от човешки моноцити in vitro Инхибиторният ефект на съединенията с формула (1.0.0) върху in vitro продукцията на TNF-α от човешки моноцити, може да бъде определен в съответствие с протокол описан в ЕР 411 754 (Badger et
146 al.) и WO 90/15534 (Hanna). Цитираните публикации също описват два модела на ендотоксичен шок, които могат да бъдат използувани за определяне in vivo инхибиторната активност на съединенията с формула (1.0.0). Протоколите използувани при тези модели са детайлизирани и тестираните съединения демонстрират положителен резултат, като намаляват нивата на TNF-α, индуциран чрез инжектиране на ендотоксин.
Селективни PDE4 инхибитори като RP73401 е показано, че проявяват значимо подобрение на заболяването, по-специално подобрение при нарушение на ставата, синовит и фиброза, при животински модели като тези включващи индуциран със стрептококова клетъчна стена (SCW) артрит; Souness et al., “Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthriitis,“ Drugs 1 541-553, 1998.
От особен интерес за лечение на ревматоиден артрит е наблюдението, че PDE4 инхибитори имат положителни ефекти на мястото на действие на заболяването. Например, RP73401 е показал, че намалява TNF-α мРНК експресията на панус/хрущял граничната повърхност на стави на лапата при третирани с колаген II мишки. Souness et al., Ibid. RP73401 е проучван също клинично при пациенти с ревматоиден артрит, при плацебо-контролирано, двойно-сляпо Фаза II проучване на 35 пациенти с ревматоиден артрит, на които са въведени 400 pg от съединението t.i.d. Съединението е било способно да индуцира положителна насока за клинично подобрение, свързано с намаление на С-реактивен протеин и IL-6 серумни нива. Chikanza et al. “The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis, “ Br.J.Rheumatol. 36:Abstr. Suppl. I, 186,1997.
Определяне повишено cAMF натрупване в интактни тъкани, като се използуват U-937 клетки - Друг тест подходящ за демон-стриране
147
PDE4 инхибираща активност на съединенията с формула (1.0.0) е такъв, който използува U-937 клетки от човешка моноцитна клетъчна линия, която е показала, че съдържа голямо количество PDE4. За определяне инхибирането на PDE4 активност в интактни клетки, не-диференцирани U-937 клетки, при плътност от около 105 клетки за реакционна епруветка, са инкубирани с концентрации в обхвата от 0.01 до 1000 рМ от тестирано съединение за една минута, и с 1 μΜ простагландин Е2 за допълнителни четири минути. Пет минути след започване на реакцията, клетките са лизирани чрез добавка на 17.5% перхлорна киселина, след което pH е довеждано до неутрално с добавка на 1М калиев карбонат. Съдържанието на цАМФ в реакционната епруветка е измервано с RIA техники. Детайлен протокол за провеждане на определението е описан в Brooker et al., “Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP,”/4dv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979.
Подаграта принадлежи към група нарушения на пуриновия метаболизъм, напълно развита подагра се манифестира с различни комбинации от хиперурицемия, повтарящ се, характерен остър възпалителен артрит, индуциран от кристали на мононатриев урат монохидрат, тофообразни отлагания на споменатите кристали вътре и около ставите на крайниците, което може да доведе до разрушаване на ставата и тежко осакатяване и уролитиаза от пикочна киселина. Ревматоидна подагра е друго наименование на ревматоиден артрит. Тофообразна подагра е подагра, при която има тофи или варовити отлагания от натриев урат. Някои терапевтични агенти са полезни за лечение на двата вида подагра и придружаващото възпаление, например, фенилбутазон и колхицин, докато други терапевтични агенти притежават само урикозурични свойства, например, sulfinpyrazone и benzbromarone.
148
Треска или повишена температура, могат да бъдат резултат на всеки един от големия брой различни фактори, но с оглед на настоящето изобретение, такава треска е или тази,’ манифестирана при фарингоконюнктивална треска или ревматична треска, или такава манифестирана по време на възпаление. Съпътствуваща на възпалението е болка, по-специално такява, която се получава в ставите и съединителна тъкан на тези, които страдат от ревматоиден артрит и подагра.
Съответно, PDE4 инхибиторните съединения с формула (1.0.0) осигуряват благоприятни резултати при лечение на подагра и треска и болка, свързани с възпаление.
8.6 Свързани с еозинофили нарушения
Способността на PDE4 инхибиторните съединения с формула (1.0.0) да потискат еозинофилното активиране, като част от тяхната обща противо-възпалителна активност, са описани по-горе. Съответно, съединенията с формула (1.0.0) са използувани за терапевтично третиране на свързани с еозинофили нарушения. Такива нарушения включват еозинофилия, което е образуване и натрупване на абнормно голям брой еозинофили в кръвта. Наименованието на нарушението произхожда от “еозин”, едно розово-оцветяващо багрило или боя, съдържащо бромово производно на флуоресцеин, което оцветява “еозинофилни левкоцити” в кръвта на пациенти, които така се идентифицират. Едно особено еозинофилно нарушение, което може да бъде лекувано в съответствие с настоящето изобретение е белодробна инфилтрираща еозинофилия, което се характеризира с инфилтрация на белодробния паренхим с еозинофили. Това нарушени включва по-специално синдрома на Loffler, който е състояние, характеризиращо се с преходни инфилтрации в белите дробове, придружени с кашлица, треска, диспнея и еозинофилия.
149
Други еозинофилни нарушения включват хронична еозинофилна пневмония, която е хронично интерстициално белодробно заболяване, характеризиращо се с кашлица, диспнея, неразположение, треска, нощни изпотявания, загуба на тегло, еозинофилия и снимка на гръдния кош разкрива не-сегментни, не-мигриращи ифилтрати в периферията на белите дробове; топична белодробна еозинофилия, която е субакутна или хронична форма на окултна филариоза, обикновено включва Brugia malayi, Wuchereria bancrofti или филарии, които инфектират животни, среща се в тропиците и се характеризира с епизодично нощно кихане и кашлица, поразително повишена еозинофилия и дифузни ретикулонодуларни инфилтрати на белите дробове; бронхопневмонична аспергилоза, която е инфекция на бронхите и белите дробове с Aspergillus гъбичка, която предизвиква болестно състояние, отличаващо се с възпалителни грануломатозни лезии в носните синуси и белите дробове, но също по кожата, ухото, орбитата и понякога в костите и менингите, и което води до аспергилома, най-обичайния тип на микозна топчица, образувана от колонизация на Aspergillus в бронха и белодробната кухина.
Терминът “грануломатозен” означава съдържащ грануломи и терминът “гранулома” се отнася за всяко малко възлесто струпване на мононуклеарни възпалителни клетки или за такава колекция от модифицирани макрофаги, наподобяващи епителни клетки, обикновено заобиколени с рамка от лимфоцити, с фиброза, обикновено видима около лезията. Някои грануломи съдържат еозинофили. Образуването на гранулом представлява хроничен възпалителен отговор, предизвикан от различни инфекциозни и неинфекциозни агенти. Известен брой такива грануломатозни състояния са лечими, като се използува съединение с формула (1.0.0), например, алергичен грануломатозен ангиит, също наречен
150
Churg-Strauss синдром, който е форма на системен некротизиращ васкулит, при който има преобладаващо белодробно участие, общо манифестиран с еозинофилия, грануломатозни реакции и обикновено тежка астма. Сродно нарушение е polyarteritis nodosa (PAN) (възлест полиартерит), който се отличава с множествени възпалителни и деструктивни артериални лезии и е форма на системен некротизиращ васкулит, включващ малките и артериите със среден размер, с признаци и симптоми, които са резултат на инфарциране и скарификация на засегнатата система и органи, в частност белите дробове. Други свързани с еозинофили нарушения, които могат да бъдат лекувани в съответствие с настоящето изобретение, са тези, които засягат дихателните пътища, които се предизвикват или понякога появяват от реакция спрямо терапевтичен агент, който не е свързан с някое от съединенията с формула (1.0.0).
8.7 Атопичен дерматит, уртикария, конюнктивит и увеит
Атопичният дерматит е хронично възпалително кожно нарушение, наблюдавано при индивиди с наследствено предразположение към понижен кожен праг за приритус, който често придружава алергичния ринит, сенната хрема и астмата и който педимно се характеризира с изключителен сърбеж. Атопичният дерматит също се нарича алергичен дерматит и алергична или атопична екзема.
Атопичният дерматит (AD) е най-честото хронично възпали-телно кожно заболяване при малки деца и той засяга от 10% до 15% от популацията по време на детството. Атопичният дерматит често е свързан с астма и алергии и поради това е станал известен известен като компонент на така наречената “атопична триада”, тъй като той се среща често при индивид с астма и/или алергичен ринит. Виж, Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996. Съответно на това, имунната
151 дисфункция, свързана с атопичен дерматит е лечима с терапевтични агенти, които са инхибитори на PDE4. Например, rolipram, Ro201724 и denbufylline е съобщено, че създават концентрационносвързано инхибиране на пролиферацията на мононуклеарни клетки в човешка периферна кръв (НРВМ) от нормални пациенти, както и от индивиди с атопичен дерматит. Виж, съответно, Torphy et al., Drugs and the Lung, Eds. Page and Metzger, Raven Press, New York, 1994; и O’Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Тези проучвания определят също, че пролиферативният отговор на НРВМ на пациенти с атопичен дерматит е по-чувствителен на PDE4 инхибиране, отколкото пролиферацията наблюдавана при НРВМ от нормални индивиди.
Th2 тип цитокин секретиращи Т-клетки, експресиращи кожен лимфоцит свързан антиген, играят централна роля при индуциране на локални IgE отговори и включването на еозинифили при това заболяване. Хроничното възпаление наблюдавано при атопичен дерматит, се разглежда като резултат от няколко взаимосвързани фактори, като повтарящо се или постоянно излагане на алерген, което може да доведе до Th2 клетъчна експанзия. Демонстрирано е, че има повишена честота на алерген специфични Т-клетки, произвеждащи повишени нива IL-4, IL-5 и IL-3 в кръвта на пациенти с атопичен дерматит. Виж, Leung Dym et al., “Allergic and immunological skin disorders.” JAMATT& (22) 1914-1923, 1997. Това e значимо, тъй като IL-4 и IL-3 индуцират експресията на съдовата адхезионна молекула-1 (VCAM-1), една молекула на прилепване участвуваща в миграцията на мононуклеарни клетки и еозинофили в местата на тъканно възпаление. Освен това, IL-5 е ключов медиатор на еозинофилното активиране, което е обичайна особеност на атопично заболяване.
152
Отдавна е известно, че повишената концентрация на cAMF в лимфоцити и базофили е свързана с понижено освобождаване на медиатор от тези клетки и по-наскоро беше съобщено, че хистамин, действуващ на Н2 рецептори, повишава нивата на cAMF и инхибира IL-4 продукцията в миши Th2 клетки. Предполага се съответно, че при атопично заболяване като атопичен дерматит има нарушени β-адренергични отговори или повишена PDE4 активност на левкоцитни възпалителни отговори. Понижен cAMF отговор може да бъде резултат от повишена PDE4 активност, което има генетична основа или това е придобито състояние.
Проведени са проучвания, които сравняват различни клетъчни типове от атопични пациенти, с такива от здрави доброволци и резултатите показват, че повишена cAMF-PDE активност в атопични клетки, корелира с абнормно възпаление и имунна клетъчна функция при атопичен дерматит. По-нататък, PDE4 ензим от атопични левкоцити, е по-чувствителен спрямо PDE4 инхибитори, отколкото PDE4 ензим от нормални левкоцити и е демонстрирана до 14-кратна разлика. Виж, Chan and Hanifin, “Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes,” JLab.Clin.Med., 121(1) 44-51, 1993. Повишена чувствителност може също да бъде наблюдавана при инхибиране пролиферацията на мононуклеарни клетки от периферна кръв на атопични донори при лечение с PDE4 инхибитори. Например, ролипрам е намерено, че е по-ефективен при инхибиране РНА стимулиран атопичен дерматит РВМС пролиферация, отколкото РНА стимулирана нормална РВМС пролиферация, с 1С5о=28ОпМ, сравнена с 1С5о = 2500 пМ, съответно. По-нататък е показано, че една структурно различна поредица от селективни PDE4 инхибитори, са ефективни при редуциране кожна еозинофилия у морски свинчета, което е медиирано чрез поредица
153 агенти като PAF, арахидонова киселина, zymosan активирана плазма и белтък от кожна анафилаксия. Виж, Beasley et al., “Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma,” Bioorg. Med. Chem.Letts. 8 2629-2634, 1998. Такива данни показват полезността на PDE4 инхибитори за лечение на еозинофилно свързани кожни заболявания. Такова лечение е с помощта на топично въвеждане, например намерено е, че топичен atizoram, приложен билатерално в продължение на осем дни на 20 пациенти в клинично изпитване, ефективно инхибира всички тестирани възпалителни параметри, показвайки качествено и количествено подобрение без нежелани ефекти. Виж Hanifin et al., “Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro antiinflammatory effects in atopic dermatitis,” J.Invest.Dermatol. 107 51-56, 1996.
Съответно c това, PDE4 инхибиторите c формула (1.0.0) са полезни за подобряващо лечение на атопичен дерматит, както е описано погоре. Една сродна област за терапевтично приложение, за която съединенията с формула (1.0.0) също дават подобряващи резултати, е при лечение на уртикария. Уртикарията е съдова реакция, обикновено преходна, ангажираща епидермиса, представляваща локализиран оток, предизвикан от дилатация и повишен пермеабилитет на капилярите и отличаваща се с развитие на резки или сипаница. Много различни стимули могат да индуцират уртикариална реакция и те могат да бъдат класифицирани съответно на причините, като: имуно-медиирани, комплемент-медиирани, което може да включва имунологични или не-имунологични механизми, уртикариогенни материал-индуцирани, физични агентиндуцирани, стрес-индуцирани или идиопатични. Състоянието може също да бъде означено като остро или хронично, в зависимост
154 от продъл-жителността на пристъпа. Ангиоедем е същият отговор в дълбокия дермис или подкожните и субмукозни тъкани.
Най-честите типове уртикария, които са лечими със съединенията с формула (1.0.0), са холинергична уртикария, която се характеризира с наличието на разграничаващи се точковидни белези заобиколени от области с еритем считани, че са не-имунологична реакция на свръх чувствителност, при която ацетилхолин освободен от парасимпатикусови окончания или от окончания на моторен нерв, индуцира освобождаване на медиатори от мастни клетки и предизвикан от състояния на напрежение стрес, или повишена околна температура; студова уртикария е уртикария предизвикана от студен въздух, вода или предмети, появяваща се в две форми: при автозомната доминантна форма, която е свързана с трески, артралгии и левкоцитоза, наличните лезии са еритематозни, папули и макули с повишена температура и по-обичайна форма, която обикновено е идиопатична или самоограничаваща се; контактна уртикария, която е локализирана или генерализиран преходен белеги-подуване отговор, предизвикан от излагане на бързо абсорбируеми уртикариогенни агенти; гигантска уртикария, която е ангиоедем; и папуларна уртикария, която е перзистиращ кожен обрив, представляващ реакция на свръх чувствителност към ухапвания от насекоми.
Съответно на това, PDE4 инхибиторите с формула (1.0.0) са полезни за подобряващо лечение за различни типове уртикария, както е описано по-горе. Една сродна област за терапевтично приложение, за която съединенията с формула (1.0.0) също дават подобряващи резултати, са различни очни приложения, по-специално за лечение на конюнктивит и увеит.
Конюнктивата е нежна мембрана, която ограничава клепачите и покрива изложената повърхност на склерата. Конюнктивит е
155 възпаление на конюнктивата, който общо включва конюнктивална хиперемия, свързана с отделяне. Най-обичайните типове конюнктивит, които са лечими със съединенията с формула (1.0.0) са актиничен конюнктивит, предизвикан от ултравиолетова светлина; остър катарален конюнктивит, който е остър, инфекциозен конюнктивит, свързан със студ или катар и се характеризира с изявена хиперемия, едем, загуба на прозрачност и мукозно или мукопурулентно отделяне; остър контагиозен конюнктивит, който е мукопурулентен, епидемичен конюнктивит, предизвикан от Haemophilus aegyptius, който има същите симптоми както острия катарален конюнктивит и също е наречен “pinkeye” (розово око); алергичен конюнктивит, който е компонент на сенната хрема; атпичен конюнктивит, който е алергичен конюнктивит от незабавен тип, предизвикан от породени от въздух алергени, например полени, прах, спори и животински отпадъци; хроничен катарален конюнктивит, който е умерен, хроничен конюнктивит, само с лека хиперемия и мукозно отделяне; пурулентен конюнктивит, който е остър конюнктивит, предизвикан от бактерии или вируси, по-специално гонококи, менингококи, пневмококи и стрептококи и се характеризира с тежко възпаление на конюнктивата и изобилно отделяне на гной; и сезонен конюнктивит, който е билатерален конюнктивит със сезонна поява, с неизяснена причина, засягащ деца, по-специално момчета и се характеризира с плоски папули и плътен, желатинозен ексудат. Съответно на това, PDE4 инхибиторите с формула (1.0.0) са полезни за подобряващо лечение на различни типове конюнктивит, както е описано по-горе. Една сродна област на терапевтично приложение, за която съединенията с формула (1.0.0) също дават резултати с подобрение, е лечението на увеит.
156
Увеята е съдова средна обвивка или туника на окото, състояща се от ирис, цилиарно тяло и хориоидея. Увеитът е възпаление на цялата или част от увеята и обикноено включва другите туники на окото, т.е. склерата и корнеята както и ретината. Най-честите типове увеит, които са лечими със съединенията с формула (1.0.0), са преден увеит, който е увеит, включващ структурите на ириса и/или цилиарното тяло, включително ирит, циклит и иридоциклит; грануломатозен увеит, който е увеит на някоя част от увеялния тракт, но по-специално на задната част, характеризиращ се с възлести колекции от епителоидни клетки и гигантски клетки, заобиколени от лимфоцити; не-грануломатозен увеит, който е възпаление на предната част на увеялния тракт, т.е. ирисът и цилиарното тяло; факоантигенен увеит, който е един от индуцирани от лещата увеити и е тежък преден увеит, сходен с ophthalmia sympathica, наблюдавана седмици или дори месеци след екстракапсуларна хирургия на лещата или друга травма на капсулата; и заден увеит, който е увеит ангажиращ задния сегмент на окото, включително хориоидит и хориоретинит. Съответно на това, PDE4 инхибиторите с формула (1.0.0) са полезни за подобряващо лечение на различните типове увеит, както е описано по-горе.
8.8 Псориазис
Псориазис е обикновено хронична, сквамозна дерматоза с филогенно онаследяване и променливо протичане, което се характеризира с микроабсцеси и спонгиоформени пустули, както с еритематозни, сухи, отлющващи се плаки с различна големина. Псориазис е обикновено кожно заболяване, което засяга приблизително 2% от популацията и повече от 1.5 милиона пациенти в САЩ годишно се консултират с лекари за лечение. Псориазис обикновено се повтаря и в някои случаи може да бъде
157 много инвалидизиращо заболяване. Етиологията на псориазис е неизвестна, но изглежда, че е автоимунно заболяване с генетично предразположение.
Псориазис включва голяма Т-клетъчна инфилтрация в засегнатите области на кожата, с CD4+ лимфоцити в дермата и CD8+ лимфоцити в епидермиса. Тези лимфоцити секретират IL-2, IFN-γ и TNF-α, които променят кератиноцитната пролиферация и диференцировка. По-нататък, 5% до 10% от пациентите с псориазис, развиват псориатичен артрит симптомите, на който са много сходни с тези на ревматоидния артрит. Широкият спектър противовъзпалителни активности показани от PDE4 инхибитори, обсъдени по-горе, прави възможно такива инхибитори да бъдат използувани подобряващо при лечението на псориазис.
Демонстрирано е, че третиране на епидермални базални клетки, в първична култура, с PDE4 инхибитора Ro 20-1724 води до трикратно повишение на cAMF концентрациите. Показано е също, че третирането на псориатични епидермални срези и кератомед псориатични епидермални срези с Ro 20-1724, води до много отчетливо повишение концентрациите на cAMF в сравнение с контролите. По-специално, наблюдавано е 1395% повишение на cAMF концентрацията в кератомед псориатичен епидермис. Показано е също, че PDE4 инхибитори инхибират възпалителния отговор на известен брой медиатори чрез топично или системно въвеждане. Например, ролипрам е показано, че инхибира индуцирано с кротоново масло възпаление на ухото при мишки, при дози за топично приложение най-малко 0.03 mg за ухо. Селективният PDE4 инхибитор Ro 20-1724 също е изследван в двойно слепи проучвания, сравнявайки неговата ефективност с вехикулум, където е показано, че подобрява псориатичните лезии, без нежелани системни или кожни ефекти.
158
8.9 Множествена склероза и други възпалителни автоимунни заболявания
Склероза е уплътнение или втвърдяване и се отнася по-специално за втвърдяване на дадена част от възпаление и от повишено образуване на съединителна тъкан, и при заболявания на интестициалната тъкан. Терминът “склероза” се използува главно за такова втвърдяване в нервната система, дължащо се на отлагане на съединителна тъкан, или за обозначение на втвърдяване на кръвоносни съдове. Мултиплена склероза (MS) е заболяване, при което има огнища на демиелинизация с различна големина, навсякъде в бялото вещество на централната нервна система, понякога простиращи се и в сивото вещество, което води до слабост, смущения в координацията, парестезии, говорни нарушения и зрителни оплаквания. Мултиплената склероза е заболяване с неизвестна етиология, с продължително протичане, включващо ремисии и обостряния.
Мултиплената склероза е автоимунно заболяване, което в допълнение на хронично възпаление и демиелинизация, също води до глиоза в централната нервна система. Има няколко подтипа на заболяването, включително първична прогресираща мултиплена склероза и повтаряща се отслабваща мултиплена склероза. Тези подтипове заболяване могат да бъдат разпознати един от друг въз основа протичането на заболяването, по типа възпаление и с прилагане на магнитен резонанс на образи (MRI). Възможно е също да се промени основния болестен механизъм с протичането на мултиплената склероза, процес основаващ се на възпаление може да бъде по-късно заменен с такъв, който включва демиелинизация и аксонално нарушение. Виж, Weilbach and Gold, “Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?” CNS Drugs 11 133-157, 1999.
159
При мултиплената склероза, възпалителни лезии са локализирани предимно в бялото вещество на централната нервна система, въпреки че склеротични плаки характеризиращи се с демиелинизация са характерния белег на заболяването. Развитието на демиелинизация, от своя страна, се предизвиква от некроза на олигодендроцити и демиелинизацията е свързана с инфилтрат, състоящ се главно от Т-клетки и макрофаги, които заедно с локални клетки като астроцити, микроглия и микроваскуларни мозъчни ендотелни клетки, експресират главния хистосъвместим комплекс (МНС) клас II. Тези клетки при това са включени в антигенното представяне и възпалителен отговор и са идентифицирани известен брой про-възпалителни цитокини, включително TNF-a, TNF-β, IL-1, IL-6 и IFN-γ в мозъчната тъкан на пациенти с мултиплена склероза и тяхното наличие общо е свързано с активни лезии. TNF-a в частност е бил фокус на внимание, тъй като той медиира миелиновото и олигодендроцитното увреждане in vitro, индуцира астроцитите да експресират молекули на прилепване по клетъчната повърхност и е свързан с нарушение на кръвно-мозъчната бариера.
Използувани са животински модели за демонстриране ролята на TNF-a при мултиплена склероза, например при експериментален алергичен енцефаломиелит (ЕАЕ), въвеждането на анти-TNFантитела или разтворими TNF рецептори, е показано, че осигурява протективен ефект. Виж Selmaj et al., “Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor,” J.Neuroimmunol. 56 135-141, 1995. Съобщено е също за пряка корелация между нивото на TNF-α мРНК и прогресиране на ЕАЕ . Виж Reeno et al., “TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines,” JImmunol. 154 944-953, 1995. Следващи данни
160 демонстрират, че TNF-α е медиатор на мултиплена склероза и е повишена концентрацията на TNF-a в гръбначно-мозъчната течност на пациенти с мултиплена склероза при протичане на заболяването. По-нататък, трансгенна мишка, която свръх експресира TNF-a в централната нервна система, е показала признаци на спонтанна демиелинизация, докато трангенна TNF-a knockout мишка е показала протективен ефект. Виж, Probert et al., “Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha,” Proc .Natl. A cad.Sci. USA 92 11294-11298, 1995; и Liu et al., “TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in. autoimmunemediated demyelination,” Nature Med. 4 78-83,1998.
Тъй като PDE4 инхибитори също редуцират TNF-α, те са благоприятно действуващи при лечението на мултиплена склероза, поради това, че TNF-a играе ключова роля при медииране на мултиплена склероза, както е описано по-горе. Например, при модел с маймуни мармозетки на експериментален алергичен енцефаломиелит, е намелено, че ролипрам потиска появата на клинични признаци и премахват абнормните находки при MRI образи. В друго проучване на ефектите на ролипрам върху хронично повтарящ се експериментален алергичен енцефаломиелит при SJL мишки, е показано, че ролипрам подобрява клиничните симптоми и патологичните промени при този модел. Виж Genain et al., “Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase,” Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92 36013605, 1995 и Sommer et al., “Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease,” J.Neuroimmunol. 79 54-61, 1997.
В допълнение към инхиторната PDE4 активност и продукцията на TNF-α, съединенията с формула (1.0.0) притежават също активност
161 като имунодепресиращи агенти и са особено полезни за лечение на автоимунни заболявания, при които възпаление е компонент на автоимунното заболяване, или при които възпаление е част от етиологията на автоимунното заболяване, или при които възпаление е свързано по друг начин с автоимунното заболяване. Алтернативно, съединенията с формула (1.0.0) са противо-възпалителни агенти, полезни при лечение на възпалителни заболявания, при които автоимунните реакции са съставна част от възпалителното заболяване, или при които автоимунните реакции са част от етиологията на възпалителното заболяване, или при които автоимунните реакции са включени по друг начин с възпалителното заболяване. Съответно с това, съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на мултиплена склероза, както е обсъдено подробно по-горе.
