JP2018065816A - 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法 - Google Patents

対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】高いヘモグロビンＡ１ｃ値（ＨｂＡ１ｃ値）に起因する心血管疾患又は障害（例：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧症、心筋梗塞等）の治療のための新規方法の提供。
【解決手段】ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも約６％の対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる方法であって、前記対象の前記ｈｓ−ＣＲＰ値を低下させるのに効果的な期間、エイコサペンタエン酸又はその誘導体を約３．５ｇ〜約４ｇ含む医薬組成物を前記対象に連日投与することを含む方法。前記対象のベースライングリセリド値が約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌである、方法。前記エイコサペンタエン酸誘導体としてはエイコサペンタエン酸エチル好ましい。
【選択図】なし

Description

心血管疾患は米国およびほとんどの欧州諸国における主な死因のひとつである。米国だ
けでも７，０００万人以上が、特に限定されないが高血圧、冠動脈心疾患、脂質異常症、
うっ血性心不全および脳卒中を含めた心血管疾患または障害に罹患していると推定されて
いる。
本開示は全般的には、ＥＰＡまたはその誘導体（例えば、エチル−ＥＰＡ）を含む医薬
組成物および例えば、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値が比較的高く約４．９０％〜
９．５０％または少なくとも約６．８％である対象を含めた対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−
ＣＲＰ）値を低下させる方法でのこのような組成物の使用を提供する。このような組成物
は、ｈｓ−ＣＲＰ値の増大／上昇を特徴とする疾患または障害（例えば、炎症性または心
血管系の疾患または障害）の治療に有用であり得る。
各種実施形態において、本開示は、エイコサペンタエン酸またはその誘導体（例えば、
エイコサペンタエン酸エチル）を存在する全脂肪酸少なくとも約７０重量％、少なくとも
約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重
量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％
含む医薬組成物を１日当たり約１ｇ〜約４ｇ、ベースラインまたはプラセボ対照と比較し
てｈｓ−ＣＲＰ値に効果的な期間（例えば、約１２週間）対象に投与することによって、
ＨｂＡ１ｃ値が約４．９０％〜約９．５０％または少なくとも約６．８％の対象の高感度
ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる方法を提供する。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、本
開示は、必要とする対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）を低下させる方法を提供し、こ
の方法は、ｈｓ−ＣＲＰを低下させるのに効果的な期間、１日当たりＥＰＡまたはその誘
導体を約３ｇ〜約５ｇ（例えば、約４ｇ）含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
任意選択で、対象はスタチン併用療法または安定なスタチン療法を受けている。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象に組成物を１２週間連日投与し、プラセボ対照にＥＰＡ療法を併用せずに安定なスタチ
ン療法を１２週間維持すると、対象はプラセボ対照よりも少なくとも５％低い、少なくと
も１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低いまたは少なくとも２５％低
いｈｓ−ＣＲＰ値を示す。一実施形態では、プラセボ対照は、ＨｂＡ１ｃ値が比較的高く
約５．００％〜８．５０％または少なくとも約６．８％である。
各種実施形態において、本発明は心血管関連の疾患を治療および／または予防する方法
、具体的には、必要とする対象にエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む医薬組成
物を投与することを含む、血中脂質治療の方法を提供する。一実施形態では、組成物は脂
肪酸の約１０重量％以下、約５重量％以下または３重量％以下のドコサヘキサエン酸また
はその誘導体（例えば、エステル）を含有するか、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体
を実質的に含有しないか、ドコサヘキサエン酸またはその誘導体を全く含有しない。別の
実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルエステルが、組成物中に存在する全脂肪酸の
少なくとも約９５重量％を占め、組成物は、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の
脂肪酸を全脂肪酸の４重量％以下含有し、かつ／または組成物は、エイコサペンタエン酸
エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸（またはその誘導体）以外の少なくとも１種類
の脂肪酸を約０．１％〜約０．６％含有する。
一実施形態では、本発明において有用な医薬組成物は、少なくとも９５重量％のエイコ
サペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）と、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカ
テトラエン酸エチル（ＯＤＴＡ−Ｅ）と、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナエ
カペンタエン酸エチル（ｎｏｎａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ ｅｔｈｙｌ）（ＮＤＰ
Ａ−Ｅ）と、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル（ＡＡ−Ｅ）と、
約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル（ＥＴＡ−Ｅ）と、約０
．０５％〜約０．３２％のヘンエイコサペンタエン酸エチル（ＨＰＡ−Ｅ）とを含むか、
これらからなるか、これらから実質的になるものである。別の実施形態では、組成物はカ
プセル殻内に存在する。別の実施形態では、組成物はドコサヘキサエン酸またはエチル−
ＤＨＡ（ＤＨＡ−Ｅ）などのその誘導体を実質的に含有しないか、全く含有しない。
別の実施形態では、本発明は、必要とする対象に本明細書に記載の組成物を１日当たり
１回〜約４回投与することを含む、中等度ないし重度の高トリグリセリド血症の治療方法
を提供する。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象および／またはプラセボ対照のベースラインのトリグリセリドが約１５０〜４９９ｍｇ
／ｄｌである。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象は安定なスタチン療法を受けている。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物は、脂肪酸の少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルを含む。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物は、ＤＨＡまたはその誘導体を実質的に含まない。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物はカプセルに封入されている。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、カ
プセルはゼラチンを含む。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象にカプセルを毎日１〜４個投与する。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、ス
タチンはロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチ
ン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される
。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象およびプラセボ対照はベースラインのボディマスインデックスが４５ｋｇ／ｍ２以下で
ある。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象および／またはプラセボ対照はナイアシン併用療法もフィブラート併用療法も受けてい
ない。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象は、ベースラインの座位収縮期血圧が約１６０ｍｍＨｇ以下であり、ベースラインの座
位拡張期血圧が約１００ｍｍＨｇ未満である。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物はエチル−ＤＨＡを実質的に含有しない。
各種実施形態において、本開示はほかにも、ＨｂＡ１ｃ値が比較的高く約４．９０％〜
９．５０％または少なくとも約６．８％で、ベースラインのトリグリセリドが約１５０〜
４９９ｍｇ／ｄｌであり、安定なスタチン療法を受けている対象に、１日当たりＥＰＡま
たはその誘導体を約１〜約４ｇを含む医薬組成物を対象に投与することによって、対象の
高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる方法を提供し、ここでは、対象に組成物を
約１２週間連日投与すると、対象が、医薬組成物の初回投与前のベースラインｈｓ−ＣＲ
Ｐ値に比して減少したｈｓ−ＣＲＰ値を示す。
各種実施形態において、本開示はほかにも、ＨｂＡ１ｃ値が約４．９０％〜９．５０％
または少なくとも約６．８％の対象を選択し、１日当たりＥＰＡまたはその誘導体を約１
〜約４ｇ含む医薬組成物をその対象に投与することによって、対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ
−ＣＲＰ）値が低下するよう対象を治療する方法を提供し、ここでは、対象に組成物を約
１２週間連日投与すると、対象が、医薬組成物の初回投与前のベースラインｈｓ−ＣＲＰ
値に比して減少したｈｓ−ＣＲＰ値を示す。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象は、ＨｂＡ１ｃ値が約５．００〜８．５０％以上、ベースラインのトリグリセリドが約
１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌであり安定なスタチン療法を受けているがＥＰＡ併用療法は受
けていないプラセボ対照に比して、ｈｓ−ＣＲＰ値の少なくとも５％、１０％、１５％、
２０％または２５％の低下を示す。一実施形態では、プラセボ対照はＨｂＡ１ｃ値が約６
．８％以上である。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象および／またはプラセボ対照はベースラインのトリグリセリドが約１５０〜４９９ｍｇ
／ｄｌである。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象および／またはプラセボ対照は安定なスタチン療法を受けている。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物は全脂肪酸の少なくとも９０重量％のエイコサペンタエン酸エチルを含み、ＤＨ
Ａまたはその誘導体を実質的に含まない。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物は全脂肪酸の少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸エチルを含み、エチ
ル−ＤＨＡを実質的に含まない。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、医
薬組成物はカプセルに封入されている。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象にカプセルを毎日１〜４個投与する。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、ス
タチンはロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチ
ン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される
。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象およびプラセボ対照はベースラインのボディマスインデックスが４５ｋｇ／ｍ２以下で
ある。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象および／またはプラセボ対照はナイアシン併用療法もフィブラート併用療法も受けてい
ない。
前述または後述のいずれの実施形態とも使用または組合せが可能な一実施形態では、対
象およびプラセボ対照は、ベースラインの座位収縮期血圧が約１６０ｍｍＨｇ以下であり
、ベースラインの座位拡張期血圧が約１００ｍｍＨｇ未満である。
ここに挙げたものをはじめとする本発明の実施形態を以下でさらに詳細に開示する。
前述の要約および後述する本開示の詳細な説明については、添付の図面と併せて読むこ
とで理解が深まるであろう。しかし、本開示は示される正確な配列、例および手段に限定
されるものではないことを理解するべきである。
超高純度ＥＰＡ ２ｇ／日または４ｇ／日で１２週間治療した糖尿病被験者におけるトリグリセリド（ＴＧ）値、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）値、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）値、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）値、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ Ｂ）値、総コレステロール（ＴＣ）値、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値、超低密度リポタンパク質−ＴＧ（ＶＬＤＬ−ＴＧ）値、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）値、酸化低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）値およびレムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）値のプラセボ補正した変化パーセント中央値を示すグラフである。
超高純度ＥＰＡ ４ｇ／日で１２週間治療したＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の糖尿病被験者、ＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の糖尿病被験者および全糖尿病被験者（ＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の被験者およびＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の被験者）におけるＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、Ｌｐ−ＰＬＡ２、Ａｐｏ Ｂ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−ＴＧ、ｈｓ−ＣＲＰ、ｏｘＬＤＬおよびＲＬＰ−Ｃのベースライン中央値を示すグラフである。
超高純度ＥＰＡ ４ｇ／日で１２週間治療したＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の糖尿病被験者、ＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の糖尿病被験者および全糖尿病被験者（ＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の被験者およびＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の被験者）におけるＴＧ値、ＬＤＬ−Ｃ値、非ＨＤＬ−Ｃ値、ＶＬＤＬ−Ｃ値、Ｌｐ−ＰＬＡ２値、Ａｐｏ Ｂ値、ＴＣ値、ＨＤＬ−Ｃ値、ＶＬＤＬ−ＴＧ値、ｈｓ−ＣＲＰ値、ｏｘＬＤＬ値およびＲＬＰ−Ｃ値のプラセボ補正した変化パーセント中央値を示すグラフである。
超高純度ＥＰＡ ４ｇ／日で１２週間治療したＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の糖尿病被験者、ＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の糖尿病被験者および全糖尿病被験者（ＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上の被験者およびＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満の被験者）における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、インスリンおよびインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）のホメオスタシスモデル評価を含めた糖尿病評価項目のプラセボ補正した変化パーセント中央値を示すグラフである。
ＭＡＲＩＮＥ試験およびＡＮＣＨＯＲ試験で２ｇ／日治療群および４ｇ／日治療群に無作為に割り付けた被験者における炎症マーカー５種類のベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセントの中央値を示す図である。
ＡＮＣＨＯＲ試験で２ｇ／日治療群および４ｇ／日治療群に無作為に割り付けた被験者におけるｈｓ−ＣＲＰのベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセントの中央値をスタチン併用（有り／無し）の関数として示す図である。
ＭＡＲＩＮＥ試験で２ｇ／日治療群および４ｇ／日治療群に無作為に割り付けた被験者におけるｈｓ−ＣＲＰのベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセントの中央値をアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン併用の関数として示す図である。
ＭＡＲＩＮＥ試験で２ｇ／日治療群および４ｇ／日治療群に無作為に割り付けた被験者におけるｈｓ−ＣＲＰのベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセントの中央値を効果の低いスタチンレジメン、効果が中程度のスタチンレジメンまたは効果の高いスタチンレジメンの関数として示す図である。
本発明は様々な形態で実施することが可能であるが、本開示が本発明の例示として見な
されるべきであり、本発明を説明される特定の実施形態に限定することを意図するもので
はないという理解の下、いくつかの実施形態を以下に記載する。単に便宜的な理由で見出
しが記載されているが、いかなる形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきでは
ない。任意の見出しの下に説明される実施形態は他の任意の見出しの下に説明される実施
形態と組み合わせることができる。
本願に具体的に記される様々な定量値に使用される数値は、特に明記されない限り、記
載される範囲内にある最小値および最大値の前に「約」という語を記した場合と同様に近
似値として記されるものである。また、範囲の開示は、記載される最小値と最大値の間の
あらゆる値を含む連続する範囲およびこのような値によって生じ得る任意の範囲を意図す
るものである。本明細書書にはこのほか、開示される数値を開示される他の任意の数値に
分割することによって生じ得るあらゆる比（および任意のこのような比の範囲）が開示さ
れる。したがって、当業者には、多数のこのような比、範囲および比の範囲を本明細書に
記載される数値から明確に導くことが可能であり、いずれの場合も、このような比、範囲
および比の範囲が本発明の各種実施形態の典型的なものであることが理解されよう。
一実施形態では、本発明は、必要とする対象、例えば、ＨｂＡ１ｃ値が約４．９〜約１
０、例えば約４．９０％、４．９５％、５．００％、５．０５％、５．１０％、５．１５
％、５．２０％、５．２５％、５．３０％、５．３５％、５．４０％、５．４５％、５．
５０％、５．５５％、５．６０％、５．６５％、５．７０％、５．７５％、５．８０％、
５．８５％、５．９０％、５．９５％、６．００％、６．０５％、６．１０％、６．１５
％、６．２０％、６．２５％、６．３０％、６．３５％、６．４０％、６．４５％、６．
５０％、６．５５％、６．６０％、６．６５％、６．７０％、６．７５％、６．８０％、
６．８５％、６．９０％、６．９５％、７．００％、７．０５％、７．１０％、７．１５
％、７．２０％、７．２５％、７．３０％、７．３５％、７．４０％、７．４５％、７．
５０％、７．５５％、７．６０％、７．６５％、７．７０％、７．７５％、７．８０％、
７．８５％、７．９０％、７．９５％、８．００％、８．０５％、８．１０％、８．１５
％、８．２０％、８．２５％、８．３０％、８．３５％、８．４０％、８．４５％、８．
５０％、８．５５％、８．６０％、８．６５％、８．７０％、８．７５％、８．８０％、
８．８５％、８．９０％、８．９５％、９．００％、９．０５％、９．１０％、９．１５
％、９．２０％、９．２５％、９．３０％、９．３５％、９．４０％、９．４５％または
９．５０％以上の対象などにＥＰＡまたはその誘導体を含む組成物を投与することによっ
て、対象の疾患または障害を治療または予防する方法を提供し、ここでは、疾患または障
害はｈｓ−ＣＲＰ値の増大／上昇を特徴とするものである。一実施形態では、対象はＨｂ
Ａ１ｃ値が６．８％以上である。関連する実施形態では、疾患または障害は心血管系の疾
患または障害である。
一実施形態では、本発明は、心血管系疾患を治療および／または予防する方法を提供す
る。本明細書の「心血管系疾患」という用語は、心臓または血管（すなわち、動脈および
静脈）の任意の疾患もしくは障害またはその任意の症状を指す。心血管系の疾患および障
害の非限定的な例としては、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質
異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧症
、心筋梗塞をはじめとする心血管事象が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害はｈｓ−ＣＲＰ値の増大を特徴とするもので
あり、この場合、その疾患または障害のある対象のｈｓ−ＣＲＰ値が、その疾患または障
害のない対象のｈｓ−ＣＲＰ値に比して増大／上昇している。あるいは、疾患または障害
はｈｓ−ＣＲＰ値の増大を特徴とするものであり、この場合、その疾患または障害のある
対象のｈｓ−ＣＲＰ値が対照試料またはベースラインもしくは閾値に比して上昇している
。いくつかの実施形態では、疾患または障害はｈｓ−ＣＲＰ値の増大を特徴とするもので
あり、この場合、その疾患または障害のある対象のｈｓ−ＣＲＰ値が、その疾患または障
害のない対象のｈｓ−ＣＲＰ値（平均値または中央値）よりも５％、１０％、１５％、２
０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７
０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％またはそれ以上大きい。いく
つかの実施形態では、疾患または障害はｈｓ−ＣＲＰ値の増大を特徴とするものであり、
この場合、その疾患または障害のある対象のｈｓ−ＣＲＰ値が、対照試料のｈｓ−ＣＲＰ
値（平均値または中央値）またはベースラインもしくは閾値よりも５％、１０％、１５％
、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％
、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％またはそれ以上大きい。
本明細書に記載されるベースラインまたは閾値は、２つ以上の対象から得られた平均値ま
たは中央値であり得る。
所与の疾患または障害に関連する「治療」という用語は、特に限定されないが、疾患も
しくは障害を抑制すること、例えば、疾患もしくは障害の進行を阻止すること；疾患もし
くは障害を軽減すること、例えば、疾患もしくは障害を消退させること；または疾患もし
くは障害によって引き起こされるか、それによって生じる病態を軽減すること、例えば、
疾患もしくは障害の症状を軽減、予防もしくは治療することを包含する。所与の疾患また
は障害に関連する「予防」という用語は、疾患が発症していない場合に疾患の発症を防ぐ
こと、障害もしくは疾患に罹患しやすいと考えられるが、未だ障害もしくは疾患があると
診断されていない対象に障害もしくは疾患が発症するのを防ぐことおよび／または既に認
められる疾患／障害がさらに進行するのを防ぐことを意味する。
一実施形態では、本発明は、必要とする対象または対象群、例えば、ＨｂＡ１ｃ値（対
象群の場合はＨｂＡ１ｃ値の平均値または中央値）が約４．９０％、４．９５％、５．０
０％、５．０５％、５．１０％、５．１５％、５．２０％、５．２５％、５．３０％、５
．３５％、５．４０％、５．４５％、５．５０％、５．５５％、５．６０％、５．６５％
、５．７０％、５．７５％、５．８０％、５．８５％、５．９０％、５．９５％、６．０
０％、６．０５％、６．１０％、６．１５％、６．２０％、６．２５％、６．３０％、６
．３５％、６．４０％、６．４５％、６．５０％、６．５５％、６．６０％、６．６５％
、６．７０％、６．７５％、６．８０％、６．８５％、６．９０％、６．９５％、７．０
０％、７．０５％、７．１０％、７．１５％、７．２０％、７．２５％、７．３０％、７
．３５％、７．４０％、７．４５％、７．５０％、７．５５％、７．６０％、７．６５％
、７．７０％、７．７５％、７．８０％、７．８５％、７．９０％、７．９５％、８．０
０％、８．０５％、８．１０％、８．１５％、８．２０％、８．２５％、８．３０％、８
．３５％、８．４０％、８．４５％、８．５０％、８．５５％、８．６０％、８．６５％
、８．７０％、８．７５％、８．８０％、８．８５％、８．９０％、８．９５％、９．０
０％、９．０５％、９．１０％、９．１５％、９．２０％、９．２５％、９．３０％、９
．３５％、９．４０％、９．４５％または９．５０％以上の対象または対照群などに本明
細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、血中脂質療法の方法を提供する。一実施
形態では、対象または対象群はＨｂＡ１ｃ値が約６．８％以上である。別の実施形態では
、対象または対象群に高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症
および／またはトリグリセリドの超高値が認められる。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ライントリグリセリド値（または対象群の場合はベースライントリグリセリド値の平均値
もしくは中央値）が約１５０ｍｇ／ｄｌ〜約４９９ｍｇ／ｄｌである。一実施形態では、
対象または対象群はＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上である。別の実施形態では、対象または
対象群は、安定なスタチン療法を受けていてもベースラインＬＤＬ−Ｃ値（またはベース
ラインＬＤＬ−Ｃ値の平均値もしくは中央値）が約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１１５または約４
０〜約１００ｍｇ／ｄｌである。
一実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、スタチン療
法、例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン療法（エゼチミブ
の有無を問わない）を併用している。別の実施形態では、対象は、ＥＰＡ療法開始時に安
定なスタチン療法を併用している。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、ボディマ
スインデックス（ＢＭＩまたはＢＭＩ平均値）が約４５ｋｇ／ｍ２以下である。
一実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃ値が約４．９０％、４．９５％、５．００％、
５．０５％、５．１０％、５．１５％、５．２０％、５．２５％、５．３０％、５．３５
％、５．４０％、５．４５％、５．５０％、５．５５％、５．６０％、５．６５％、５．
７０％、５．７５％、５．８０％、５．８５％、５．９０％、５．９５％、６．００％、
６．０５％、６．１０％、６．１５％、６．２０％、６．２５％、６．３０％、６．３５
％、６．４０％、６．４５％、６．５０％、６．５５％、６．６０％、６．６５％、６．
７０％、６．７５％、６．８０％、６．８５％、６．９０％、６．９５％、７．００％、
７．０５％、７．１０％、７．１５％、７．２０％、７．２５％、７．３０％、７．３５
％、７．４０％、７．４５％、７．５０％、７．５５％、７．６０％、７．６５％、７．
７０％、７．７５％、７．８０％、７．８５％、７．９０％、７．９５％、８．００％、
８．０５％、８．１０％、８．１５％、８．２０％、８．２５％、８．３０％、８．３５
％、８．４０％、８．４５％、８．５０％、８．５５％、８．６０％、８．６５％、８．
７０％、８．７５％、８．８０％、８．８５％、８．９０％、８．９５％、９．００％、
９．０５％、９．１０％、９．１５％、９．２０％、９．２５％、９．３０％、９．３５
％、９．４０％、９．４５％または９．５０％以上の対象に１日当たりＥＰＡ（例えば、
高純度または超高純度ＥＰＡ）を約１ｇ〜約４ｇ含む医薬組成物を投与することによって
対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる方法を提供し、ここでは、対象に組
成物を約１２週間連日投与すると、対象がｈｓ−ＣＲＰの減少を示す。一実施形態では、
対象はＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上である。一実施形態では、対象はベースライントリグ
リセリドが約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、対象はスタチン療法
、例えば安定なスタチン療法を受けている。また別の実施形態では、対象に組成物を１２
週間連日投与し、プラセボ対照にＥＰＡ療法を併用せずに安定なスタチン療法を１２週間
維持すると、対象はプラセボ対照よりも少なくとも５％低い、少なくとも１０％低い、少
なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％
低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも５０％低い、少なくと
も５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低いま
たは少なくとも７５％低いｈｓ−ＣＲＰ値を示す。
別の実施形態では、本開示はほかにも、ＨｂＡ１ｃ値が約４．９０％、４．９５％、５
．００％、５．０５％、５．１０％、５．１５％、５．２０％、５．２５％、５．３０％
、５．３５％、５．４０％、５．４５％、５．５０％、５．５５％、５．６０％、５．６
５％、５．７０％、５．７５％、５．８０％、５．８５％、５．９０％、５．９５％、６
．００％、６．０５％、６．１０％、６．１５％、６．２０％、６．２５％、６．３０％
、６．３５％、６．４０％、６．４５％、６．５０％、６．５５％、６．６０％、６．６
５％、６．７０％、６．７５％、６．８０％、６．８５％、６．９０％、６．９５％、７
．００％、７．０５％、７．１０％、７．１５％、７．２０％、７．２５％、７．３０％
、７．３５％、７．４０％、７．４５％、７．５０％、７．５５％、７．６０％、７．６
５％、７．７０％、７．７５％、７．８０％、７．８５％、７．９０％、７．９５％、８
．００％、８．０５％、８．１０％、８．１５％、８．２０％、８．２５％、８．３０％
、８．３５％、８．４０％、８．４５％、８．５０％、８．５５％、８．６０％、８．６
５％、８．７０％、８．７５％、８．８０％、８．８５％、８．９０％、８．９５％、９
．００％、９．０５％、９．１０％、９．１５％、９．２０％、９．２５％、９．３０％
、９．３５％、９．４０％、９．４５％または９．５０％以上、ベースライントリグリセ
リドが約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌであり、安定なスタチン療法を受けている対象に１日
当たりＥＰＡ（例えば、超高純度ＥＰＡ）を約１ｇ〜約４ｇ含む医薬組成物を投与するこ
とによって対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる方法を提供し、ここでは
、対象に組成物を約１２週間連日投与すると、対象は、医薬組成物の投与開始前のベース
ラインｈｓ−ＣＲＰ値に比してｈｓ−ＣＲＰの減少を示す。一実施形態では、対象はＨｂ
Ａ１ｃ値が６．８％以上である。一実施形態では、対象はベースライントリグリセリドが
約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、対象はスタチン療法または安定
なスタチン療法を受けている。
別の実施形態では、本開示はほかにも、ＨｂＡ１ｃ値が約４．９０％、４．９５％、５
．００％、５．０５％、５．１０％、５．１５％、５．２０％、５．２５％、５．３０％
、５．３５％、５．４０％、５．４５％、５．５０％、５．５５％、５．６０％、５．６
５％、５．７０％、５．７５％、５．８０％、５．８５％、５．９０％、５．９５％、６
．００％、６．０５％、６．１０％、６．１５％、６．２０％、６．２５％、６．３０％
、６．３５％、６．４０％、６．４５％、６．５０％、６．５５％、６．６０％、６．６
５％、６．７０％、６．７５％、６．８０％、６．８５％、６．９０％、６．９５％、７
．００％、７．０５％、７．１０％、７．１５％、７．２０％、７．２５％、７．３０％
、７．３５％、７．４０％、７．４５％、７．５０％、７．５５％、７．６０％、７．６
５％、７．７０％、７．７５％、７．８０％、７．８５％、７．９０％、７．９５％、８
．００％、８．０５％、８．１０％、８．１５％、８．２０％、８．２５％、８．３０％
、８．３５％、８．４０％、８．４５％、８．５０％、８．５５％、８．６０％、８．６
５％、８．７０％、８．７５％、８．８０％、８．８５％、８．９０％、８．９５％、９
．００％、９．０５％、９．１０％、９．１５％、９．２０％、９．２５％、９．３０％
、９．３５％、９．４０％、９．４５％または９．５０％以上の対象を選択し、１日当た
りＥＰＡ（例えば超高純度ＥＰＡ）を約１ｇ〜約４ｇ含む医薬組成物を対象に投与するこ
とによって対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させる治療方法を提供し、ここ
では、対象に組成物を約１２週間連日投与すると、対象は、医薬組成物の投与開始前のベ
ースラインｈｓ−ＣＲＰ値に比してｈｓ−ＣＲＰの減少を示す。一実施形態では、対象は
ＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上である。一実施形態では、対象はベースライントリグリセリ
ドが約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、対象は安定なスタチン療法
を受けている。
本明細書の「安定なスタチン療法」という用語は、問題とする対象、対象群、対照また
は対照群がベースラインの空腹時トリグリセリド測定前（「適格性判断期間」）の少なく
とも４週間、安定な１日量のスタチン（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンまた
はシンバスタチン）を服用していることを意味する。例えば、安定なスタチン療法を受け
ている対象または対照がベースラインの空腹時トリグリセリド測定の直前の少なくとも４
週間、一定の１日用量（すなわち、毎日同じ用量）のスタチンを投与されている場合が考
えられる。一実施形態では、適格性判断期間中、対象および対照のＬＤＬ−Ｃを約４０ｍ
ｇ／ｄｌ〜約１１５ｍｇ／ｄｌまたは約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌに維持する
。次いで、ベースライン後の１２週間、対象および対照に安定なスタチン用量を継続する
。
一実施形態では、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約１０ｍｇ
〜約１００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍ
ｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ；約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５
ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約
６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍ
ｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５
０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約
４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇの量のスタ
チンを対象および対照に投与する。別の実施形態では、対象（および任意選択で対照）は
、安定なスタチン療法を受けていてもベースラインＬＤＬ−Ｃ値が約４０ｍｇ／ｄｌ〜約
１１５ｍｇ／ｄｌまたは約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態で
は、対象および／または対照は、ボディマスインデックス（ＢＭＩまたはＢＭＩの平均値
）が約４５ｋｇ／ｍ２以下である。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、総遊離脂
肪酸の空腹時ベースライン絶対血漿中濃度（またはその平均値）が約３００ｎｍｏｌ以下
、約２５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約２００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約１５０ｎｍｏｌ／ｍｌ
以下、約１００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下または約５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の値を示す。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、遊離ＥＰ
Ａの空腹時ベースライン絶対血漿中濃度（または対照群の場合、その平均値）が約０．７
０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下
、約０．５５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．４５ｎｍｏｌ
／ｍｌまたは約０．４０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の値を示す。別の実施形態では、本発明の方
法に従って治療を受ける対象または対象群は、総遊離脂肪酸の百分率で表した遊離ＥＰＡ
の空腹時ベースライン血漿中濃度（またはその平均値）が約３％以下、約２．５％以下、
約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．
２５％以下、約０．２％以下または約０．１５％以下の値を示す。このような実施形態で
は、治療開始前に遊離ＥＰＡおよび／または総遊離脂肪酸の血漿中濃度を測定する。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、遊離ＥＰ
Ａの空腹時ベースライン絶対血漿中濃度（またはその平均値）が約１ｎｍｏｌ／ｍｌ以下
、約０．７５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．４ｎｍｏｌ／
ｍｌ，約０．３５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下または約０．３０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の値を示す。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、空腹時ベ
ースラインの血漿中、血清中または赤血球膜中ＥＰＡ濃度が約１５０μｇ／ｍｌ以下、約
１２５μｇ／ｍｌ以下、約１００μｇ／ｍｌ以下、約９５μｇ／ｍｌ以下、約７５μｇ／
ｍｌ以下、約６０μｇ／ｍｌ以下、約５０μｇ／ｍｌ以下、約４０μｇ／ｍｌ以下、約３
０μｇ／ｍｌ以下または約２５μｇ／ｍｌ以下の値を示す。
別の実施形態では、本発明の方法は、治療開始前に対象の（または対象群の平均値もし
くは中央値）ベースライン脂質プロファイルを測定する段階を含む。別の実施形態では、
本発明の方法は、以下に挙げるもののうち１つ以上に該当する対象または対象群を特定す
る段階を含む：ベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値（もしくは平均値）が約２００ｍｇ／ｄｌ〜
約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約２１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２２０ｍｇ
／ｄｌ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約
２５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少
なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２９０ｍｇ／ｄｌもしくは少なくとも約３０
０ｍｇ／ｄｌである；ベースライン総コレステロール値（もしくは平均値）が約２５０ｍ
ｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約
２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌもしくは少なくとも約２９０ｍｇ／ｄ
ｌである；ベースラインｖＬＤＬ−Ｃ値（もしくは平均値）が約１４０ｍｇ／ｄｌ〜約２
００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄ
ｌ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄｌもしくは少なくとも
約１９０ｍｇ／ｄｌである；ベースラインＨＤＬ−Ｃ値（もしくは平均値）が約１０〜約
１００ｍｇ／ｄｌ、例えば、約９０ｍｇ／ｄｌ以下、約８０ｍｇ／ｄｌ以下、約７０ｍｇ
／ｄｌ以下、約６０ｍｇ／ｄｌ以下、約６０ｍｇ／ｄｌ以下、約５０ｍｇ／ｄｌ以下、約
４０ｍｇ／ｄｌ以下、約３５ｍｇ／ｄｌ以下、約３０ｍｇ／ｄｌ以下、約２５ｍｇ／ｄｌ
以下、約２０ｍｇ／ｄｌ以下もしくは約１５ｍｇ／ｄｌ以下である；および／またはベー
スラインＬＤＬ−Ｃ値（もしくは平均値）が約３０〜約３００ｍｇ／ｄｌ、例えば、約４
０ｍｇ／ｄｌ以上、約５０ｍｇ／ｄｌ以上、約６０ｍｇ／ｄｌ以上、約７０ｍｇ／ｄｌ以
上、約９０ｍｇ／ｄｌもしくは約９０ｍｇ／ｄｌ以上である。
一実施形態では、本発明は、必要とする対象または対象群に本明細書に記載の医薬組成
物を投与することを含む、血中脂質療法の方法を提供する。別の実施形態では、対象また
は対象群に高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症および／ま
たはトリグリセリドの超高値が認められる。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ライントリグリセリド値（または対象群の場合はベースライントリグリセリド値の中央値
）が少なくとも約１３５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２０
０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約４００ｍｇ／ｄｌ、少なく
とも約５００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約６００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約７００ｍｇ／ｄ
ｌ、少なくとも約８００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約９００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１０
００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１１００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１２００ｍｇ／ｄｌ、
少なくとも約１３００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１４００ｍｇ／ｄｌまたは少なくとも約
１５００ｍｇ／ｄｌ、例えば、約４００ｍｇ／ｄｌ〜約２５００ｍｇ／ｄｌ、約４５０ｍ
ｇ／ｄｌ〜約２０００ｍｇ／ｄｌまたは約５００ｍｇ／ｄｌ〜約１５００ｍｇ／ｄｌであ
る。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象群は、ベースライントリグリセリド値の
中央値が約６８０ｍｇ／ｄｌ、約６５６ｍｇ／ｄｌ、約７０３ｍｇ／ｄｌ、約２６５ｍｇ
／ｄｌ、約２５４ｍｇ／ｄｌまたは約２５９ｍｇ／ｄｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインＬＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースラインＬＤＬ−Ｃ値の中央値）が約５
０〜約３００ｍｇ／ｄｌ、例えば、約１００ｍｇ／ｄｌ以上、約９０ｍｇ／ｄｌ以上、約
８０ｍｇ／ｄｌ以上、約７０ｍｇ／ｄｌ以上、約６０ｍｇ／ｄｌ以上または約５０ｍｇ／
ｄｌ以上である。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象群は、非空腹時または空腹
時のベースラインＬＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースラインＬＤＬ−Ｃ値の中央
値）が９０ｍｇ／ｄｌ、約８４ｍｇ／ｄｌ、約８６ｍｇ／ｄｌまたは約８２ｍｇ／ｄｌで
ある。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ライン非ＨＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値の平均値もし
くは中央値）が約２００ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約２１０
ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄｌ、少なくと
も約２４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ
、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２９０
ｍｇ／ｄｌまたは少なくとも約３００ｍｇ／ｄｌであり、ベースライン総コレステロール
値が約２５０ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ
、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌまたは少なくとも約２
９０ｍｇ／ｄｌである。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非
空腹時または空腹時のベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースライン
非ＨＤＬ−Ｃ値の平均値もしくは中央値）が約２２５ｍｇ／ｄｌ、約２１０ｍｇ／ｄｌ、
約２２９ｍｇ／ｄｌまたは約１２８ｍｇ／ｄｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ライン総コレステロール値（または対象群の場合はベースライン総コレステロール値の平
均値もしくは中央値）が約１５０ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも
約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄｌ、
少なくとも約１８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２００ｍ
ｇ／ｄｌ、少なくとも約２１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも
約２３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄｌ、
少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍ
ｇ／ｄｌ、少なくとも約２９０ｍｇ／ｄｌ、３００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３１０ｍｇ
／ｄｌ、少なくとも約３２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約
３４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３６０ｍｇ／ｄｌ、少
なくとも約３７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３９０ｍｇ
／ｄｌまたは約４００ｍｇ／ｄｌである。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象ま
たは対象群は、非空腹時または空腹時のベースライン総コレステロール値（または対象群
の場合はベースライン総コレステロール値の平均値もしくは中央値）が約２５３ｍｇ／ｄ
ｌ、約２３６ｍｇ／ｄｌ、約２５６ｍｇ／ｄｌ、約１６７ｍｇ／ｄｌ、約１６９ｍｇ／ｄ
ｌまたは約１６８ｍｇ／ｄｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインＨＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースラインＨＤＬ−Ｃ値の平均値もしくは