Други автоимунни/възпалителни заболявания, които могат да бъдат лекувани с терапевтични агенти, съдържащи съединенията с формула (1.0.0) включват, но не се ограничават до, автоимунни хематологични заболявания като хемолитична анемия, апластична анемия, чиста анеми начервени кръвни клетки и идиопатична тромбоцитопенична пурпура; системен лупус еритематозус, полихондрит, склеродермия; грануломатоза на Wegner; дерматомиозит; хроничен активен хепатит; миастения гравис, синдром на Stevens-Johnson; idiopathic sprue, автоимунно възпалително заболяване на червата като язвен колит и болест на Crohn; ендокринна офталмопатия; болест на Grave; саркоидоза; алвеолит; хроничен хиперсензитивен пневмонит; първична билиарна цироза; ювенилен диабет (захарев диабен тип I); преден увеит и грануломатозен (заден) увеит; keratoconjunctivitis sicca и епидемичен кератоконюнктивит; дифузна интерстициална белодробна фиброза (интерстициална белодробна фиброза);
162 идиопатична белодробна фиброза; диетична фиброза; псориатичен артрит; гломерулонефрит със и без нефротичен синдром, включително остър гломерулонефрит, идиопатичен нефротичен синдром и нефропатия с минимални промени; възпалителни/ хиперпролиферативни кожни заболявания, включително псориазис и атопичен дерматит, обсъдени подробно по-горе, контактен дерматит, алергичен контактен дерматит, доброкачествен фамилен пемфигус, pemphigus erythematosus, pemphigus foliaceus и pemphigus vulgaris.
По-нататък, съединенията c формула (1.0.0) могат да бъдат използувани като имуносупресиращи агенти за предотвратяване отхвърляне на алогенна присадка след органна трансплантация, където такива органи обикновено включват тъкан от костен мозък, черво, сърце, бъбрек, черен дроб, бял дроб, панкреас, кожа и роговица.
8.10 Възпалително заболяване на червата
Язвен (улцерозен) колит (UC) е хронично, повтарящо се (рецидивиращо) разязвяване в дебелото черво, главно на мукозата и субмукозата, което е с неизвестна причина и което се манифестира клинично с присвиваща коремна болка, ректално кървене и редко изхождане с кръв, гной и мукус с оскъдни фекални частици. Сродни заболявания на червата включват колагенозен колит, който е един вид колит с неизвестна етиология, който се характеризира с отлагания на колагенозен материал под епитела на дебелото черво и се отличава с присвиваща коремна болка, с изявено намаление абсорбцията на течности и електролити, което води до водниста диария; полипозен колит, който е язвен колит свързан с образуване на псевдополипи, т.е. едематозни, възпалени островчета на мукозата, между зоните на улцериране; и трансмурален колит, който е повече възпаление на цялата дебелина на червото, отколкото
163 мукозно и субмукозно заболяване, обикновено с образуване на неказеозни грануломи, които клинично наподобяват язвен колит, но при който улцерацията често е лонгитудинална или дълбока, заболяването често е сегментно, формиране на структури обичайно и фистули, по-специално в перинеума, са често усложнение.
Болест на Crohn (CD) е хронично грануломатозно, възпалително заболяване с неизвестна етиология, ангажиращо всяка част от стомашно-чревния тракт, но обикновено включва крайния илеум, с образуване на ръбци и задебеляване на чревната стена, често водещи до чревно запушване и образуване на фистула и абсцес и проявяващо висока степен на рецидивиране след лечение. Язвен колит, болест на Crohn и сродни заболявания, обсъдени по-горе, колективно са означени като възпалително заболяване на червата (IBO). Тези заболявания са хронични, спонтанно повтарящи се заболявания с неизвестна причина, които са имунно медиирани и чиято патогенеза е установена с използуване на животински модели и нови имунологични техники. Виж, Bickston and Caminelli, “Recent developments in the medical therapy of IBO.” Curr.Opin.Gastroenterol. 14 6-10, 1998; и Murthy et al., “Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy,” Exp.Opin. Ther. Patents 8(7) 785-818, 1998. Докато честотата на язвения колит е останала относително стабилна, честотата на болестта на Crohn значително е нараснала.
Съвременната терапия за възпалително заболяване на червата включва 5-аминосалицилова киселина, кортикостероиди и имуномодулатори, като azathioprine, 6-меркаптопурин и метотрексат. Тези агенти имат широк диапазон на нажелани странични ефекти и не променят самата болест, и поради това има нужда от по-ефективни лекарствени средства. Съединенията от Формула (1.0.0) са способни благоприятно да лекуват възпалителните заболявания на червата, в резултат на тяхната способност да инхибират продукцията на TNF
164 а,поради това, че TNF-α предизвиква имунно клетъчно активиране, пролиферация и освобождаване на медиатор при възпалителните заболявания на червата. Виж, Radford-Smith and Jewell, “Cytokines and inflammatory bowel disease.” Bailliers Clin. Gastroenterol. 10, 151164, 1996. TNF-α също е открит в изпражненията и чревната лигавица на пациенти с възпалително заболяване на червата. Ранни клинични проучвания върху болестта на Crohn като са използувани TNF моноклонални антитела, показват значително обещаващи резултати.
Както бе описано подробно по-горе, селективни PDE4 инхибитори имат подчертан ефект върху инхибиране освобождаването на TNF-a от мононуклеарни клетки на периферната кръв, след като тези клетки са стимулирани с широк диапазон от медиатори, in vitro и in vivo. Селективният PDE4 инхибитор арофилин (arofylline) е показано, че има подобряващи ефекти, когато е тестиран върху модели на колит у плъхове. По-нататък, при модел на индуциран с декстран сулфат колит у плъхове, ролипрам и селективният PDE4 инхибитор LAS31025 са демонстрирали подобряващи ефекти, сравними с преднизолон. Показано е, че двете съединения подобряват кървенето и възпалителните маркери. Виж, Puig et al., “Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat,” Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Други изследователи са използували допълнителни модели за демонстриране способността на селективни PDE4 инхибитори да осигуряват стомашно-чревна протекция. Например, показано е, че липополизахарид индуцира еритроцитно екстравазиране при плъхове и чревна хипоперфузия при кучета може да бъде отслабена със селективните PDE4 инхибитори ролипрам и денбуфилин (denbufylline). Виж, “Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by
165 phopsphodiesterase inhibitors,” Eur. J.Pharmacol. 299 153-159, 1996; и Cardelus et al., “Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia,” Met.Find.Exp.Clin.Pharmacol. 17(Suppl.A) 142, 1995.
8.11 Септичен шок, бъбречна недостатъчност, кахексия и инфекция
Септичен шок е шок свързан с непреодолима инфекция, най-често инфекция с грам-отрицателни бактерии, въпреки, че може да бъде предизвикан от други бактерии, вируси, гъбички и протозоа. Септичен шок е считан за резултат от действие на ендотоксини или други продукти на инфекциозния агент върху съдовата система, предизвикващи големи обеми кръв да бъдат задържани в капилярите и вените. Включени са също активиране на комплемента и кининовата система и освобождаване на хистамин, цитокини, простагландини и други медиатори.
Показано е с модел на ендотокси-индуцирана бъбречна недостатъчност у плъхове, че селективният инхибитор PDE4, Ro-201724, даван след лечение в доза 10 pg/kg/мин. значимо повишава екскрецията на cAMF с урината, подчертано отслабва ендотоксининдуцираните повишения на бъбречната съдова резистентност и понижава бъбречния кръвен ток и нивото на гломерулна филтрация. Показано е също, че Ro-201724 подобрява нивото на преживяване за ендотоксин-третирани плъхове. Виж, Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279 1197, 1996. Проучван е също пентоксифилин (pentoxifylline) при пациенти страдащи от септичен шок. В това изследване, двадесет и четири пациенти отговарящи на критериите за септичен шок са отбрани, дванадесет от които са получили пентокисфилин в дози 1 mg/kg/час за 24-часов период, докато другите дванадесет са били контролна група. След 24 часа е
166 намерено, че нивата на TNF-α в лекуваната група значително са понижени, докато IL-6 нивата значимо са повишени.
В друго проучване е показано, че предварително третиране с пентоксифилин в дози 5 до 50 mg/kg i.p. или със селективните PDE4 инхибитори ролипрам в дози 10 до 30 mg/kg i.p. Зх и дебуфилин (debufylline) в дози 0.1 до 3mg/kg i.p. Зх, редуцира липополизахаридиндуцираната чревна еритроцитна екстравазия при плъхове и че денбуфилин е 100-кратно по-потентен в сравнение с пентоксифилин при инхибиране понижението на липополизахарид-индуциран мезентериален кръвен ток, без да се засяга бъбречния кръвен ток или сърдечния индекс. Виж, Cardelus et al., Ibid., Eur. J.Pharmacol.
Бъбречна недостатъчност е невъзможност на бъбреците да екскретират метаболити до нормални плазмени нива в условия на нормално натоварване, или невъзможност да задържат електролити при условия на нормално поемане. При остра форма, тя се отличава с уремия и обикновено с олигурия или анурия, с хиперкалемия и белодробен оток. Базирайки се на горе-описаните активности на селективни PDE4 инхибитори, е демонстрирано, че селективни PDE4 инхибитори са полезни при лечение на бъбречна недостатъчност, по-специално остра бъбречна недостатъчност. Виж, Begany et al., “Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure,” J.Pharmacol. Exp.Ther. 278 37-41, 1996. Виж също WO 98/00135 отнасящ се за University of Pittsburgh. Съответно на това, съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на бъбречна недостатъчност, поспециално остра бъбречна недостатъчност.
Кахексията е тежко и изявено състояние на конститу-ционално нарушение, характеризиращо се с общо нарушение на здравето и непълноценно хранене. Кахексия може да бъде крайният резултат от известен брой причинни фактори, например, тя може да бъде
167 резултат от инфекция от известен брой различни едноклетъчни организми или микроорганизми, включително бактерии, вируси, гъбички и протозоа. Маларийната кахексия е представителна и включва група признаци на хронична природа, която е резултат на предшествуващи атаки от тежка малария, като главните признаци са анемия, бледа кожа, жълти еклери, спленомегалия и хепатомегалия. Друга причина за кахексия е загуба или нарушаване на хуморални или други органични функции, например, хипофизна кахексия, включва поредица от симптоми, които са резултат от тотално отпадане на функцията на хипофизата, включително фтиза, загуба на сексуални функции, атрофия на прицелни за хипофизата жлези, брадикардия, хипотермия, апатия и кома. Уремична кахексия е кахексия, свързана с други системни симптоми на напреднала бъбречна недостатъчност. Сърдечна кахексия включва атрофия, дължаща се на сърдечно заболяване. Надбъбречна кахексия или болест на Addison, е нарушение характеризиращо се с хипотония, загуба на тегло, анорексия и слабост, предизвикани от недостиг на адренокортикален хормон. Тя се дължи на туберкулоза- или автоимунно-индуцирано разрушаване на надбъбречната жлеза, което води до недостиг на алдостерон и кортизол.
Кахексия може също да бъде резултат на болестни състояния от различен тип. Канцерозна кахексия включва слабото, измършавено състояние, наблюдавано в случаи на злокачествен тумор. Кахексия може също да бъде последствие на инфекция с вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV) и включва симптоми, обикновено определени като синдром на придобита имунна недостатъчност (AIDS). Съединенията с формула (1.0.0) са полезни за лечение на кахексия от различни типове, описани по-горе, в резултат на тяхната способност да обезпечават низходяща регулация или инхибиране освобождаването на TNF-α. Селективните PDE4 инхибитори на
168 настоящото изобретение имат подчертан ефект върху инхибиране освобождаването на TNF-α от мононуклеарни клетки на периферна кръв, след като тези клетки са стимулирани с широк диапазон от медиатори. Освобождаване на TNF-a е свързано или играе медиираща роля при заболявания или състояния, чиято етиология включва морбидно, т.е. нездраво, експресивно или нерегулирано TNF-a освобождаване.
PDE4 инхибиторните съединения с формула (1.0.0) по-нататък са полезни при лечение на инфекция, по-специално инфекция от вируси, където такива вируси повишават продукцията на TNF-a в техния гостоприемник, или където такива вируси са чувствителни спрямо възходяща регулация на TNF-a в техния гостоприемник, така че тяхната репликация и други жизнени дейности са нежелано повлияни. Такива вируси включват например, HIV-1, HIV-2 и HIV3; цитомегаловирус, CMV; инфлуенца, адено-вируси и Herpes вируси, по-специално Herpes zoster и Herpes simplex.
PDE4 инхибиторните съединения с формула (1.0.0) по-нататък са полезни при лечение на инфекции с дрожди и гъбички, където споменатите дрожди и гъби са чувствителни спрямо възходяща регулация с TNF-a или предизвикват TNF-a продукция в техния гостоприемник. Едно особено заболяване, което е лекувано по този начин е фунгалния менингит. Съединенията с формула (1.0.0) осигуряват също благоприятни ефекти, когато са комбинирани, т.е. въведени в комбинация с други лекарства по избор, за лечение на системни инфекции с дрожди й гъбички. Такива лекарства по избор включват, но не се ограничават до полимиксини, например, Polymycin В; имидазоли, например clotrimazole, enconazole, miconazole и ketoconazole; триазоли, например, fluconazole и itranazole; и амфотерицини, например, Amphotericin В и липозомен Amphotericin В. Терминът “ко-въвеждане” се използува тук по
169 отношение съединенията с формула (1.0.0) и лекарства по избор, за лечение на системни инфекции с дрожди и гъбички, той е предвиден да означава и включва (а) едновременно въвеждане на такова съединение(ия) и лекарство (а) на индивид, когато са комбинирани заедно в една дозирана форма; (Ь) значително едновременно въвеждане на такова съединение(я) и лекарство(а) на индивид, когато са изготвени поотделно всяко едно в отделно дозирани форми; и (с) последователно въвеждане на такова съединение(я) и лекарство(а) на индивид, когато са изготвени поотделно всяко едно и са въведени последователно със значим интервал от време между тях.
8.12 Чернодробно увреждане
В допълнение на горе-описаните нежелани ефекти на TNF-ot, той предизвиква също чернодробна недостатъчност у хора, един феномен, който е проявен при известен брой животински модели. Например, при остър модел на Т-клетъчно медиирана чернодробна недостатъчност, ролипрам въведен в дозировка 0.1 до 10 mg/kg i.p. 30 минути преди провокация с concanavalin А или стрептококов ендотоксин В, е показал, че значимо намалява плазмените TNF-α и IFN-γ концентрации, докато той също значимо повишава нивата на IL-10. Виж, Ganter et al., JPharmacol.Exp.Ther. 280 53, 1997. В същото проучване, е показано, че ролипрам също потиска индуцираното с concanavalin А освобождаване на IL-4. Плазмените активности на специфичните чернодробни ензими ALT, AST и SDH също са определяни в това проучване, тъй като всяко повишение на техните нива, би означавало масивна деструкция на чернодробните клетки. Намерено е, при предварително третиране на обикновени мишки, получаващи concanavalin А или галактозамин-сензитизирани мишки, получаващи галактозамин/стафилококов ендотоксин В, с ролипрам в дози 0.1 до 10 mg/kg i.p., че ролипрам дозо-
170 зависимо инхибира горе-споменатите плазмени ензимни активности. Съответно на това, съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на Т-клетъчни нарушения, като чернодробна недостатъчност.
8.13 Белодробна хипертония
Известно е, че активността на фосфодиестерази, които хидролизират съдоразширяващите вторични посредници cAMF и cAGF, могат да бъдат повишени от предизвикана от хипоксия белодробна хипертония (НРН). Хипоксията е намаление на кислородното снабдяване до тъканта под физиологичните нива, независимо от адекватната перфузия на тъканта с кръв. Получената белодробна хипертония се характеризира с повишено налягане, т.е. над 30 mm Hg систолично и над 12 mm Hg диастолично, в белодробната артериална циркулация. Прилагайки модел, който използува изолирани пръстенчета от белодробни артерии от нормални плъхове и от плъхове с предизвикана от хипоксия белодробна хипертония, е показано, че селективният PDE4 инхибитор ролипрам потенцира релаксиращите активности на idoproterenol и forskolin. Същият ефект е наблюдаван с милиринон (milrinone), който е селективен PDE3 инхибитор, при което той подкрепя инхибирането на PDE3 и PDE4, за да подобри значително белодробната артериална релаксация при предизвиканата с хипоксия белодробна хипертония. Виж, Wagner et al., JPharmacol.Exp.Ther. 282 1650, 1997.
Съответно на това, съединенията с формула (1.0.0) са полезни при лечение на белодробна хипертония, по-специално предизвикана с хипоксия белодробна хипертония.
8.14 Заболяване със загуба на костна тъкан
Заболяване със загуба на костна тъкан, по често определяно като остеопороза, е състояние с намалена костна маса и разрушаване на микроархитектониката, което води до фрактури при минимална
171 травма. Вторична остеопороза се дължи на системно заболяване или медикаменти като глюкокортикоиди. Първична остеопороза, както се схваща, трябва да бъде разглеждана като включваща две състояния: Тип I остеопороза, която е загуба на костни трабекули, дължаща се на продължителна недостатъчност на ремоделиране, неправилна диета и активиране на паратироидната ос с възрастта. Първичните регулатори на зрялата костна маса включват физическа активност, репродуктивен ендокринен статус и поемане на калций, и оптималното подържане на костта изисква достатъчно участие на всичките три области.
Демонстрирано е, че селективни PDE4 инхибитори са полезни за благоприятно лечение на заболяване със загуба на костна тъкан, поспециално остеопороза. Ефектът на денбутилин върху загубата на костна тъкан при Walker 256/8-носещи плъхове и върху формиране на минерализиран възел, и образуване на подобни на остеокласти клетки е проучван върху клетки от костен мозък в култура. Открито е, че серийни приложения на денбуфилин инхибират понижението в костната минерална плътност на бедрената кост от Walker 256/носещи плъхове, и възстановяват костната маса и броя на остеокластите и остебластите за трабекулната повърхност на фемурната метафиза. Намерено е, че въвеждането на денбуфилин води до повишение броя на минерализираните възли и понижава броя на подобните на остеокласти клетки в in vitro система с култура от костен мозък. Тези благоприятни ефекти са специфични за PDE4 инхибиране и се наподобяват от дибутирил цАМФ, демонстрирайки, че PDE4 изоензимът играе важна роля в обмяната на костта чрез АМФ. Виж, Miyamoto et al., Biochem.Pharmacol. 54 613, 1997; Waki et al., “Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models,” Jpn J.Pharmacol. 79 477172
483, 1999; и JP 9169665 отнасяща се за Miyamoto (1997). Следователно, селективните PDE4 инхибитори от Формула (1.0.0) се полезни за лечение на заболявания включващи загуба на кост, поспециално остеопороза.
8.15 Нарушения на централната нервна система
Селективният PDE4 инхибитор ролипрам начално е създаден като антидепресант и продължава да бъде проучван в клинични изпитвания за тази индикация. По-нататък е демонстрирано, че селективните PDE4 инхибитори имат благоприятни ефекти при други нарушения на централната нервна система, включително болест на Parkinson, Hulley et al., “Inhibition of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo” Eur.J.Neurosci. 7 2431-2440, 1995; както и нарушения на обучението и паметта, Egawa et al., “Rolipram and its optical isomers, phoshodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamineinduced impairments of learning and memory in rats,” Jpn.J.Pharmacol. 75 275-281,1997; Imanishi et al., “Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents,” Eur.J.Pharmacol. 321 273-278, 1997; и Barad et al., “Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory,” Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 15020-15025, 1998.
Приложението на PDE4 инхибитори за лечение на tardive dyskinesia и лекарствена зависимост е представено в тази област, WO 95/28177 и JP 92221423 (1997), двете отнасящи се до Meiji Seika Kaisha Ltd. Открито е, че PDE4 изоензимът играе главна роля при контрола на допаминовата биосинтеза в неврони на мезенцефалона; съответно PDE4 инхибитори са полезни при лечение на нарушения и заболявания, които са свързани със или са медиирани от допамин във и около мезенцефални неврони, Yamashita et al., “Rolipram, a
173 selective inhibitor of phophodiesterase Type 4 pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons,” Jpn.J.Pharmacol, 75 91-95, 1997.
PDE4 инхибиторните съединения c формула (1.0.0) по-нататък са приложими при лечение на артериосклеротична деменция и субкортикална деменция. Артериосклеротичната деменция, наричана още съдова деменция и мулти-инфарктна деменция, е деменция с постепенно влошаващо се състояние при протичането, във формата на серия от малки инсулти и неравномерно разпределение на неврологичните дифицити, предизвикани от мозъчно съдовото заболяване. Субкортикалната деменция е предизвикана от лезии засягащи подкоровите мозъчни стурктури и се характеризира със загуба на паметта, със забавяне при процеса на информация или интелектуалните отговори. Включени са деменции, които придружават Huntington’овата хорея, болестта на Wilson, paralysis agitans и таламични атрофии.
8.16 Други терапевтични приложения
Показано е, че PDE4 инхибитори са приложими при лечение на исхемично-реперфузионно увреждане, Block et al., “Delayed treatment with rolipram protects against damage following global ischemia in rats,” NeuroReport 8 3829-3832, 1997 и Belayev et al., “Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, “ Brain Res. 787 277-285, 1998; при лечение на автоимунен диабет, Liang et al., “The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice,: Diabetes 4П 570-575,1998; при лечение на ретинален автоимунитет, Xu et al., “Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity,” Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942-950, 1990; при лечение на
174 хронична лимфоцитна левкемия, Kim and Lerner, “Type 4 cyclic adenosine monophosphate phoshodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia,” Blood 92 2484-2494, 1998; при лечението на HIV инфекции, Angel et al. “Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication,” AIDS 9 1137-1144, 1995 и Navarro et al., “Inhibition of phosphodiesterase Type IV supresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NF AT,” J. Virol. 72 4712-4720,1998; при лечението на lupus erythematosus, JP 10067682 (1998) отнасяща се до Fujisawa Pharm.Co.Ltd.; при лечението на заболяване на бъбрека и уретера, DE 4230755 (1994) отасяща се до Schering AG; при лечението на урогенитални и стомашно-чревни нарушения, WO 99/02161 отнасящи се до Porssmann и WO 99/02161 отнасяща се до Stief.
В съответствие с горните описания, ще бъде разбираемо, че съединенията с формула (1.0.0) са приложими за благоприятно лечение на всеки един или повече членове, подбрани от групата състояща се от следните заболявания, нарушения и състояния:
- астма от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или астма, която е член от групата състояща се от атопична астма; не-атопична астма; алергична астма; атопична, бронхиална, IgE -медиирана астма; бронхиална астма; есенциална астма; истинска астма; ендогенна астма, предизвикана от патофизиологични нарушения; екзогенна астма, предизвикана от фактори на околната среда; есенциална астма с неизвестен произход или без видима причина (не-атопична астма;бронхитна астма; емфизематозна астма; предизвикана от натоварване астма; окупационна астма; инфекционна астма предизвикана от бактериална, микозна,
175 протозойна или вирусна инфекция; не-алергична астма; начална астма; кихавичен детски синдром;
- хронична или остра бронхоконстрикция; хроничен бронхит; запушване на малки дихателни пътища; и емфизем.
- обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища от всякакъв тип, етиология или патогенеза, или обструктивно, или възпалително заболя-ване на дихателните пътища, което е член подбран от група състояща се от астма; пневмокониоза; хронична еозинофилна пневмония; хронична обструктивна белодробна болест (COPD); COPD, която включва хроничен бронхит, белодробен емфизем или диспнея свързана с нея; COPD, която се характеризира с необратимо, прогресиращо запушване на дихателните пътища; респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS) и обостряне хипер-реактивността на дихателните пътища като последствие на друга лекарствена терапия.
- пневмокониоза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или пневмокониоза, която е член подбран от група състояща се от алуминоза или болест на бокситните работници; антракоза или миньорска астма; азбестоза или астма на паровите филтри; халикоза или кремъчна болест; птилоза, предизвикана от вдишване прах от щраусови пера; сидероза, предизвикана от вдишване на железни частици; силикоза или болест на точиларите, бисиноза или астма от памучен прах и пневмокониоза от талк.
- бронхит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхит, който е член от група състояща се от остър бронхит; остър ларинготрахеален бронхит; фъстъчен бронхит; катарален бронхит; крупозен бронхит; сух бронхит; инфекциозен астматичен бронхит; продуктивен бронхит; стафилококов или стрептококов бронхит и везикуларен бронхит.