中央値）が約１０〜約６０ｍｇ／ｄｌ、例えば、約４０ｍｇ／ｄｌ以下、約３５ｍｇ／ｄ
ｌ以下、約３０ｍｇ／ｄｌ以下、約２５ｍｇ／ｄｌ以下、約２０ｍｇ／ｄｌまたは約１５
ｍｇ／ｄｌ以下である。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非
空腹時または空腹時のベースラインＨＤＬ−Ｃ値（または対象群の場合はベースラインＨ
ＤＬ−Ｃ値の平均値もしくは中央値）が約２６．５ｍｇ／ｄｌ、約２６ｍｇ／ｄｌ、約２
７ｍｇ／ｄｌ、約３７ｍｇ／ｄｌ、約３８ｍｇ／ｄｌまたは約３９ｍｇ／ｄｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベースライン脂質プロファイルが
以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値）トリグリセ
リド値が約６８０ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベースライン中央
値）ＬＤＬ−Ｃ値が約９０ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベースライン（またはベースラ
イン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約２２５ｍｇ／ｄｌであること、（ｄ）ベースライン（ま
たはベースライン中央値）総コレステロール値が約２５４ｍｇ／ｄｌであることおよび（
ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値が約２６．５ｍｇ／ｄｌで
あること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベースライン脂質プロフ
ァイルが以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値）ト
リグリセリド値が約６５６ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベースラ
イン中央値）ＬＤＬ−Ｃ値が約８４ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベースライン（または
ベースライン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約２１０ｍｇ／ｄｌであること、（ｄ）ベースラ
イン（またはベースライン中央値）総コレステロール値が約２３６ｍｇ／ｄｌであること
および（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値が約２６ｍｇ／ｄ
ｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベースライン脂質プ
ロファイルが以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値
）トリグリセリド値が約７０３ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベー
スライン中央値）ＬＤＬ−Ｃ値が約８６ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベースライン（ま
たはベースライン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約２２９ｍｇ／ｄｌであること、（ｄ）ベー
スライン（またはベースライン中央値）総コレステロール値が約２５６ｍｇ／ｄｌである
ことおよび（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値が約２７ｍｇ
／ｄｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベースライン脂
質プロファイルが以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベースライン中
央値）トリグリセリド値が約２６５ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン（または
ベースライン中央値）ＬＤＬ−Ｃ値が約８２ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベースライン
（またはベースライン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約１２８ｍｇ／ｄｌであること、（ｄ）
ベースライン（またはベースライン中央値）総コレステロール値が約１６７ｍｇ／ｄｌで
あることおよび（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値が約３７
ｍｇ／ｄｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベースライ
ン脂質プロファイルが以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベースライ
ン中央値）トリグリセリド値が約２５４ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン（ま
たはベースライン中央値）ＬＤＬ−Ｃ値が約８２ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベースラ
イン（またはベースライン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約１２８ｍｇ／ｄｌであること、（
ｄ）ベースライン（またはベースライン中央値）総コレステロール値が約１６９ｍｇ／ｄ
ｌであることおよび（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値が約
３８ｍｇ／ｄｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はベース
ライン脂質プロファイルが以下に挙げるものを含む：（ａ）ベースライン（またはベース
ライン中央値）トリグリセリド値が約２５９ｍｇ／ｄｌであること、（ｂ）ベースライン
（またはベースライン中央値）ＬＤＬ−Ｃ値が約８４ｍｇ／ｄｌであること、（ｃ）ベー
スライン（またはベースライン中央値）非ＨＤＬ−Ｃ値が約１２８ｍｇ／ｄｌであること
、（ｄ）ベースライン（またはベースライン中央値）総コレステロール値が約１６８ｍｇ
／ｄｌであることおよび（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＨＤＬ−Ｃ値
が約３９ｍｇ／ｄｌであること。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群には、１つ以上の炎症マーカー、例
えばＩＣＡＭ−１、ｏｘ−ＬＤＬ、Ｌｐ−ＰＬＡ２、ＩＬ−６および／またはｈｓＣＲの
非空腹時または空腹時ベースライン値（または対象群の場合はベースライン値の平均値も
しくは中央値）がある。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非
空腹時または空腹時のベースラインＩＣＡＭ−１値（または対象群の場合はベースライン
ＩＣＡＭ−１値の平均値もしくは中央値）が約２００〜約３００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約
２００ｎｇ／ｍｌ、約２０５ｎｇ／ｍｌ、約２１０ｎｇ／ｍｌ、約２１５ｎｇ／ｍｌ、約
２２０ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２３０ｎｇ／ｍｌ、約２３５ｎｇ／ｍｌ、約
２４０ｎｇ／ｍｌ、約２４５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約２５５ｎｇ／ｍｌ、約
２６０ｎｇ／ｍｌ、約２６５ｎｇ／ｍｌ、約２７０ｎｇ／ｍｌ、約２７５ｎｇ／ｍｌ、約
２８０ｎｇ／ｍｌ、約２８５ｎｇ／ｍｌ、約２９０ｎｇ／ｍｌ、約２９５ｎｇ／ｍｌまた
は約３００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象または対象群
は、非空腹時または空腹時のベースラインＩＣＡＭ−１値（または対象群の場合はベース
ラインＩＣＡＭ−１値の平均値もしくは中央値）が約２５０ｎｇ／ｍｌ、約２５６ｎｇ／
ｍｌ、約２４８ｎｇ／ｍｌ、約２７３ｎｇ／ｍｌ、約２６７ｎｇ／ｍｌまたは約２６９ｎ
ｇ／ｍｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインｏｘ−ＬＤＬ値（または対象群の場合はベースラインｏｘ−ＬＤＬ値の平均値もし
くは中央値）が約２０〜約１００Ｕ／Ｌ、例えば、約２０Ｕ／Ｌ、約２５Ｕ／Ｌ、約３０
Ｕ／Ｌ、約３５Ｕ／Ｌ、約４０Ｕ／Ｌ、約４５Ｕ／Ｌ、約５０Ｕ／Ｌ、約５５Ｕ／Ｌ、約
６０Ｕ／Ｌ、約６５Ｕ／Ｌ、約７０Ｕ／Ｌ、約７５Ｕ／Ｌ、約８０Ｕ／Ｌ、約８５Ｕ／Ｌ
、約９０Ｕ／Ｌ、約９５Ｕ／Ｌまたは約１００Ｕ／Ｌである。いくつかの実施形態では、
治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベースラインｏｘ−ＬＤＬ値
（または対象群の場合はベースラインｏｘ−ＬＤＬ値の平均値もしくは中央値）が約７９
Ｕ／Ｌ、約７６Ｕ／Ｌ、約７４Ｕ／Ｌ、約５４Ｕ／Ｌまたは約５２Ｕ／Ｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインＬｐ−ＰＬＡ２値（または対象群の場合はベースラインＬｐ−ＰＬＡ２値の平均値
もしくは中央値）が約１５０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約１５０ｎｇ／
ｍｌ、約１５５ｎｇ／ｍｌ、約１６０ｎｇ／ｍｌ、約１６５ｎｇ／ｍｌ、約１７０ｎｇ／
ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約１８０ｎｇ／ｍｌ、約１８５ｎｇ／ｍｌ、約１９０ｎｇ／
ｍｌ、約１９５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２０５ｎｇ／ｍｌ、約２１０ｎｇ／
ｍｌ、約２１５ｎｇ／ｍｌ、約２２０ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２３０ｎｇ／
ｍｌ、約２３５ｎｇ／ｍｌ、約２４０ｎｇ／ｍｌ、約２４５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／
ｍｌ、約２５５ｎｇ／ｍｌ、約２６０ｎｇ／ｍｌ、約２６５ｎｇ／ｍｌ、約２７０ｎｇ／
ｍｌ、約２７５ｎｇ／ｍｌ、約２８０ｎｇ／ｍｌ、約２８５ｎｇ／ｍｌ、約２９０ｎｇ／
ｍｌ、約２９５ｎｇ／ｍｌまたは約３００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、
治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベースラインＬｐ−ＰＬＡ２
値（または対象群の場合はベースラインＬｐ−ＰＬＡ２値の平均値もしくは中央値）が約
２４６ｎｇ／ｍｌ、約２３５ｎｇ／ｍｌ、約２５３ｎｇ／ｍｌ、約１８０ｎｇ／ｍｌ、約
１９０ｎｇ／ｍｌまたは約１９５ｎｇ／ｍｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインＩＬ−６値（または対象群の場合はベースラインＩＬ−６値の平均値もしくは中央
値）が約０．１ｐｇ／ｍｌ〜約１０ｐｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｐｇ／ｍｌ、約０．２
ｐｇ／ｍｌ、約０．３ｐｇ／ｍｌ、約０．４ｐｇ／ｍｌ、約０．５ｐｇ／ｍｌ、約０．６
ｐｇ／ｍｌ、約０．７ｐｇ／ｍｌ、約０．８ｐｇ／ｍｌ、約０．９ｐｇ／ｍｌ、約１ｐｇ
／ｍｌ、約１．１ｐｇ／ｍｌ、約１．２ｐｇ／ｍｌ、約１．３ｐｇ／ｍｌ、約１．４ｐｇ
／ｍｌ、約１．５ｐｇ／ｍｌ、約１．６ｐｇ／ｍｌ、約１．７ｐｇ／ｍｌ、約１．８ｐｇ
／ｍｌ、約１．９ｐｇ／ｍｌ、約２ｐｇ／ｍｌ、約２．１ｐｇ／ｍｌ、約２．２ｐｇ／ｍ
ｌ、約２．３ｐｇ／ｍｌ、約２．４ｐｇ／ｍｌ、約２．５ｐｇ／ｍｌ、約２．６ｐｇ／ｍ
ｌ、約２．７ｐｇ／ｍｌ、約２．８ｐｇ／ｍｌ、約２．９ｐｇ／ｍｌ、約３ｐｇ／ｍｌ、
約３．１ｐｇ／ｍｌ、約３．２ｐｇ／ｍｌ、約３．３ｐｇ／ｍｌ、約３．４ｐｇ／ｍｌ、
約３．５ｐｇ／ｍｌ、約３．６ｐｇ／ｍｌ、約３．７ｐｇ／ｍｌ、約３．８ｐｇ／ｍｌ、
約３．９ｐｇ／ｍｌ、約４ｐｇ／ｍｌ、約４．１ｐｇ／ｍｌ、約４．２ｐｇ／ｍｌ、約４
．３ｐｇ／ｍｌ、約４．４ｐｇ／ｍｌ、約４．５ｐｇ／ｍｌ、約４．６ｐｇ／ｍｌ、約４
．７ｐｇ／ｍｌ、約４．８ｐｇ／ｍｌ、約４．９ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約５．１
ｐｇ／ｍｌ、約５．２ｐｇ／ｍｌ、約５．３ｐｇ／ｍｌ、約５．４ｐｇ／ｍｌ、約５．５
ｐｇ／ｍｌ、約５．６ｐｇ／ｍｌ、約５．７ｐｇ／ｍｌ、約５．８ｐｇ／ｍｌ、約５．９
ｐｇ／ｍｌ、約６ｐｇ／ｍｌ、約６．１ｐｇ／ｍｌ、約６．２ｐｇ／ｍｌ、約６．３ｐｇ
／ｍｌ、約６．４ｐｇ／ｍｌ、約６．５ｐｇ／ｍｌ、約６．６ｐｇ／ｍｌ、約６．７ｐｇ
／ｍｌ、約６．８ｐｇ／ｍｌ、約６．９ｐｇ／ｍｌ、約７ｐｇ／ｍｌ、約７．１ｐｇ／ｍ
ｌ、約７．２ｐｇ／ｍｌ、約７．３ｐｇ／ｍｌ、約７．４ｐｇ／ｍｌ、約７．５ｐｇ／ｍ
ｌ、約７．６ｐｇ／ｍｌ、約７．７ｐｇ／ｍｌ、約７．８ｐｇ／ｍｌ、約７．９ｐｇ／ｍ
ｌ、約８ｐｇ／ｍｌ、約８．１ｐｇ／ｍｌ、約８．２ｐｇ／ｍｌ、約８．３ｐｇ／ｍｌ、
約８．４ｐｇ／ｍｌ、約８．５ｐｇ／ｍｌ、約８．６ｐｇ／ｍｌ、約８．７ｐｇ／ｍｌ、
約８．８ｐｇ／ｍｌ、約８．９ｐｇ／ｍｌ、約９ｐｇ／ｍｌ、約９．１ｐｇ／ｍｌ、約９
．２ｐｇ／ｍｌ、約９．３ｐｇ／ｍｌ、約９．４ｐｇ／ｍｌ、約９．５ｐｇ／ｍｌ、約９
．６ｐｇ／ｍｌ、約９．７ｐｇ／ｍｌ、約９．８ｐｇ／ｍｌ、約９．９ｐｇ／ｍｌまたは
約１０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、
非空腹時または空腹時のベースラインＩＬ−６値（または対象群の場合はベースラインＩ
Ｌ−６値の平均値もしくは中央値）が約２．３ｐｇ／ｍｌ、約３ｐｇ／ｍｌ、約２．５ｐ
ｇ／ｍｌ、約２．７ｐｇ／ｍｌ、約２．４ｐｇ／ｍｌまたは約３．２ｐｇ／ｍｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベース
ラインｈｓＣＲＰ値（または対象群の場合はベースラインｈｓＣＲＰ値の平均値もしくは
中央値）が約０．１ｍｇ／Ｌ〜約１０ｍｇ／Ｌ、例えば、約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．２ｍ
ｇ／Ｌ、約０．３ｍｇ／Ｌ、約０．４ｍｇ／Ｌ、約０．５ｍｇ／Ｌ、約０．６ｍｇ／Ｌ、
約０．７ｍｇ／Ｌ、約０．８ｍｇ／Ｌ、約０．９ｍｇ／Ｌ、約１ｍｇ／Ｌ、約１．１ｍｇ
／Ｌ、約１．２ｍｇ／Ｌ、約１．３ｍｇ／Ｌ、約１．４ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約
１．６ｍｇ／Ｌ、約１．７ｍｇ／Ｌ、約１．８ｍｇ／Ｌ、約１．９ｍｇ／Ｌ、約２ｍｇ／
Ｌ、約２．１ｍｇ／Ｌ、約２．２ｍｇ／Ｌ、約２．３ｍｇ／Ｌ、約２．４ｍｇ／Ｌ、約２
．５ｍｇ／Ｌ、約２．６ｍｇ／Ｌ、約２．７ｍｇ／Ｌ、約２．８ｍｇ／Ｌ、約２．９ｍｇ
／Ｌ、約３ｍｇ／Ｌ、約３．１ｍｇ／Ｌ、約３．２ｍｇ／Ｌ、約３．３ｍｇ／Ｌ、約３．
４ｍｇ／Ｌ、約３．５ｍｇ／Ｌ、約３．６ｍｇ／Ｌ、約３．７ｍｇ／Ｌ、約３．８ｍｇ／
Ｌ、約３．９ｍｇ／Ｌ、約４ｍｇ／Ｌ、約４．１ｍｇ／Ｌ、約４．２ｍｇ／Ｌ、約４．３
ｍｇ／Ｌ、約４．４ｍｇ／Ｌ、約４．５ｍｇ／Ｌ、約４．６ｍｇ／Ｌ、約４．７ｍｇ／Ｌ
、約４．８ｍｇ／Ｌ、約４．９ｍｇ／Ｌ、約５ｍｇ／Ｌ、約５．１ｍｇ／Ｌ、約５．２ｍ
ｇ／Ｌ、約５．３ｍｇ／Ｌ、約５．４ｍｇ／Ｌ、約５．５ｍｇ／Ｌ、約５．６ｍｇ／Ｌ、
約５．７ｍｇ／Ｌ、約５．８ｍｇ／Ｌ、約５．９ｍｇ／Ｌ、約６ｍｇ／Ｌ、約６．１ｍｇ
／Ｌ、約６．２ｍｇ／Ｌ、約６．３ｍｇ／Ｌ、約６．４ｍｇ／Ｌ、約６．５ｍｇ／Ｌ、約
６．６ｍｇ／Ｌ、約６．７ｍｇ／Ｌ、約６．８ｍｇ／Ｌ、約６．９ｍｇ／Ｌ、約７ｍｇ／
Ｌ、約７．１ｍｇ／Ｌ、約７．２ｍｇ／Ｌ、約７．３ｍｇ／Ｌ、約７．４ｍｇ／Ｌ、約７
．５ｍｇ／Ｌ、約７．６ｍｇ／Ｌ、約７．７ｍｇ／Ｌ、約７．８ｍｇ／Ｌ、約７．９ｍｇ
／Ｌ、約８ｍｇ／Ｌ、約８．１ｍｇ／Ｌ、約８．２ｍｇ／Ｌ、約８．３ｍｇ／Ｌ、約８．
４ｍｇ／Ｌ、約８．５ｍｇ／Ｌ、約８．６ｍｇ／Ｌ、約８．７ｍｇ／Ｌ、約８．８ｍｇ／
Ｌ、約８．９ｍｇ／Ｌ、約９ｍｇ／Ｌ、約９．１ｍｇ／Ｌ、約９．２ｍｇ／Ｌ、約９．３
ｍｇ／Ｌ、約９．４ｍｇ／Ｌ、約９．５ｍｇ／Ｌ、約９．６ｍｇ／Ｌ、約９．７ｍｇ／Ｌ
、約９．８ｍｇ／Ｌ、約９．９ｍｇ／Ｌまたは約１０ｍｇ／Ｌである。いくつかの実施形
態では、治療を受ける対象または対象群は、非空腹時または空腹時のベースラインｈｓＣ
ＲＰ値（または対象群の場合はベースラインｈｓＣＲＰ値の平均値もしくは中央値）が約
２．２ｍｇ／Ｌ、約２ｍｇ／Ｌ、約１．８ｍｇ／Ｌまたは約１．９ｍｇ／Ｌである。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以
上の非空腹時または空腹時ベースライン炎症マーカープロファイル（または対象群の場合
はベースライン炎症マーカープロファイルの平均値もしくは中央値）を有する：（ａ）ベ
ースライン（またはベースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２５０ｎｇ／ｍｌであるこ
と、（ｂ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｏｘ−ＬＤＬ値が約７９Ｕ／Ｌで
あること、（ｃ）ベースライン（またはベースライン中央値）Ｌｐ−ＰＬＡ２値が約２４
６ｎｇ／ｍｌであること、（ｄ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＬ−６値
が約２．３ｐｇ／ｍｌであること、（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｈ
ｓＣＲＰ値が約２．２ｍｇ／Ｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または
対象群は、以下に挙げる非空腹時または空腹時ベースライン炎症マーカープロファイル（
または対象群の場合はベースライン炎症マーカープロファイルの平均値もしくは中央値）
を有する：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２５６
ｎｇ／ｍｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｏｘ−ＬＤＬ
値が約７６Ｕ／Ｌであること、（ｃ）ベースライン（またはベースライン中央値）Ｌｐ−
ＰＬＡ２値が約２３５ｎｇ／ｍｌであること、（ｄ）ベースライン（またはベースライン
中央値）ＩＬ−６値が約３ｐｇ／ｍｌであることおよび／または（ｅ）ベースライン（ま
たはベースライン中央値）ｈｓＣＲＰ値が約２ｍｇ／Ｌであること。別の実施形態では、
治療を受ける対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空腹時または空
腹時ベースライン炎症マーカープロファイル（または対象群の場合はベースライン炎症マ
ーカープロファイルの平均値もしくは中央値）を有する：（ａ）ベースライン（またはベ
ースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２４８ｎｇ／ｍｌであること、（ｂ）ベースライ
ン（またはベースライン中央値）ｏｘ−ＬＤＬ値が約７４Ｕ／Ｌであること、（ｃ）ベー
スライン（またはベースライン中央値）Ｌｐ−ＰＬＡ２値が約２５３ｎｇ／ｍｌであるこ
と、（ｄ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＬ−６値が約２．５ｐｇ／ｍｌ
であることおよび（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｈｓＣＲＰ値が約１
．８ｍｇ／Ｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、以下に
挙げるもののうち１つ以上の非空腹時または空腹時ベースライン炎症マーカープロファイ
ル（または対象群の場合はベースライン炎症マーカープロファイルの平均値もしくは中央
値）を有する：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２
７３ｎｇ／ｍｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｏｘ−Ｌ
ＤＬ値が約５４Ｕ／Ｌであること、（ｃ）ベースライン（またはベースライン中央値）Ｌ
ｐ−ＰＬＡ２値が約１８０ｎｇ／ｍｌであること、（ｄ）ベースライン（またはベースラ
イン中央値）ＩＬ−６値が約２．７ｐｇ／ｍｌであることおよび／または（ｅ）ベースラ
イン（またはベースライン中央値）ｈｓＣＲＰ値が約２．２ｍｇ／Ｌであること。別の実
施形態では、治療を受ける対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空
腹時または空腹時ベースライン炎症マーカープロファイル（または対象群の場合はベース
ライン炎症マーカープロファイルの平均値もしくは中央値）を有する：（ａ）ベースライ
ン（またはベースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２６７ｎｇ／ｍｌであること、（ｂ
）ベースライン（またはベースライン中央値）ｏｘ−ＬＤＬ値が約５４Ｕ／Ｌであること
、（ｃ）ベースライン（またはベースライン中央値）Ｌｐ−ＰＬＡ２値が約１９０ｎｇ／
ｍｌであること、（ｄ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＬ−６値が約２．
４ｐｇ／ｍｌであることおよび／または（ｅ）ベースライン（またはベースライン中央値
）ｈｓＣＲＰ値が約１．９ｍｇ／Ｌであること。別の実施形態では、治療を受ける対象ま
たは対象群は、以下に挙げる非空腹時または空腹時ベースライン炎症マーカープロファイ
ル（または対象群の場合はベースライン炎症マーカープロファイルの平均値もしくは中央
値）を有する：（ａ）ベースライン（またはベースライン中央値）ＩＣＡＭ−１値が約２
６９ｎｇ／ｍｌであること、（ｂ）ベースライン（またはベースライン中央値）ｏｘ−Ｌ
ＤＬ値が約５２Ｕ／Ｌであること、（ｃ）ベースライン（またはベースライン中央値）Ｌ
ｐ−ＰＬＡ２値が約１８５ｎｇ／ｍｌであること、（ｄ）ベースライン（またはベースラ
イン中央値）ＩＬ−６値が約３．２ｐｇ／ｍｌであることおよび／または（ｅ）ベースラ
イン（またはベースライン中央値）ｈｓＣＲＰ値が約２．２ｍｇ／Ｌであること。
別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以
上の非空腹時または空腹時ベースライン値（または対象群の場合はベースライン値の平均
値もしくは中央値）を有する：（ａ）年齢が約５１．９である；（ｂ）体重が約９３．２
ｋｇである；（ｃ）ＢＭＩが約３０．４ｋｇ／ｍ２である；かつ／または（ｄ）ベースラ
イントリグリセリド値が少なくとも約７５０ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、治療
を受ける対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空腹時または空腹時
ベースライン値（または対象群の場合はベースライントリグリセリド値の平均値もしくは
中央値）を有する：（ａ）年齢が約５３．４歳である；（ｂ）体重が約９２．１ｋｇであ
る；（ｃ）ＢＭＩが約３０．８ｋｇ／ｍ２である；かつ／または（ｄ）ベースライントリ
グリセリド値が少なくとも約７５０ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、治療を受ける
対象または対象群は、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空腹時または空腹時ベースラ
イン値（または対象群の場合はベースライントリグリセリド値の平均値もしくは中央値）
を有する：（ａ）年齢が約５３．４歳である；（ｂ）体重が約９３．０ｋｇである；（ｃ
）ＢＭＩが約３１．０ｋｇ／ｍ２である；かつ／または（ｄ）ベースライントリグリセリ
ド値が少なくとも約７５０ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態では、治療を受ける対象また
は対象群はスタチン療法を受けており、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空腹時また
は空腹時ベースライン値（または対象群の場合はベースライントリグリセリド値の平均値
もしくは中央値）を有する：（ａ）年齢が約６１．１歳である；（ｂ）体重が約９４．５
ｋｇである；かつ／または（ｃ）ＢＭＩが約３２．７ｋｇ／ｍ２である。別の実施形態で
は、治療を受ける対象または対象群はスタチン療法を受けており、以下に挙げるもののう
ち１つ以上の非空腹時または空腹時ベースライン値（または対象群の場合はベースライン
トリグリセリド値の平均値もしくは中央値）を有する：（ａ）年齢が約６１．８歳である
；（ｂ）体重が約９５．５ｋｇである；かつ／または（ｃ）ＢＭＩが約３２．９ｋｇ／ｍ
２である。別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群はスタチン療法を受けてお
り、以下に挙げるもののうち１つ以上の非空腹時または空腹時ベースライン値（または対
象群の場合はベースライントリグリセリド値の平均値もしくは中央値）を有する：（ａ）
年齢が約６１．２歳である；（ｂ）体重が約９７．０ｋｇである；かつ／または（ｃ）Ｂ
ＭＩが約３３．０ｋｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、スタチン療法は、アトル