176
- бронхиектазии от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхиектазии, които са член от група състояща се от цилиндрични бронхиектазии, торбовидни бронхиектазии; фузиформени бронхиектазии; капилярни бронхиектазии; цистични бронхиектазии; сухи бронхиектазии и фоликуларни бронхиектазии;
- сезонен алергичен ринит; или целогодишен алергичен ринит; или синуит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или синуит, който е член подбран от група състояща се от пурулентен или непурулентен синуит; остър или хроничен синуит и етмоидален, фронтален, максиларен или сфеноидален синуит;
- ревматоиден артрит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или ревматоиден артрит, който е член подбран от група състояща се от остър артрит; остър подагрозен артрит; хроничен възпалителен артрит; дегенеративен артрит, инфекциозен артрит на Lyme; пролиферативен артрит; псориатичен артрит; и вертебрален артрит;
- подагра и треска и болка, свързани с възпаление;
- нарушение свързано с еозинофили от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или еозинофилно-свързано нарушение, което е член подбран от група, състояща се от еозинофилия; еозинофилна белодробна инфилтрация; синдром на Loffler; хронична еозинофилна пневмония; тропична белодробна еозинофилия; бронхопневмонична аспергилоза, аспергилома; гранулома съдържаща еозинофили; алергичен грануломатозен ангиит или Churg-Strauss синдром; polyarteritis nodosa (PAN)] и системен некротизиращ васкулит;
- атопичен дерматит; или алергичен дерматит; или алергична атопична екзема;
- уртикария от всякакъв тип, етиология и патогенеза; или уртикария, която е член подбран от група състояща се от имунно
177 медиирана уртикария; комплемент-медиирана уртикария; уртикариогенен материал-индуциращ уртика-рия; физичен агентиндуцирана уртикария; стрес-индуцируема уртикария; идиопатична уртикария; остра уртикария; хронична уртикария; ангиоедем; холинергична уртикария; студова уртикария в аутозомна доминантна форма или в придобита форма; контактна уртикария; гигантска уртикария и папуларна уртикария;
- конюнктивит от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или конюнктивит, който е член подбран от група, състояща се от актиничен конюнктивит; остър катарален конюнк-тивит; остър контагиозен конюнктивит; алергичен конюнктивит; атопичен конюнктивит; хроничен катарален конюнктивит; пурулентен конюнктивит и сезонен конюнктивит;
- увеит от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или увеит, който е член подбран от група състояща се от възпаление на цялата или част от увеята; преден увеит; ирит; циклит; иридоциклит; грануломатозен увеит; не-грануломатозен увеит; факоантигенен увеит; заден увеит; хориоидит и хориоретинит;
- псориазис;
- мултиплена склероза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или мултиплена склероза, която е член подбран от група състояща се от първична прогресираща мултиплена склероза; и рецидивираща мултиплена склероза,
- автоимунни/възпалителни заболявания от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или автомунно/възпалитгелно заболяване, което е член подбран от група състояща се от автоимунни хематологични нарушения; хемолитична анемия; апластична анемия; чисто еритроцитна анемия; идиопатична тромбоцитопенична пурпура; система lupus erythematosus; полихондрит; склеродермия; грануломатоза на Wegner; дерматомиозит; хроничен
178 активен хепатит; myasthenia gravis; Stevens-Johnson синдром; идиопатично sprue (тропическа болест); автоимунни възпалителни болести на червата, язвен колит; болест на Crohn; ендокринна офталмопатия, болест на Grave; саркоидоза; алвеолит; хроничен свръхчувствителен пневмонит; първична билиарна цироза; ювенилен диабет или захарен диабет тип I; · преден увеит; грануломатозен или заден увеит; keratoconjunctivitis sicca; епидемичен керато-конюнктивит; дифузна интерстициална белодробна фиброза или интерстициална фиброза на белия дроб; идиопатична белодробна фиброза; цистична фиброза; псориатичен артрит; гломерулонефрит със или без нефротичен синдром; остър гломерулонефрит; идиопатичен нефротичен синдром; нефропатия с минимално изменение; възпалителни/хиперпролифе-ративни кожни заболявания; псориазис; атопичен дерматит; контактен дерматит; алергичен контактен дерматит; доброкачествен фамилен пемфигус; pemphigus erythematosus; pemphigus foliaceus; и pemphigus vulgaris;
- предотвратяване на отхвърляне на алогенна присадка след органна трансплантация;
- възпалително заболяване на червата (IBD) от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или възпалително заболяване на червата, което е член подбран от група, състояща се от язвен колит (UC), колагенозен колит; полипозен колит; трансмурален колит; и болест на Crohn (CD);
- септичен шок от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или септичен шок, който е член подбран от групата състояща се от бъбречна недостатъчност; остра бъбречна недостатъчност; кахексия; маларийна кахексия; хипофиз-на кахексия; уремична кахексия; сърдечна кахексия; надбъбречна кахексия или болест на Adison; канцерозна кахексия и кахексия като последствие от инфекция с човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV);
179
- чернодробно увреждане;
- белодробна хипертония; и индуцирана с хипоксия белодробна хипертония;
- болести със загуба на костна тъкан; първична остеопороза; и вторична остеопороза;
- нарушения на централната нервна система от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или нарушение на централната нервна система, което е член подбран от групата състояща се от депресия; болест на Parkinson, нарушение в обучение и памет; tardive dyskinesia; лекарствена зависимост; атеросклеротична деменция; и деменции, които придружават Huntington’ова хорея, болест на Wilson; paralysis agitans и таламични атрофии;
- инфекции, по-специално инфекции от вируси, където такива вируси повишават продукцията на TNF-α в техния гостоприемник, или където такива вируси са чувствителни на възходяща регулация но TNF-a в техния гостоприемник, така че тяхната репликация или други вирусни активности са нежелано повлияни, включително вирус, който е член подбран от групата състояща се от HIV-1, HIV-2 и HIV-З; цитомегаловирус, CMV; инфлуенца; аденовируси; и Herpes вируси, включително Herpes zoster и Herpex simplex;
- дрождени инфекции и инфекции с гъбички, където споменатите дрожди и гъбички са чувствителни към възходяща регулация с TNF-a или предизвикват TNF-a продукция у техния гостоприемник, например микотичен менингит; по-специално когато е въведен в комбинация с други лекарства по избор за лечение на системни дрождени или микотични инфекции, включително, но без да се ограничава до полимиксини, например Polymicin В, имидазоли, например, clotrimazole, econazole, miconazole и ketonazole; триазоли, например fluconazole и
180 itranazole; и амфотерицини, например, Amphotericin В и липозомен Amphotericin В.
- исхемично-реперфузионно увреждане, автоимунен диабет; ретинален автоимунитет; хронична лимфоцитна левкемия; HIV инфекции; lupus erythematosus; бъбречно и уретрално заболяване; урогенитални и стомашно-чревни нарушения; и заболявания на простатата.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
9.0 Комбинация е други лекарствени средства и терапии
Настоящето изобретение планира изпълнения, при които съединение с формула (1.0.0) е единственият терапевтичен агент, който е използуван в даден метод на лечение, описан тук, използуван самостоятелно или по-често, заедно с фармацевтично приемлив носител, за получаване на подходяща форма на дозировка, за въвеждане у пациент. Други изпълнения на настоящето изобретение планират комбинация от съединение с формула (1.0.0), заедно с едно или повече допълнителни терапевтични агенти, за едновременно въвеждане у пациент, за получаване на известен специално желан терапевтичен краен резултат. Вторият, и т.н. терапевтичен агент, може да бъде едно или повече съединения с формула (1.0.0), или един или повече PDE4 инхибитори, известни в тази област и описани подробно тук. По-типично, вторият, и т.н. терапевтичен агент ще бъде подбран от различен клас терапевтични агенти. Тези селекции са описани подробно по-долу.
Както тук е използувано, термините “ко-въвеждане”, “ко-въведен” и “в комбинация със”, отнасящи се за съединенията с формула (1.0.0) и един или повече терапевтични агенти, се предвижда да означават, и се отнасят и включват следното: (а) едновременно въвеждане на такава комбинация от съединение(я) и терапевтичен агент(и) на
181 пациент, който се нуждае от лечение, когато такива компоненти са комбинирани заедно в единична форма на дозировка, която освобождава споменатите компоненти в значително еднакво време у споменатия пациент; (Ь) значително едновременно въвеждане на такава комбинация от съединение(я) и терапевтичен агент(и) у пациент, който се нуждае от лечение, когато такива компоненти са комбинирани поотделно един от друг в отделни форми на дозировка, които са въведени по едно и също време на споменатия пациент, при което споменатите компоненти се освобождават в значително еднакво време у споменатия пациент; (с) последователно въвеждане на такава комбинация от съединение(я) и терапевтичен агент(и) у пациент, който се нуждае от лечение, когато такива компоненти са комбинирани поотделно един от друг в отделни форми на дозировка, въведени са в последователни времена на споменатия пациент, със значителен интервал между всяко въвеждане, при което споменатите агенти са освобождавани на значително различни времена у споменатия пациент; и (d) последователно въвеждане на такава комбинация от компонент(и) и терапевтичен агент(и) у пациент, който се нуждае от лечение, когато такива компоненти са комбинирани заедно в единична форма на дозировка, от която се освобождават споменатите компоненти по контролиран начин, при което те са конкурентно, последователно, и/или припокриващо въведени по същите и/или различни времена на споменатия пациент.
9.1. С инхибитори на левкотриен биосинтезата; 5-Липогеназни (5-LO) инхибитори и 5-липогеназни активиращи белтък (FLAP) антагонисти
Едно или повече съединения с формула (1.0.0) са използувани в комбинация с инхибитори на левкотриен биосинтезата, т.е. 5липогеназни инхибитори и/или 5-липогеназни активиращи протеин
182 антагонисти, за формиране изпълнения на настоящето изобретение. Както бе обърната внимание по-горе, 5-липоксигеназа (5-LO) е една от две групи ензими, които метаболизират арахидонова киселина, другата група са циклооксигенази, СОХ-1 и СОХ-2. 5-липоксигеназа активиращият белтък е един 18 kDa мембранно-свързан, арахидонат-свързващ белтък, който стимулира превръщането на клетъчната арахидонова киселина с 5-липоксигеназа. Арахидоновата киселина се превръща в 5-хидропероксиейкозатетраеноева киселина (5-НРЕТЕ), и този метаболитен път води евентуално до получаване на възпалителни левкотриени; последователно, блокирайки 5-липоксигеназа активиращия белтък или самият 5липоксигеназа ензим, този път предоставя желано прицелно място за благоприятно въздействие. Един такъв 5-липоксигеназен инхибитор е зилевтон (zileuton), представен с формула (0.1.14), който може да бъде намерен по-горе и след това. Измежду класовете инхибитори на левкотриен синтезата, които са полезни за образуване на терапевтични комбинации със съединенията с формула (1.0.0) са следните:
(а) редокс-активни агенти, които включват N-хидроксиуреи; N-алкилхидроксамови киселини; селенит; хидроксибензо-фурани; хидроксиламини; и катехоли; виж, Ford-Hitchinson et al., “5Lipoxygenase,” Ann.Rev.Biochem. 63 383-417, 1994; Weitzel and
Wendel, “Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5lipoxigenase via the peroxide tone,” J.Biol.Chem. 268 6288-92,1993; Bjornstedt et al., “Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron,” Biochemistry 35 8511-6, 1996; и Stewart et al., “Structure-activity relationship of N-hydroxyure 5-lipoxygenase inhibitors,” J.Med.Chem. 40 1955-68, 1997;
183
(b) намерено е, че алкилиращи агенти и съединения, които реагират с SH групи инхибират синтезата на левкотриени in vitro', виж Larsson et al., “Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5lipoxygenase activity and leukotriene synthesis,” Biochem.Pharmacol. 55 863-71, 1998]; и (c) конкурентни инхибитори на 5-липоксигеназа, основаващи се на тиопираноиндол и метоксиалкил тиазолни структури, които могат да реагират като не-редокс инхибитори на 5-липоксигеназа; виж Ford-Hutchinson et al., Ibid.', и Hamel et al., “Substituted (pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010,” J.Med.Chem. 40 2866-75, 1997. Наблюдението, че арахидоноил хидроксамат инхибира 5-липокси- геназа, е довело до откритието на клинично приложими селективни
5-липоксигеназни инхибитори, производни зилевтон иАВТ-761, (5.2.1):
като N-хидроксикарбамидните представени с формули (0.1.14) и
сн3 о
Зилевтон (0.1.14)
(5-2.1)
Друго N-хидроксикарбамидно съединение е фенлевтон (fenleuton) (Abbott-76745), което е представено с формула (5.2.2):
nh2
Фенлевтон (5-2.2)
184
Зилевтон се покрива от US 4,873,259 (Summers et al.), приписана на Abbott Laboratories, която представя индол, бензофуран и бензотиофен съдържащи липогеназа инхибиращи съединения, които могат да бъдат представени с формула (5.2.3):
(5.2.3) където Ri е Н; (С1-С4) алкил; (С2-С4) алкенил; или NR2R3, където R2 и R3 са Н; (СГС4) алкил; или OH; X е О; S; SO2; или NR4, където R.t е Н; (СгСб) алкил; (Ci-C6) алканоил; ароил или алкилсулфонил; А е (С]-Сб) алкилен; или (С2-С6) алкенилен; η е 1-5; и Y е Н; халогено; OH; CN; халогено заместен алкил; (Ci-C>2) алкил; (C2-Ci2) алкенил; (Ci-CJ2) алкокси; (C3-Cg) циклоалкил; (Cj-Cg) тиоалкил; арил; арилокси; ароил; (C]-Ci2) арилалкил; (C2-Ci2) арилалкенил; (C]-Ci2) арилалкокси; (C]-Ci2) арилтиоалкокси; или заместени производни от арил; арилокси; ароил; (Ci-Cj2) арилалкил; (C2-Cj2) арилалкенил; (С]-С]2) арилалкокси; (Cj-Ci2) арилтиоалкокси; където споменатият заместител е халогено; NO2; CN; или (CrCi2) - алкил, -алкокси и -халогено заместен алкил; Z е О или S; и М е Н; фармацевтично приемлив катион; ароил; или (Cj-Ci2) алканоил.
Сродни съединения са представени в US 4,769,387 (Summers et al.,) US 4,822,811 (Summers); US 4,822,809 (Summers and Stewart); US 4,897,422 (Summers); US 4,992,464 (Summers at al.); и US 5,250,565 (Brooks and Summers); всяка от които е включена тук чрез цитат в нейната цялост, както да е напълно представена.
Зилевтон или всеки от неговите гореописани производни са комбинирани със съединения с формула( 1.0.0), за да формират изпълнения на настоящето изобретение.
185
Фенлевтон е представен в US 5,432,194; US 5,446,062; US 5,484,786; US 5,559,144; US 5,616,596; US 5,668,146; US 5,668,150; US 5,843,968; US 5,407,959; US 5,426,111; US 5,446,055; US 5,475,009; US 5,512,581; US 5,516,795; US 5,476,873; US 5,714,488; US 5,783,586; US 5,399,699; US 5,420,282; US 5,459,150; и US 5,506,261; всяка от които е включена тук чрез цитат в нейната цялост, както да е напълно представена. По-нататъшно описание на N-хидроксиурея и свързани инхибитори на 5-липоксигеназа и синтеза на възпалителни левкотриени, могат да бъдат намерени в WO 95/30671; WO 96/02507; WO 97/12865; WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555 и WO98/14429.
Тепоксалин (tepoxalin) е двоен COX/5-LO инхибитор с кратко живуща in vivo активност, което води до развитието на две серии хибридни съединения, които са N-хидроксикарбамиди и хидроксамови киселини с формули (5.2.4) и (5.2.5), респективно:
(5.2.4) (5.2.5) където R1 до R4 са Н; С1 ; СН3; етил; изопропил; или η-пропил; или R3 и R4 заедно са (СН2)5 или (СН2)2О(СН2)2; и R5 е метил; етил; изопропил; метокси; трифлуорометил; хлорометил; етил пропионат; фенил; 2-фурил; 3-пиридил; или 4-пиридил. Виж, Connolly et al., “NHydroxyurea and hydroxamic acid inhitors of cycloxygenase and 5lipoxygenase,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984, 1999.
Друго съединение на N-хидроксикарбамид e Abbott-79175 , което е представено от Формула (5.2.6):
186
% СА /--\
1 ОН
о Хо ΝΗ2
СН3 θ
Abbott-79175 (5.2.6)
Abbott-79175 има по-продължително действие отколкото зилевтон;
Brooks Qt&\.,J.Pharm.Exp.Therapeut. 272 724,1995.
Следващо съединение на N-хидроксикарбамид е Abbott-85761, което е представено от Формула (5.2.7):
Abbott-85761 (5.2.7)
Abbott-85761 достига до белия дроб с аерозолно въвеждане на хомогенен, физически стабилен и почти монодисперсен състав; Gupta et al., “Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs,” International Journal of Pharmaceutics 147 207-218, 1997. :
Фенлевтон, Abbott-79175, Abbott-85761 или всеки от описаните погоре техни производни или на тепоксалин (tepoxalin), се комбинират със съединенията с формула (1.0.0), при което формират изпълнения на настоящето изобретение.
След изясняването на 5-LO биосинтетичния път, имаше много дебати дали не е по-благоприятно да се инхибира ензима 5 липоксигеназа или да се антагонизират пептидо- или не-пептидо левкотриен рецептори. Инхибитори на 5-липоксигеназа са считани за по-добри спрямо LT-рецепторни антагонисти, тъй като 5липоксигеназни инхибитори блокират действието на целия спектър от 5-LO продукти, докато LT-антагонистите произвеждат по-тесни
187 ефекти. Независимо от това, изпълнения на настоящето изобретение включват комбинации на съединенията с формула (1.0.0) с LTантогонисти, както и 5-LO инхибитори, както е описано по-долу. Инхибитори на 5-липоксигеназа, притежаващи химична структура, която се различава от класовете на N-хидроксикарбамиди и хидроксамови киселини, описани по-горе, също са използувани в комбинация със съединенията с формула (1.0.0), за формиране на следващи изпълнения на настоящето изобретение. Пример за такъв различен клас е А-(5-заместен)-тиофен-2-алкилсулфонамиди с формула (5.2.8):
RX\zSx/NHSO2R' (5.2.8) където X е О или S; R’ е метил, изо-пропил, n-бутил, n-октил или фенил; и R е n-пентил, циклохексил, фенил, тетрахидро-1-нафтил,
1- или 2-нафтил, или фенил моно- или ди-заместен с Cl, F, Вг, СН3, ОСН3, SCH3, SO2CH3, CF3 или изо-пропил. Едно предпочитано съединение е това с формула (5.2:9):
(5-2.9) По-нататъшно описание на тези съединения може да бъде намерено в Beers et al., “N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase,” Bioorganic&Medicinal Chemistry 5(4) 779-786, 1997.
Друг отделен клас 5-липоксигеназни инхибитори, е този на 2,6-диwepm-бутилфенол хидрозони, описани в Cuadro et al., “Synthesis and
188 biological evaluation of 2,6-di-ter/-butylphenol hydrazones as 5lipoxygenase inhibitors,” Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180, 1998. Съединения от този тип са представени с Формула (5.2.10):
(5.2.10) където “Het” е бензоксазол-2-ил; бензотизазол-2-ил; пиридин-2-ил; пиразин-2-ил; пиримидин-2-ил; 4-фенилпиримидин-2-ил; 4,6-дифенилпиримидин-2-ил; 4-метилпиримидин-2-ил; 4,6-диметилпиримидин-2-ил; 4-бутилпиримидин-2-ил; 4,6-дибутилпиримидин-2-ил; и 4-метил-6-фенилпиримидин-2-ил.
А-(5-заместени)-тиофен-2-алкилсулфонамидите с формула (5.2.8), или 2,6-ди-тифт-бутилфенол хидразони с формула (5.2.10), или всяко от горе-описаните техни производни, са комбинирани със съединенията с формула (1.0.0) за формиране на изпълнения на настоящето изобретение.
Следващ отделен клас 5-липоксигеназни инхибитори, е този на метокситетрахидропирани, към които принадлежи Zeneca ZD-2138. ZD-2138 е представен с формула (5.2.11):
(5.2.11) ZD-2138 е високо селективен и силно активен орално при известен брой видове и е оценен за лечение на астма и ревматоиден артрит при орално въвеждане. Следващи детайли отнасящи се за ZD-2138 и
189 негови производни, са представени в Crawley et al., J.Med. Chem., 35 2600, 1992; и Crawley et al., J.Med.Chem. 36 295, 1993.
Друг отделен клас 5-липоксигеназни инхибитори е този, към който принадлежи съединението на SmithKline Beecham SB-210661. SB210661 е представен с формула (5.2.12):
(5.2.12)
Следващи два отделни и свързани класове от 5-липоксигеназни инхибитори включват серия от пиридинил-заместени 2 цианонафталинови съединения и една серия от 2-цианохинолинови съединения, открити от Merck Frosst. Тези класове 5липоксигеназни инхибитори са илюстрирани от L-739,010 и L746,530, представени съответно с формули (5.2.13) и (5.2.14):
F
L-739,010 L-746,530 (5.2.13) (5.2.14)
Подробности отнасящи се до L-739,010 и L-746,530 са представени в Dube et al., “Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530,” Bioorganic&Medicinal Chemistry 8 1255-1260, 1998; и WO 95/03309 (Friesen et al.).
Класът метокситетрахидропирани, включително Zeneca ZD-2138 c формула (5.2.11); или оловното съединение SB-210661 с формула (5.2.12) и класът, към който то принадлежи или серията на
190 пиридинил-заместени 2-цианонафталинови съединения, към която принадлежи L-739,010, или серията на 2-цианохинолинови съединения, към която принадлежи L-746,530; или всеки от гореизброените производни на някой от горе-споменатите класове, са комбинирани със съединенията с формула (1.0.0) за формиране изпълнения на настоящето изобретение.
В допълнение на ензима 5-липоксигназа, другият ендогенен агент, който играе значима роля в биосинтезата на левкотриените, е 5липоксигеназа активиращият протеин (FLAP). Тази роля е индиректна, за разлика от пряката роля на ензима 5-липоксигеназа. Независимо от това, антагонисти на 5-липоксигеназа активиращия протеин, са използувани за инхибиране клетъчната синтеза на левкотриени и такива също са използувани в комбинация със съединенията с Формула (1.0.0) за формиране изпълнения на настоящето изобретение.
Съединения, които се свързват с 5-липоксигеназа активиращ протеин и при това блокират оползотворяването на ендогенния пул на наличната арахидонова киселина, са синтезирани от индол и хинолинови структури; виж, Ford-Hutchinson et al., Ibid.·, Rouzer et al. “MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophorechallenged leukocytes,” J.Biol.Chem. 265 1436-42, 1990; и Gorenne et al., “{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid) (BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on antiIgE challenge in human airways,” J.Pharmacol.Exp.Ther. 268 868-72, 1994.
MK-591, който е означен като quiflipon sodium, е представен c формула (5.2.15):
191
(5.2.15) Горе-споменатият индолни и хинолинови класове на съединения и специфичните съединения МК-591, МК-886 и BAY х 1005, към които те принадлежат, или всеки от горе-описааните производни на всеки от горе-споменатите класове, са комбинирани със съединенията с формула (1.0.0), за формиране изпълнения на настоящето изобретение.
9.2 С рецепторни антагонисти за левкотриени LTB4, ЬТС4 и LTE4
Едно или повече съединения с формула (1.0.0) е използвано в комбинация с рецепторни антагонисти за левкотриени LTB4, LTC4 и LTE4. Най-значими от тези левкотриени по отношение медииране на възпалителни отговори, са LTB4 и LTD4. Класове антагонисти за рецепторите на тези левкотриени са описани в следващите параграфи.
4-Бромо-2,7-диметокси-ЗЯ-фенотиазин-3-они, включително L651,392, са мощни рецепторни антагонисти за LTB4, които са описани в US 4,939,145 (Guindon et al.) и US 4,845,083 (Lau et al.). L-651,392 е представен c формула (5.2.16):
L-651,392 (5.2.16)
192
Един клас амидино съединения, който включва CGS-25019c, е описан в US 5,451,700 (Morrissey and Suh); US 5,488,160 (Morrissey); и US 5,639,768 (Morrissey and Duh). Тези рецепторни антагонисти за LTB4 са типизирани от CGS-25019c, който е представен с формула (5.2.17):
Онтазоласт (ontazolast), един член на клас бензоксаоламини, които са рецепторни антагонисти за LTB4, е описан в ЕР 535 521 (Anderskewitz et al.); и е представен с формула (5.2.18):
(5.2.18)
Същата група изследователи е открила също един клас бензолкарбоксимидамиди, които са рецепторни антагонисти за LTB4, описани в WO 97/21670 (Anderskewitz et al.); и WO 98/11119 (Anderskewitz et al.); и които са типизирани от BIIL 284/260, представени с формула (5.2.19):
г Ί
H0V> Π
1 1 I 1 Ζγ™:
н3сТ II NH
сн3
BIIL 284/260 (5.2.19)
Зафирлукаст (zafirlukast) е рецепторен антагонист за LTC4, LTD4 и LTE4, който търговски се продава под името Accolate®. Той
193 принадлежи към един клас хетероциклични амидни производни, описани в US 4,859,692 (Bernstein et al.); US 5,319,097 (Holohan and Edwards); US 5,294,636 (Edwards and Sherwood); US 5,482,963; US 5,583,152 (Bernstein et al.); и US 5,612,367 (Timko et al.) Зафирлукаст е представен c формула (5.2.20):
(5.2.20)
Аблукаст (ablukast), е рецепторен антагонист за LTD4, който е обозначен като Ro 23-3544/0001, и е представен с формула (5.2.21):
Аблукаст (5.2.21)
Монтелукаст (montelukast) е рецепторен антагонист за LTD4, който търговски се продава под името Singulair® и е описан в US
5,565,473. Монтелукаст е представен с формула (5.2.22):
(5.2.22)
Други рецепторни антагонисти за LTD4 включват пранлукаст (pranlukast), верлукаст (verlukast) (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (iralukast) (CGP-45715A) и BAY х 7195.
Горе-споменатият фенотиазин-2-он клас от съединения, включително L-651,392; класът амидино съединения, който включва
194
CGS-25019c; класът бензоксаоламини, който включва Онтазоласт (Ontazolast); класът бензенкарбоксимидамиди, който е типизиран от BIIL 284/260; хетероцикличните амидни производни, включително Зафирлукаст, Аблукаст и Монтелукаст и класовете съединения, към които те принадлежат; или всяко от горе-описаните производни на всеки от горе-споменатите класове, са комбинирани със съединенията с формула (1.0.0), за получаване на различни изпълнения на настоящето изобретение.
9.3 С други терапевтични агенти за получаване на следващи комбинации
Едно или повече съединения с формула (1.0.0) са използвани заедно с други терапевтични агенти, както и с не-терапевтични агенти, за образуване на комбинации, които са следващи изпълнения на настоящето изобретение и които са полезни за лечение на значителен брой различни заболявания, нарушения и състояния, описани тук. Споменати изпълнения включват едно или повече съединения с формула (1.0.0) заедно с едно или повече от следващите:
PDE4 инхибитори, включително инхибитори на изоформата PDE4D;
5-липоксигеназни (5-LO) инхибитори; или 5-липоксигеназа активиращ протеин (FLAP) антагонисти;
Двойни инхибитори на 5-липоксигеназа (5-LO) и антагонисти на тромбоцит активиращ фактор (PAF);
Левкотриен антагонисти (LTRAs), включително антагонисти на LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4;
Антихистаминови Н] рецепторни антагонисти, включително cetirizine, loratidine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine и chlorpheniramine;
Гастропротективни H2 рецепторни антагонисти;
195 ар и а2-адреносептор агонист вазоконстрикторни симпатикомиметични агенти, въведени орално или топично за деконгестираща употреба, включително propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride и ethylnorepinephrine hydrochloride;
ot]- и а2-адреносептор агонисти в комбинация с инхибитори на 5-липоксигеназа (5-LO);
Антихолинергични агенти, включително ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, perenzepine и telenzepine;
βι- и р4-адреносептор агонисти, включително metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate и pirbuterol;
Theophylline и aminophylline;
Sodium cromoglycate;
Мускаринов рецептор (Ml, M2 и M3) антагонисти;
COX-1 инхибитори (NSAIDs); COX-2 селективни инхибитори, включително rocecoxib; и азотен окис NSAIDs;
Инсулино-подобен растежен фактор тип I (IGF-1) миметици; Ciclesonide;
Инхалирани глюкокортикоиди с редуцирани, системни странични ефекти, включително prednisone, prednisolone, flucisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate и mometasone furoate;
Триптазни инхибитори;
Тромбоцит активиращ фактор (PAF) антагонисти;
Моноклонални антитела, активни срещу ендогенни възпалителни единици;
IPL 576;
196
Анти-туморен некрозис фактор (TNFa) агенти, включително Etanercept, Infliximab и D2E7;
DMARDs включително Leflunomide;
TCR пептиди;
Интерлевкин конвертиращ ензим (ICE) инхибитори;
IMPDH инхибитори;
Инхибитори на молекули на прилепване, включително VLA-4 антагонисти;
Катепсини;
MAP киназни инхибитори;
люкозо-6-фосфат дехидрогеназни инхибитори;
Кинин-В]- и В2-рецепторни антагонисти;
Злато във формата на ауротио група заедно с различни хидрофилни групи;
Имуносупресивни агенти, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат;
Противо-подагрозни агенти, например колхицин;
Ксантин оксидазни инхибитори, например алопуринол;
Урикозурични агенти, например, probenecid, sulfinpyrazone и benzbromarone;
Анти-неопластични агенти, по-специално антимитотични лекарствени средства, включително vinca алкалоиди като vinblastine и vincrestine;
Растежен хормон secretagogues;
Инхибитори на матрикс металопротеази (MMPs), т.е. стромелизините, колагеназите и желатиназите, както агреканаза; поспециално колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР10) и стромелизин-3 (ММР-11);
Трансформиращ растежен фактор (TGFP);
197
Тромбоцит-произхождащ растежен фактор (PDGF);
Фибробластен растежен фактор, например ’ базичен фибробластен растежен фактор (bFGF);
Гранулоцит макрофаг колониен стимулиращ фактор (GMCSF);
Capsaicin крем;
Тахикинин NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 и NK-3 рецепторни антагонисти, включително NKP-608C, SB-233412 (talnetant) и D4418;
Еластаза инхибитори, включително UT-77 и ZD-0892; и Аденозин А2а рецепторни агонисти.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
10.0 Фармацевтични състави и композиции
Описанието, което следва се отнася за начина, по който съединенията с формула (1.0.0), заедно с други терапевтични агенти или не-терапевтични агенти, където те са желани, са комбинирани с такива, които са най-голямата част конвенционални фармацевтично приемливи носители, за изготвяне дозирани форми, подходящи за различни начини на въвеждане, които се използуват за всеки даден пациент, както и съответно заболяване, нарушение или състояние, за което даденият пациент трябва да бъде лекуван.
Фармацевтичните препарати на настоящето изобретение включват всеки един или повече от горе-описаните инхибиторни съединения на настоящето изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол, както също е описано по-горе, заедно с фармацевтично приемлив носител, в съответствие със свойствата и очакваното действие на такива носители, които са добре известни в тази област. Количеството на активната съставка, което може да бъде комбинирано с материали на носителите, за получаване на единична
198 форма на дозировка, ще варира в зависимост от третирания гостоприемник и по-специално от начина на въвеждане. Трябва да се разбере обаче, че специфична дозировка и режим на лечение за всеки отделен пациент, ще зависи от различни фактори, включително активността на използуваните специфични съединения, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на въвеждане, нивото на екскреция, комбинирането на лекарствата и преценката на лекуващия лекар и тежестта на заболяването, което се лекува. Количеството на активната съставка може също да зависи от терапевтичния или профилактичния агент, ако има такъв, с който съставката едновременно се въвежда.
Горе-описаните съединения на настоящето изобретение могат да бъдат използувани във формата на киселини, естери или други химични класове съединения, към които принадлежат описаните съединения. Също в обсега· на настоящето изобретение е да се използуват тези съединения във формата на фармацевтично приемливи соли, произхождащи от различни органични и неорганични киселини и бази, в съответствие с подробно описаните процедури по-горе и добре известни в тази област. Активната съставка съдържаща едно съединение с формула (1.0.0), често се използува във формата на негова сол, особено където споменатата солева форма придава на споменатата активна съставка подобрени фармакокинетични свойства,· в сравнение със свободната форма на споменатата активна съставка или някаква друга солева форма на споменатата активна съставка, използувана преди. Фармацевтично приемливата солева форма на споменатата активна съставка, може също начално да придава желано фармакокинетично свойство на споменатата активна съставка, което не е притежавала преди и може дори положително да повлияе фармакодинамиката на споменатата
199 активна съставка, по отношение на нейната лечебна активност в тялото.
Фармакокинетичните свойства на споменатата активна съставка, които могат благоприятно да бъдат повлияни, включват например, начина, по който споменатата активна съставка се транспортира през клетъчните мембрани, които обратно могат директно и положително да повлияят абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на споменатата активна съставка. Докато начинът на въвеждане на фармацевтичния състав е важен, и различни анатомични, физиологични и патологични фактори могат критично да повлияят бионаличността, разтворимостта на споменатата активна съставка е обикновено зависима от характера на нейната специална солева форма, в която се използува. По-нататък специалистът разбира, че воден разтвор на споменатата активна съставка ще осигури по-бърза абсорбция на споменатата активна съставка в тялото на пациент, който е лекуван, докато липидни разтвори и суспензии, както и твърди форми на дозировка, ще доведе до по-бавна абсорбция на споменатата активна съставка. Орално приемане на споменатата активна съставка е найпредпочитаният начин на въвеждане поради основания за безопасност, удобство и икономия, но абсорбция на такава орална форма на дозировка, може нежелано да повлияе физичните характеристики като полярност, повръщане предизвикано от дразнене на стомашно-чревната лигавица; деструкция от храносмилателни ензими и ниско pH, неправилна абсорбция или изтласкване в присъствието на храна или други лекарства и метаболизъм от ензими на лигавицата, чревната флора или черния дроб. Комбинация на споменатата активна съставка в различни фармацевтично приемливи солеви форми, може да бъде ефективна при преодоляване или облекчаване на един или повече от горе-
200 изброените проблеми, взети предвид при абсорбция на орални форми на дозировка.
Измежду фармацевтичните соли изброени по-нататък по-горе, тези които са предпочитани включват, но не се ограничават до ацетат, бесилат, цитрат, фумарат, глюконат, хемисукцинат, хипурат, хидрохлорид, хидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфат, пивалат, натриев фосфат, стеарат, сулфат, сулфосалицилат, тартарат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Множествени солеви форми са включени в обсега на настоящето изобретение, където едно съединение на настоящето изобретение съдържа повече от една група, способна да формира такива фармацевтично приемливи соли. Примери за типични мултиплени солеви форми включват, но не се ограничават до битартарат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и трихидрохлорид.
Фармацевтичните препарати на ' настоящето изобретение съдържат едно или повече от горе-описаните инхибиторни съединения на настоящето изобретение, или негова фармацевтично приемлива сол, както също горе-описаните, заедно с фармацевтично приемлив носител, в съответствие със · свойствата и очакваното действие на такива носители, които са добре известни в тази област.
Терминът “носител” както тук е използуван, включва приемливи разредители, ексципиенти, адюванти, вехикулуми, солубилизиращи помощни средства, модйфикатори на вискозитета, консерванти и други агенти, добре известни на специалиста, за осигуряване на благоприятни свойства в крайния фармацевтичен състав. За да се илюстрират такива носители, следва кратко обобщение на фармацевтично приемливи носители, които могат да бъдат използувани във фармацевтичните препарати на настоящето изобретение и след това едно по-подробно описание на различните
201 типове съставки. Типични носители включват, но по-никакъв начин не са ограничени, до йонообменни състави; двуалуминиев триокис; алуминиев стеарат; лецитин; серумни белтъци, например, човешки серум албумин; фосфати; глицин; сорбинова киселина; калиев сорбат; частични глицеридни смеси на наситени зеленчукови мастни киселини; хидрогенирани палмови масла; вода; соли или електролити; например, проламин сулфат; динатриев хидроген фосфат; калиев хидроген фосфат, натриев хлорид и цинкови соли; колоидален силиций; магнезиев трисиликат; поливинил пиролидон; вещества на основата на целулоза; например, натриева кароксиметилцелулоза; полиетилен гликол; полиакрилати; восъци; полиетилен-полиоксипропилен-блок полимери и ланолин.
По-специално, носителите използувани във фармацевтичните състави на настоящето изобретение включват различни класове и видове подобрители, които са членове подбрани независимо от групите, състоящи се главно от тези изброени в следващите параграфи.
Добавени са подкисляващи и алкализиращи агенти за получаване на желано или предварително определено pH и включват подкисляващи агенти, например оцетна киселина, ледена оцетна киселина, яблъчна киселина и пропионова киселина. По-силни киселини като солна киселина, азотна киселина и сярна киселина могат да бъдат използувани, но са по-малко предпочитани. Алкализиращи агенти включват, например едетол, калиев карбонат, калиева основа, натриев борат, натриев карбонат и натриева основа. Алкализиращи агенти, които съдържат активни амино групи, като диетаноламин и троламин, могат също да бъдат използувани.
Аерозолни спрейове се изискват, където фармацевтичният състав е предоставен като аерозол под значително налягане. Такива спрейове включват например, приемливи флуорохлоровъгле-водороди като
202 дихлородифлуорометан, дихлоротетрафлуороетан и трихлоромонофлуорометан; азот; или летливи въглеводороди като бутан, пропан, изобутан или техни смеси.
Добавяни са противомикробни агенти включващи антибактериални, антимикозни и антипротозойни агенти, където фармацевтичният състав е прилаган топично върху области от кожата, които страдат от нежелани условия или продължителни издрасквания или порязвания, които излагат кожата на инфекции от бактерии, гъбички или протозои. Антимикробни агенти включват такива съединения като бензил алкохол, хлоробутанол, фенилетил алкохол, фенилмеркури ацетат, калиев сорбат и сорбинова киселина. Антимикотични агенти включват такива съединения като бензоена киселина, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен и натриев бензоат.
Антимикробни консерванти .са добавяни към фармацевтични състави на настоящето изобретение, за да бъдат протектирани срещу развитието на потенциално вредни микроорганизми, които обикновено навлизат във водната фаза, но в някои случаи могат също да се развиват и в маслената фаза на състава. Така, желани са консерванти с водна или липидна разтворимост. Подходящи антимикробни консерванти включват, например алкилови естери на р-хидроксибензоена киселина, пропионатни соли, феноксиетанол, метилпарабен натрий, пропилпарабен натрий, натриев дехидроацетат, бензалкониум хлорид, бенетониум хлорид, бензил алкохол, хидантоинови деривати, кватернерни амониеви съединения и катионни полимери, имидазолидинил урея, диазолидинил урея и тринатриев етилендиамин тетрацетат (EDTA). Консерванти предпочитано се използуват в количества в границито от около 0.01% до около 2.0% тегловни, от целия състав.
203
Антиоксиданти са добавени за протестиране на всички съставки на фармацевтичния състав от повреди и разграждане с оксидиращи агенти, присъствуващи в самия състав или използуваните от околната среда, например аноксомер, аскорбил палмитат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуол, хипофосфорна киселина, калиев метабисулфит, пропил октил и додецил галат, натриев метабисулфит, серен двуокис и токофероли.
Използуват се буфериращи агенти за подържане на желано pH на веднъж установен състав, от ефекти на външни агенти и изместване равновесията на компонентите на състава. Буферирането може да бъде подбрано измежду такова, което е познато на специалиста в тази област, при изготвяне на фармацевтични състави, например калциев ацетат, калиев метафосфат, калиев фосфат монобазичен и винена киселина.
Използвани са хелиращи агенти за да се' подпомогне подържането на йонната сила на фармацевтичния състав, и да се свържат и ефективно да отстранят разграждащи съединения и метали, и включват, например едетат дикалий, едетат динатрий и едетова киселина.
Добавени са дерматологично активни агенти към фармацевтични препарати на настоящето изобретение, където те са за топично приложение и включват, например агенти за лекуване на рани като пептидни производни, дрожди, пантенол, хексилрезорцинол, фенол, тетрациклин хидрохлорид, ламин и кинетин; ретиноиди за лекуване на кожен рак, например ретинол, третиноин, изотретиноин, еретинат, ацитретин и аротиноид; меки антибактериални агенти за лекуване на кожни инфекции, например резорцинол, салицилова киселина, бензоил пероксид, еритромицин-бензоил пероксид, еритромицин и клиндамицин; антимикотични агенти за лечение на tinea corporis, tinea pedis, кандидози и tinea versicolor, например
204 гризеофулвин, азоли като миконазол, еконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол и алиламини, като нафтифин и терфинафин; антивирусни агенти за лечение на кожен herpes simplex, herpes zoster и варицела, например, acyclovir, famciclovir и valacyclovir; антихистамини за лечение на сърбежи, атопичен и контактен дерматит, например дифенхидрамин, терфенадин, astemizole, loratadine, cetirizine, acrivastine и temelastine; топични анестетици за облекчаване на болка, дразнене и сърбеж, например benzocaine, lidocaine, dubicaine и pramoxine hydrochloride; топични аналгетици за облекчаване на болка и възпаление, например метил салицилат, камфор, ментол и резорцинол; топични антисептици за предотвратяване на инфекция, например benzalkonium chloride и povidone-iodine; и витамини и техни производни като токоферол, токоферол ацетат, ретиноева киселина и ретинол.
Използвани са диспергиращи и суспендиращи агенти като помощни за изготвяне на стабилни комбинации и включват, например poigeenan, povidon и силикон диоксид.
Емолиенти са агенти, предпочитано не-маслени и водно разтворими, които омекотяват и изглаждат кожата, по-специално кожа, която е станала суха поради ексцесивна загуба на вода. Такива агенти са използувани с фармацевтични препарати на настоящето изобретение, които са предвидени за топично приложение и включват, например въглеводородни масла и восъци, триглицеридни естери, ацетилирани моноглицериди, метил и други алкилови естери на Сю-С)0 мастни киселини, С]о-С2о мастни киселини, Cio-C2o мастни алкохоли, ланолин и производни, полихидрирани алкохолни естери, като полетилен гликол (200-600), полиоксиетилен сорбитан мастно киселинни естери, восъчни естери, фосфолиипиди и стероли; емулгиращи агенти, използувани за изготвяне на масло-във-вода емулсии; ексципиенти, например
205 лаурокапрам и полиетилен гликол монометил етер; овлажнители, например сорбитол, глицерин и хиалуронова киселина; бази за мазила, например вазелин, полиетилен гликол, ланолин и poloxamer; повишители на проникването, например диметил изосорбид, диетил-гликол-моноетилетер, 1 -додецилазациклохептан-2-он и диметилсулфоксид (DMSO); консерванти, например бензалкониум хлорид, бензетониум хлорид, алкилови естери на р-хидробензоена киселина, хидантоинови производни, цетилпиридин хлорид, пропилпарабен, кватернерни амониеви съединения като калиев бензоат и темерозал; секвестиращи агенти включващи циклодекстрини; разтворители, например ацетон, алкохол, амилен хидрат, бутил алкохол, царевично масло, масло от памучени семена, етил ацетат, глицерин, хексилен гликол, изопропил алкохол, изостеарил алкохол, метил алкохол, метилен хлорид, минерално масло, фъстъчено масло, фосфорна киселина, полиетилен гликол, полиоксипропилен 15 стеарил етер, пропилея гликол, пропилен гликол диацетат, сусамово масло и пречистена вода; стабилизатори, например калциев захарат и тимол; сърфактанти (повърхностно активни вещества), например lapyrium chloride, laureth 4, т.е. otдодецил-со-хидрокси-поли(окси-1,2-етанедиил) или полиетилен гликол монододецил етер.
Емулгиращи агенти, включително емулгиращи и сгъстяващи агенти и емулгиращи добавки, са използувани за получаване масло-въввода емулсии, когато те формират основата на фармацевтичните състави на настоящето изобретение. Такива емулгиращи агенти включват, например от 2 до 20 мола етилен оксид или пропилен оксид, (Сб-С12) алкил феноли, кондензирани с от 2 до 20 мола етилен оксид, моно- и ди- Cio-C2o мастнокиселинни естери на етилен гликол, Сю-С2о мастнокиселинен моноглицерид, диети лен гликол, полиетилен гликоли с MW 200-6000, полипропилен гликоли с MW
206
200-3000 и особено сорбитол, сорбитан, полиоксиетилен сорбитол, полиекси-етилен сорбитан, хидрофилни восъчни естери, цетостеарил алкохол, олеил алкохол, ланолин алкохоли, холестерол, монои ди-глицериди, глицерил моностеарат, полиетилен гликол моностеарат, смесени моно- и дистеаринови естери на етилен гликол и полиоксиетилен гликол, пропилея гликол моностеарат и хидроксипропил целулоза. Емулгиращи агенти, които съдържат активни амино групи могат също да бъдат използувани и обикновено включват анионни емулгатори като мастнокиселинни сапуни, например натриеви, калиеви и триетаноламинни сапуни на С10-С20 мастни киселини; алкален метал, амониеви или заместени амониеви (С10-С20) алкил сулфати, (С]О-С2о) алкил сулфонати и (С)0С2о) алкил етокси етерни сулфонати. Други подходящи емулгиращи агенти включват боброво масло и хидрогенирано боброво масло; лецитин; и полимери на 2-пропеноева киселина заедно с полимери на акрилова киселина, кръстосано свързани, с алил естери на захароза и/или пентаеритрол, притежаващи различни вискозитети и идентифицирани с наименования на продукта карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941 и Ί342. Използувани са също катйонни емулгатори, притежаващи активни аминни групи, включително тези базирани на кватернерни амониеви, морфолинови и пиридинови съединения. Подобно, могат да бъдат използувани амфотерни емулгатори притежаващи активни аминни групи, като кокобетаини, лаурил диметиламин оксид и кокоилимидазолин. Полезни емулгиращи и сгъстяващи агенти включват също цетил алкохол и натриев стеарат; и емулгиращи добавки като олеинова киселина, стеаринова киселина и стеарил алкохол.
Ексципиентите включват, например лаурокапрам и полиетилен гликол монометил етер.
207
Там където фармацевтичен състав на настоящото изобретение трябва да бъде прилаган топично, могат да се използуват
повишители на проникването, които включват, например диметил изосорбид, диетил-гликол-моноетил етер, 1-додецилаза-циклохептан-2-он и диметилсулфоксид (DMSO). Такива състави обикновено ще включват бази за мазила, например вазелин, полиетилен гликол, ланолин и полоксамер, който е блок кополимер на полиоксиетилен и полиоксипропилен, който може също да служи като сърфактант или емулгиращ агент.
Консерванти са използувани за протектиране на фармацевтични препарати на настоящето изобретение от разграждаща атака на микроорганизми от околната среда и включват, например бензалкониев хлорид, бензетониум хлорид, алкилови естери на рхидроксибензоена киселина, хидантоинови производни, цетилпиридин хлорид, монотиоглицерол, фенол, феноксиетанол, метилпараген, имидазолидинил урея, натриев дехидроацетат, пропилпарабен, кватернерни амониеви съединения, по-специално полимери като поликсетониев хлорид, калиев бензоат, натриев формалдехид сулфоксилат, натриев пропионат и тимерозал.
Използвани са секвестриращи агенти за подобряване стабилността на фармацевтичните препарати на настоящето изобретение и включват, например циклодекстрините, които са семейство естествени циклични олигозахариди, способни да формират включени комплекси с различни материали и които са.с различни пръстенни размери, такива притежаващи 6-, 7- и 8-глюкозни остатъци в един пръстен, общо обозначени като а-циклодекстрини, β-циклодекстрини и γ-циклодекстрини, съответно. Подходящи циклодекстрини включват, например α-циклодекстрин, βциклодекстрин, γ-циклодекстрйн и катйонизирани циклодекстрини.
208
Разтворители, които могат да бъдат използувани при изготвяне на фармацевтичните препарати на настоящето изобретение включват, например ацетон, алкохол, амилен хидрат, бутил алкохол, царевично масло, масло от памучени семена, етил ацетат, глицерин, хексилен гликол, изопропил алкохол, изостеарил алкохол, метил алкохол, метален хлорид, минерално масло, фъстъчено масло, фосфорна киселина, полиетилен гликол, полиоксипропилен 15 стеарил етер, пропилен гликол, пропилен гликол диацетат, сусамово масло и пречистена вода.
Стабилизатори, които са подходящи за употреба включват, например калциев захарат и тимол.
Сгъставящи агенти обикновено се използуват при комбинации за топични приложения, за да се осигури желан вискозитет и характеристика за обработка й включват, например цетил естерен восък, миристил алкохол, парафин, синтетичен парафин, емулгиращ восък, микрокристалинен восък, бял восък и жълт восък.
Захари често са използувани за да придадат разнообразие от желани характеристики на фармацевтичните препарати на настоящето изобретение, и за да се подобрят получените резултати, и включват например, монозахариди, дизахариди и полизахариди, като глюкоза, ксилоза, фруктоза, реоза, рибоза, пентоза, арабиноза, алоза, талоза, алтроза, маноза, галактоза, лактоза, захароза, еритроза/ глицералдехид или техни комбинации.
Повърхностно активни вещества са използвани за осигуряване стабилност на мулти-компонентни фармацевтични препарати на настоящето изобретение, те повишават съществуващите свойства на тези препарати и придават желани нови характеристики на споменатите препарати. Сърфактанти са използувани като овлажняващи агенти, противопенещи агенти, за понижаване повърхностното напрежение на водата и като емулгатори,
209 диспергиращи агенти и проникващи вещества и включват например, lapyrium chloride; laureth 4, т.е. сс-додецил-со-хидрокси-поли(окси-
1,2-етанедиил) или полиетилен гликол монододецил етер; laureth 9, т..е. смес от полиетилен гликол монододецил етери, обединяващи около 9 етилен оксидни групи на молекула; моноетаноламин; ноноксинол 4, 9 и 10, т.е. полиетилен гликол моно(р-нонилфенил) етер; ноноксинол 15, т.е. а-(/7-нонилфенил)-ш-хидроксипентадека(оксиетилен); ноноксилнол 30, т.е. а-(/?-нонилфенил)-шхидрокситриаконта(оксиетилен); полоксален, т.е. не-йонен полимер на полиетилен-полипропилен гликол тип, MW = прибл. 3000; полоксамер, означен в обсъждането на мазилата бази по-нататък погоре; полиоксил 8, 40 и 50 стеарат, т.е. поли(окси-1,2-етанедиил), ахидро-ш-хидрокси-; октадеканоат; полиокси 10 олеил етер, т.е. поли(окси-1,2-етанедиил), а-[(7)-9-октадесенил-ш-хидрокси-; полисорбат 20, т.е. сорбитан, монододеканоат, поли(окси-1,2-етанедиил); полисорбат 40, т.е. сорбитан, монохексадеканоат, поли(окси-1,2етанедиил); полисорбат 60, т.е. сорбитан, монооктадеканоат, поли(окси-1,2-етанедиил); полисорбат 65, т.е. сорбитан, триоктадеканоат, поли(окси-1,2-етанедиил); полисорбат 80, т.е. сорбитан, моно-9-монодеканоат, поли(окси-1,2-етанедиил); полисорбат 85, т.е. сорбитан, три-9-октадеканоат, поли(окси-1,2-етанедиил);' натриев лаурил сулфат, сорбитан мрнолауреат, сорбитан моноолеат; сорбитан монопалмитат; сорбитан моностеарат; сорбитан сесквиолеат; сорбитан триолеат и сорбитан тристиарат.
Фармацевтичните състави на настоящето изобретение могат да бъдат изготвени като се използуват много проста методология, която ще бъде добре разбрана от специалиста с обичайна подготовка. Там където фармацевтичните препарати на настоящето изобретение са прости разтвори на водни и/или на други разтворители, различните компоненти на общия състав са събрани
210 заедно по всеки практичен начин, което би се диктувало нашироко с оглед на удобство. Тези компоненти, които притежават намалена водна разтворимост, но достатъчна разтворимост в същия коразтворител с вода, могат изцяло да бъдат разтворени в споменатия ко-разтворител, след което ко-разтворителят ще бъде добавен към
водната порция на носителя, при което разтворените вещества ще станат разтворими във вода. За да се подпомогне този дисперсионно/разтварящ процес, може да бъде използувано повърхностно активно вещество.
Там където фармацевтичните препарати на настоящето изобретение трябва да бъдат във формата на емулсии, компонентите на фармацевтичния състав ще се съберат заедно в съответствие със следните общи процедури. Непрекъснатата водна фаза първо е загрята до температура в диапазона от около 60°С до около 95°C, предпочитано от около 70°С до около 85°C, изборът коя температура да бъде използувана ще зависи от физичните химичните свойства на компонентите, които правят масло-във-вода емулсия. Веднъж след като непрекъснатата водна фаза е достигнала избраната температура, компонентите на крайния състав, които трябва да се добавят на този етап, са примесени с вода и диспергирани в нея при високо скоростно разбъркване. След това температурата на водата се възстановява до приблизително нейното оригинално ниво, след което компонентите на състава, който включва следващия етап, са добавени към сложната смес при умерено разбъркване и смесването продължава за около .5 до около 60 минути, предпочитано около 10 до около 30 минути, в зависимост от компонентите на първите два етапа. След това, сложната смес се охлажда пасивно или активно от около 20°С до около 55°С за добавяне на всякакви компоненти в оставащите етапи, след което е добавена вода в достатъчно
211 количество за достигане на нейната оригинална, предварително определена концентрация в целия състав.