バスタチン（１０〜２０ｍｇ／日）、アトルバスタチン（４０〜８０ｍｇ／日）、ロスバ
スタチン（５〜１０ｍｇ／日）、ロスバスタチン（２０〜４０ｍｇ／日）、シンバスタチ
ン（５〜１０ｍｇ／日）、シンバスタチン（１０〜２０ｍｇ／日）、シンバスタチン（８
０ｍｇ／日）、シンバスタチン（１０〜２０ｍｇ／日）とエゼチミブ（５〜１０ｍｇ／日
）およびシンバスタチン（４０〜８０ｍｇ／日）とエゼチミブ（５〜１０ｍｇ／日）のう
ちの１つ以上を含むレジメンを含む。
一実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、以前Ｌｏｖ
ａｚａ（登録商標）による治療を受け、ＬＤＬ−Ｃ値および／または非ＨＤＬ−Ｃ値の増
大が認められたか、減少が認められていない。１つのこのような実施形態では、Ｌｏｖａ
ｚａ（登録商標）療法を中止し、本発明の方法に切り替える。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、遊離ＥＰ
Ａの空腹時ベースライン絶対血漿中濃度（または対象群の場合はその平均値）が約０．７
０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．６０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下
、約０．５５ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約０．４５ｎｍｏｌ
／ｍｌまたは約０．４０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の値を示す。別の実施形態では、本発明の方
法に従って治療を受ける対象または対象群は、総遊離脂肪酸の百分率で表した遊離ＥＰＡ
の空腹時ベースライン血漿中濃度（またはその平均値）が約３％以下、約２．５％以下、
約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．
２５％以下、約０．２％または約０．１５％以下の値を示す。１つのこのような実施形態
では、治療開始前に遊離ＥＰＡおよび／または総遊離脂肪酸の血漿中濃度を測定する。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、総脂肪酸
の空腹時ベースライン絶対血漿中濃度（またはその平均値）が約２５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以
下、約２００ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約１５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下、約１００ｎｍｏｌ／ｍ
ｌまたは約５０ｎｍｏｌ／ｍｌ以下の値を示す。
別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象または対象群は、空腹時ベ
ースラインの血漿中、血清中または赤血球膜中ＥＰＡ濃度が約７０μｇ／ｍｌ以下、約６
０μｇ／ｍｌ以下、約５０μｇ／ｍｌ以下、約４０μｇ／ｍｌ以下、約３０μｇ／ｍｌま
たは約２５μｇ／ｍｌ以下の値を示す。
別の実施形態では、本発明の方法は、治療開始前に対象の（または対象群の平均）ベー
スライン脂質プロファイルを測定する段階を含む。別の実施形態では、本発明の方法は、
以下に挙げるもののうち１つ以上に該当する対象または対象群を特定する段階を含む：ベ
ースライン非ＨＤＬ−Ｃ値が約２００ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なく
とも約２１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄ
ｌ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２６
０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌ、少なく
とも約２９０ｍｇ／ｄｌもしくは少なくとも約３００ｍｇ／ｄｌである；ベースライン総
コレステロール値が約２５０ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約２
６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌもしく
は少なくとも約２９０ｍｇ／ｄｌである；ベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値が約１４０ｍｇ／
ｄｌ〜約２００ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１６
０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄｌもしくは
少なくとも約１９０ｍｇ／ｄｌである；ベースラインＨＤＬ−Ｃ値が約１０〜約６０ｍｇ
／ｄｌ、例えば、約４０ｍｇ／ｄｌ以下、約３５ｍｇ／ｄｌ以下、約３０ｍｇ／ｄｌ以下
、約２５ｍｇ／ｄｌ以下、約２０ｍｇ／ｄｌ以下もしくは約１５ｍｇ／ｄｌ以下である；
および／またはベースラインＬＤＬ−Ｃ値が約５０〜約３００ｍｇ／ｄｌ、例えば、約１
００ｍｇ／ｄｌ以上、約９０ｍｇ／ｄｌ以上、約８０ｍｇ／ｄｌ以上、約７０ｍｇ／ｄｌ
以上、約６０ｍｇ／ｄｌもしくは約５０ｍｇ／ｄｌ以上である。
関連する実施形態では、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８
０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、
約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週間
の期間にわたって本発明による治療を実施すると、対象または対象群は次に挙げる結果の
うちの１つ以上を示す：
（ａ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してトリグリセリド値が減少している；
（ｂ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＡｐｏ Ｂ値の減少が認められる；
（ｃ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＨＤＬ−Ｃ値の増大が認められる；
（ｄ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＬＤＬ−Ｃ値の増大が認められない；
（ｅ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＬＤＬ−Ｃ値の減少が認められる；
（ｆ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して非ＨＤＬ−Ｃ値の減少が認められる；
（ｇ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＶＬＤＬ値の減少が認められる；
（ｈ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してａｐｏ Ａ−I値の増大が認められる
；
（ｉ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してａｐｏ Ａ−I／ａｐｏ Ｂ比の増大
が認められる；
（ｊ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してリポタンパク質Ａ値の減少が認められ
る；
（ｋ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＬＤＬ粒子数の減少が認められる；
（ｌ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＬＤＬサイズの増大が認められる；
（ｍ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してレムナント様粒子コレステロールの減
少が認められる；
（ｎ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して酸化ＬＤＬの減少が認められる；
（ｏ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）が変
化しないか、減少が認められる；
（ｐ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の
減少が認められる；
（ｑ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してホメオスタシスモデル評価によるイン
スリン抵抗性の低下が認められる；
（ｒ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ
２の減少が認められる；
（ｓ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して細胞内接着分子−１の減少が認められ
る；
（ｔ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してインターロイキン−６の減少が認めら
れる；
（ｕ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−
１の減少が認められる；
（ｖ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲ
Ｐ）の減少が認められる；
（ｗ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して血清中または血漿中ＥＰＡの増加が認
められる；
（ｘ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して赤血球（ＲＢＣ）膜中ＥＰＡの増加が
認められる；ならびに／あるいは
（ｙ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して血清中リン脂質および／または赤血球
中のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（Ａ
Ａ）、パルミチン酸（ＰＡ）、スタエリドン酸（ｓｔａｅｒｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（
ＳＡ）もしくはオレイン酸（ＯＡ）含有量のうちの１つ以上の減少または増加が認められ
る。
一実施形態では、本発明の組成物を対象に投与すると、対象にトリグリセリド値の減少
、赤血球中のＥＰＡおよびＤＰＡ（ｎ−３）濃度の増大ならびに赤血球におけるＥＰＡ：
アラキドン酸の比の増大が認められる。関連する実施形態では、対象にＲＢＣ ＤＨＡの
増大が実質的に認められないか、全く認められない。
一実施形態では、本発明の方法は、対象または対象群に投薬する前に上の（ａ）〜（ｙ
）に記載した１つ以上のマーカーのベースライン値を測定することを含む。別の実施形態
では、この方法は、上の（ａ）〜（ｙ）に記載した１つ以上のマーカーのベースライン値
を決定した後、本明細書に開示される組成物を対象に投与し、次いで前記１つ以上のマー
カーをさらに測定することを含む。
別の実施形態では、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週
間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１
〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週間の期
間にわたって本発明の組成物による治療を実施すると、対象または対象群は、上記の結果
（ａ）〜（ｙ）のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５
個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、
いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、
いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、
いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、
いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上または２５個すべてを示
す。
一実施形態では、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間
、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜
約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週間の期間
にわたって本発明による治療を実施すると、対象または対象群、例えばＨｂＡ１ｃ値（ま
たは対象群の場合はＨｂＡ１ｃ値の平均値もしくは中央値）が約４．９０％、４．９５％
、５．００％、５．０５％、５．１０％、５．１５％、５．２０％、５．２５％、５．３
０％、５．３５％、５．４０％、５．４５％、５．５０％、５．５５％、５．６０％、５
．６５％、５．７０％、５．７５％、５．８０％、５．８５％、５．９０％、５．９５％
、６．００％、６．０５％、６．１０％、６．１５％、６．２０％、６．２５％、６．３
０％、６．３５％、６．４０％、６．４５％、６．５０％、６．５５％、６．６０％、６
．６５％、６．７０％、６．７５％、６．８０％、６．８５％、６．９０％、６．９５％
、７．００％、７．０５％、７．１０％、７．１５％、７．２０％、７．２５％、７．３
０％、７．３５％、７．４０％、７．４５％、７．５０％、７．５５％、７．６０％、７
．６５％、７．７０％、７．７５％、７．８０％、７．８５％、７．９０％、７．９５％
、８．００％、８．０５％、８．１０％、８．１５％、８．２０％、８．２５％、８．３
０％、８．３５％、８．４０％、８．４５％、８．５０％、８．５５％、８．６０％、８
．６５％、８．７０％、８．７５％、８．８０％、８．８５％、８．９０％、８．９５％
、９．００％、９．０５％、９．１０％、９．１５％、９．２０％、９．２５％、９．３
０％、９．３５％、９．４０％、９．４５％または９．５０％以上の対象または対象群は
、上記の結果（ａ）〜（ｙ）のうちの１つ以上を示す。
別の実施形態では、本発明の組成物による治療を実施すると、対象または対象群は、次
に挙げる結果のうちの１つ以上を示す：
（ａ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してトリグリセリド値が少なくとも約５％、
少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、
少なくとも約５０％、少なくとも約５５％または少なくとも約７５％（変化％の実数値ま
たは変化％の中央値）減少している；
（ｂ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、非ＨＤＬ−Ｃ値が３０％未満増加して
いるか、２０％未満増加しているか、１０％未満増加しているか、５％未満増加している
か、全く増加していない、または非ＨＤＬ−Ｃ値が少なくとも約１％、少なくとも約３％
、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、
少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、
少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７
５％（変化％の実数値または変化％の中央値）減少している；
（ｃ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、ＨＤＬ−Ｃ値が実質的に変化していな
いか、全く変化していない、またはＨＤＬ−Ｃ値が少なくとも約５％、少なくとも約１０
％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０
％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０
％、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％（変化％の実数値または変化％の中
央値）増大している；
（ｄ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、ＬＤＬ−Ｃ値が６０％未満増加してい
るか、５０％未満増加しているか、４０％未満増加しているか、３０％未満増加している
か、２０％未満増加しているか、１０％未満増加しているか、５％未満増加しているか、
全く増加していない、またはＬＤＬ−Ｃ値が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少
なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少
なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少
なくとも約５５％、少なくとも約５５％もしくは少なくとも約７５％（変化％の実数値ま
たは変化％の中央値）減少している；
（ｅ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＡｐｏ Ｂ値が少なくとも約５％、少な
くとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少な
くとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少な
くとも約５０％、少なくとも約５５％または少なくとも約７５％（変化％の実数値または
変化％の中央値）減少している；
（ｆ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してＶＬＤＬ値が少なくとも約５％、少なく
とも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なく
とも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なく
とも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央値）減少
している；
（ｇ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してａｐｏ Ａ−I値が少なくとも約５％、
少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、
少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央値
）増大している；
（ｈ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してａｐｏ Ａ−I／ａｐｏ Ｂ比が少なく
とも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくと
も約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくと
も約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変
化％の中央値）増大している；
（ｉ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してリポタンパク質（ａ）値が少なくとも約
５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２
５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４
５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の
中央値）減少している；
（ｊ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して平均ＬＤＬ粒子数が少なくとも約５％、
少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、
少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央値
）減少している；
（ｋ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して平均ＬＤＬ粒子径が少なくとも約５％、
少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、
少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央値
）増大している；
（ｌ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してレムナント様粒子コレステロールが少な
くとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なく
とも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なく
とも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または
変化％の中央値）減少している；
（ｍ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して酸化ＬＤＬが少なくとも約５％、少なく
とも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なく
とも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なく
とも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央値）減少
している；
（ｎ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）が実
質的に変化していないか、有意に変化していないか、（例えば、糖尿病の対象の場合）少
なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少な
くとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少な
くとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値また
は変化％の中央値）減少している；
（ｏ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が
実質的に変化していないか、有意に変化していないか、少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくと
も約５０％（変化％の実数値または変化％の中央値）減少している；
（ｐ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してホメオスタシスモデル評価によるインス
リン抵抗性指数が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なく
とも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なく
とも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（
変化％の実数値または変化％の中央値）減少している；
（ｑ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２
が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、
少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、
少なくとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値
または変化％の中央値）減少している；
（ｒ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して細胞内接着分子−１が少なくとも約５％
、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％
、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％
、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中央
値）減少している；
（ｓ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してインターロイキン−６が少なくとも約５
％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５
％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５
％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値または変化％の中
央値）減少している；
（ｔ）ベースラインまたはプラセボ対照に比してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１
が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、
少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、
少なくとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数値
または変化％の中央値）減少している；
（ｕ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ
）が少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％
、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％
、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約１００％（変化％の実数
値または変化％の中央値）減少している；
（ｖ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して血清中、血漿中および／またはＲＢＣ中
ＥＰＡが少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約
２００％または少なくとも約４００％（変化％の実数値または変化％の中央値）増加して
いる；
（ｗ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して血清中リン脂質および／または赤血球膜
中ＥＰＡが少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約
２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約
４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも
約２００％または少なくとも約４００％（変化％の実数値または変化％の中央値）増加し
ている；
（ｘ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して、血清中リン脂質および／または赤血球
中のＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＰＡおよび／またはＯＡのうちの１つ以上が少なくとも約５
％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５
％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５
％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％または少なくとも約７５％（変化％の実数
値または変化％の中央値）減少しているか増加している；ならびに／あるいは
（ｙ）ベースラインまたはプラセボ対照に比して総コレステロールが少なくとも約５％、
少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、
少なくとも約５０％、少なくとも約５５％または少なくとも約７５％（変化％の実数値ま
たは変化％の中央値）減少している。
一実施形態では、本発明の方法は、対象または対象群に投薬する前に（ａ）〜（ｙ）に
記載した１つ以上のマーカーのベースライン値を測定することを含む。別の実施形態では
、この方法は、（ａ）〜（ｙ）に記載した１つ以上のマーカーのベースライン値を決定し
た後、本明細書に開示される組成物を対象に投与し、次いで、ベースラインで測定した１
つ以上のマーカーと比較するためその２回目の測定を実施する。
別の実施形態では、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週
間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１
〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間または約１週間の期
間にわたって本発明の組成物による治療を実施すると、対象または対象群は、上記の結果
（ａ）〜（ｙ）のいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５
個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、
いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、
いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、
いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、
いずれか２２個以上、いずれか２３個以上、いずれか２４個以上または２５個すべてを示
す。
別の実施形態では、本発明の組成物による治療を実施すると、対象または対象群、例え
ばＨｂＡ１ｃ値が６．８％以上（または対象群の場合はＨｂＡ１ｃ値の平均値もしくは中
央値）の対象または対象群などは、上記の結果（ａ）〜（ｙ）のうちの１つ以上を示す。
パラメータ（ａ）〜（ｙ）は臨床的に許容される任意の方法論に従って測定することが
できる。例えば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび空腹時血糖を血
清由来の試料とし、標準的な測光法を用いて分析することができる。ＶＬＤＬ−ＴＧ、Ｌ
ＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃは、調製用超遠心分離による血清リポタンパク質分画法、次
いで屈折率測定法または分析用超遠心分離法による定量分析を用いて計算または決定する
ことができる。Ａｐｏ Ａ１、Ａｐｏ ＢおよびｈｓＣＲＰは、標準的な比濁分析法を用
いて血清から決定することができる。リポタンパク質（ａ）は、標準的な免疫比濁法を用
いて血清から決定することができる。ＬＤＬ粒子数および粒子径は、核磁気共鳴（ＮＭＲ
）分光法を用いて決定することができる。レムナントリポタンパク質およびＬＤＬ−ホス
ホリパーゼＡ２は、酵素による免疫分離法を用いて、それぞれＥＤＴＡ血漿または血清お
よび血清から決定することができる。酸化ＬＤＬ、細胞間接着分子−１およびインターロ
イキン−２の値は、標準的な酵素免疫測定法を用いて血清から決定することができる。こ
こに挙げた手法については、標準的なテキスト、例えば、ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ
ｍｐａｎｙのＴｉｅｔｚ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、第６版（Ｂｕｒｔｉｓ、ＡｓｈｗｏｏｄおよびＢｏｒｔｅｒ編）に詳細に
記載されている。
一実施形態では、血液試料採取前に最大１２時間、例えば約１０時間、対象に絶食させ
る。
別の実施形態では、本発明の組成物による治療を約１２週間実施すると、対象または対
象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少なくとも約２％、例え
ば、少なくとも約２％、２．７％、少なくとも約３％、少なくとも約３．８％、少なくと
も約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％
、少なくとも約８．３％、少なくとも約９％、少なくとも約９．３％、少なくとも約１０
％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１３
．６％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約
１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約
２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２２．８％、少なくとも約２３％、少なくと
も約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくと
も約２７．４％、少なくとも約２８％、少なくとも約２８．６％、少なくとも約２９％、
少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３１．４％、少なくとも約３２
％、少なくとも約３３％、少なくとも約３３．２％、少なくとも約３４％、少なくとも約
３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３６．７％、少なくとも約３７％、少なくと
も約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくと
も約４４％、少なくとも約４６％、少なくとも約４８％、少なくとも約５０％、少なくと
も約５２％、少なくとも約５４％、少なくとも約５６％、少なくとも約５８％、少なくと
も約６０％、少なくとも約６２％、少なくとも約６４％、少なくとも約６６％、少なくと
も約６７％、少なくとも約６７．９％、少なくとも約６８％、少なくとも約７０％、少な
くとも約７５％または少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態では、対象また
は対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して２．７％、約３．８
％、約８．３％、約９．３％、約１１％、約１３．６％、約２２．８％、約２７．４％、
約２８．６％、約３１．４％、約３３．２％、約３６．７％または約６７．９％減少する
。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約２７．４％減少し、ここでは、対象または対象群はスタチン併用療法を受けてお
らず、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約５
００ｍｇ／ｄｌかつ約１，５００ｍｇ／ｄｌ以下であった。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約２．７％減少し、ここでは、対象または対象群はスタチン併用療法を受けず、ベ
ースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約５００ｍｇ
／ｄｌかつ約１，５００ｍｇ／ｄｌ以下であった。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約６７．９％減少し、ここでは、対象または対象群はスタチン併用療法を受け、ベ
ースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約５００ｍｇ
／ｄｌかつ約１，５００ｍｇ／ｄｌ以下であった。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約３３．２％減少し、ここでは、対象または対象群はスタチン併用療法を受け、ベ
ースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約５００ｍｇ
／ｄｌかつ約１，５００ｍｇ／ｄｌ以下であった。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約３６．７％減少し、ここでは、対象または対象群はアトルバスタチン併用療法受
け、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２０
０ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施する
と、対象または対象群には、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少なく
とも約９．３％減少し、ここでは、対象または対象群はアトルバスタチン併用療法を受け
、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００
ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約３１．４％減少し、ここでは、対象または対象群はロスバスタチン併用療法を受
け、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２０
０ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約１１％減少し、ここでは、対象または対象群はロスバスタチン併用療法を受け、
ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００ｍ
ｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約１３．６％減少し、ここでは、対象または対象群はシンバスタチン併用療法を受
け、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２０
０ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約３．８％減少し、ここでは、対象または対象群はシンバスタチン併用療法を受け
、ベースライン（またはベースライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００
ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄｌ未満であった。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約２２．８％減少し、ここでは、対象または対象群はベースライン（またはベース
ライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／
ｄｌ未満であり、かつ対象または対象群はロスバスタチン併用療法（５〜１０ｍｇ／日）
、アトルバスタチン併用療法（１０〜２０ｍｇ／日）、シンバスタチン併用療法（２０〜
４０ｍｇ／日、エゼチミブを併用しない）およびシンバスタチン併用療法（１０〜２０ｍ
ｇ／日、エゼチミブ５〜１０ｍｇ／日を併用する）から選択されるスタチン併用療法を受
けていた。
いくつかの実施形態では、約２ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約８．３％減少し、ここでは、対象または対象群はベースライン（またはベースラ
イン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／ｄ
ｌ未満であり、かつ対象または対象群はロスバスタチン併用療法（５〜１０ｍｇ／日）、
アトルバスタチン併用療法（１０〜２０ｍｇ／日）、シンバスタチン併用療法（２０〜４
０ｍｇ／日、エゼチミブを併用しない）およびシンバスタチン併用療法（１０〜２０ｍｇ
／日、エゼチミブ５〜１０ｍｇ／日を併用する）から選択されるスタチン併用療法を受け
ていた。
いくつかの実施形態では、約４ｇ／日の本発明の組成物による治療を約１２週間実施す
ると、対象または対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰがベースラインに比して少な
くとも約２８．６％減少し、ここでは、対象または対象群はベースライン（またはベース
ライン中央値）のトリグリセリド値が少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌかつ約５００ｍｇ／
ｄｌ未満であり、かつ対象または対象群はロスバスタチン併用療法（２０−４０ｍｇ／日
）、アトルバスタチン併用療法（４０−８０ｍｇ／日）、シンバスタチン併用療法（８０
ｍｇ／日、エゼチミブを併用しない）およびシンバスタチン併用療法（４０〜８０ｍｇ／
日、エゼチミブ５〜１０ｍｇ／日を併用する）から選択されるスタチン併用療法を受けて
いた。
いくつかの実施形態では、本開示の方法のいずれか１つに従って治療を受けた対象また
は対象群では、プラセボ補正後のｈｓＣＲＰ値がベースラインに比して有意な減少を示さ
ずに減少するか、ＩＣＡＭ−１、ｏｘ−ＬＤＬ、Ｌｐ−ＰＬＡ２および／またはＩＬ−６
のいずれか１つ以上がベースラインに比して減少する。いくつかの実施形態では、本開示
の方法のいずれか１つに従って治療を受けた対象または対象群では、プラセボ補正後のｈ
ｓＣＲＰ値がベースラインに比して減少し、かつプラセボ補正後のｏｘ−ＬＤＬおよび／
またはＬｐ−ＰＬＡ２がベースラインに比して減少する。
別の実施形態では、本発明は、必要とする患者の原発性高コレステロール血症および／
または混合型脂質異常症（フレデリクソンIIａ型およびIIｂ型）を治療または予防する方
法を提供し、この方法は本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与することを
含む。関連する実施形態では、本発明は、スタチンまたはナイアシンの持続放出単独療法
による治療では十分ではないと考えられる場合（フレデリクソンIV型高脂血症）に１つま
たは複数の対象のトリグリセリド値を低下させる方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、心筋梗塞の既往のある患者に非致死性心筋梗塞が再発す
るリスクを治療または予防する方法を提供し、この方法は本明細書に開示される１つ以上
の組成物を患者に投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、動脈硬化性疾患の進行を遅らせるまたは消退を促進する
方法を提供し、この方法は、必要とする対象に本明細書に開示される１つ以上の組成物を
投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、必要とする患者の血清トリグリセリド超高値（例えば、
IVおよびV型高脂血症）を治療または予防する方法を提供し、この方法は本明細書に開示
される１つ以上の組成物を患者に投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、血清トリグリセリドが超高値（例えば、１０００ｍｇ／
ｄｌ超または２０００ｍｇ／ｄｌ超）であり膵炎を発症するリスクのある対象を治療する
方法を提供し、この方法は本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与すること
を含む。
一実施形態では、ＥＰＡの１日量を約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５約５０００ｍ
ｇ、約５０〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０
００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約
７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１
４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、
約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍ
ｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２
５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約
３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ
、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０
ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８
００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、
約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１
０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１
２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１
３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１
４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１
５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１
７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１
８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１
９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２
０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２
２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２
３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２
４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２
５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２
７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２
８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２
９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３
０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３
２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３
３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３
４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３
５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３
７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３
８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３
９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４
０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４
２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４
３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４
４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４
５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４
７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４
８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４
９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５
０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５
２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５
３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５
４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５
５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５
７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５
８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５
９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６
０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６
２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６
３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６
４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６
５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６
７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６
８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６
９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７
０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７
２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７
３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７
４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７