Съгласно настоящето изобретение, фармацевтичните препарати могат да бъдат във форма на стерилен инжекционен препарат, например стерилен инжекционна водна или масловидна суспензия. Тази суспензия може да бъде комбинирана съгласно техниките известни в тази област, като се използуват диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти. Стерилният инжекционен препарат може да бъде също стерилен инжекционен разтвор или суспензия в не-токсичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду приемливите вехикулуми и солвенти, който могат да бъдат използувани са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни, стабилни масла конвенционално са използувани като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да бъде използувано всяко bland fixed oil , включително синтетични моно- или диглицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните глицеридни производни, са полезни за изготвяне на инжекционни форми, каквито са природни фармацевтично приемливи масла, като маслиново масло, боброво масло, по-специално в техните полиоксиетилирани версии. Тези маслени разтвори или суспензии могат също да съдържат дълговерижен алкохолен разредител или диспергент, като Rh, HCIX или подобен алкохол.
Фармацевтичните препарати на настоящето изобретение, могат да бъдат въвеждани орално във всякаква орално приемлива форма на дозировка включително, но без да се ограничава до, капсули, таблетки, водни суспензии или разтвори. В случай на таблетки за орална употреба, носителите, които обичайно се използуват включват лактоза и царевично нишесте. Също обикновено се ' 212 добавят смазващи агенти, като магнезиев стеарат. За орално въвеждане в капсулна форма, полезни разредители включват лактоза и сухо царевично нишесте. Когато се изискват водни суспензии за орална употреба, активната съставка е комбинирана с емулгиращи и суспендиращи агенти. Ако е желателно, могат да бъдат добавени някои подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи агенти. Алтернативно, фармацевтичните препарати на това изобретение, могат да бъдат въведени във форма на супозитории за ректално въвеждане. Такива могат да бъдат изготвени чрез смесване на агента с подходящ не дразнещ ексципиент, който е твърд на стайна температура, но течен на ректална температура и следователно ще се разтопи в ректума за освобождаване на лекарството. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилен гликоли.
Фармацевтичните препарати на настоящето изобретение могат също да бъдат прилагани топично, особено когато прицелното място за лечение включва области или органи, пряко достъпни при топично приложение, включително заболявания на очите, кожата или долния чревен тракт. Подходящи топични комбинации направо се изготвят за всяка от тези области или органи.
Топично приложение за долния чревен тракт може да бъде извършено в комбинации за ректални суподитории, както е описано по-горе, или в подходяща комбинация за клизма. Могат да бъдат използувани също топични активни трансдермални пластири.
За топични приложения, фармацевтичните препарати могат да бъдат формулирани в подходящо мазило, съдържащо активния компонент суспендиран или разтворен в един или повече носители. Носители за топично въвеждане на съединенията на това изобретение включват, но не се ограничават до, минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропилен гликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен
213 съединение, емулиращ восък и вода. Алтернативно, фармацевтичните препарати могат да бъдат комбинирани в подходящ лосион или крем, съдържащ активните компоненти,’ суспендирани или разтворени в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящи носители включват, но не се ограничават до минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат, цетилови естери восък, цетеарил алкохол, 2-октилдодеканол, бензил алкохол и вода.
Фармацевтичните препарати в обсега на настоящето изобретение включват такива, където терапевтично ефективно количество от една активна съставка, включваща съединение на настоящето изобретение, необходимо за лечение или предотвратяване заболявания, нарушения и състояния, медиирани или свързани с модулация на PDE4 активност, както тук е описано, е предоставено в дозирана форма, подходяща за системно въвеждане. Такъв фармацевтичен състав ще съдържа споменатата активна съставка в подходяща течна форма за предоставяне с : (1) инжекция или инфузия, която е интраартериална, интра- или трансдермална,
подкожна, интрамускулна, интраспинална, интратекална или интравенозна, където споменатата активна съставка: (а) се съдържа в разтвор като разтворено вещество; (Ь) се съдържа в прекъсната фаза на една емулсия или непрекъсната фаза на обратна емулсия, която се обръща при инжектиране или инфузия, споменатите емулсии съдържащи подходящи емулгиращи агенти; или (с) се съдържа в суспензия като суспендирано твърдо вещество в колоидална или микропартикулна форма, споменатата суспензия съдържа подходящи суспендиращи агенти; (2) инжекция или инфузия в подходящи тъкани на тялото или кухини като депо, където споменатият състав осигурява складиране на споменатата активна съставка и след това забавено-, подържано- и/или контролирано-освобождаване на споменатата активна съставка за
214 системно разпределение; (3) капково вливане, инхалация или инфузия в подходящи тъкани на тялото или кухини на споменатия фармацевтичен състав, в подходяща твърда форма, където споменатата активна съставка: (а) се състои от твърд имплант състав, осигуряващ забавено-, подържано- и/или контролираноосвобождаване на споменатата активна съставка; (Ь) се съдържа в партикулен състав за инхалиране в белите дробове; или (с) се съдържа в партикулен състав за да бъде издухан в подходящи тъкани на тялото или кухини, където споменатият състав по избор осигурява забавено-, подържано- и/или контролираноосвобождаване на споменатата активна съставка; или (4) въвеждане на споменатия фармацевтичен състав в подходяща твърда или течна форма за перорално прилагане на споменатата активна съставка, където споменатата активна* съставка се съдържа в твърда дозирана форма; или (Ь) се съдържа в течна дозирана форма.
Индивидуални дозирани форми на горе-описаните фармацевтични препарати включват (1) супозитории като специален тип на имплант, съдържащ бази, които са твърди на стайна температура, но се разтапят на телесна температура, бавно освобождавайки активната съставка, с която те са импрегнирани, в заобикалящата тъкан на тялото, където активната съставка се абсорбира и транспортира за да осъществи системно въвеждане; (2) твърди перорални дозирани , форми, подбрани от група състояща се от (а) орални таблетки със забавено освобождаване, капсули, caplets, таблетки за смукане, troches и мултипартикули; (Ь) таблетки с ентеро-покритие и капсули, които предотвратяват освобождаване и абсорбция в стомаха, за улесняване доставянето дистално от стомаха у лекувания пациент; (с) орални таблетки с подържаноосвобождаване, капсули и микропартикули, които осигуряват системно доставяне на активната съставка по контролиран начин за
·. 215 до 24-часов период; (d) бързо разтварящи се таблетки; (е) енкапсулирани разтвори; (f) орална паста; (g) грануларна форма включена във или, която да бъде включена· в храната на лекувания пациент; и (h) течни перорални дозирани форми, подбрани от група състояща се от разтвори, суспензии, емулсии, обратни емулсии, елексири, екстракти, тинктури и концентрати.
Фармацевтични препарати, които са в обсега на настоящето изобретение, включват такива, където терапевтично ефективното количество от активна съставка, включващо съединение на настоящето изобретение, необходимо за лечение или предотвратяване заболяване, нарушение и състояния, медиирани или свързани с модулиране PDE4 активност, както е описано тук , е предоставено в дозирана форма, подходяща за локално приложение на пациент, който да бъде лекуван, където споменатият фармацевтичен състав съдържа споменатата активна съставка в подходяща течна форма за доставяне на споменатата активна съставка с: (1) инжекция или инфузия в локално място, което е интраартериално, интраставно, интрахондриално, интракостално, интрацистично, интра- или трансдермално, интрафасцикуларно, интралигаментозно, интрамедуларно, интрамускулно, интраназално, интраневрално, интраокуларно, т.е. очно въвеждане, интраостеално, интрапелвично, интраперикардиално, интраспинално, интрастер-нално, интрасиновиално, интраназално или интратекално; включително компоненти, които осигуряват забавено освобождаване, контролирано освобождаване, и/или подържано освобождаване на споменатата активна съставка в споменатото локално място; където споменатата активна съставка се съдържа: (а) в разтвор като разтворено; (Ь) в прекъснатата фаза на една емулсия, или непрекъсната фаза на една inverse емулсия, която inverts при инжектиране или инфузия, споменатите емулсии, съдържащи
216 подходящи емулгиращи агенти; или (с) в суспензия като суспендирано твърдо вещество в колоидална или микропартикулна форма, споменатата суспензия, съдържаща подходящи суспендиращи агенти; или (2) инжекция или инфузия като депо за осигуряване споменатата активна съставка на споменатото локално място; където споменатия състав осигурява складиране на споменатата активна съставка и след това забавено-, подържанои/или контролирано освобождаване на . споменатата активна съставка в споменатото място, и където споменатият състав включва също компоненти, които осигуряват, че споменатата активна съставка има преимуществено локална активност, с малка системна остатъчна активност; или където споменатият фармацевтичен състав съдържа споменатата активна съставка в подходяща твърда форма за доставяне на споменатия инхибитор с: (3) капково вливане, инхалация или инсуфлация на споменато място, където споменатата активна съставка се съдържа: (а) в твърд имплантен състав, който се поставя в споменатото място, споменатият състав по избор осигурява забавено-, подържано- и/или контролирано освобождаване на споменатата активна съставка на споменатото място; (Ь) в партикулен състав, който е инхалиран на дадено място, включващо белите дробове;, или (с) в партикулен състав, който е издухан на дадено място, където споменатият състав включва компоненти, които ще осигурят, че споменатата активна съставка има предимно локална активност, с незначима системна остатъчна активност, и по избор предоставя забавено-, подържанои/или контролирано освобождаване на споменатата активна съставка на споменатото място. За употреба в офталмологията, фармацевтичните препарати могат да бъдат комбинирани като микронизирана суспензия в изотоничен, pH нагласен, стерилен изотоничен разтвор, или предпочитано, като разтвори в изотоничен,
217 pH нагласен, стерилен физиологичен разтвор със или без консервант, като бензалкониум хлорид. Алтернативно, за приложения в офталмологията, фармацевтичните препарати могат да бъдат комбинирани в мазило като вазелин.
Фармацевтичните препарати на настоящето изобретение могат също да бъдат въвеждани с назален аерозол или инхалация, като се употребява небулизатор, инхалатор със сух прах или аерозолен дозатор. Такива препарати са изготвени съгласно добре известни техники в тази област на фармацевтична комбинация и могат да бъдат изготвени като разтвори във физиологичен разтвор, използувайки бензил алкохол или други подходящи консерванти, стимулатори на абсобрцията, за повишаване бионаличността, хидрофлуоровъглероди и/или други конвенционални солубилизиращи или диспергиращи агенти.
Както бе споменато, активните съставки с формула (1.0.0) на настоящето изобретение, могат да бъдат въведени системно на пациент, който ще. бъде лекуван, като фармацевтичен състав в подходяща течна форма, чрез инжекция или инфузия. Има известен брой места и органни системи в тялото йа пациента, които позволяват точно комбиниран фармацевтичен състав, веднъж инжектиран или инфузиран, да проникне в цялото тяло и всички органни системи на лекувания пациент. Една инжекция е единична доза на фармацевтичния препарат, въведена със спринцовка в ангажираната тъкан. Най-обичайните инжекции са интрамускулни, интравенозни или подкожни. За разлика от това, една инфузия е постепенно въвеждане на фармацевтичния състав в ангажираната тъкан. Най-обичайният тип инфузия е интравенозната. Други типове инжекция или инфузия включват интраартериална, интра- или трансдермална (включително подкожна) или интраспинална, поспециално интратекална. При тези течни фармацевтични препарати
218 активната съставка може да се съдържа в разтвора като течност. Това е най-честият и най-предпочитаният тип такъв състав, но изисква активна съставка във формата на сол, която основателно има добра водна разтворимост. Водата (или физиологичен разтвор) е най-предпочитаният разтворител за такива препарати. Рядко могат да бъдат използувани супер наситени разтвори, но такива поставят проблеми за стабилността, което ги прави непрактични за ежедневна употреба.
Възможно е да се получи форма от някое съединение с формула (1.0.0), която има необходимата степен на водна разтворимост, във възможностите на специалиста в тази област е да изготви емулсия, която е дисперсия на малки глобулки от дадена течност, прекъснатата или вътрешна фаза, изцяло втора течност, непрекъснатата или външна фаза, с която тя не се смесва. Двете течности са подържани в емулгирано състояние с помощта на емулгатори, които са фармацевтично приемливи. Така, ако активната съставка е водно неразтворимо масло, тя може да бъде въведена в емулсия, на която тя е прекъсната фаза. Също там където активната съставка е водно-неразтворима, но може да се разтваря в разтворител, който не се смесва с вода, може да бъде използувана емулсия. Докато активната съставка би могла най-често да бъде използувана като прекъсната или вътрешна фаза, от което се определя като масло-във-вода емулсия, тя може да бъде също използувана като прекъсната или вътрешна фаза на една inverse емулсия, която обичайно се означава като вода-във-масло емулсия. Тук активната съставка е разтворима във вода и може да бъде въведена като прост воден разтвор. Обаче, обратните емулсии се обръщат при инжектиране или инфузия във водна среда каквато е кръвта и предлагат предимство при осигуряване на по-бърза и ефикасна дисперсия на активната съставка във водната среда, което
219 може да се получи като се. използува воден разтвор. Обратните емулсии се изготвят като се използуват подходящи, фармацевтично приемливи емулгиращи агенти, добре известни в тази област. Където активната съставка има ограничена водна разтворимост, тя може да бъде въвеждана като суспендирано твърдо вещество в колоидална или микропартикулна ’ форма в суспензия, изготвена като са използувани подходящи, фармацевтично приемливи суспендиращи агенти. Суспендираното твърдо вещество съдържащо активната съставка, може също да бъде комбинирано като препарати със забавено-, подържано и/или контролирано освобождаване.
Докато системно въвеждане най-често се извършва чрез инжектиране или инфузия на течност, има много ситуации, при които е добре дори необходимо активната съставка да се предостави като твърдо вещество. Системно въвеждане на твърди вещества се извършва чрез -капково въвеждане, инхалация или инсуфлация на фармацевтичния състав в подходяща твърда форма, съдържаща активната съставка. Капково въвеждане на активната съставка може да има за последица капково въвеждане на твърд имплант състав в подходящи тъкани и кухини на тялото. Имплантът може да съдържа матрикс от био-съвместими и био-разграждащи се материали, при които частици от твърдата активна съставка се диспергират, или при които, възможно, глобули или изолирани клетки на течната активна съставка са захванати. По желание, матриксът може да бъде разкъсан и напълно абсорбиран от тялото. Съставът на матрикса предпочитано е подбран да осигурява забавено-, подържано- и/или контролирано освобождаване на активната съставка за продължителни периоди от време, дори да няколко месеца.
Терминът “имплант” най-често означава твърд фармацевтичен състав, съдържащ активната съставка, докато терминът “депо”
220 обикновено предполага течен фармацевтичен състав, съдържащ активната съставка, която е депозирана във всякакви подходящи тъкани на тялото или кухини, за образуване на резервоар или пул, която бавно мигрира в заобикалящите тъкани и органи и евентуално става системно разпределен. Обаче, тези разлики не са винаги ригидно прикачени към тази специалност и следователно, предвидено е, да са включени в обсега на настоящето изобретение течни импланти и твърди депа и дори смесени твърди и течни форми от всяка. Супозиториите могат да бъдат разглеждани като вид имплант, тъй като те съдържат бази, които са твърди на стайна температура, но се разтапят от телесната температура на пациента, бавно освобождавайки активната съставка, с която те са импрегнирани в заобикалящата тъкан на тялото на пациента, където активната съставка се абсорбира и транспортира за да осъществи системно въвеждане.
Системно въвеждане може също да бъде осъществено чрез инхалация или инсуфлация на прах, т.е. партикулен състав, съдържащ активната съставка'. Например, активната съставка във формата на прах, може да бъде инхалирана в белите дробове, като се използуват конвенционални устройства за превръщане в аерозол на партикулните комбинации. Активната съставка като партикулна комбинация може да бъде въведена чрез инсуфлация, т.е. вдухване или диспергиране в подходящи тъкани на тялото или кухини, чрез просто издухване или като се използуват конвенционални устройства за превръщане в аерозол на партикулни комбинации.Тези партикулни препарати могат да бъдат също комбинирани да осигуряват забавено-, подържано- и/или контролирано-освобождаване на активната съставка в съответствие с добре разбраните принципи на известни материали.
221
Други начини за системно въвеждане, които могат да използуват активните съставки на настоящето изобретение в течна или твърда форма включват трансдермални, интраназални и офталмични пътища. В частност, трансдермални пластири, изготвени в съответствие с добре известни технология за доставка на лекарства, могат да бъдат изготвени и приложени на кожата на пациент, който ще се лекува, след което активната съставка, поради нейните комбинирани за разтворимост характеристики, мигрира през епидермиса и дермалните слоеве на кожата на пациента, където се поглъща като част от общата циркулация на пациента, като в крайна сметка осигурява системно разпределение на активната съставка за желан, продължителен период от време. Включени са също импланти, които са поставени под епидермалния слой на кожата, т.е. между епидермиса и дермата на кожата на пациент, който е лекуван. Такъв имплант може да бъде комбиниран в съответствие с добре известните принципи и материали използувани обичайно в тази технология на доставяне, и може да бъде изготвен по такъв начин, че да осигурява контролирано, подържано- и/или забавено освобождаване на активната съставка в системната циркулация на пациента. Такива субепидермални (субкутикуларни) импланти предоставят същата лекота на капково въвеждане и ефикасност на доставката като трансдермални пластири, но без ограничението да бъдат обект на деградация, . увреждане · или инцидентно отстраняване, в резултат на това, че са изложени на повърхностния слой на кожата на пациента.
В горното описание на фармацевтични препарати, съдържащи активна съставка с формула (1.0.0), еквивалентните изрази “въвеждане”, “въвеждане на”, “вкарване” и “вкарване на” са използувани по отношение споменатите фармацевтични препарати. Така като са използвани, тези изрази е предвидено да означават
222 предоставяне на пациент, който се нуждае от лечение, на фармацевтичен състав на настоящето изобретение по всеки от начините на въвеждане описани тук, където активната съставка е съединение с формула (1.0.0) или едно про-лекарство,' производно или техен метаболит, който е полезен за лечение на заболяване, нарушение или състояние медиирано или свързано с модулация на PDE4 активност у споменатия пациент. Съответно, в обхвата на настоящето изобретение е включено всяко друго съединение, което при въвеждане у пациент, е способно директно или индиректно да предостави съединение с формула (1.0.0). Такива съединения се признават като про-лекарства, и има на разположение известен брой установени процедури за изготвяне на такива про-лекарствени форми на съединенията с формула (1.0.0).
Дозировката и нивото на дозиране на съединенията с формула (1.0.0), ефективни за лечение или предотвратяване на заболяване, нарушение или състояние, медиирани или свързани с модулация на PDE4 активност, ще зависят от различни фактори, като природата на инхибитора, теглото на пациента, целта на лечението, природата на патологията, която ще бъде лекувана, специфичният фармацевтичен състав, който е използуван и наблюденията и заключенията на лекуващия лекар.
Например, където дозираната форма е орална, например таблетка или капсула, подходящи нива на дозировка на съединенията с формула (1.0.0) ще бъдат между около 0.1 pg/kg и около 50.0mg/kg телесно тегло дневно, предпочитано между около 5.0 m/kg и около 5.0pg/kg телесно тегло дневно, по-предпочитано между около 10 pg/kg и около 1.0 mg/kg телесно тегло дневно и найпредпочитано между около 20.0 pg/kg и около 0.5 mg/kg телесно тегло дневно от активната съставка.
223
Където дозираната форма се прилага топично на бронхи и бели дробове, т.е. с помощта прахов инхалатор или небулизатор, подходящи нива на дозировка на съединейията от Формула (1.0.0) ще бъдат между около 0.001 pg/kg и около 10. mg/kg телесно тегло дневно, предпочитано между около 0.5 mg/kg и около 0.5 pg/kg телесно тегло дневно, по-предпочитано между около 1.0 pg/kg и около 0.1 mg/kg телесно тегло дневно и най-предпочитано между около 2.0 pg/kg и около 0.05 mg/kg телесно тегло дневно от активната съставка.
Използувайки представителни телесни тегла от 10 kg и 100 kg за илюстриране диапазона на дневните орални дозировки, които могат да бъдат използувани, както е описано по-горе, подходящи нива на дозировка на съединенията от Формула (1.0.0), ще бъдат между 1.0 10.0 pg и 500.0 - 5000.0 mg дневно, предпочитано между около 50.0 - 500.0 pg и 50.0 - 500.0 mg дневно, по-предпочитано между около 100.0 - 1000.0 pg дневно и най-предпочитано между около 200.2000.0 pg и около 5.0-50.0 mg дневно от активната съставка, включваща съединение от Формула (1.0.0). Тези диапазони на дозирани количества представляват общите дозирани количества на активната съставка дневно за даден пациент. Броят на това колко пъти дневно тази дозировка ще бъде въвеждана, зависи от такива фармакологични и фармакокинетични фактори като полу-живот на активната съставка, което отразява нивото на катаболизъм и очистване, както и минималните и оптимални нива в кръвната плазма и друга телесна течност на споменатата активна съставка, достигната у пациента, които се изискват за терапевтична ефикасност.
Многобройни други фактори трябва също да бъдат разгледани при взимане решение за броя на дневните дозировки и количеството
224 активна съставка за една доза, която ще бъде въвеждана. Не на последно място по важност на такива други фактори е индивидуалният отговор на лекувания пациент. Така например, там където активната съставка е използувана за лечение или предотвратяване на астма и се въвежда топично с аерозолна инхалация в белите дробове, от една до четири дози състоящи се от придвижвания на разпределящо устройство, т.е. “puffs” на един инхалатор, ще бъдат въвеждани всеки ден, всяка доза съдържаща от около 50.0 pg до около 10.0 mg от активната съставка.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
11.0 Препарати и примери за изпълнение на изобретението
Препарат 1
Етилов естер на 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-никотиновата киселина с формула (5.0.1):
0 снз
V ,N
N-0 (5.0.1)
Смес от 5.5 г (29.4 ммол) етилов естер на 2-хлороникотинова киселина, 4.0 г (29.4 ммол) 5-хидроксибензофуразан и 20.1 г (61.7 ммол) цезиев карбонат в 125 мл сух диметилформамид се нагрява при 90°С за пет дни. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Етилацетатните екстракти се събират в едно; измиват се последователно с разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен солен разтвор; след това се сушат (Na2SO4); и концентрират под вакуум до получаване на твърдо вещество. След прекристализация из диетил етер/пентан се получава 2.2 г (26%) твърдо вещество.
225 ’Η NMR (CDC13): δ 8.3 (m, 2Η), 7.8 (d, 1Н, J=10 Hz), 7.2 (m, 3H), 4.4 (q, 2H, J= 7 Hz), 1.4 (t, 3H), J = 7 Hz).
GC-MS (m/z): 285 (M+, 20), 122 (100).
Препарат 2
2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-никотинова киселина c формула (5.0.2):
(5.0.2)
Смес от 2.2 г (7.7 ммол) етилов естер на 2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5илокси]-никотиновата киселина и 23.1 мл (23.1 ммол) 1 М LiOH в 75 мл тетрахидрофуран се разбърква през нощта при стайна температура. Тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум и водната смес се подкиселява с 1 N НС1. Получената утайка се филтрува и суши, при което се получава 1.9 г (96%) твърдо вещество.
*Н NMR (CH3OD): δ 8.4 (d, 1Н, J = 8 Hz), 8.3 (dd, 1Н, J = 2.5 Hz), 8.0 (d,
1H, J = 9 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.2 (dd, 1H, 5, 8 Hz) MS (m/z): 257 (M+, 20), 256 (100).
Препарат 3
2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5 -илокси] -Ν- [4- [2-метил- [ 1,3 ] диоксолан-2- ил]бензил]-никотинамид с формула (5.0.3):
226
(5.0.3)
Получен по метод аналогичен на този в Пример 1, при заместване с 4-[2метил-[1,3]диоксолан-2-ил]бензиламин (Korytnyk, et al., J.Med.Chem. 21 ф 507, 1978).
’H NMR (CDC13): δ 8.6 (dd, 1Η, J = 2, 8) Hz), 8.2 (dd, 1H, J = 2, 5 Hz), 7.8 (m, 1H), 7.5 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.7 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H).
Препарат 4 (±)-1-[5-аминометил-тиофен-2-ил]-етанол c формула (5.0.4):
M СНз и/Ч™ (5.0.4)
Към разбъркван разтвор на 400 мг (2.6 ммол) (±)-1-[5-циано-тиофен-2ил]-етанол в 20 мл тетрахидрофуран при 0°С се добавя на капки 8 мл 1.0 М литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран. Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се до 0°С, след което се гаси с добавян на капки метанол. Сместа се разрежда с хлороформ и се измива с вода. Получената емулсия се филтрува през Целит (Celite) и филтратните слоеве се разделят. Органичният екстракт се суши
227 (MgS04), след което се концентрира под вакуум, при което се получават 310 мг (76%) масло.
'н NMR (CDClj): δ 6.8 (m, 1Н), 6.7 (m, 1H), 5.0 (q, 1H, J = 6 Hz), 4.0 (s, 2H), 1.6 (d, 3H, J = 6Hz).
Препарат 5 (±)-1-[5-циано-тиофен-2-ил]-етанол c формула (5.0.5):
(5.0.5)
Към разбъркван разтвор на 1.0 г (6.61 ммол) 2-ацетил-5-цианотиофен в 20 мл метанол при 0°С се добавят 312 мг натриев борохидрид. Сместа се разбърква при 0°С за 1 час, след което се гаси с наситен разтвор на NH4C1. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират в едно; измиват се последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се сушат (MgSO4); и концентрират под вакуум до получаване на масло. След хроматографиране върху силикагел при елюиране с етил ацетат/хексани (1:4) се получава 900 мг (89%) масло.