５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７
７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７
８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７
９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８
０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８
２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８
３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８
４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８
５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８
７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８
８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８
９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９
０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９
２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９
３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９
４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９
５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９
７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９
８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９
９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇまたは約１０，０００ｍｇとするのに十分な量の本発明の組
成物を対象に投与する。
別の実施形態では、従来の西洋型食餌を摂取している１つまたは複数の対象の治療に本
明細書に開示されるいずれかの方法を用いる。一実施形態では、本発明の方法は、対象を
西洋型食餌の摂取者であるか賢明な食餌の摂取者であるかを確認し、次いで対象が西洋型
食餌の摂取者であれば、その対象を治療する段階を含む。本明細書の「西洋型食餌」とい
う用語は一般に、総カロリーの百分率で炭水化物約４５％〜約５０％、脂肪約３５％〜約
４０％、タンパク質約１０％〜約１５％からなる典型的な食餌を指す。上記のものに代え
てまたは加えて、西洋型食餌が赤肉、加工肉、甘いもの、精製穀物およびデザートの摂取
量が比較的多いこと、例えば、総カロリーの５０％超、６０％超または７０％超が上に挙
げた供給源に由来することを特徴とする場合もある。
別の実施形態では、１日当たりの魚の摂取量が約１５０ｇ未満、約１２５ｇ未満、約１
００ｇ未満、約７５ｇ未満、約５０ｇ未満、約４５ｇ未満、約４０ｇ未満、約３５ｇ未満
、約３０ｇ未満、約２５ｇ未満、約２０ｇまたは約１５ｇ未満（実数値または平均値）で
ある１つまたは複数の対象の治療に本明細書に開示されるいずれかの方法を用いる。
別の実施形態では、食餌供給源からのオメガ−３脂肪酸の摂取量が１日当たり約１０ｇ
未満、約９ｇ未満、約８ｇ未満、約７ｇ未満、約６ｇ未満、約５ｇ未満、約４ｇ未満、約
３ｇ未満、約２ｇ未満（実数値または平均値）である１つまたは複数の対象の治療に本明
細書に開示されるいずれかの方法を用いる。
別の実施形態では、食餌供給源からのＥＰＡとＤＨＡ（合計）の摂取量が１日当たり約
２．５ｇ未満、約２ｇ未満、約１．５ｇ未満、約１ｇ未満、約０．５ｇ未満、約０．２５
ｇ未満または約０．２ｇ未満（実数値または平均値）である１つまたは複数の対象の治療
に本明細書に開示されるいずれかの方法を用いる。
一実施形態では、本発明の各種実施形態に有用な組成物は、有効成分として多価不飽和
脂肪酸を含む。別の実施形態では、このような組成物は有効成分としてＥＰＡを含む。本
明細書で使用される「ＥＰＡ」という用語は、エイコサペンタエン酸（例えば、エイコサ
−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸）および／またはその薬学的に許容されるエ
ステル、誘導体、抱合体もしくは塩または上記のうちのいずれかの混合物を指す。
一実施形態では、ＥＰＡは全シス−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン
酸を含む。別の実施形態では、ＥＰＡはエイコサペンタエン酸エステルの形態である。別
の実施形態では、ＥＰＡはＥＰＡのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態で
は、ＥＰＡはエイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステ
ル、エイコサペンタエン酸プロピルエステルまたはエイコサペンタエン酸ブチルエステル
を含む。また別の実施形態では、ＥＰＡは全シス−エイコサ−５，８，１１，１４，１７
−ペンタエン酸エチルエステルを含む。
また別の実施形態では、ＥＰＡはエチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ−、ジ−もし
くはトリグリセリドＥＰＡまたはＥＰＡの他の任意のエステルもしくは塩または遊離酸型
のＥＰＡを含む。ＥＰＡはほかにも、酸化速度は低下させるが生物学的作用は全く変化さ
せない２置換誘導体をはじめとする誘導体の形態であってもよい。
本文脈での「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に対する許容さ
れない毒性も組成物の他の成分との許容されない相互作用も生じないことを意味する。
一実施形態では、本発明に従って使用するのに適した組成物中に存在するＥＰＡは、超
高純度ＥＰＡを含む。ＥＰＡに関して本明細書で使用される「超高純度」という用語は、
ＥＰＡを少なくとも９０重量％（用語「ＥＰＡ」が本明細書で定義および例示される場合
）含む組成物を指す。超高純度ＥＰＡはさらに高純度のＥＰＡ、例えば、全脂肪酸の少な
くとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量
％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも
９８重量％または少なくとも９９％のＥＰＡを含み得るものであり、ここでは、ＥＰＡは
本明細書に記載される任意の形態のＥＰＡである。超高純度ＥＰＡはこのほか、本明細書
に記載されるいずれかのＥＰＡの説明（例えば、不純物プロファイル）によって定義され
得る。
いくつかの実施形態では、ＥＰＡは組成物中に約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍ
ｇ〜約２５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５
ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２
２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、
約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍ
ｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５
０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約
８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ
、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約
１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約
１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約
１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約
１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約
１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約
１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約
１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約
１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約
２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約
２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約
２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約
２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約
２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約
２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約
２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約
２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約
３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約
３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約
３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約
３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約
３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約
３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約
３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約
３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約
４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約
４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約
４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約
４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約
４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約
４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約
４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約
４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇまたは約５０００ｍｇの量で存在する。
各種実施形態において、ＥＰＡ（例えば、Ｅ−ＥＰＡまたは超高純度Ｅ−ＥＰＡ）中に
抗酸化剤が１種類以上存在していてよい。適切な抗酸化剤の非限定的な例としては、トコ
フェロール、レシチン、クエン酸および／またはアスコルビン酸が挙げられる。ＥＰＡ中
には通常、必要に応じて１種類以上の抗酸化剤が約０．０１％〜約０．１重量％または約
０．０２５％〜約０．０５重量％存在する。
一実施形態では、本発明の組成物がドコサヘキサエン酸またはＥ−ＤＨＡなどのその誘
導体を含有する場合、それを総脂肪酸の約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％
以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％
以下、約２重量％以下、約１重量％または約０．５重量％以下含有する。別の実施形態で
は、本発明の組成物は、ドコサヘキサエン酸もＥ−ＤＨＡなどのその誘導体も実質的に含
有しない。また別の実施形態では、本発明の組成物はドコサヘキサエン酸もＥ−ＤＨＡも
全く含有しない。
別の実施形態では、ＥＰＡは、本発明による組成物中に存在する全脂肪酸の少なくとも
約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重
量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少
なくとも約９９重量％または１００重量％を占める。
別の実施形態では、本発明の組成物は、ＥＰＡ以外の任意の脂肪酸またはその誘導体を
総組成物または総脂肪酸含有量の３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、９
重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満
、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満または０．２５重量％
未満含有する。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」の具体例としては、リノレン酸（ＬＡ）もしくは
エチル−リノレン酸などのその誘導体、アラキドン酸（ＡＡ）もしくはエチル−ＡＡなど
のその誘導体、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）もしくはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体
、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）もしくはエチル−ＡＬＡなどのその誘導体、ステアラ
ドン酸（ｓｔｅａｒａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＴＡ）もしくはエチル−ＳＡなどのそ
の誘導体、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）もしくはエチル−ＥＴＡなどのその誘導体およ
び／またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）もしくはエチル−ＤＰＡなどのその誘導体が挙
げられる。
別の実施形態では、本発明の組成物は、次に挙げる特徴を１つ以上有する：（ａ）エイ
コサペンタエン酸エチルエステルが、組成物中に存在する総脂肪酸の少なくとも９６重量
％、少なくとも９７重量％もしくは少なくとも９８重量％を占める；（ｂ）組成物はエイ
コサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を４重量％以下、３重量％以下または２
重量％以下含有する；（ｃ）組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の
個々の脂肪酸を０．６重量％以下、０．５重量％以下、０．４重量％以下もしくは０．３
重量％以下含有する；（ｄ）組成物は屈折率（２０℃）が約１〜約２、約１．２〜約１．
８もしくは約１．４〜約１．５である；（ｅ）組成物は比重（２０℃）が約０．８〜約１
．０、約０．８５〜約０．９５もしくは約０．９〜約０．９２である；（ｆ）組成物は重
金属を２０ｐｐｍ以下、１５ｐｐｍ以下もしくは１０ｐｐｍ以下含有する；（ｇ）組成物
はヒ素を５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下もしくは２ｐｐｍ以下含有する；お
よび／または（ｈ）組成物は過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下、４ｍｅｑ／ｋｇ以下、３
ｍｅｑ／ｋｇ以下もしくは２ｍｅｑ／ｋｇ以下である。
別の実施形態では、本発明において有用な組成物は、少なくとも９５重量％のエイコサ
ペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）と、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテ
トラエン酸エチル（ＯＤＴＡ−Ｅ）と、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナエカ
ペンタエン酸エチル（ｎｏｎａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ ｅｔｈｙｌ）（ＮＤＰＡ
−Ｅ）と、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル（ＡＡ−Ｅ）と、約
０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル（ＥＴＡ−Ｅ）と、約０．
０５重量％〜約０．３２重量％のヘンエイコサペンタエン酸エチル（ＨＰＡ−Ｅ）とを含
むか、これらから実質的になるか、これらからなるものである。別の実施形態では、組成
物はカプセル殻内に存在する。また別の実施形態では、カプセル殻は化学修飾ゼラチンを
含有しない。
別の実施形態では、本発明において有用な組成物は、少なくとも９５重量％、９６重量
％または９７重量％のエイコサペンタエン酸エチルと、約０．２重量％〜約０．５重量％
のオクタデカテトラエン酸エチルと、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナエカペ
ンタエン酸エチル（ｎｏｎａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ ｅｔｈｙｌ）と、約０．２
重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチルと、約０．３重量％〜約０．５重量％の
エイコサテトラエン酸エチルと、約０．０５重量％〜約０．３２重量％のヘンエイコサペ
ンタエン酸エチルとを含むか、これらから実質的になるか、これらからなるものである。
任意選択で、組成物は、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を約０．０６重量
％以下、約０．０５重量％以下または約０．０４重量％以下含有する。一実施形態では、
組成物は、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しないか、全く
含有しない。組成物は任意選択でさらに、１種類以上の抗酸化剤（例えば、トコフェロー
ル）を約０．５％以下または０．０５％以下の量で含む。別の実施形態では、組成物は、
トコフェロールを約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば、約０．２重量％含む。別
の実施形態では、約５００ｍｇ〜約１ｇの組成物をカプセル殻に入れて提供する。別の実
施形態では、カプセル殻は化学修飾ゼラチンを含有しない。
別の実施形態では、本発明において有用な組成物は、少なくとも９６重量％のエイコサ
ペンタエン酸エチルと、約０．２２重量％〜約０．４重量％のオクタデカテトラエン酸エ
チルと、約０．０７５重量％〜約０．２０重量％のノナエカペンタエン酸エチル（ｎｏｎ
ａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ ｅｔｈｙｌ）と、約０．２５重量％〜約０．４０重量
％のアラキドン酸エチルと、約０．３重量％〜約０．４重量％のエイコサテトラエン酸エ
チルと、約０．０７５重量％〜約０．２５重量％のヘンエイコサペンタエン酸エチルとを
含むか、これらから実質的になるか、これらからなるものである。任意選択で、組成物は
、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を約０．０６重量％以下、約０．０５重
量％以下または約０．０４重量％以下含有する。一実施形態では、組成物は、ＤＨＡまた
はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しないか、全く含有しない。組成物は
任意選択でさらに、１種類以上の抗酸化剤（例えば、トコフェロール）を約０．５％以下
または０．０５％以下の量で含む。別の実施形態では、組成物は、トコフェロールを約０
．０５重量％〜約０．４重量％、例えば、約０．２重量％含む。別の実施形態では、本発
明は、カプセル殻内に上記組成物を約５００ｍｇ〜約１ｇ含む剤形を提供する。一実施形
態では、剤形はゲルもしくは液体含有カプセルであり、１シート当たりのカプセル数が１
〜約２０個のブリスターパッケージに包装されている。
別の実施形態では、本発明において有用な組成物は、少なくとも９６重量％、９７重量
％または９８重量％のエイコサペンタエン酸エチルと、約０．２５重量％〜約０．３８重
量％のオクタデカテトラエン酸エチルと、約０．１０重量％〜約０．１５重量％のノナエ
カペンタエン酸エチル（ｎｏｎａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ ｅｔｈｙｌ）と、約０
．２５重量％〜約０．３５重量％のアラキドン酸エチルと、約０．３１重量％〜約０．３
８重量％のエイコサテトラエン酸エチルと、約０．０８重量％〜約０．２０重量％のヘン
エイコサペンタエン酸エチルとを含むか、これらから実質的になるか、これらからなるも
のである。任意選択で、組成物は、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を約０
．０６重量％以下、約０．０５重量％以下または約０．０４重量％以下含有する。一実施
形態では、組成物は、ＤＨＡまたはエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しな
いか、全く含有しない。組成物は任意選択でさらに、１種類以上の抗酸化剤（例えば、ト
コフェロール）を約０．５％以下または０．０５％以下の量で含む。別の実施形態では、
組成物は、トコフェロールを約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば、約０．２重量
％含む。別の実施形態では、本発明は、カプセル殻内に上記組成物を約５００ｍｇ〜約１
ｇ含む剤形を提供する。別の実施形態では、カプセル殻は化学修飾ゼラチンを含有しない
。
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物を１日１回または２回対象に投与する。別
の実施形態では、それぞれ本明細書に記載の組成物を約１ｇ（例えば、約８５０ｍｇ〜約
１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇまたは約
１０００ｍｇ）含有するカプセルを対象に１個、２個、３個または４個連日投与する。別
の実施形態では、それぞれ本明細書に記載の組成物を約１ｇ（例えば、約８５０ｍｇ〜約
１１５０ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇまたは約
１０００ｍｇ）含有するカプセルを午前中に、例えば午前５時前後〜午前１１前後に１個
または２個、夜に、例えば午後５時前後〜午後１１前後にそれぞれ本明細書に記載の組成
物を約１ｇ含有するカプセルを１個または２個、対象に投与する。
一実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象は、ほかに脂質を変化させる
治療法、例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシンおよび／またはエゼチミブ療法を
受けていない。一実施形態では、本発明の方法に従って治療を受ける対象は、フィブラー
トまたは硝酸療法を受けていない。
別の実施形態では、本発明において有用な組成物は経口投与が可能である。本明細書の
「経口投与が可能な」または「経口投与」という用語は、薬剤またはその組成物を嚥下す
るかどうかに関係なく、その薬剤または組成物を対象の口腔内に入れて任意の形態で対象
に送達することを包含する。したがって、「経口投与」はバッカルおよび舌下投与ならび
に経食道投与を包含する。一実施形態では、組成物はカプセル内、例えば軟ゼラチンカプ
セル内に存在する。
本発明に従って使用する組成物は、１つ以上の投与単位として製剤化することができる
。本明細書の「用量単位」および「投与単位」という用語は、治療効果が得られる単回投
与に適した量の治療剤を含有する１回分の医薬組成物を指す。このような投与単位を１日
１回〜複数回（すなわち、１回〜約１０回、１回〜８回、１回〜６回、１回〜４回または
１回〜２回）または治療反応を誘発するのに必要な回数だけ投与することができる。
一実施形態では、組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステルを約１ｇ〜約４ｇ含み
、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。
別の実施形態では、本発明は、必要とする対象の中等度ないし重度の高トリグリセリド
血症の治療における本明細書に記載の任意の組成物の使用を提供し、この使用は、空腹時
ベースライントリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄｌ〜約１５００ｍｇ／ｄｌの対象を準
備することと、その対象に医薬本明細書に記載の組成物を投与することとを含む。一実施
形態では、組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステルを約１ｇ〜約４ｇ含み、ドコサ
ヘキサエン酸を実質的に含有しない。
一実施形態では、本発明の組成物は、室温もしくは冷蔵温度（例えば、約５℃〜約５〜
１０℃）に維持した密閉容器または凍結させた密閉容器内に約１か月、２か月、３か月、
４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月または１２か月
の期間保管した場合、有効成分（１つまたは複数）の少なくとも約９０％、少なくとも約
９５％、少なくとも約９７．５％または少なくとも約９９％が最初の状態で容器内に存在
する。
一実施形態では、本発明は、任意の心血管系疾患を治療する薬剤の製造における本明細
書に記載の組成物の使用を提供する。別の実施形態では、対象は糖尿病患者である。
一実施形態では、本明細書に記載の組成物を心血管系障害の治療に組成物を使用するた
めの説明書とともに包装する。
実施例１．加齢性記憶障害のある対象における認知能力の改善
一般に認められている加齢性記憶障害（「ＡＡＭＩ」）の基準に従って、主観的および
客観的記憶障害のある被験者における９６％超エチル−ＥＰＡの有効性、忍容性および安
全性を評価するため、６週間の単一施設プラセボ対照並行群間無作為化二重盲検用量設定
予備試験を実施した。本試験の第一の目的は、９６％超エチル−ＥＰＡ１ｇ／日、２ｇ／
日および４ｇ／日がＡＡＭＩの被験者の認知能力に及ぼす効果をプラセボと比較して判定
することであった。
本試験の第二の目的は以下の通りであった：
１．次に挙げるコンピュータによる一連の認知機能検査に対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効
果を判定すること：
・注意課題の持続力；
・作業記憶課題の質；
・エピソード記憶の質；および
・注意課題のスピード；
２．ルーチンの臨床検査、有害事象（「ＡＥ」）モニタリングおよびバイタルサインから
９６％超Ｅ−ＥＰＡの安全性および忍容性を判定すること；ならびに
３．血漿および赤血球膜中の必須脂肪酸の測定によって、９６％超Ｅ−ＥＰＡの認知評価
項目に対する用量−効果関係の可能性を判定すること。
本試験の母集団は、自己報告による記憶喪失を訴え、ウェクスラー記憶検査の対連合学
習（「ＰＡＬ」）サブセットの合計得点１３〜２０点によって判定される年齢の適合する
高齢者集団の平均値を少なくとも１標準偏差下回る得点の主観的および客観的認知障害が
あり、ウェクスラー成人知能検査の語彙下位検査における尺度化得点が少なくとも９点（
未処理得点が少なくとも３２点）であることによって判定される十分な知的機能の証拠が
あり、ミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）の得点が２４点以上で認知症がないこ
とが判定された５０〜７０歳の男女であった。
以下の除外基準に基づいて、潜在的な被験者を除外した：
・治験薬の投薬規定に従う見込みがないか、従う能力がない；
・精神疾患簡易構造化面接法（「ＭＩＮＩ」）／精神障害の診断・統計マニュアル（Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔ
ａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（第４版）テキスト改訂版（「ＴＲ」）の基準に従って定め
られる大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症または血管性認知症と診断される；
・次に挙げる現病歴または既往歴がある：
・認知機能に影響を及ぼす可能性のある神経障害または精神障害；
・クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性消化器疾患；
・基底細胞癌以外の癌；
・１２誘導ＥＣＧによって測定される臨床的に重要な心異常；
・十分に管理できない他の任意の医学的状態または併発疾患があり、試験担当者の考え
では、試験に参加すると被験者が危険に曝されるか、試験の結果に影響を及ぼすか、被験
者が試験に参加する能力に影響を及ぼす可能性がある；
・対象とする母集団の正常範囲から外れ、試験担当者が被験者の試験への適性に影響を
及ぼすと考える臨床的に重要なスクリーニングの結果（例えば、血液学的検査、生化学的
検査）またはバイタルサインがみられる；
・ベースライン来院前４週間以内に何らかの医学的状態に対する処方薬を変えた；
・ベースライン来院前４週間以内または試験治療期間中にオメガ−３を補充した；
・現在、抗凝固薬または３２５ｍｇを超える１日量のアスピリンを服用している；
・ベースライン来院前２週間以内または６週間の治療期間中にオピエートまたは抗ヒス
タミン剤を含有する鎮咳薬または感冒薬を服用した；ならびに
・被験薬またはプラセボの任意の成分に対して既知のアレルギーがある。
９４例をＥ−ＥＰＡ１ｇの連日投与群（ｎ＝２３）、Ｅ−ＥＰＡ ２ｇの連日投与群（
ｎ＝２４）、Ｅ−ＥＰＡ４ｇの連日投与群（ｎ＝２４）、プラセボ１ｇの連日投与群（ｎ
＝７）、プラセボ２ｇの連日投与群（ｎ＝８）およびプラセボ４ｇの連日投与群（ｎ＝８
）の６群に無作為に分けた。Ｅ−ＥＰＡをＥ−ＥＰＡ９６％超と抗酸化剤のｄｌ−α−ト
コフェロール０．２％とを含有する５００ｍｇ軟ゲルカプセルとして投与した。プラセボ
カプセルは流動パラフィン４６７ｍｇとｄｌ−α−トコフェロール０．２％とを含有する
ものとした。９１例が試験を完了した。Ｅ−ＥＰＡ ２ｇ投与群の２例およびプラセボ２
ｇ投与群の１例が試験を中止した。
本試験はスクリーニング来院、訓練来院および４回の試験来院で構成されていた。スク
リーニング来院時、認知機能検査（言語性対連合学習［ＰＡＬ］下位尺度、語彙下位検査
、記憶評価質問票［ＭＡＣ−Ｑ］、ミニメンタルステート検査［ＭＭＳＥ］およびＭＩＮ
Ｉ［精神疾患簡易構造化面接法；精神障害の診断・統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−IV）の第１節および２節ならびに気分変調症］）、血液学的
検査、臨床化学検査および１２誘導心電図（ＥＣＧ）により被験者の適格性を判定した。
訓練来院時、被験者にＣＤＲコンピュータ化システムの使用方法を教えた。被験者に被験
薬を６週間服用させ、第０日、１４日、２８日および４２日、被験者に一連のＣＤＲ認知
機能検査を受けさせた。
スクリーニング時、言語性対連合学習１（ウェクスラー記憶検査）、ＷＡＩＳの語彙下
位検査、ＭＡＣ−Ｑ、ＭＭＳＥおよびＭＩＮＩ（ＤＳＭ−IVの第１節および２節ならびに
気分変調症）を用いて認知機能検査および試験への適性を評価した。
来院２回目（訓練来院）、来院３回目（ベースライン）、来院４回目（第１４日）、来
院５回目（第２８日）および来院６回目（第４２日）にコンピュータによるＣＤＲ認知評
価システムから選択した一連の課題を与えた。各検査セッションで並行形式の検査を実施
した。全課題をコンピュータで制御し、情報を高解像度モニターに表示し、一方に「はい
」、もう一方に「いいえ」が書かれた２種類のボタンを備えた反応モデルにより反応を記
録した。５つのＣＤＲ合成得点を主要／副次結果変数として用いた。課題のタイトルは以
下の通りであった：
・単語提示
・即時単語再生
・画像提示
・単純反応時間
・数字覚度（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）
・選択反応時間
・空間作業記憶
・数値作業記憶
・遅延単語再生
・単語再認
・画像再認
・気分および注意力のＢｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ視覚的アナログ尺度
・コンピュータのマウスを用いた検査。
方法に一貫性をもたせるため、試験施設の職員および試験の被験者には認知機能検査お
よび一連のＣＤＲ検査に関して十分な訓練を実施した。各変数の結果は、ＣＤＲによって
開発されたマシンインターフェースを用いて自動的に記録された。
来院１回目（スクリーニング）ならびに来院４回目、５回目および６回目に血液試料（
１０ｍＬ）を採取した。ＭＳＲ Ｌｉｐｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｓｃｏｔｔｉｓｈ Ｃ
ｒｏｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）により分析を実
施した。スクリーニング試料をＥＦＡ測定のベースラインとした。血漿、血清およびＲＢ
Ｃ懸濁物から脂質を抽出して脂肪酸メチルエステルに変換し、これをガスクロマトグラフ
ィーにより分析し、試料１グラム当たりの脂肪酸のマイクログラム数（μｇＦＡ／ｇ）お
よび正規化した面積百分率として脂肪酸プロファイルを得た。
ベースライン後に少なくとも１回来院した無作為化被験者全例を、実際に受けた治療に
関係なくＩｎｔｅｎｔ ｔｏ Ｔｒｅａｔ（「ＩＴＴ」）集団に含めた。
著しいプロトコル違反者を除く試験を完了した無作為化被験者全例を安全性Ｐｅｒ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌ集団とした。有効性Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団は有効性試験完了者に
基づくものであった。安全性Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団と有効性Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌ集団の切片により試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団が定められた。
被験薬を少なくとも１用量投与した無作為化被験者を全例、安全性集団に含めた。
すべての合成得点、主要変数および副次変数の要約統計量をＩＴＴ集団および試験Ｐｅ
ｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団で別個に得た。未補正のデータおよびベースラインとの差のデ
ータ（すなわち、第０日の同時刻における投薬前評価との差）の両方を要約統計処理した
。治療、日数および時点により要約統計量を計算した。要約統計量にはｎ、平均値、中央
値、ＳＤ、平均値の標準誤差（「ＳＥＭ」）、最小値および最大値が含まれていた。
ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２を用いて、各主要
変数のベースラインデータとの差を共分散分析（「ＡＮＣＯＶＡ」）により評価した。治
療、日数、時点、治療×日数、治療×時点、治療×日数×時点の固定効果を適合させた。
ｒｅｐｅａｔｅｄステートメントを用いて、治療中の被験者を連用効果として適合させた
。複合対称性の共分散構造を用いた。被験者の第０日の同時刻における投薬前評価を分析
の共変量として用いた。
治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用の最小二乗平均値（ＬＳ平
均値）を計算した。この形式分析はＩＴＴ集団と試験ＰＰ集団で別個に行った。
安全性評価は安全性集団に基づくものとした。ＡＥ、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ
、臨床検査データ、既往歴および被験薬遵守の観点から安全性および忍容性を評価した。
安全性および忍容性のデータを治療群ごとに表した。
ベースライン時、第１４日、第２８日および第４２日にＲＢＣおよび血漿中ＥＦＡのデ
ータを収集し、各治療群の来院ごとにまとめた。このほか、ベースラインからの変化およ
びベースラインからの変化パーセントをまとめた。エチル−ＥＰＡ投与群およびエチル−
ＥＰＡ対プラセボのＡＮＣＯＶＡ比較を実施した。
有効性結果
ＩＴＴ集団および試験ＰＰ解析集団についての一連のＣＤＲ認知機能検査の分析をすべ
て完了した。
注意力のＩｎｔｅｎｔ ｔｏ Ｔｒｅａｔ解析では、統計的に有意な治療効果ならびに
治療、治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。い
ずれの時点でも積極的治療とプラセボの間にＬＳ平均値の差はみられなかった。
寄与サブタスクである単純反応時間および数字覚度（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ
）のスピードには統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×
日数×時点の相互作用はみられなかった。サブタスクの尺度である選択反応時間に統計的
に有意な治療×日数の相互作用がみられた（ｐ＝０．０１１）。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団の注意力には統計的に有意な治療効果ならびに治療
×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。いずれの時点
でも積極的治療とプラセボの間に差はみられなかった。
サブタスクである単純反応時間および数字覚度（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）の
スピードには統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数
×時点の相互作用はみられなかった。サブタスクの尺度である選択反応時間に統計的に有
意な治療×日数の相互作用がみられた（ｐ＝０．０１３）。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの注意持続力および寄与サブタスクである数字覚度目
標発見率（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ）検査
では、統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点
の相互作用はみられなかった。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌの注意持続力検査では、統計的に有意な治療効果ならび
に治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。
サブタスクである数字覚度目標発見率（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ Ｔａｒｇｅ
ｔｓ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ）では、統計的に有意な治療×時点の相互作用がみられた（ｐ＝
０．０４０）。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの作業記憶の質の検査では、統計的に有意な治療×日
数の相互作用がみられた（ｐ＝０．０１９）。
寄与サブタスクである空間作業記憶の感度指数に統計的に有意な治療×日数の相互作用
がみられた（ｐ＝０．０１５）。
数値作業記憶の感度指数については、治療×日数の相互作用に統計的傾向がみられた（
ｐ＝０．０８９）。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌの作業記憶検査の質に統計的に有意な治療×日数の相互
作用がみられた（ｐ＝０．０２１）。
寄与サブタスクである空間作業記憶感度指数に統計的に有意な治療×日数の相互作用が
みられた（ｐ＝０．０１４）。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔのエピソード二次記憶検査の質については、統計的に
有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみ
られなかった。エチル−ＥＰＡ１ｇおよび２ｇでは、プラセボに対してＬＳの差の平均値
に全体の統計的に有意な減少がみられた（それぞれｐ＝０．０４０およびｐ＝０．０３５
）。
寄与サブタスクである即時単語再生および遅延単語再生の精度ならびに単語再認および
画像再認の感度指数には、統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点およ
び治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。即時単語再生の精度については、１ｇ
の第１４日（ｐ＝０．０２８）および２ｇの第２８日（ｐ＝０．０１７）でＬＳの差の平
均値に統計的に有意な減少がみられた。午前１時の１ｇおよび２ｇではプラセボに対して
統計的に有意な減少がみられた（それぞれｐ＝０．０４０およびｐ＝０．０２８）。エチ
ル−ＥＰＡ１ｇ対プラセボの第１４日、午後２時（ｐ＝０．０２０）および２ｇの第２８
日、午前１時（ｐ＝０．００６）で統計的に有意な減少がみられた。単語再認感度指数に
ついては、エチル−ＥＰＡ１ｇの第２８日（ｐ＝０．０２４）および４ｇの第４２日（ｐ
＝０．０３８）でプラセボに対してＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少がみられた。
４ｇの午後２時で統計的に有意な減少がみられ（ｐ＝０．０４５）、４ｇの第２８日、午
後２時（ｐ＝０．０３０）でプラセボに対して統計的に有意な減少がみられた。画像再認
感度指数については、１ｇの第２８日、午前２時（ｐ＝０．０１７）および午後２時（ｐ
＝０．０４０）でプラセボに対してＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少がみられた。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌのエピソード二次記憶検査の質については、統計的に有意
な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられ
なかった。１ｇおよび２ｇでは、プラセボに対してＬＳの差の平均値に全体の統計的に有
意な減少がみられた（それぞれｐ＝０．０４３およびｐ＝０．０３６）。
寄与サブタスクである即時単語再生および遅延単語再生の精度ならびに単語再認および
画像再認の感度指数には、統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点およ
び治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。即時単語再生の精度については、エチ
ル−ＥＰＡ１ｇの第１４日（ｐ＝０．０２４）および２ｇの第２８日（ｐ＝０．０１７）
でプラセボに対するＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少がみられた。１ｇおよび２ｇ
の午前１時（それぞれｐ＝０．０３８およびｐ＝０．０２９）ならびに１ｇの午前２時（
ｐ＝０．０４８）で統計的に有意な減少がみられた。１ｇ対プラセボの第１４日、午後２
時（ｐ＝０．０１９）および２ｇの第２８日、午前１時（ｐ＝０．００６）で統計的に有
意な減少がみられた。
単語再認感度指数については、４ｇの第４２日（ｐ＝０．０３８）および１ｇの第２８
日（ｐ＝０．０２７）でプラセボに対するＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少がみら
れた。
画像再認感度指数については、１ｇの第２８日、午前２時（ｐ＝０．０２０）および午
後２時（ｐ＝０．０２６）でプラセボに対してＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少が
みられた。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの記憶スピード、寄与サブタスクである空間作業記憶
および数値作業記憶のスピードならびに単語再認および画像再認のスピードには、統計的
に有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用は
みられなかった。空間作業記憶スピードについては、エチル−ＥＰＡ４ｇの第１４日、午
後１時（ｐ＝０．０４８）でプラセボに対してＬＳの差の平均値に統計的に有意な有益性
がみられ、４ｇの第４２日、午前１時（ｐ＝０．０６１）で有益性の傾向がみられた。画
像再認スピードについては、１ｇの第１４日、午前２時（ｐ＝０．０８４）および第２８
日、午前１時（ｐ＝０．０８５）でプラセボに対して有益性の傾向がみられた。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌの記憶スピード、寄与サブタスクである空間作業記憶お
よび数値作業記憶のスピードならびに単語再認および画像再認のスピードには、統計的に
有意な治療効果ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみ
られなかった。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの自己評価による注意力には統計的に有意な治療効果
ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。
エチル−ＥＰＡ ２ｇの第２８日（ｐ＝０．０４７）における評価では、プラセボに対し
てＬＳの差の平均値に統計的に有意な減少がみられた。２ｇの第２８日、午前２時でプラ
セボに対して評価に統計的に有意な減少がみられた（ｐ＝０．０４１）。試験Ｐｅｒ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌの自己評価による注意力には統計的に有意な治療効果ならびに治療×日数
、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。エチル−ＥＰＡ ２
ｇの第２８日（ｐ＝０．０３５）でプラセボに対して評価におけるＬＳの差の平均値に統
計的に有意な減少がみられた。２ｇの第２８日、午前２でプラセボに対して評価に統計的
に有意な減少がみられた（ｐ＝０．０３３）。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの自己評価による満足感に統計的に有意な治療×日数
の相互作用がみられた（ｐ＜０．００１）。プラセボに対するＬＳの差の平均値には統計
的に有意な効果は見られなかった。試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌの自己評価による満足
感に統計的に有意な治療×日数の相互作用がみられた（ｐ＜０．００１）。プラセボに対
するＬＳの差の平均値に統計的に有意な効果はみられなかった。
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔの自己評価による静穏感には統計的に有意な治療効果
ならびに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。
試験Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌの自己評価による静穏感には統計的に有意な治療効果なら
びに治療×日数、治療×時点および治療×日数×時点の相互作用はみられなかった。エチ
ル−ＥＰＡ ４ｇの第４２日、午後１時では、評価の増大においてプラセボに対してＬＳ
の差の平均値に統計的傾向がみられた（ｐ＝０．０７１）。
事後解析により、個々のプラセボ群（パラフィン油１ｇ、２ｇおよび４ｇ）と、対応す
るエチル−ＥＰＡ投与量とを比較した。
データのパターンから、エチル−ＥＰＡ４ｇにより注意力主体の測定値におけるスピー
ドが向上する可能性があるという証拠が得られた。注意力については、４ｇの第４２日で
対応するプラセボに対して全体的な有益性がみられた。サブタスクである単純反応時間に
ついては、４ｇで数日にわたる午後２時ならびに第１４日および４２日の複数の時点にお
ける成績低下の改善がみられた。４ｇでの改善は選択反応時間課題において最も顕著であ
り、対応するプラセボに対して４ｇの全体的な有益性がみられたが、このことは、全試験
日において４ｇの方がプラセボよりも有益性に優れていることを反映している。改善は第
１４日に始まり、２つの時点でみられるが、第４２日には全時点でエチル−ＥＰＡ４ｇの
方がプラセボよりも優れていることから、評価日全体を通した成績向上のパターンはきわ
めて説得力のあるものであった。
注意持続力については、単発的な成績の低下および向上が見られたが、効果の一般的な
パターンは見られず、これらの差が被験化合物に起因する可能性は低いと考えられた。作
業記憶の質およびサブタスク測定である数値作業記憶感度指数については、最初の解析と
同じく、治療によるものではないと思われる単発的な成績の向上および低下がみられた。
しかし、空間作業記憶感度指数については、第４２日目、試験ＰＰ集団にプラセボを上回
るエチル−ＥＰＡ４ｇの全体的な有益性がみられ、これは注意力主体の測定にみられる改
善と対応するものである。
エピソード二次記憶の質および寄与サブタスクではエチル−ＥＰＡでの低下が多数みら
れたが、これは最初の解析でみられたプラセボ群と積極的治療群の間に既に存在する成績
の差によって説明できるものであった。最初の解析とは対照的に、記憶スピードのサブタ
スク測定では、ほとんどが１ｇ対プラセボであるが、積極的治療群に成績向上の徴候がい
くつかみられた。自己評価による注意力および自己評価による満足感については、１ｇ投
与により第１４日および２８日に評価の低下がみられた。しかし、この低下とＣＤＲ注意
課題の成績低下との間に相関はみられなかった。最初の計画した解析と同じく、積極的治
療群とプラセボ群の間に自己評価による静穏感の差はみられなかった。
安全性結果
処方された用量の８０％未満を使用した被験者を不遵守とした。ただし、他の理由で中
止した被験者以外に、１例のみがこのカテゴリーに含まれ中止した。
全体で、試験期間中、治療により発生したＡＥ（「ＴＥＡＥ」）が６２例（６６．０％