ф 1HNMR(CDCl3):5 7.5(d, 1Н, J = 4 Hz), 6.9 (dd, 1Н, J = 1, 4 Hz), 5.1 1H, J = 6 Hz), 1.6 (d, 1H, J = 6Hz).
Препарат 6 (±)-2-[4-[1-амино-етил]-3-флуоро-фенил]-пропан-2-ол c формула (5.0.6):
(5.0.6)
Смес от 158 мг (0.48 ммол) (±)-2-[ 1-[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси- 1-метилетил]-фенил]-етил]-1,3-дион и 0.08 мл (2.4 ммол) хидразин хидрат в 10
228 мл метанол се разбъркват при стайна температура през нощта. Получената утайка се филтрува и филтратът се концентрира до получаването на твърдо вещество. Твърдото вещество се тритурира с хлороформ, филтрува се и филтратът се концентрира до получаването на 110 мг (100%) масло.
lH NMR (CDC13): δ 7.2 (ш, ЗН), 4.3 (q, 1Н, J = 7 Hz), 1.5 (s, 6Н), 1.4 (d,
ЗН, J = 7 Hz).
Препарат 7 (±)-2-[ 1 -[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 -метил-етил]-фенил]-етил]-изоиндол-
1,3-дион с формула (5.0.7):
(5.0.7)
Към разбърквана суспензия от 311 мг (1.0 ммол) (±)-2-[1-[4-ацетил-2флуоро-фенил]-етил]-изоиндол-1,3-дион и 296 мг (1.2 ммол) цериев (III) хлорид в 20 мл сух тетрахидрофуран при 0°С се добавят на капки 0.4 мл (1.2 ммол) 3.0 М метил магнезиев хлорид в тетрахидрофуран. Сместа се оставя да стигне бавно до стайна температура повече от 4 часа; излива се във вода; подкиселява се с 2 N оцетна киселина; и тогава се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират в едно; измиват се последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се сушат и концентрират под вакуум до получаване на масло. След хроматографиране върху силикагел при елюиране с етил ацетат/хексани (1:2) се получава 165 мг (50%) масло.
MS (m/z): 327 (М+, 100).
229
Препарат 8 (±)-2-[ 1 -[4-ацетил-2-флуоро-фенил]-етил]-изоиндол-1,3-дион с формула (5.0.8):
(5.0.8)
Смес от 1.09 г (3.54 ммол) (±)-2-[1-[4-бромо-2-флуоро-фенил]-етил]изоиндол-1,3-дион, 2.3 мл (17.7 ммол) бутил винил етер, 1.0 г (3.9 ммол) талиев (I) ацетат, 1 мл (7.1 ммол) триетиламин, 80 мг (0.195 ммол) 1,3бис(дифенилфосфинопропан) и 39 мг (0.18 ммол) паладиев (II) ацетат в 40 мл сух диметилформамид се деаерира под азот и след това се нагрява при 90°С за 5 часа. Сместа се излива във вода и след това се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират в едно; измиват се последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се сушат (MgSO4); и концентрират до получаване на масло. Маслото се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран и се добавят 50 мл 1.0 N НС1; след това сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Сместа се излива във вода и след това се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират в едно; измиват се последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се сушат (MgSO4); и концентрират под вакуум до получаване на масло. След хроматографиране върху силикагел при елюиране с етил ацетат/хексани (1:2) се получава 330 мг (30%) твърдо вещество.
'н NMR (CDC13): δ 7.7 (m, 6Н), 7.5 (d, 1Н, J = 11 Hz), 5.8 (q, 1H, 7 Hz), 2.5 (s, 3H), 1.9 (d, 3H, J = 7 Hz).
Препарат 9 (±)-2-[1-[4-бромо-2-флуоро-фенил]-етил]-изоиндол-1,3-дион c формула (5.0.9):
230
Br (5.0.9) Към разбъркван разтвор на 1.2 г (5.5 ммол) (±)-1-[4-бромо-2-флуорофенил]-етанол, 886 мг (6.0 ммол) фталимид и 1.6 г (6.0 ммол) трифенилфосфин в 20 мл сух ТХФ при стайна температура се добавят на капки 1.0 мл (6.6 ммол) диетил азодикарбоксилат. Сместа се разбърква при стайна температура през нощта, разрежда се с етил ацетат и се измива последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се суши (MgSO4); и концентрира под вакуум до получаване на масло. След хроматографиране върху силикагел при елюиране с етил ацетат/хексани (1:4) се получава 1.1 г (58%) твърдо вещество.
MS (m/z): 347/349 (Μ, 100).
Препарат 10 (±)-1-[4-бромо-2-флуоро-фенил]-етанол с формула (5.0.10):
(5.0.10)
Към разбъркван разтвор на 5.0 г (0.025 мол) 4-бромо-2флуоробензалдехид в 50 мл сух тетрахидрофуран при 0°С се добавят на капки 10 мл 3.0 М метил магнезиев хлорид в тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при 0°С за 30 мин, след това се разбърква при стайна температура 2 часа. Сместа се охлажда до 0°С, след което се гаси с добавен на капки метанол. Сместа се излива във вода, подкиселява се с 1 N НС1 и след това се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се
231 събират в едно; измиват се последователно с вода, и наситен солен разтвор; след това се сушат (MgSO4); и концентрират под вакуум до получаване на масло. След хроматографиране върху силикагел при елюиране с етил ацетат/хексани (1:4) се получава 3.2 г (30%) масло.
!Н NMR (CDC13): δ 7.3 (m, ЗН), 5.1 (q, 1Н, J= 6 Hz), 1.4 (d, ЗН, J= 6 Hz).
Препарат 11 (Я)-Диалил-[1-(4-бромо-фенил)-етил]амин с формула (5.0.11):
Вг сн2 (5.0.11)
Смес от 2 г (10.0 ммол) (К)-[1-(4-бромо-фенил)-етил]амин и 30 мл толуен (сух) се охлажда до 0°С. След това на капки се добавят 5.2 мл (30.0 ммол) ди-изо-пропилетиламин, след това се добавят 7.4 мл (85 ммол) алил бромид. Получената смес се затопля до стайна температура и след това се нагрява до 95°С за 2.5 часа. Сместа се филтрува. Утайката се измива с толуен и филтратът заедно с промивните води се концентрира под вакуум, при което се получава червеникаво-кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел с етил ацетат/хексани се получава 2.76 г (99%) масло.
’Н NMR (CDCI3): δ 7.40 (d, 2Н, J=8 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8 Hz), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1H, J= 7 Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J= 7 Hz).
Препарат 12 (И.)-2-[4-(1-Диалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол c формула (5.0.12):
232
(5.0.12) 2.76 g (9.9 mmol) (К)-диалил-[1-(4-бромо-фенил)-етил]амин се разтварят в 30 мл ТХФ (сух) в азотна атмосфера. Тогава сместа се охлажда до -78°С и на капки се добавят 5.0 мл (12 ммол) 2.5 М n-BuLi в хексани. Тогава сместа се охлажда до -90°С и се добавя ацетон и разбъркването продължава още 10 мин при -90°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и реакцията се прекъсва с МеОН. Тогава се добавя вода и получената смес се екстрахира с етер. Етерните екстракти се събират; измиват се вода и наситен солев разтвор; сушат се над MgSO4, филтруват се и се концентрират под вакуум. След хроматографиране върху силикагел с 15 % етил ацетат/хексани се получава 1.6 г (64%) от желания краен продукт.
'н NMR (CDC13): δ 7.35 (d, 2Н, J=8Hz), 7.23, 2Н, J=8Hz), 5.76 (m, 2Н), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1H, J=7Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz).
MS (m/z): 260 (M* +1,100).
Препарат 13 (Я)-2-[4-(1-Амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол c формула (5.0.13):
(5.0.13)
233
Смес от 0.63 г (0.54 ммол) Pd(PPh3)4 и 25.3 г (162 ммол) NDMBA се продухва с азот. След това се прибавят 7.0 г (27 ммол) (R)-2-[4-(lдиалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол в 140 мл СН2С12. Получената смес се нагрява на обратен хладник под азот 2 часа. Суровата реакционна смес се излива върху груб силикагел. Хроматографирането върху силикагел с 7.5% МеОН/СН2С12, последвано от 2% NH4OH/MeOH/ СН2С12 дава 4.5 g (93%) от желания продукт.
Ή NMR (CDC13): δ 7.39 (d, 2Η, J=8Hz), 7.26 (d, 2H, J=8Hz), 4.11 (q, 1H, J=7Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7Hz).
Препарат 14 (8)-Диалил-[1-(4-бромо-фенил)-етил]-амин c формула (5.0.14):
(5.0.14) Получен по начин аналогичен на този за Препарат 11, при заместване с (S)-1 -(4-бромо-фенил)-етиламин.
’Н NMR (CDC13): δ 7.40 (d, 2Н, J=8Hz), 7.22 (d, 2H, J=8Hz), 5.79 (m, 2H),
5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1H, J=7Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz).
Препарат 15 (3)_2-[4-(1-Диалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол c формула (5.0.15):
(5.0.15)
234
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 12, при заместване с (8)-диалил-[ 1 -(4-бромо-фенил)-етил]-амин.
*Н NMR (CDC13): δ 7.35 (d, 2Н, J=8Hz), 7.23 (d, 2Н, J=8Hz), 5.76 (m, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1H, J=7Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz).
MS (m/z): 260(1^+1, 100).
Препарат 16 (8)-2-[4-(1-Амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол c формула (5.0.16):
(5.0.16) Получен по начин аналогичен на този за Препарат 13, при заместване с (S)-2-[4-1 -диалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол.
*Н NMR (CDCI3): δ 7.39 (d, 2Н, J=8Hz), 7.26 (d, 2Н, J=8Hz), 4.11 (q, 1H, J=7Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7Hz).
Препарат 17 (S)-2-[4-( 1 -Хидрокси-1 -метил-етил)-циклохекс-1 -енилметил]-изоиндол-
1,3-дион с формула (5.0.17):
(5.0.17) Смес от 2.2 г (16 ммол) К2СО3, 1.2 г (8.4 ммол) фталимид, и 40 мл ДМФ се разбъркват при стайна температура за 0.5 часа. След това се добавят
1.7 г (7.4 ммол) (8)-2-(4-бромометил-циклохекс-3-енил)-пропан-2-ол (Bull, et al., Aust. J Chem., 46 1869, 1993) и получената смес се разбърква
235 при стайна температура за 72 часа. Добавя се вода и след това сместа се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатните екстракти се събират заедно; измиват се вода и наситен солев разтвор; сушат се (MgSCL), филтруват се и се концентрират под вакуум. След хроматографиране върху силикагел с 20% етил ацетат/хексани се получава 0.6 г (28%) от желания краен продукт.
MS (m/z): 300 (М+ +1,5), 282 (100).
Препарат 18 (8)-2-(4-Аминометил-циклохекс-3-енил)-пропан-2-ол с формула (5.0.18):
(5.0.18) Смес от 0.62 г (8)-2-[4-(1-хидрокси-1-метил-етил)-циклохекс-1-енилметил]-изоиндол-1,3-дион и 20 мл МеОН се охлажда до 0°С. Добавят се 0.2 мл (6 ммол) хидразин хидрат и получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква през нощта. След това реакционната смес се концентрира под вакуум; тритурира се с СНС13; филтрува се и се концентрира, при което се получава 0.31 г (63%) твърд продукт.
MS (m/z): 211 (100), 170 (Μ* +1,55).
Препарат 19 (R)-2-[4-( 1 -Хидрокси-1 -метил-етил)-циклохекс-1 -енилметил]-изоиндол-
1,3-дион с формула (5.0.19):
А/' но СН3 (5.0.19)
236
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 17, при заместване с (1<)-2-(4-бромометил-циклохекс-3-енил)-пропан-2-ол (Bull et al., Ibid.) MS (m/z): 300 (M+ +1,5), 282 (100).
Препарат 20 (В)-2-(4-Аминометил-циклохекс-3-енил)-пропан-2-ол c формула (5.0.20):
но сн3
(5.0.20)
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 18, при заместване с (R)-2- [4-( 1 -хидрокси-1 -метил-етил-цикл охекс-3 -енилметил] -изоиндол-
1,3-дион.
MS (m/z): 211 (100), 170 (M++l,55).
Препарат 21
4-(1-Хидрокси-циклопропил)-бензонитрил с формула (5.0.21):
(5.0.21)
Разтвор на ди-изо-пропиламин 2.9 мл (2.67 ммол) се разтваря в безводен
ТХФ 5.0 мл, охлажда се до -78°С и се третира с 8.26 мл n-BuLi (2.5 М,
20.67 ммол). След разбъркване при -78°C за 0.5 часа се добавя със спринцовка при -78°С разтвор на 2.0 г (13.78 ммол) 4-ацетилбензонитрил в 10 мл безводен ТХФ, след това се добавя 8.37 г (0.1 М,
20.7 ммол) самариев дийодид в ТХФ. Реакционната смес се разбърква при -78°С за 10 мин, след което се добавят 10.95 г (41.34 ммол) дийодометан и реакционната смес се разбърква 16 часа като се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се дезактивира с
237
IN HCI, ТХФ се отделя под вакуум и реакционната смес се екстрахира с ЕЮАс. Събраните заедно екстракти се измиват с наситен солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум до получаване на черно масло. След хроматографиране върху силикагел с етил ацетат/хексани (1:4) се получава 0.57 г (26%) бледо жълто твърдо вещество.
lH NMR (CDC13): δ 7.57 (d, 2Н, >9Hz), 7.30 (d, 2Н, J=9Hz), 1.37 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Препарат 22
1-(4-Аминометил-фенил)-циклопропанол с формула (5.0.22):
он (5.0.22)
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 4, при заместване с 4(1 -хидрокси-циклопропил)-бензонитрил.
н NMR (CDCI3): δ 7.25 (m, 4Н), 3.83 (s, 2Н), 1.78 (br, 2Н), 1.24 (m, 2Н),
1.01 (m,2H).
Препарат 23
4-Ацетил-2-флуоро-бензонитрил с формула (5.0.23):
(5.0.23)
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 4, при заместване с 4(1 -хидрокси-циклопропил)-бензонитрил.
238 !H NMR (CDC13): δ 7.25 (m, 4Η), 7.78 (m, ЗН), 2.61 (s, ЗН).
Препарат 24
2-Флуоро-4-(1-хидрокси-циклопропил)-бензонитрил с формула (5.0.24):
(5.0.24) Получен по начин аналогичен на този за Препарат 21, при заместване с 4-ацетил-2-флуоро-бензонитрил.
NMR (CDCI3): δ 7.50 (m, 1Н), 7.15 (d, 1H, J=10Hz), 7.01 (d, 1H, J=8Hz),
2.60 (s, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
Препарат 25
-(4-Аминометил-3-флуоро-фенил)-циклопропанол с формула (5.0.25):
(5.0.25)
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 4, при заместване с 2флуоро-4-( 1 -хидрокси-циклопропил)-бензонитрил.
’Н NMR (CDCI3): δ 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.22 (m, 2H),
0.95 (m, 2H).
Препарат 26 (±)-Диалил-[1-(4-бромо-фенил)-етил]-амин с формула (5.0.26):
239
(5.0.26)
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 11, при заместване с (+/-)-1 -(4-бромо-фенил)-етиламин.
Ή NMR (CDC13): δ 7.40 (d, 2H, J=8Hz), 7.22 (d, 2H, J=8Hz), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1H, J=7Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz).
Препарат 27 (±)-2-[4-(1-Диалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол формула (5.0.27):
(5.0.27) Получен по начин аналогичен на този за Препарат 12, при заместване с (+/-)-диалил-[1-(4-бромо-фенил-етил]-амин.
’Н NMR (CDC13): δ 7.35 (d, 2Н, J=8Hz), 7.23 (d, 2H, J=8Hz), 5.76 (m, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1H, J=7Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 2H, J=7Hz).
Препарат 28 (±)-2-[4-(1-Амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол формула (5.0.28):
0Г
НО СН3 (5.0.28)
240
Получен по начин аналогичен на този за Препарат 13 при заместване с (+/-)-2- [4-( 1 -диалиламино-етил)-фенил]-пропан-2-ол.
Ή NMR (CDC13): δ 7.39 (d, 2H, J=8Hz), 7.26 (d, 2H, J=8Hz), 4.11 (q, 1H, J=7Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7Hz).
Препарат 29
Бензо-[2,1,3]-тиадиазол-5-ол c формула (5.0.29):
он
V ,N N—s (5.0.29)
5-Метокси-бензо-[2,1,3]~тиадиазол (4.09 r, 24.6 ммол) се разбърква c бромоводородна киселина (60 мл, 165 ммол, 30% в оцетна киселина) при 80°С за 5 дни. Сместа се охлажда до 10°С и се филтрува. Утайката се пречиства къса колонна хроматография (50% етил ацетат/хексан). Разторителите се отделят под вакуум, при което се получава 1.0 г жълто твърдо вещество (27% добив).
Ή NMR (CD3OH): δ 7.81 (d, 1H, J=2Hz), 7.79 (d, 1H, J=2 Hz), 7.30 (s, 1H).
Препарат 30
Етилов естер на 2-(бензо-[2,1,3]-тиадиазол-5-илокси)-никотиновата киселина с формула (5.0.30):
V ,N
N-S (5.0.30)
241
Смес от етилов естер на 2-хлоро-никотинова киселина (0.516 г, 3 ммол), бензо-[2,1,3]-тиадиазол-5-ол (0.46 г, 3 ммол) и цезиев карбонат (2.07 г,
6.3 ммол) се разбърква в 40 мл Ν,Ν-диметилформамид при 80°С за 48 часа. Тъмно оранжевата смес се охлажда и излива във вода (600 мл) и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се измиват с вода и наситен солев разтвор, и се сушат (Na2SO4). Сместа се концентрира под вакуум, при което се получава 0.74 г жълто твърдо вещество (82% добив).
MS (m/z): 302 (М+, 20), 227 (100).
Препарат 31
2-(Бензо-[2,1,3]-тиадиазол-5-илокси)-никотинова киселина с формула (5.0.31):
(5.0.31) Разтвор на етилов естер на 2-(бензо-[2,1,3]-тиадиазол-5-илокси)-никотиновата киселина (0.74 г, 2.5 ммол) в тетрахидрофуран (2.78 мл) и 1 М LiOH (2.7 мл) се разбърква през нощта. Сместа се разрежда с вода и се подкиселява до pH 1 с 2N солна киселина, след което се филтрува за получаване на бледо жълто твърдо вещество (160 мг).
'н NMR (CDCb): δ 8.37 (d, 1Н, J=6Hz), 8.26 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 8.00 (d, 1H, J=9Hz), 7.60 (t, 1H, J=2Hz), 7.50 (t, 1H, J=2Hz), 7.26 (d, 1H, J=8Hz).
Пример 1
2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-№[4-[ 1 -хидрокси-1 -метил-етил]бензил]- никотинамид с формула (5.5.1):
242 ο
OH (5.5.1)
Към разбъркван разтвор на 2.0 г (7.8 ммол) 2-[бензо-[2,1,3]-оксадиазоил-
5-илокси]-никотиновата киселина, 1.3 г (7.8 ммол) 2-(4-аминометилфенил)-пропан-2-ол и 1.2 г (8.6 ммол) 1-хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ) в 200 мл ДМФ се 1.8 г (9.3 ммол) 1-[3-(диметиламино)пропил]-
3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDCI) и реакционната смес се разбърква при стайна температура през нощта. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатните екстракти се събират; измиват се последователно с IN NaOH, вода и наситен солев разтвор; сушат се (Na2SO4); и се концентрират под вакуум до образуване на твърдо вещество. След хроматографиране върху силикагел с етил ацетат/хексани (1:1) се получава твърдо вещество. След прекристализация из етил ацетат/хексани се получава 2.1 г (68%) твърдо вещество, т.т. 149-151°С.
’Н NMR (CDC13): δ 8.6 (dd, 1Н, J=2Hz, 8Hz), 8.2 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.7 (d, 2H, J=6Hz), 1.6 (s, 6H).
MS (m/z): 405 (M*, 5), 387 (100).
Пример 2
2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-И-[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.2):
243
(5.5.2) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с 2-(4аминометил-3-флуоро-фенил)-пропан-2-ол.
Т.т. 160-1 °C.
© MS (m/z): 423 (М+ + 1,25), 405 (100).
Пример 3
7/?шс-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-М-[4-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-циклохексилметил]-никотинамид с формула (5.5.3):
(5.5.3)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с 2-(4аминометил-циклохекс-3-енил)-пропан-2-ол.
’Н NMR (CDC13): δ 8.6 (dd, 1Н, J=2Hz, 8Hz), 8.2 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.9 (d, 1H, J=10Hz), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 3.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.2 (m, 10H).
MS (m/z): 410 (M+, 30), 409 (100).
244
Пример 4
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-К-[4-(1-хидрокси-циклобутил)бензил]-никотинамид с формула (5.5.4):
,он (5-5.4)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с 2-(4аминометил-фенил)-циклобутанол.
!Н NMR (CDC13): δ 8.6 (ddd, 1Н, J=2, 4, 8Hz), 8.2 (ddd, 1H, J=2, 4, 5Hz),
7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 4.7 (d, 2H, J=6Hz), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H).
MS (m/z): 417 (M7 +1, 20), 399 (100).
Пример 5 (±)-2- [Бензо [1,2,3] оксадиазол-5-илокси)-Ь1- [4- [2,2,2-трифлуоро-1 хидрокси-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.5):
он (5.5.5)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с (±)-
4-(2,2,2-трифлуоро-етокси)бензиламин.
Т.т. 164-6°С.
245
Елементен анализ:
Изчислено за C21H15N4O4F3: С, 56.76; Н, 3.40; N, 12.61.
Намерено: С, 56.66; Н, 3.47; N, 12.51.
Пример 6 (±)-2-[Бензо[1,2,3]оксадиазол-5-илокси)-Ь1-[4-[5-[1-хидрокси-етил]тиофен-2-илметил]-никотинамид с формула (5.5.6):
(5.5.6)
Т.т. 81-3°С.
Елементен анализ:
Изчислено за Ci9Hi6N4O4S: С, 57.57; Н, 4.07; N, 14.31.
Намерено: С, 57.74; Н, 4.00; N, 14.15.
Пример 7 ]\[-[4-Ацетил-бензил]-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-никотинамид с формула (5.5.7):
(5-5.7) Смес от 466 мг (1.08 ммол) 2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-М-[4-[2метил-[1,3]диоксолан-2-ил]-бензил]-никотинамид в 20 мл тетрахидрофуран и 10 мл 1.0 N НС1 се разбърква при стайна температура за 2 часа.
246
След това сместа се излива във вода, неутрализира се и се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират заедно; измиват се последователно с вода и наситен солев разтвор; сушат се (MgSO^; и се концентрират под вакуум, след което се получава твърдо вещество. След хроматографиране върху силикагел с елюент етил ацетат/хексани (2:1) се получава твърдо вещество. След прекристализация из етил ацетат/хексани се получава 340 мг (75%) твърдо вещество
Т.т. 154-6°С.
Елементен анализ:
Изчислено за C2iH16N4O4: С, 64.94; Н, 4.15; N, 14.43.
Намерено: С, 64.93; H,4.11;N, 14.52.
Пример 8 (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-КГ- {1 -[2-флуоро-4-( 1 -хидрокси1 -метил-етил)-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.8):
(5.5.8)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с (±)-
2-[4-[1-амино-етил]-3-флуоро-фенил]-пропан-2-ол.
Т.т. 128-130°С.
Елементен анализ:
Изчислено за C23H21N4O4F: С, 63.30; Н, 4.85; N, 12.84.
Намерено: С, 63.20; Н, 4.88; N, 12.77.
247
Пример 9
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ъ1-[2-хлоро-4-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.9):
(5.5.8) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с 2-(4аминометил-3-хлоро-фенил)-пропан-2-ол.
Т.т. 171-3°С.
MS (m/z): 439 (М+ +1, 5), 421 (100).
Пример 10 (±)-2-[Бензо[ 1,2,3]оксадиазол-5-илокси)-М-[4-( 1 -хидрокси-етил)-бензил]никотинамид с формула (5.5.10):
(5.5.10) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с 1-(4(аминометил-фенил)етанол.
'Н NMR (CDC13): δ 8.65 (dd, 1Н, J=2, 8Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz),
7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 4.87 (q, 1H, J=6Hz), 4.70 (d, 2H, J=6Hz), 1.45(d, 3H, J=6Hz).
MS (m/z): 391 (M+ +1, 5), 373 (100).
248
Пример 11 (-)-2-(Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-илокси] -N- {1 - [4-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-фенил]-етил}- никотинамид с формула (5.5.11):
• (5.5.11)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с (R)-
2-[4-( 1 -амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол.
!Н NMR (CDC13): δ 8.57 (dd, 1Н, J=2, 8Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz),
7.84 (dd, 1H, J=lHz, 9Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J=7Hz), 1.51 (s, 6H). MS (m/z): 417 (M -1,100).
[o|25d = - 66.74° (4.45, CHCI3)
Пример 12 (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-И-{1-[4-(1-хидрокси-1-метилетил)-фенил]-етил}- никотинамид с формула (5.5.12):
(5.5.12)
249
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с (S)-
2-[4-(1-амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол.
’Н NMR (CDC13): δ 8.57 (dd, 1Н, J=2, 8Hz), 8.18 (dd, 1H, A2Hz, 5Hz),
7.84 (dd, 1H, J=lHz, 9Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J=7Hz), 1.51 (s, 6H).
MS (m/z): 417 (M -1,100).
[a]25 D = + 67.43° (4.45, CHC13)
Пример 13 (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-М-[4-( 1 -хидрокси-1 -метилетил )-циклохекс-1-енметил]- никотинамид с формула (5.5.13):
(5.5.13) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с (R)-
2-(4-аминометил-циклохекс-3 -енил]-пропан-2-ол.
MS (m/z): 409 (МГ +1, 5), 391 (100).
[a]25o = + 0.45° (0.013, СНС13)
Пример 14 (-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К[-[4-(1-хидрокси-1-метилетил)-циклохекс-1-енметил]- никотинамид с формула (5.5.14):
250
(5.5.14) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1 при заместване с (S)-
2-(4-аминометил-циклохекс-3-енил]-пропан-2-ол.