）の被験者によって１３９例報告された。ほとんどのＴＥＡＥが軽度のものであり、被験
薬とは無関係であると考えられた。プラセボ治療群（３４例）よりもエチル−ＥＰＡ治療
群（１０５例）の方が数多くＴＥＡＥが報告された。ＳＡＥがエチルＥＰＡ ２ｇ治療群
で１例報告され、３例がＴＥＡＥにより中止した：中止した３例のうち２例がエチル−Ｅ
ＰＡ ２ｇ治療群の被験者（２例のうち１例は中止の主な理由が不遵守であった）であり
、１例がプラセボ２ｇ治療群の被験者であった。
試験期間中、死亡例はみられなかった。被験薬と「明らかに関連がある」ＴＥＡＥはみ
られなかった。エチル−ＥＰＡ１ｇを投与した１例に被験薬と「おそらく関連がある」嘔
気が認められた。エチル−ＥＰＡ４ｇを投与した１例に被験薬と「おそらく関連がある」
下痢が認められた。プラセボ２ｇを投与した１例にも被験薬と「おそらく関連がある」下
痢が認められた。５例に被験薬と「関連があるかもしれない」嘔気が認められ、そのうち
２例がエチル−ＥＰＡ１ｇのコホート、１例がエチル−ＥＰＡ ２ｇのコホート、２例が
エチル−ＥＰＡ４ｇのコホートであった。プラセボ２ｇを投与した１例に被験薬と「関連
があるかもしれない」頭痛が認められた。他のＴＥＡＥはすべて被験薬と「関連がない」
または「おそらく関連がない」ものであり、上咽頭炎（ｎ＝３）、膀胱炎（ｎ＝２）、咳
（ｎ＝７）、歯痛（ｎ＝２）、咽喉頭痛（ｎ＝２）、背部痛（ｎ＝２）、頻尿（ｎ＝２）
、インフルエンザ様疾患（ｎ＝２）、頭痛（ｎ＝１５）、下痢（ｎ＝２）および嘔気（ｎ
＝１）がこれに含まれていた。
一過性脳虚血発作、高血圧症および手の変形性関節症の病歴ならびに骨減少症がありエ
チル−ＥＰＡ ２ｇを投与した１例には、試験開始１７日ｗｏｒｓｅｎｉｎｇおよび被験
薬の最終投与９日後に心窩部胸痛の悪化が認められた。計画された内視鏡検査により食道
炎および小さい食道裂孔ヘルニアが明らかになった。同被験者をオメプラゾールで治療し
たところ、症状が沈静化した。同被験者は、症状発症前の１４日以内にフェロジピン、ロ
スバスタチン、アスピリン、グルコサミンおよびキニーネを服用していた。試験担当者は
被験者の症状が被験薬とは無関係であると判断し、同被験者の試験を中止した。試験期間
中、他の重篤有害事象は認められなかった。
ベースライン時ならびに第１４日、２８日および４８日に血漿およびＲＢＣ中の必須脂
肪酸パラメータを測定した（表１〜６に示す）。第１４日、第２８日および第４２日、プ
ラセボに比してエチル−ＥＰＡ治療群に必須脂肪酸パラメータの著しい変化はみられなか
った。エチル−ＥＰＡ１ｇ、２ｇおよび４ｇの治療群では、ベースラインから第４２日ま
で血漿およびＲＢＣ中のＥＰＡ、ＤＰＡｎ−３およびＥＰＡ／ＡＡ比の値が実質的に増大
したが、プラセボ治療群ではベースラインからほとんど変化しなかった。エチルＥＰＡ１
ｇ、２ｇおよび４ｇの治療群では、ベースラインから第４２日まで血漿およびＲＢＣ中の
ＡＡ、ＤＨＡおよびＤＧＬＡの値が実質的に減少したが、プラセボ治療群ではベースライ
ンからほとんど変化しなかった。エチル−ＥＰＡ４ｇ治療群における血漿およびＲＢＣ中
のＥＰＡ、ＡＡ（ＲＢＣ中のみ）、ＤＰＡｎ−３、ＤＧＬＡ（１ｇ治療群の血漿中のみ）
およびＥＰＡ／ＡＡ比の値の差は、エチル−ＥＰＡ１ｇおよび２ｇの治療群に比して有意
に（ＬＳ平均値、ｐ≦０．０５）異なっていた。
Figure 2018065816
Figure 2018065816
Figure 2018065816
Figure 2018065816
Figure 2018065816
Figure 2018065816
実施例２．２型糖尿病患者の脂質パラメータおよび炎症パラメータに対するＥＰＡの効果
スタチン併用療法を受けており空腹時トリグリセリド値が１５０ｍｇ／ｄｌ以上４９９
ｍｇ／ｄｌ未満である患者を対象に、脂質パラメータおよび炎症パラメータに対する９６
％超Ｅ−ＥＰＡの効果を評価した。２型糖尿病の患者を無作為に割り付け、９６％超Ｅ−
ＥＰＡ ２ｇ／日、９６％超Ｅ−ＥＰＡ４ｇ／日またはプラセボで１２週間治療した。治
療期間終了時、ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、Ｌｐ−ＰＬＡ２、Ａｐ
ｏ Ｂ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−ＴＧ、ｈｓ−ＣＲＰ、ｏｘＬＤＬおよびＲＬＰ−
Ｃを含めた糖尿病の複数の有効性評価項目を評価した。
用量２ｇ／日または４ｇ／日の９６％超Ｅ−ＥＰＡで治療した患者では、評価しプラセ
ボ補正した各評価項目の値に減少がみられた（図１）。興味深いことに、用量４ｇ／日の
９６％超Ｅ−ＥＰＡで治療した管理が十分な糖尿病被験者（ＨｂＡ１ｃ値が６．８％未満
）、用量４ｇ／日の９６％超Ｅ−ＥＰＡで治療した管理が不十分な糖尿病被験者（ＨｂＡ
１ｃ値が６．８％以上）および全糖尿病被験者（管理が十分な糖尿病被験者と管理が不十
分な糖尿病被験者）の各評価項目のベースライン中央値は、ｈｓＣＲＰを除く全評価項目
でほぼ同じであった（図２）。さらに、このベースライン中央値をプラセボ補正すると、
管理が不十分な糖尿病被験者の方が管理が十分な糖尿病被験者よりも非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬ
ＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ Ｂ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−ＴＧ、ｈｓＣＲＰおよびｏｘＬＤＬに著しい効
果が認められた（表７および図３）。
Figure 2018065816
このほか、管理が十分な被験者、管理が不十分な糖尿病被験者、全糖尿病被験者の間に
ＬＤＬ−Ｃ値の有意な減少はみられなかった。管理が十分な被験者、管理が不十分な糖尿
病被験者、全糖尿病被験者の間にＦＰＧ、ＨｂＡ１ｃ、インスリンおよびＨＯＭＡ−ＩＲ
を含めた糖尿病パラメータの統計的に有意な変化が観察されなかったことは重要であり、
これは用量４ｇ／日の９６％超Ｅ−ＥＰＡによる治療が血糖管理を悪化させなかったこと
を示唆するものである（図４）。
実施例３．ＭＡＲＩＮＥ試験
空腹時トリグリセリド値が５００ｍｇ／ｄＬ以上の患者におけるＡＭＲ１０１の有効性
および安全性を評価するため、非盲検延長を加えた１２週間の多施設プラセボ対照無作為
化二重盲検試験を実施した。本試験の第一の目的は、空腹時ＴＧ値が５００ｍｇ／ｄＬ以
上、１５００ｍｇ／ｄＬ以下（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ以上、１６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ以下
）の患者の空腹時ＴＧ値低下におけるＡＭＲ１０１ ２ｇ／日および４ｇ／日の有効性を
プラセボと比較して判定することであった。
本試験の第二の目的は以下の通りであった：
・ＡＭＲ１０１ ２ｇ／日および４ｇ／日の安全性および忍容性を判定すること；
・脂質およびアポリポタンパク質プロファイルに対するＡＭＲ１０１の効果を判定する
こと；
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の粒子数および粒子径に対するＡＭＲ１０１の効果
を判定すること；
・酸化ＬＤＬに対するＡＭＲ１０１の効果を判定すること；
・空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）およびヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）に対する
ＡＭＲ１０１の効果を判定すること；
・インスリン抵抗性に対するＡＭＲ１０１の効果を判定すること；
・高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）に対するＡＭＲ１０１の効果を判定するこ
と；
・赤血球膜内および血漿リン脂質内への脂肪酸取込みに対するＡＭＲ１０１ ２ｇ／日
および４ｇ／日の効果を判定すること；
・ベースライン空腹時ＴＧ値と空腹時ＴＧ値低下との間の関係を検討すること；ならび
に
・赤血球膜中エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）濃度の増大と空腹時ＴＧ値低下との間の
関係を検討すること。
本試験の母集団は、脂質を変化させる治療法を受けたことがないか、脂質を変化させる
治療法を現時点で受けておらず、ボディマスインデックスが４５ｋｇ／ｍ２以下の１８歳
超の男女（妊娠可能な女性は避妊するか、性交を抑制する必要がある）であった。現時点
でスタチン療法（エゼチミブの有無を問わない）を受けている患者については、試験担当
者が、この治療法をスクリーニング時に安全に中止することが可能であるか、あるいはこ
の治療法を継続するべきであるかを評価した。スタチン療法（エゼチミブの有無を問わな
い）を継続する場合、無作為化前に用量（１つまたは複数）が安定していなければならな
いこととした。脂質を変化させるスタチン以外の薬剤（２００ｍｇ／日超のナイアシン、
フィブラート、魚油、オメガ３脂肪酸を含有するその他の製品または脂質を変化させる効
果を有する可能性のある他の薬草製品もしくは栄養補助食品）を単独で、またはスタチン
療法（エゼチミブの有無を問わない）と併用して服用している患者については、脂質を変
化させるスタチン以外の治療法をスクリーニング時に安全に中止することができなければ
ならないこととした。
患者約２４０例を北米、南米、中米、欧州、インドおよび南アフリカにある約５０の施
設で無作為化した。試験は、（１）食事と生活習慣の安定化および休薬の期間ならびにＴ
Ｇ適格化期間を含む６〜８週間のスクリーニング期間；（２）１２週間の二重盲検無作為
化プラセボ対照治療期間；ならびに（３）４０週間の非盲検延長期間の３つの試験期間か
らなる５８〜６０週間の第３相多施設試験であった。
スクリーニング期間および二重盲検治療期間中、全来院を定められた時間の±３日以内
に実施することとした。非盲検延長期間中は、全来院を定められた時間の±７日以内に実
施することとした（する）。スクリーニング期間には、４週間または６週間の食事と生活
習慣の安定化の期間および休薬期間と、その後２週間のＴＧ適格化期間が含まれていた。
無作為化前に４週間以上、用量が安定していなければならない。
無作為化前、全患者に６週間（スクリーニング時に脂質を変化させる治療法を受けてい
ない患者または現時点で受けている脂質を変化させる治療法を中止する必要のない患者）
または８週間（スクリーニング時に当時受けていた脂質を変化させる治療法の休薬が必要
な患者）のスクリーニング来院（来院１）を以下の通りに実施した：
休薬が不要な患者：来院１（第−６週）にスクリーニング来院を実施した。適格患者を
４週間の食事と生活習慣の安定化の期間に移行させた。スクリーニング来院時、全患者に
国立コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄ
ｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）の治療法としての生活改善（Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ Ｃｈａｎｇｅｓ）（ＴＬＣ）による食事療法の重要
性に関するカウンセリングを実施し、この食事療法に従う方法を指導した。休薬が必要な
患者：来院１（第−８週）にスクリーニング来院を実施した。スクリーニング来院時、適
格患者に６週間の休薬期間を開始させた。患者にＮＣＥＰのＴＬＣ食事療法に関するカウ
ンセリングを実施し、この食事療法に従う方法を指導した。スクリーニング検査の結果か
ら参加に適格でないと判断された患者には現地職員が連絡を取り、以前服用していた脂質
を変化させる薬剤を再開するよう指示した。
４週間の食事と生活習慣の安定化期間または６週間の食事と生活習慣の安定化期間およ
び休薬期間の終了時、適格患者を２週間のＴＧ適格化期間に移行させ、来院２（第−２週
）および来院３（第−１週）に患者の空腹時ＴＧ値を測定した。適格患者が１２週間の二
重盲検治療期間に移行するには平均空腹時ＴＧ値が５００ｍｇ／ｄＬ以上、１５００ｍｇ
／ｄＬ以下（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ以上、１６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ以下）でなければない
こととした。適格化のためのＴＧ値は、来院２（第−２週）と来院３（第−１週）の値の
平均値（算術平均値）に基づくものであった。患者の来院２と来院３の平均ＴＧ値が試験
への参加に必要な範囲外にあった場合、１週間後の来院３．１に空腹時ＴＧ測定の試料を
追加で採取した。来院３．１に３つ目の試料を採取した場合、来院３と来院３．１の値の
平均値（算術平均値）に基づいて試験への参加を判断した。
空腹時ＴＧ値が適格であることを確認した後、適格患者を１２週間の無作為化二重盲検
治療期間に移行させた。来院４（第０週）に患者を以下の治療群の１つに無作為に割り付
けた：
・ＡＭＲ１０１ ２ｇ／日、
・ＡＭＲ１０１ ４ｇ／日または
・プラセボ。
二重盲検治療期間中、来院５（第４週）、来院６（第１１週）および来院７（第１２週
）に有効性および安全性評価のために患者を施設に再来院させた。
来院７（第１２週）において、１２週間の二重盲検治療期間を完了した患者を４０週間
の非盲検延長期間に移行するのに適格であるとした。全患者に非盲検でＡＭＲ１０１ ４
ｇ／日を投与した。来院８（第１６週）から試験終了時まで、標準的な方法および処方常
法に従って、脂質を変化させるレジメンに変更を加えること（例えば、スタチンの投与を
開始するか用量を増加させる、あるいは脂質を変化させるスタチン以外の薬剤をレジメン
に加える）を許可した。来院８（第１６週）の後、来院１１（第５２）週の最後の来院ま
で患者を１２週間ごとに施設に再来院させた。
来院４（第０週）に適格患者を無作為に割り付け、１２週間の二重盲検治療期間中、Ａ
ＭＲ１０１ ２ｇ／日、ＡＭＲ１０１ ４ｇ／日またはプラセボを経口投与した。ＡＭＲ
１０１は１ｇの液体を満たした楕円形のゼラチンカプセルに入れて与えた。模擬プラセボ
カプセルには軽質流動パラフィンを充填し、ＡＭＲ１０１含有量を０ｇとした。二重盲検
治療期間中、患者には午前に２カプセル（ＡＭＲ１０１または模擬プラセボ）、夜に２カ
プセル、１日当たり計４カプセル服用させた。ＡＭＲ１０１ ２ｇ／日治療群の患者には
午前と夜にＡＭＲ１０１ １ｇを１カプセルと模擬プラセボを１カプセル服用させた。Ａ
ＭＲ１０１ ４ｇ／日治療群の患者にはＡＭＲ１０１ １ｇを午前と夜に２カプセル服用
させた。
プラセボ群の患者には模擬プラセボを午前と夜に２カプセル服用させた。延長期間中、
患者に非盲検でＡＭＲ１０１ ４ｇ／日を投与した。患者にはＡＭＲ１０１ １ｇを午前
に１カプセル、夜に２カプセル服用させた。
二重盲検治療期間の主要有効性変数は、ベースラインから第１２週の評価項目までのＴ
Ｇの変化パーセントとした。二重盲検治療期間の副次有効性変数には以下のものを含めた
：
・ベースラインから第１２週の評価項目までの総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポ
タンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、計算低密度リポタンパク質コレステロール（
ＬＤＬ−Ｃ）、計算非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）および超低
密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）の変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までの超低密度リポタンパク質ＴＧの変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏ Ａ−I）、ア
ポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）およびａｐｏ Ａ−I／ａｐｏ Ｂ比の変化パーセン
ト；
・ベースラインから第１２週までのリポタンパク質（ａ）の変化パーセント（選択され
た施設のみ）；
・核磁気共鳴で測定したＬＤＬの粒子数および粒子径のベースラインから第１２週まで
の変化パーセント（選択された施設のみ）；
・ベースラインから第１２週までのレムナント様粒子コレステロールの変化パーセント
（選択された施設のみ）；
・ベースラインから第１２週までの酸化ＬＤＬの変化パーセント（選択された施設のみ
）；
・ベースラインから第１２週までのＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃの変化；
・ホメオスタシスモデル評価によるインスリン抵抗性指数によって評価したインスリン
抵抗性のベースラインから第１２週までの変化；
・ベースラインから第１２週までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の変化パー
セント（選択された施設のみ）；
・ベースラインから第１２週までの細胞内接着分子−１の変化（選択された施設のみ）
；
・ベースラインから第１２週までのインターロイキン−６の変化（選択された施設のみ
）；
・ベースラインから第１２週までのプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１の変化（選
択された施設のみ）；
・ベースラインから第１２週までのｈｓＣＲＰの変化（選択された施設のみ）；
・ベースラインから第１２週までの血清リン脂質中のＥＰＡ含有量の変化；
・ベースラインから第１２週までの赤血球膜中のＥＰＡ含有量の変化；ならびに
・次に挙げる脂肪酸：ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸の血清リン脂質および赤血球膜中の含有量のベ
ースラインから第１２週までの変化。
非盲検延長期間の有効性変数は、延長期間のベースラインから治療終了時までの空腹時
ＴＧの変化パーセントとした。安全性評価には有害事象、臨床検査測定値（化学的検査、
血液学的検査および尿検査）、１１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサインおよび理学
検査所見を含めた。
ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、計算ＬＤＬ−Ｃ、計算非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃにつ
いて、ベースラインを来院４（第０週）とその前の脂質適格化来院時（来院３［第−１週
］または場合により来院３．１）の測定値の平均値と定めた。その他の有効性パラメータ
のベースラインはいずれも来院４（第０週）の測定値とした。
ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、計算ＬＤＬ−Ｃ、計算非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃについて、
第１２週の評価項目を来院６（第１１週）と来院７（第１２週）の測定値の平均値と定め
た。その他の有効性パラメータの第１２週評価項目はいずれも来院７（第１２週）の測定
値とした。
治療法を因子としベースラインＴＧ値を共変量とする共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの
二元配置分析を用いて、主要有効性解析を実施した。各治療群および各比較の最小二乗平
均値、標準誤差および両側９５％信頼区間を計算した。副次有効性変数の解析にも同じ二
元配置ＡＮＣＯＶＡモデルを用いた。
ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団で主要解析を繰り返し、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａ
ｔ集団の結果のロバスト性を確認した。
主要有効性変数をベースラインから第１２週までの空腹時ＴＧ値の変化パーセントとし
た。治療群当たり完了患者６９例の標本数で９０％以上の検定力が得られ、空腹時ＴＧ値
のベースラインからの変化パーセントについてＡＭＲ１０１とプラセボとの間に３０％の
差が検出され、ＴＧ測定値の標準偏差が４５％、有意水準がｐ＜０．０１であると推定さ
れた。無作為化から二重盲検治療期間終了までの脱落率を１５％に調節するため、計２４
０例の無作為化患者を計画した（治療群当たり８０例）。
本試験の無作為化被験者背景を下の図８に示す。
Figure 2018065816
本試験におけるｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（「ＩＴＴ」）集団の被験者のベース
ライン脂質パラメータを下の表９に示す。データは中央値（四分位範囲）で表されている
。
Figure 2018065816
３つのＩＴＴ亜集団それぞれについて、炎症に関連する評価項目におけるベースライン
値、治療終了時の値およびベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセン
トの中央値のまとめを表１０に示す。
表１０および対応する図５に示される通り、４ｇ／日ＡＭＲ１０１試験群の患者では、
ｈｓＣＲＰのプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースラインに比して−３６．０％
（ｐ＜０．０１）、Ｌｐ−ＰＬＡ２のプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースライ
ンに比して−１３．６％（ｐ＜０．００１）となり、ＩＣＡＭ−１、ｏｘ−ＬＤＬおよび
ＩＬ−６のプラセボ補正した変化の中央値にはベースラインに比して統計的有意性はみら
れなかった。
また、表１０および対応する図５に示される通り、２ｇ／日ＡＭＲ１０１試験群の患者
では、ｈｓＣＲＰのプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースラインに比して−１０
．１％（ｐ＞０．０５）となり、ＩＣＡＭ−１、ｏｘ−ＬＤＬ、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびＩ
Ｌ−６のプラセボ補正した変化の中央値にはベースラインに比して統計的有意性がみられ
なかった。
３つのＩＴＴ亜集団それぞれについて、ベースラインｈｓ−ＣＲＰ値、治療終了時のｈ
ｓ−ＣＲＰ値およびベースラインから試験終了時までのｈｓ−ＣＲＰ値のプラセボ補正変
化パーセントの中央値のまとめを表１１に示す。
表１１および対応する図６Ａに示される通り、２ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者では
、スタチン併用療法に関係なく、ｈｓＣＲＰ値のプラセボ補正した変化の中央値にはベー
スラインに比して統計的有意性がみられなかった。しかし、４ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群
の患者では、ｈｓＣＲＰ値のプラセボ補正した変化の中央値が、スタチン併用療法を受け
ていない場合には−２７．４％（ｐ＜０．０５）、スタチン併用療法を受けている場合に
は−６７．９％（ｐ＜０．０１）であった。
実施例４．ＡＮＣＨＯＲ試験
スタチン療法を受けていても空腹時トリグリセリド値が２００ｍｇ／ｄｌ以上、５００
ｍｇ／ｄｌ未満である患者（２つの適格化参加値の平均値が１８５ｍｇ／ｄｌ以上であり
、かつ少なくとも一方の値が２００ｍｇ／ｄｌ以上であることが必要）における９６％超
Ｅ−ＥＰＡの有効性および安全性を評価するため、１２週間の多施設プラセボ対照無作為
化二重盲検試験を実施した。本試験の第一の目的は、スタチン療法でＬＤＬ−Ｃ目標値を
目指す治療を受けているが、心血管疾患のリスクが高く、空腹時ＴＧ値が２００ｍｇ／ｄ
Ｌ以上、５００ｍｇ／ｄＬ未満である患者の空腹時ＴＧ値低下における９６％超Ｅ−ＥＰ
Ａ ２ｇ／日および４ｇ／日の有効性をプラセボと比較して判定することであった。
本試験の第二の目的は以下の通りであった：
・９６％超Ｅ−ＥＰＡ ２ｇ／日および４ｇ／日の安全性および忍容性を判定すること
；
・総コレステロール（ＴＣ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ
）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレス
テロール（ＨＤＬ−Ｃ）および超高密度リポタンパク質コレステロール（ＶＨＤＬ−Ｃ）
を含めた脂質およびアポリポタンパク質プロファイルに対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果
を判定すること；
・ベースラインから第１２週までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−Ｐ
ＬＡ２）に対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果を判定すること；
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の粒子数および粒子径に対する９６％超Ｅ−ＥＰＡ
の効果を判定すること；
・酸化ＬＤＬに対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果を判定すること；
・空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）およびヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）に対する
９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果を判定すること；
・インスリン抵抗性に対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果を判定すること；
・高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）に対する９６％超Ｅ−ＥＰＡの効果を判定
すること；
・赤血球膜内および血漿