MS (m/z): 409 (М+ +1, 5), 391 (100).
© [a]25 D = - 1.01° (0.0033, СНС13)
Пример 15
2-(Бензо [2,1,3 ] оксадиазол-5-ил okch)-N- [4-( 1 -хидрокси-циклопропил)бензил]-никотинамид с формула (5.5.15):
(5.5.15) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с 1(4-аминометил-фенил)-циклопропанол.
’Н NMR (d6-DMSO): δ 8.94 (s, 1Н), 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J=7Hz), 8.09 (d, 1H, J=9Hz), 7.47 (d, 1H, J=2Hz), 7.31 (d, 1H, J=5Hz), 7.20 (d, 1H, J=8Hz), 7.09 (d, 1H, J=8Hz), 5.83 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J=5Hz), 1.01 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
MS (m/z): 402 (ΝΓ-1,100)
251
Пример 16
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-№[2-флуоро-4-( 1 -хидрокси- циклопропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.16):
(5.5.16) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с 1(4-аминометил-3-флуоро-фенил)-циклопропанол.
'Н NMR (CDC13): δ 8.50 (d, 1Н, J=8Hz), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J=10Hz), 7.48 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=12Hz, 2Hz), 6.84 (dd, 1H, J=12Hz, 2Hz), 4.61 (d, 2H, J=6Hz), 1.17 (d, 2H, J=2Hz), 0.87 (d, 2H, J=2Hz).
Т.т. 155-156°C.
Пример 17 (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-№ {1 -[4-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.17):
(5.5.17)
Получен по начин, аналогичен на този в Пример 1, при заместване с (+/-)-2-[4-(1-амино-етил)-фенил]-пропан-2-ол.
-(4-(аминометил-фенил)етанол.
252 ’H NMR (CDC13): δ 8.57 (dd, 1Η, J=2Hz, 8Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz),
7.84 (dd, 1H, J=lHz, 9Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J=7Hz), 1.51 (s, 6H).
MS (m/z): 417 (M_-1, 100)
Т.т. 116-117°C
Пример 18 (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Н-[4-( 1-хидрокси-1,2,2триметил-пропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.18):
(5.5.18) 5 г (34.4 ммол) 4-ацетил-бензонитрил се разтваря в сух ТХФ и след това се прибавя към разтвор на 60 мл ТХФ и 21.0 мл 2М трет.-бутил магнезиев хлорид (41.2 ммол) при 0°С. Реакционната смес се разбърква за 0.5 часа при 0°С и се гаси с 10 мл метанол. Тогава сместа се разрежда с етер, органичните слоеве се събират заедно, измиват се с вода и наситен солев разтвор; сушат се над MgSO4; филтруват се и се концентрират. След хроматографиране върху силикагел при използване на 20% етил ацетат/хексани се получава 2.60 г (37%) суров продукт. Суровият продукт (12.8 ммол) изолиран след хроматографирането се разтваря в сух ТХФ и се охлажда до 0°С. След това на капки се добавят
38.4 мл 1.0 М LiAlH4 (38.4 ммол) и реакционната смес се затопля до стайна температура, след което се кипи 1 час на обратен хладник. Сместа се охлажда до 0°С и се добавят 15 мл метанол. Сместа се
253 разрежда с CHCI3 и вода и се филтрува през селит и се разделя на слоеве. Органичният слой се суши над MgSO4,филтрува се и се концентрира. Изолира се 0.76 г (3.67 ммол) суров продукт. Суровият продукт се използва по-нататък и крайният продукт се получава по начин аналогичен на този в Пример 1.
’Н NMR (CDCI3): δ 8.54 (dd, 1Н, J=2Hz, 8Hz), 8.20 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6Hz), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8Hz), 7.20 (m, 3H), 4.63 (d, 2H, J=5Hz), 1.50 (s, 3H), 0.82 (s, 9H).
MS (m/z): 445 (M~ -1,100)
Пример 19 (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К-[4-( 1 -хидрокси-1,2,-диметилпропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.19):
(5.5.19) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 18, при заместване с изо-пропил магнезиев хлорид.
*Н NMR (CDCI3): δ 8.64 (dd, 1Н, J=2Hz, 8Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.82 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.69 (d, 2H, J=5Hz), 1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.84 (d, 3H, J=7Hz), 0.75 (d, 3H, J=7Hz).
MS (m/z): 415 (M+ -18,100).
Пример 20
2-(Бензо [2,1,3 ] оксадиазол-5 -илокси)-К- [4-( 1 -циано-1 -метил-етил)бензил]-никотинамид с формула (5.5.20):
254
(5.5.20) Към разтвор на 2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-М-[4-(1-хидроксиметил-етил)-бензил]-никотинамид (300 мг, 0.74 ммол) в дихлорометан (1.5 мл), охладен до 0°С се добавя триметилсилил цианид (1 мл, 7.4 ммол), след което се добавя бавно калаен тетрахлорид (7 капки от 1.0 М разтвор в дихлорометан). Реакционната смес се оставя през нощта да се затопли до стайна температура. Добавят се калиев карбонат (300 мг, 2.10 ммол) и калиев флуорид дихидрат (120 мг, 2.10 ммол), последвано от добавяне вода на капки. Реакционната смес се разбърква енергично за 90 мин, след което се добавя силикагел (600 мг). Сместа се филтрува и се измива щателно с дихлорометан. Филтратът се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на 124 мг бледо жълто твърдо вещество. Продуктът се прекристализира из етил ацетат/хексан, при което се получава 96 мг (31% добив) от бледо жълто твърдо вещество. ’Н NMR (CDC13): δ 8.66 (dd, 1Н, J=2Hz, 8Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2Hz, 4Hz), 7.87 (dd, 2H, J=lHz, 10Hz), 7.55-7.19 (s, 6H), 4.72 (d, 2H, J=6Hz), 1.69 (s, 6H).
MS (m/z): 414 (M++1, 100).
Пример 21
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси]-Ь1-[4-( 1 -хидрокси-1 -метил-етил)- бензил]-никотинамид с формула (5.5.21):
255
(5.5.21)
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-никотинова киселина (30.8 мг, 0.11 ммол), 2-(4-аминометил-фенил)-пропан-2-ол (18.6 мг, 0.11 ммол), 1хидроксибензотриазол хидрат (16.8 мг, 0.12 ммол) и 1-[3(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлоридс (25.9 мг, 0.14 ммол) се разтварят в Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и се разбърквт при стайна температура през нощта. Разтворът се излива във вода (30 мл) и се екстрахира с етил ацетат. Събраните заедно органични слоеве се измиват последователно с IN NaOH, вода и наситен солев разтвор, след което се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Полученото амбърно масло се пречиства чрез бърза колонна хроматография (1:1 етил ацетат/хексан), при което се получава бяла пяна (29 мг, 0.07 ммол).
MS (m/z): 419 (М’, 100).
Ή NMR (CDC13): δ 8.66 (d, 1Η, J= 8Hz), 8.19 (dd, 1H, J=5Hz, 2Hz), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=2Hz), 7.41 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J=8Hz), 7.23 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J=5Hz), 1.53 (s, 6H).
Пример 22
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси]-Н-[4-( 1 -хлуоро- 1-метил-етил)бензил]-никотинамид с формула (5.5.22):
256
(5.5.22) Получен по начин, аналогичен на този в Пример 21, при заместване с
2-(4-аминометил-3-флуоро-фенил)-пропан-2-ол. (66% добив). Т.т. 124ф 125°С.
’Н NMR (CDC13): δ 8.65 (d, 1Н, J= 6Hz), 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J=10Hz), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=10Hz), 7.39 (t, 1H, J=8Hz), 7.23 (d, 1H, J=6Hz), 7.20 (d, 1H, J=10Hz), 4.74 (d, 2H, J=6Hz), 1.53 (s, 6H).

Claims (15)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула (1.0.0.):
    (1.0.0)
    -кьдето-ш е 0,1, или 2;
    -п е 1 или 2;
    -W е -О-; -S(=O)t-, където t е 0, 1 или 2; или -N(R3)-, където R3 има значението дадено по-долу;
    -Y e = C(RE)-; или-[N=>(0)]-;
    -където—Re е член избран от групата, състояща се от -Н; -F; -С1;
    -CN; -NO2; -(С1-С4) алкил; (С2-Сд) алкинил; флуоро-(С1-С3) алкил; (С]-С3) алкокси; флуоро-(СгС3) алкокси; -ОН; и -C(=O)NR12R13, където R12 и R13 са както по-долу;
    -Ra и RB са всеки независимо избран член от групата, състояща се от -Н; -F; -CF3; -(Ci-C6) алкил; -(С3-С7)циклоалкил; фенил; бензил; и хетероциклична структура, подбрана от групата, състояща се от пиролил; пиразолил; имидазолил, пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил; оксазолил; оксазолидинил; изо-оксазолил; тиазолил; тиазолидинил; изо-тиазолил; триазолил; тетразолил; оксадиазолил; и тиадиазолил; където споменатите алкил, циклоалкил, фенил, бензил, или
    258 хетероциклична структура са всеки независимо заместен с 0 до 3 заместителя R10;
    - при условие че за горните и всички други възможни значения на RA и RB, когато R10 като заместител на RA или RB има значение -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, позиционната връзка на споменатите -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13 към -OR12 означена като Z е различна от вициналната;
    - където - — R10 е член избран от групата, състояща се от -F; -Cl; —CF3;
    • -CN; -(СГС2) алкил; -OR12; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13;
    -C(=O)NR12R13 -O-C(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13;
    -NR12 C(=O)OR13; -NR12S(=O)2R13; и - S(=O)2NR12R13;
    - където - —R12 и R13 са всеки независимо избран член от групата, състояща се от -Н; -(СГС4) алкил; (С2-С4) алкенил; (С3-С6) циклоалкил; фенил; бензил; и моноциклична хетероциклична структура, състояща се от (С3-Сб) циклоалкил, където азотен хетероатом замества един въглероден атом, и възможно втори азотен хетероатом да замества втори въглероден ф атом на разглежданите 5- или 6-членни хетероциклични структури; и където е възможно един кислороден атом да замести трети въглероден атом на разглежданите 5- или 6-членни хетероциклични структури; където споменатите алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноциклична хетероциклична структура са заместени с 0 до 3 заместители, подбрани от групата, състояща се от F и С1;
    - или -RahRb са взети заедно, при условие че m е 1, и образуват спиро структура с формула (1.1.0):
    259 кАААЛААЛЛ/' r(H2C) /(CH2)S
    QA (1.1.0)
    - където —r и s са независимо от 0 до 4, при условие че, сумата от r + s е най-малко 1, но не повече от 5;
    - и -Qa е избрано от -СН2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -О-; и
    -S(=O)t-, където t е 0, 1 или 2; и споменатата спиро структура е заместена при който и да е един или повече въглеродни атома, включително въглеродния атом от групата -СН2-, дефинираща QA, с 1 до 3 заместители R10, където R10 и R12 имат същото значение, както даденото по-горе; при условие че за горното и всички други значения на Ra и Rb, когато R10 като заместител на RA или RB има значение -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13, позиционната връзка на споменатите -OR12, -O-C(=O)R13, или -OC(=O)NR12R13 към R12 означена като Z е различна от вициналната;
    -Rc и Rd имат същото значение както даденото по-горе за RA и
    RB, с изключение на това, че поне един от Rc и RD трябва да бъде
    A D —Н, и те са избрани независимо един от друг и от R и R ;
    -Q е фенил; пиролил; фуранил; тиенил; пиридил; пиримидинил; имидазолил; тиазолил; оксазолил; моноциклична -(С5-С7) циклоалкилна структура; моноциклична -(С5-С7) циклоалкенилна структура която е член, подбран от групата, състояща се от циклопентенил, циклохексенил, и циклохептенил; или бициклична -(С7Сю) циклоалкил или -(С7-Сю) циклоалкенил структури, за предпочитане една от структурите, избрана от групата, състояща се от
    260 норборнанил, норборненил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[3.2.1] октанил, бицикло[3.3.0]-октанил, бицикло[2.2.2]окт-5-енил, бицикло [2.2.2]окт-7-енил, бицикло[3.3.1]нонанил и адамантанил;
    1 2
    -R и R всеки независимо е избран от групата, състояща се от
    -Н; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)PR12; -C(=O)OR12;
    -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR12R13; -NR14C(=O)NRl5R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-NO2)NRi5R12; -C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12;
    -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=O)R12;
    -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR13; и -S(=O)pR12 R13, където p e 0, 1, или 2; R12 и R13 имат същото значение както даденото по-горе; и R14 и R15 имат същото значение както даденото по-долу;
    -R3 е -Н; -(СрСз) алкил, -(СгСз) алкокси; -ОН; фенил;
    или бензил;
    -R4 е член независимо избран от групата, състояща се от
    -следните групи-(a) -Н; -F; -С1; -(С2-С4) алкинил; -R12; -OR12;
    -S(=O)PR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR15R12;
    -OC(=O)NR15R12; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-NO2)NR15R12; -C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=O)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR15; -S(=O)pR15R12, и -CH2(=NR14)NR15R12, където p e 0, 1, или 2; и R12 има същото значение както даденото по-горе;
    -където—R14 е подбран от групата, състояща се от -Н; -СН3; и
    -СН2СН3;
    —R15 е член независимо избран от групата, състояща се от
    261
    -H; -C(=O)OR12; -C(=O)NR12R13; -(C1-C4) алкил; -(C2-C4) алкенил; -(Cr С2) алкокси; -(С3-С7) циклоалкил; и фенил; където R12 и R13 имат същото значение както даденото по-горе; и споменатите алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил и фенил са заместени с 0 до 2 заместители R21;
    -където21 —R е подбран независимо от групата, състояща се от -F;
    -Cl; -C(=O)OR ; където R и R имат същото значение както даденото по-долу; -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24;
    -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24; и -S(=O)pNR23R24, където p има същото значение както даденото по-горе; -(С1-С4) алкил, включително диметил; и -(С1-С4) алкокси; където алкил и алкокси групата са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместителя, независимо избрани от -F и -Cl; -(С1-С2) алкоксикарбонил; —(Ci-C2) алкилкарбонил; и -(Ci-C2) алкилкарбонил-окси;
    -където-—R hR са всеки независимо-Н; или-(С]-С2) алкил;
    - и по-нататък R4-(b) е независимо подбран от -(С1-С4) алкил; и -(С1-С4) алкокси; където алкил и алкокси групата са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместители -F и -С1; или 0 или 1 заместител -(Ci-C2) алкоксикарбонил-; -(Ci-C2) алкилкарбонил-; или -(Ci-C2) алкилкарбонилокси-;
    -и още по-нататък R4-(c) е независимо избран от арилна или хетероциклична структура, подбрана от групата, състояща се от фенил; бензил; фурил; тетрахидрофуранил; оксетанил; тиенил; тетрахидротиенил; пиролил; пиролидинил; оксазолил; оксазолидинил; изооксазолил; изооксазолидинил; тиазолил; тиазолидинил; изотиазолил; изотиазолидинил; пиразолил; пиразолидинил; оксадиазолил; тиадиазолил; имидазолил; имидазолидинил; пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил;
    262 пиперидинил; пиперазинил; триазолил; триазинил; тетразолил; пиранил; азетидинил; морфолинил; паратиазинил; индолил; индолинил; бензо[0]фуранил; 2,3-дихидробензофуранил; 2-Я-хроменил; хроманил; бензотиенил; 1-77-индазолил; бензимидазолил; бензоксазолил; бензизооксазолил; бензтиазолил; хинолинил; изохинолилил; фталазинил; хиназолинил; хиноксалинил; и пуринил;
    -къдетоспоменатите алкил, алкокси, арил и хетероциклични структури са всяка независимо заместени с 0 до 3 заместители R10, където R10 има същото значение както даденото по-горе.
    -R и R са взети заедно за да образуват структура, която е член избран от групата, състояща се от частичните формули (1.1.1) до (1.1.5):
    \. 'Ν n-о RS -R7 RS R7 >ч RS ° \\ / N-S / R8 ^N->(0) N-N / 4 (0) R7 (1.1.1) (1.1.2) (1-1.3) (1-1-4) (1.1.5) -където- -R7 и R8 са всяка независимо -Η; - -CH3; -OR14, където -OR14
    има същото значение както даденото по-горе; или липсва, и в този случай пунктираната линия-----означава двойна връзка;
    -и-Z е независимо избран от групата, състояща се от
    -OR12; -C(=O)R12; и -CN; където R12 има същото значение както даденото по-горе;
    -илитяхна фармацевтично допустима сол.
  2. 2. Съединение съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че m е 1; RA и RB са -Н; —CF3; или -(СгСб) алкил, заместени с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3, -NH2, или -C(=O)NH2, или двата взети заедно са
    263 спиро -(C3-C6) циклоалкил заместен с 0 или 1 -F, -Cl, -CF3, или CN; един от Rc и Rd е -Н, а другият е -Н, -(СрСд) алкил, или фенил, всеки заместен с 0 или 1 -F, -С1, или CN; W е -О-; Y е =C(RE) - където RE е -Н, -F, -Cl, -CN, -СН3, или -ОСН3; R1 и R2 са -Н, -F, -Cl, -CN, -NO2, -ОН, -СНз, -ОСН3, -OCHF2 или -OCF3; R3 е -Н или -СН3; R4 е -Н, -F, -CN, -NO2, -ОН, -СНз, или -ОСН3; R5 и R6 са взети заедно да образуват структура с частична формула (1.1.1), частична формула (1.1.4), или *7 0 частична формула (1.1.5), където R и R липсват във всяка една от дадените частични формули, -Н, или -СН3; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, пиримидинил, циклохексенил, или циклохексил; и Z е OR12 или C(=O)R12, където R12 е -Н, -СН3, -СН2СН3, или -С(СН3)3; или Z е -CN.
  3. 3. Съединение съгласно Претенция 2, характеризиращо се с това, че и RA и RB са -СН3, или единият е -СН3, а другият е -СН(СН3)2 или -С(СНз)з, или единият е Н, а другият е -СН3 или -CF3, или двата взети заедно са спиро циклопропил или спиро циклобутил; един от R и RD е -Н, а другият е -Н или -СН3 ; Y е =C(RE) - където RE е -Н, -F, или —Cl; R и R са -Н, -F, или -Cl; R е -Н; R и R са взети заедно да образуват структура с частична формула (1.1.1), или частична формула
    7 8 (1.1.4), където и R и R липсват; Q е фенил, тиенил, циклохексенил, или 12 12 12 12 циклохексил; и Z е -OR , където R е -Н, или Z е -C(=O)R , където R е -Н или -СН3, или Z е -CN.
  4. 4. Съединение съгласно Претенция 3, характеризиращо се с това, че и RA и RB са -СН3 или и двата са взети заедно да образуват спиро циклопропил; един от R и R е -Н, а другият е -Н или -СН3; Y е =C(RE) - където Re е -Н, -F, или -Cl; R1 и R2 са -Н, -F, или -Cl; R3 е
    264
    -H; R4 е -Н; R5 и R6 са взети заедно да образуват структура с частична формула (1.1.1), където и R7 и R8 липсват; и Z е -OR12, където R12 е -Н.
  5. 5. Съединение съгласно Претенция 4, характеризиращо се с това, че и RA и RB са -СН3; и Rc и R° са -Η; Y е =C(RE) - където RE е -Н; и един от R1 и R2 е -Н, а другият е -F.
  6. 6. Съединение съгласно Претенция 2, характеризиращо се с това, че Y е =C(RE) - където RE е -F; и R1 и R2 са -Н.
  7. 7. Съединение съгласно Претенция 6, характеризиращо се с това, че R5 и R6 са взети заедно да образуват структура с частична формула (1.1.4), и още, където и R и R са -СН3 или единият е -Н, а другият е -СН3, или двата заедно са спиро циклопропил; един от Rc и RD е —Н, а другият е -Н или -СН3; Y е =C(RE) - където RE е -Н, или -F; R1 и R2 са -Н, -F, или -Cl; R3 е -Н; R4 е -Н; и R7 и R8 липсват; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, пиримидинил, или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н.
  8. 8. Съединение съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че m е 1 и η е 1; RA и RB са -Н; —CF3; или -(Ci-C6) алкил, заместени с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3, -CN, -NH2, или -C(=O)NH2, или двата взети заедно са спиро -(С3-Сб) циклоалкил заместен с 0 или 1 -F, —Cl, -CF3, или -CN; един от Rc и R° е -Н, а другият е -Н, -(СГС4) алкил, или фенил, всеки заместен с 0 или 1 -F, —С1, или -CN; W е -О-; Y е =C(R ) където Re е -Н, -F, —Cl, -CN, -СН3, или -ОСН3; R1 и R2 са -Н, -F, -С1, -CN, -NO2, -ОН, -СН3, -ОСН3, -OCHF2 или -OCF3; R3 е -Н; R4 е -Н, -F, -CN, —NO2, -ОН, —СН3, или -ОСН3; R5 и R6 са взети заедно да образуват структура с частична формула (1.1.5), където R е -Н или
    265
    -CH3; Q е фенил, норборнанил, фуранил, тиенил, пиримидинил, циклохексенил, или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н, -СН3, -СН2СН3, или -С(СН3)3; или Z е -CN.
  9. 9. Съединение съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че и RA и RBca -СН3; или единият е -СН3, а другият е -СН(СН3)2 или -С(СН3)3, или единият е -Н, а другият е -СН3 или -CF3, или двата взети заедно са спиро циклопропил или спиро циклобутил; един от Rc и Rd е -Н, а другият е -Н, или -СН3; Y е =C(RE) - където RE е -Н, -F, или -Cl; R1 и R2 са -Н, -F, или —Cl; R3 е -Н; R4 е -Н; Q е фенил, тиенил, циклохексенил, или циклохексил; и Z е -OR12, където R12 е -Н; или Z е -C(=O)R12, където R12 е -Н или -СНЗ, или Z е -CN.
  10. 10. Съединение съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е подбрано от група, състояща се от следните членове:
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-1Ч-[4-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-бензил]- никотинамид с формула (5.5.1);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-К[-[2-флуоро-4-[1-хидрокси-
    1-метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.2);
    7ранс-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-К-[4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-циклохексилметил]-никотинамид с формула (5.5.3);
    2-(Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-ил-окси)-]М- [4- [ 1 -хидроксициклобутил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.4);
    (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[4-[2,2,2-трифлуоро-1 хидрокси-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.5);
    (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[5-[1-хидрокси-етил]тиофен-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.6);
    266
    М-[4-Ацетил-бензил]-2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]никотинамид с формула (5.5.7);
    (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Ь1- {1 -[2-флуоро-4-( 1 хидрокси-1-метил-етил]-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.8);
    2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-[2-хлоро-4-( 1 -хидрокси1-метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.9);
    (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Н-[4-( 1 -хидрокси-етил)бензил]-никотинамид с формула (5.5.10);
    (-)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М- {1 -[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил]-фенил]-етил }-никотинамид с формула (5.5.11);
    (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М- {1 -[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил]-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.12);
    (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Ь1-[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил]-циклохекс-1енилметил]-никотинамид с формула (5.5.13);
    (-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил)-циклохекс-1-енилметил]-никотинамид с формула (5.5.14);
    2-(Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-wi-okch)-N-[4-( 1 -хидроксициклопропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.15);
    2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-К[-[2-флуоро-4-(1-хидроксициклопропил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.16);
    (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-1<[- {1 -[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил)-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.17);
    (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-(1-хидрокси-1,2,2триметил-пропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.18);
    (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М- [4-(1 -хидрокси-1,2диметил-пропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.19);
    2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Ь1-[4-( 1 -циано-1 -метил-етил)бензил]- никотинамид с формула (5.5.20);
    267
    2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-№[4-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-бензил]- никотинамид с формула (5.5.21);
    2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-М-[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.22);
    2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-Т4-[4-[ 1 -хидроксициклобутил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.23);
    (+)-2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-1М- {1 -[4-( 1 -хидрокси-1 метил-етил)-фенил]етил}-никотинамид с формула (5.5.24);
    (+)-2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-Ь1-[4-( 1 -хидрокси-1 -метилетил]-циклохекс-1-енилметил]-никотинамид с формула (5.5.25);
    2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-1Ч-[2-флуоро-4-(1-хидроксициклопропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.26);
    (±)-2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-М-[4-( 1 -хидрокси-1,2,2триметил-:пропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.27);
    2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-окси)-Т4-[2-флуоро-4-[1хидрокси-1-метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.28);
    (±)-2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-окси)-М-[4-[2,2,2трифлуоро-1-хидрокси-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.29);
    (-)-2-(2-Метил-бензо[ 1,2,3]триазол-5-ил-окси)-№ {1 -[4-( 1 хидрокси- 1-метил-етил)-фенил]етил}-никотинамид с формула (5.5.30);
    2-(2-Метил-бензо[ 1,2,3] триазол-5-ил-окси)-М-[4-[ 1 -циано-1 метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.31);
    2-(2-Метил-бензо[ 1,2,3] триазол-5-ил-окси)-К-[2-флуоро-4-(1хидрокси-циклопропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.32);
    Транс-2-[2-Метил-бензо [ 1,2,3]триазол-5-ил-окси]-N- [4- [ 1 хидрокси-1-метил-етил]-циклохексил-метил]-никотинамид с формула (5.5.33);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-14-[4-[1 -хидрокси-1 -метилетил] -циклопент-1-енил-метил]-никотинамид с формула (5.5.34);
    268
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-К-[3-[1-хидрокси-1-метилетил]-норборнан-6-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.35);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[3-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-7-флуоро-норборн-5-ен-6-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.36);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[2-[2,2,2-трифлуоро-1 хидрокси-етил] -бицикло [2.2.2] октан-5-ил-метил] -никотинамид с формула (5.5.37);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[3-ацетилбицикло[2.2.2]октан-7-ен-5-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.38);
    2- [Бензо [2,1,3 ]оксадиазол-5 -ил-окси] -N-[8-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-бицикло[3.2.1]октан-3-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.39);
    (±)-2-[Бензо[2,1,3]окса-диазол-5-ил-окси]-К-[5-[1-хидрокси-етил]фуран-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.40);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[5-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-пиридин-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.41);
    2- [Бензо [2,1,3 ]оксадиазол-5-ил-окси]-М- [5- [ 1 -хидрокси-1 -метилетил] -оксазол-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.42);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Ь1-[5-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-тиазол-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.43);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-К-[6-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-пиридин-3-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.44);
    2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5 -ил-окси]-N- [5 - [ 1 -хидроксициклопропил]-пиридин-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.45);
    2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5 -ил-окси] -N- [5 - [ 1 -хидрокси-1,2диметил-пропил]-оксазол-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.46);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]->1-[5-[ 1 -циано-1 -метил-етил)тиазол-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.47);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.48);
    269
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-К-[2-флуоро-4-[ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.49);
    (±)-2-Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-М- {1 -[2-флуоро-4-( 1 хидрокси-1-метил-етил)-фенил]-етил}-никотинамид с формула (5.5.50);
    2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-М-[2-флуоро-4-(1-хидроксициклопропил)-бензил]-никотинамид с формула (5.5.51);
    2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-тио]-Ь1-[4-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.52);
    2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-тио)-Ь1-[2-флуоро-4-[1хидрокси-1-метил-етил]-бензил]-никотинамид с формула (5.5.53);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[4-[1 -хидрокси-1 -метилетил]-циклопент-1-енил-метил]-никотинамид с формула (5.5.54);
    2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[3-[1 -хидрокси- 1-метилетил]-7-флуоро-норборн-5-ен-6-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.55);
    (±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[5-[ 1 -хидрокси-етил]фуран-2-илметил]-никотинамид с формула (5.5.56);
    2 - [Бензо [2,1,3 ] оксадиазо л- 5 -ил-тио] -N- [ 5 - [ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-пиридин-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.57);
    2 - [Бензо [2,1,3 ] оксадиазо л- 5 -ил-тио] -N- [5 - [ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-оксазол-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.58);
    2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси]-№-[4-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-циклопент-2-енил-метил]-никотинамид с формула (5.5.59);
    2- [2-Метил-бензо [ 1,2,3 ]триазол-5 -ил-окси)-М- [3 - [ 1 -хидрокси-1 метил-етил]-норборнан-6-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.60);
    2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-тио]-М-[3-[ 1 -хидрокси-1 -метилетил]-7-флуоро-норборн-5-ен-6-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.61);
    2- [2-Метил-бензо [ 1,2,3 ]триазол-5 -ил-окси)-М- [3 -ацетилбицикло[2.2.2]окт-7-ен-5-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.62);
    270 (±)-2-Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси)-Ь1-[5-[ 1 -хидрокси-етил]фуран-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.63); и
    2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-окси)-1Ч-[5-[1-хидрокси-1метил-етил]-пиридин-2-ил-метил]-никотинамид с формула (5.5.64).
  11. 11. Метод за лекуване на пациент, страдащ от болест, нарушение или болестно състояние, медиирани чрез PDE4 изозим, регулиращ активирането и дегранулацията на еозинофили, който се състои в прилагане на този пациент при необходимост от лечение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1.0.0), както е дефинирано в Претенция 1.
  12. 12. Фармацевтичен състав за употреба при лечение на пациент, страдащ от болест, нарушение или болестно състояние, медиирани чрез PDE4 изозим, регулиращ активирането и дегранулацията на еозинофили, който се състои в прилагане на този пациент при необходимост от лечение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1.0.0), както е дефинирано в Претенция 1, заедно с фармацевтично допустим носител за него.
  13. 13. Метод съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че дадените болест, нарушение или болестно състояние представляват един или повече представители на групата, състояща се от:
    - астма от всякакъв вид, етиология или патогенеза; или астма, която е съставна част от групата от: атопична астма; не-атопична астма; алергична астма; атопична, бронхиална, IgE медиирана астма; бронхиална астма; основна астма; истинска астма; присъща астма, причинена от патофизиологични разстройства; неприсъща (външна) астма причинена от фактори на околната среда; основна астма породена от неизвестна или непроявена причина; не-атопична астма; бронхитична
    271 астма; емфизематозна астма; астма причинена от спорт; професионална астма; инфекциозна астма, причинена от бактериална, гъбична, протозойна или вирусна инфекция; не-алергична астма; начална астма; синдром на дете с хрипове;
    - хронична или остра бронхоконстрикция; хроничен бронхит; обструкция на малките дихателни пътища и енфизема;
    - обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или обструктивни или възпалителни заболявания на дихателните пътища, които са съставна част от групата от: астма; пневмокониоза; хронична еозинофилна пневмония; хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD); COPD, включващ хроничен бронхит, белодробна емфизема или свързана с нея диспнея; COPD, което се характеризира с необратима, прогресивна обструкция на дихателните пътища; синдром на респираторни нарушения при възрастни (ARDS), ексацербация на хипер-активност на дихателните пътища като следствие на друга лекарствена терапия;
    - пневмокониоза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или пневмокониоза, която е съставна част от групата от: алуминоза или болест на миньорите от бокситовите рудници; антракоза или астма на миньорите; азбестоза или астма на паромеханиците; чаликоза или кремъчна болест; птилоза, причинявана от инхалиране на прах от щраусови пера; сидероза причинявана от инхалиране на железни частици; силикоза или болест на шлифовчиците; бисиноза или астма причинявана от памуков прах; и талкова пневмокониоза;
    - бронхит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхит, който е съставна част от групата от: остър бронхит; остър ларинготрахеален бронхит; арахидичен бронхит; катарален бронхит;
    272 крупов бронхит; сух бронхит; инфекциозен астматичен бронхит;
    продуктивен бронхит; стафилококов или стрептококов бронхит; и везикуларен бронхит;
    - бронхиектаза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или бронхиектаза, която е съставна част от групата от: цилиндрична бронхиектаза; сакулирана бронхиектаза; фузиформна бронхиектаза; капилярна бронхиектаза; циститна бронхиектаза; суха бронхиектаза; и фоликуларна бронхиектаза;
    - сезонен хроничен ринит; или перениален алергичен ринит; или синузит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или синузит, който е съставна част от групата от: пурулентен или непурулентен синузит; остър или хроничен синузит; и етмоиден, фронтален, максиларен или сфеноиден синузит;
    - ревматоиден артрит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или ревматоиден артрит, който е съставна част от групата от: остър артрит;
    остър подагрен артрит; хроничен възпалителен артрит; дегенеративен артрит; инфекциозен артрит; Лаймски артрит; пролиферативен артрит; псориазичен артрит; и вертебрален артрит;
    подагра, и треска и болка, свързани с възпаление;
    - нарушение свързано с еозинофили от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или нарушение свързано с еозинофили, което е съставна част от групата от: еозинофилия; белодробна инфилтрационна еозинофилия; синдром на Лофлер; хронична еозинофилна пневмония; тропическа белодробна еозинофилия; бронхопневмонична асперогилоза; асперогилома; грануломи, съдържащи еозинофили; алергичен
    273 грануломатозен ангиит или синдром на Churg-Strauss; полиартритна нодоза (PAN); и системен некротизиращ васкулит;
    - атопичен дерматит; или алергичен дерматит; или алергична или атопична екзема;
    - уртикария от всякакъв тип, етиология или патогенеза; уртикария, което е съставна част от групата от: имунно-медиирана уртикария; комплемент-медиирана уртикария; уртикариогенна индуцирана от материали уртикария; уртикария, индуцирана от физични агенти; уртикария, индуцирана от стрес; идиопатична уртикария; остра уртикария; хронична уртикария; ангиоедема, холинергична уртикария; студена уртикария в аутосомална доминантна форма или от придобита форма; контактна уртикария; гигантска уртикария; и папуларна уртикария;
    - конюнктивит от всякакъв тип, етиология или патогенеза;
    конюнктивит, които е съставна част от групата от: актинов конюнктивит; остър катарален конюнктивит; остър контагиозен конюнктивит; алергичен конюнктивит; атопичен конюнктивит;
    хроничен катарален конюнктивит; пурулентен конюнктивит; и вернален конюнктивит;
    - увеит от всякакъв тип, етиология или патогенеза; увеит, който е съставна част от групата от: възпаление на цялата или на част от увеята; антериорен увеит; ирит; циклит; иридоциклит; грануломатозен увеит; не грануломатозен увеит; факоантигенен увеит; постериорен увеит; хороидит; и хориоретинит;
    псориазис;
    274
    - множествена склероза от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или множествена склероза, която е съставна част от групата от: първична прогресивна множествена склероза; и релапсираща ремитираща множествена склероза;
    - автоимунни/възпалителни заболявания от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или, автоимунно/възпалително заболяване, което е съставна част от групата от: автоимунни хематологични нарушения; хемолитична анемия; апластична анемия; чиста анемия на червените кръвни клетки; идиопатична тромбоцитопенична пурпура; системна лупусна еритематоза; полихондрит; склеродерма; грануломатоза на Вегнер; дерматомиозит; хроничен активен хепатит; миастения гравис; синдром на Stevens-Johnson; идиопатичен спру; автоимунно възпалително заболяване на дебелото черво; улцеративен колит; болест на Крон; ендокринна оптамопатия; болест на Grave; саркоидоза; алвеолит; хроничен хиперсензитивен пневмонит; първична жлъчна цироза; ювенилен диабет или диабет мелитус тип I; антериорен увеит; грануломатозен или постериорен увеит; кератоконюнктивит сика; епидемичен кератоконюнктивит; дифузна интерстициална белодробна фиброза или интерстициална белодробна фиброза; идиопатична белодробна фиброза; кистна фиброза; псориазисен артрит; гломерулонефрит с или без нефротичен синдром; остър гломерулонефрит; идиопатичен нефротичен синдром; нефропатия с минимална промяна; възпалителни/пролифе-ративни заболявания на кожата; псориазис; атопичен дерматит; контактен дерматит; алергичен контактен дерматит; доброкачествен фамилиален пемфигус; пемфигус еритематозус; пемфигус фолиацеус; и пемфигус вулгарис;
    - предотвратяване на алогенеично отхвърляне на присадки след органна трансплантация;
    275
    - възпалително заболяване на дебелото черво (IBD) от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или възпалително заболяване на дебелото черво, което е съставна част на групата от: улцерозен колит (UC); колагенозен колит; колитис полипоза, трансмщрален колит; и болет на Крон;
    - септичен шок от всякакъв тип, етиология или патогенеза;
    или септичен шок, който е съставна част от групата от: бъбречна недостатъчност; остра бъбречна недостатъчност; кахексия; маларична кахексия; хипофизна кахексия; уремична кахексия; кардиална кахексия; надбъбречна кахексия или болест на Адисон; канцерозна кахексия; и кахексия като следствие от инфекция от вирус на човешката имунна недостатъчност (HIV);
    - увреждане на черния дроб;
    - пулмонарна хипертензия; пулмонарна хипертензия, индуцирана от хипоксия;
    - заболявания със загуба на костна маса; първична остеопороза; и вторична остеопороза;
    - нарушения в централната нервна система от всякакъв тип, етиология или патогенеза; или, нарушение в централната нервна система което е съставна част на групата от: депресия; болест на Паркинсон; нарушения в заучаването и запаметяването; тардивна дискинезия; зависимост от лекарства; артериосклеротична деменция; и деменция, придружаваща хорея на Хантингтон, болест на Уилсон, парализа агитанс, и таламични атрофии;
    - инфекция, особено вирусна инфекция, при която вирусите
    276 увеличават продуцирането на TNF-α в техния приемник, или вирусите са чувствителни към регулирането на TNF-a в техния приемник, така че репликацията или друга жизнена активност са неблагоприятно повлияни, включително вируси, които са съставна част на групата: HIV1, HIV-2, I HIV-З; цитомегаловирус, CMV; грип; аденовируси; и херпесни вируси, включително Херпес зостер и Херпес симплекс;
    - дрождени и гъбични инфекции, при които дрождите и гъбичките са чувствителни към регулирането на TNF-a или предизвикването на продуциране на TNF-a в техния приемник, когато се прилагат в съчетание с други подходящи лекарства за лечение на системни дрождени и гъбични инфекции, включително, но не ограничаващо се с полимиксини, например Полимицин В; имидазоли, клотримазол, еконазол, миконазол, и кетоконазол; триазоли, флуконазол и итраназол; и амфотерицини, Амфотерицин В и липозомен Амфотерицин В; и
    - исхемично-реперфузно увреждане; автоимунен диабет; ретинална автоимунност; хронична лимфоцитна левкемия; HIV инфекции; лупус еритематозис; болести на бъбреците и уретрите; урогенитални и гастроинтестинални нарушения; и простатни заболявания.
  14. 14. Метод за лечение съгласно Претенция 13, характеризиращ се с това, че болестта, нарушението или болестното състояние са съставна част на групата от: (1) възпалителни заболявания и болестни състояния: ставно възпаление, ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, възпалително заболяване на дебелото черво, улцеративен колит, хроничен гломерулонефрит, дерматит и болест на Крон; (2) респираторни болести и болестни състояния: астма, синдром на остро респираторно затруднение, хронично белодробно възпалително заболяване, бронхит, хронично обструктивно заболяване на дихателните
    277 пътища и силикоза; (3) инфекциозни болести и болестни състояния: сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам негативен сепсис, синдром на токсичен шок, треска и миалгиа, дължащи се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция, и грип; (4) имунни болести и болестни състояния: автоимунен диабет, системна лупусна еритематоза, реакция на приемник към присадка, алографтно отхвърляне, множествена склероза, псориазис, и алергичен ринит; и (5) други болести и болестни състояния: болести със загуба на костна маса, реперфузионно увреждане; вторична кахексия при инфекция или злокачественост; вторична кахексия при синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), инфекция от човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV), или комплекс, свързан със СПИН (ARC); келоидно образуване; образуване на тъканни ръбове; диабет мелитус тип I; и левкемия.
  15. 15. Комбинация от съединение с формула (1.0.0), дефинирано в Претенция 1, заедно с една или повече съставни части от групата, състояща се от:
    (а) Инхибитори на левкотриеновата биосинтеза: 5-липоксигеназни (5-LO) инхибитори и антагонисти на 5-липоксигеназен активиращ протеин (FLAP), избрани от групата: цилевтон; АВТ761; фенлевтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5заместени)-тиофен-2-алкилсулфонамиди с формула (5.2.8); 2,6-дитрет.-бутилфенол хидразони с формула (5.2.10); клас метокситетрахидрофурани, включващ Zeneca ZD-2138 с формула (5.2.11); съединение SB-210661 с формула (5.2.12) и класът, към който то принадлежи; клас пиридил-заместени 2-цианонафталинови съединения, към които принадлежи L-739,010; клас 2-цианохинолинови съединения, към които принадлежи L-746,530; клас индолови и
    278 хинолинови съединения, към който принадлежат МК-591, МК886, и BAY х 1005;
    (b) Рецепторни антагонисти за левкотриени LTB4, LTC4, LTD4 и
    LTE4, избрани от група включваща фенотиазин-3-онов клас съединения, към който принадлежи L-651,392; клас амидино съединения, към който принадлежи CGS-25019c; клас бензоксазоламини, към който принадлежи онтазоласт; клас бензенкарбоксимидамиди, към който принадлежи BIIL 284/260; и класове съединения, към които принадлежат зафилукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro245913, иралукаст (CGP 45715А), и BAY х 7195;
    (c) PDE4 инхибитори, включващи инхибитори на изоформата PDE4D;
    (d) 5-Липогеназни (5-LO) инхибитори; или антагонисти на 5липоксигеназен активиращ протеин (FLAP);
    (e) Двойни инхибитори на 5-липогеназата (5-LO) и антагонисти на тромбоцит активиращ фактор (PAF);
    (f) Левкотриенови антагонисти (LTRAs), включително антагонисти на LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4;
    (g) Антихистаминни Н] рецепторни антагонисти включващи цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин, и хлорофенирамин;
    (h) Гастрозащитни Н2 рецепторни антагонисти;
    (i) oci- и а2-адреноцептор агонист вазоконстрикторни симпатомиметични агенти, прилагани орално или топично за деконжестантна употреба, включително пропилхекседрин, фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоефедрин, нафазолин хидрохлорид, оксиметазолин хидрохлорид, тетрахидрозолин хидрохлорид, ксилометазолин хидрохлорид, и етилнорепинефрин хидрохлорид;
    279 (j) (k) (1) (m) • (n) (o) (P) (q) (r) (s) ©
    (t) (U) (V) (w) (x) (У) (z) aj- и а2-адреноцептор агонисти в комбинация с инхибитори на 5-липогеназа (5-L0);
    Антихолинергични агенти, включващи ипратропиум бромид, тиотропиум бромид, окситропиум бромид, перензепин, и телензепин;
    βι- до р4-адреноцепторни антагонисти, включващи метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат, и пирбутерол;
    Тефилин и аминофилин;
    Натриев хромогликат;
    Мускаринов рецептор (Ml, M2,1 M3) антагонисти;
    СОХ-1 инхибитори (NSAIDs); СОХ-2 селективни инхибитори, включващи рофекоксиб; и азотен оксид NSAIDs;
    Инсулино подобен растежен фактор тип I (IGF-1) миметици; Циклезонид;
    Инхалирани глюкокортикоиди с редуцирани системни странични ефекти, включващи преднизон, преднизолон, флунизолид, триамицинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат, и мометазон фуроат;
    Триптазни инхибитори;
    Антагонисти на тромбоцит активиращия фактор (PAF);
    Моноклонални антитела активни спрямо ендогенни възпалителни обекти;
    IPL 576;
    Агенти на антитуморно некрозен фактор (TNFa), включващи Etanercept, Infliximab и D2E7;
    DMARDs включващи Leflunomide;
    TCR пептиди;
    280 (аа) Инхибитори на интерлевкин превръщащ ензим (ICE);
    (bb) IMPDH инхибитори;
    (сс) Инхибитори на адхезионни молекули, включващи VLA-4 антагонисти;
    (dd) Катепсини;
    (ее) MAP киназни инхибитори;
    (ff) Инхибитори на глюкоза-6 фосфат дехидрогенеза;
    (gg) Кинин-Βι и В2-рецепторни антагонисти;
    (hh) Злато под формата на ауротио група заедно с различни хидроксилни групи;
    (ii) Имуносупресивни агенти, например, циклоспорин, азатиоприн, и метотексат;
    (jj) Анти-подагра агенти, например, колхицин;
    (kk) Инхибитори на ксантин оксидаза, например, алопуринол;
    (11) Урикозурични агенти, например, пробенецид, сулфинпиразон, и бензбромарон;
    (mm) Анти-неопластични агенти, особено анти-тимотични лекарства, включващи винка алкалоиди като винбластин и винкристин;
    (пп) Секретагоги на растежния хормон;
    (оо) Инхибитори на матрични металопротеази (MMPs), т.е.
    стромелизините, колагеназите и желатиназите, както и агреканаза; особено колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10), и стромелизин-3 (ММР-11);
    (рр) Трансформиращ растежен фактор (TGFp);
    (qq) Тромбоцито-производен растежен фактор (PDGF);
    (гг) Фибробластен растежен фактор, например, основен фибробластен растежен фактор (bFGF);
    281 (ss) Фактор стимулиращ гранулоцитна макрофаги колония (GMCSF);
    (tt) Капсаицинов крем;
    (uu) Тахикинин NK-1, NK-l/NK-2, NK-2 и NK-3 рецепторни антагонисти, включително NKP-608C, SB-233412 (талнетант), и D4418;
    (vv) Еластазни инхибитори, включващи UT-77, и ZD-0892; и (ww) Аденозин А2а рецепторни антагонисти.
BG106852A 2000-01-31 2002-06-20 Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими BG106852A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928400P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/IB2001/000124 WO2001057036A1 (en) 2000-01-31 2001-01-30 Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106852A true BG106852A (bg) 2003-02-28

Family

ID=22655931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106852A BG106852A (bg) 2000-01-31 2002-06-20 Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7354941B2 (bg)
EP (1) EP1252158B1 (bg)
JP (1) JP3917863B2 (bg)
KR (1) KR20020072299A (bg)
CN (1) CN1404481A (bg)
AP (1) AP2002002589A0 (bg)
AR (1) AR027337A1 (bg)
AT (1) ATE293624T1 (bg)
AU (1) AU2700201A (bg)
BG (1) BG106852A (bg)
BR (1) BR0107964A (bg)
CA (1) CA2398182C (bg)
CO (1) CO5261634A1 (bg)
CZ (1) CZ20022410A3 (bg)
DE (1) DE60110205T2 (bg)
EA (1) EA004885B1 (bg)
EE (1) EE200200425A (bg)
ES (1) ES2238415T3 (bg)
GE (1) GEP20043302B (bg)
GT (1) GT200100022A (bg)
HN (1) HN2001000019A (bg)
HU (1) HUP0204262A2 (bg)
IL (1) IL150641A0 (bg)
IS (1) IS6421A (bg)
MA (1) MA26870A1 (bg)
MX (1) MXPA02007419A (bg)
NO (1) NO20023613L (bg)
NZ (1) NZ519547A (bg)
OA (1) OA12169A (bg)
PA (1) PA8511201A1 (bg)
PE (1) PE20011058A1 (bg)
PL (1) PL357995A1 (bg)
PT (1) PT1252158E (bg)
SK (1) SK10142002A3 (bg)
SV (1) SV2002000299A (bg)
TN (1) TNSN01020A1 (bg)
TR (1) TR200201880T2 (bg)
UY (1) UY26569A1 (bg)
WO (1) WO2001057036A1 (bg)
ZA (1) ZA200206033B (bg)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69942009D1 (de) * 1998-10-15 2010-03-25 Imp Innovations Ltd Verbindungen für die behandlung von gewichtsverlust
MXPA02007320A (es) * 2000-01-28 2004-07-30 Alza Corp Liposomas conteniendo un compuesto atrapado en solucion supersaturada.
BR0114122A (pt) * 2000-09-18 2003-07-01 Du Pont Composto, composições fungicidas e método de controle de doenças vegetais causadas por patógenos vegetais fúngicos
NZ526453A (en) 2001-01-31 2005-01-28 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
KR20030072614A (ko) 2001-01-31 2003-09-15 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체
MXPA03006885A (es) 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4.
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
GB0118373D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
SI1429843T1 (sl) * 2001-09-19 2007-06-30 Nycomed Gmbh Kombinacija PDE inhibitorja in levkotrienskega receptorskega antagonista
CA2459757C (en) * 2001-09-19 2011-08-30 Altana Pharma Ag Combination
IS7221A (is) * 2001-11-15 2004-04-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Hringlaga adenosínmónófosfat fosfódíesterasa 4D7 ísóform og aðferðir til notkunar þeirra
NZ534197A (en) 2002-02-11 2007-01-26 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
JP2006508996A (ja) * 2002-11-27 2006-03-16 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 悪液質の治療における使用のための、ｐｄｅ４及びｐｄｅ３／４インヒビター
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 医薬組成物
CA2520577A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
EP1616024A1 (en) * 2003-04-10 2006-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of pde4d in the screening for medicaments against atherosclerosis
US20040265323A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-30 Mccormick Beth A. Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin A3), inhibitors thereof and methods of use thereof
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
WO2006077497A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0624282D0 (en) * 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
WO2008079328A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Creighton University Omega-5-fatty acids useful in lipoxygenase 5 inhibition and in the treatment of cancer
UY31017A1 (es) * 2007-04-11 2008-07-03 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del factor &(alfa) de necrosis tumoral mas un antihistaminico para el tratamiento de la rinitis alérgica y la conjuntivitis alérgica.
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
US8304551B2 (en) 2009-09-01 2012-11-06 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP3270929B1 (en) * 2015-03-17 2019-09-11 Lee, Sheau-Long Use of ginsenoside m1 for preventing or treating silicosis
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
US6380218B1 (en) 1997-04-04 2002-04-30 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1252158B1 (en) 2005-04-20
AU2700201A (en) 2001-08-14
TR200201880T2 (tr) 2002-11-21
CZ20022410A3 (cs) 2003-08-13
HUP0204262A2 (hu) 2003-04-28
CA2398182A1 (en) 2001-08-09
EA200200662A1 (ru) 2002-12-26
ES2238415T3 (es) 2005-09-01
PT1252158E (pt) 2005-09-30
NZ519547A (en) 2004-03-26
JP2003522176A (ja) 2003-07-22
UY26569A1 (es) 2001-08-27
AP2002002589A0 (en) 2002-09-30
PL357995A1 (en) 2004-08-09
PE20011058A1 (es) 2001-10-23
CO5261634A1 (es) 2003-03-31
HN2001000019A (es) 2001-09-06
US7354941B2 (en) 2008-04-08
EP1252158A1 (en) 2002-10-30
KR20020072299A (ko) 2002-09-14
PA8511201A1 (es) 2002-12-11
US20030186989A1 (en) 2003-10-02
IL150641A0 (en) 2003-02-12
OA12169A (en) 2006-05-08
CN1404481A (zh) 2003-03-19
GEP20043302B (en) 2004-02-10
SK10142002A3 (sk) 2003-11-04
SV2002000299A (es) 2002-07-03
WO2001057036A1 (en) 2001-08-09
EA004885B1 (ru) 2004-08-26
DE60110205T2 (de) 2006-01-26
CA2398182C (en) 2007-03-13
NO20023613D0 (no) 2002-07-30
GT200100022A (es) 2001-10-19
EE200200425A (et) 2003-10-15
BR0107964A (pt) 2002-10-29
MXPA02007419A (es) 2002-12-09
ATE293624T1 (de) 2005-05-15
MA26870A1 (fr) 2004-12-20
DE60110205D1 (de) 2005-05-25
NO20023613L (no) 2002-09-30
JP3917863B2 (ja) 2007-05-23
TNSN01020A1 (fr) 2005-11-10
AR027337A1 (es) 2003-03-26
ZA200206033B (en) 2003-07-29
IS6421A (is) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106852A (bg) Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими
US6649633B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6740655B2 (en) Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
MXPA02001141A (es) Acidos de nicotinamida, amidas y sus compuestos activos mimeticos como inhibidores de siozimas pde4.
US20040171798A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes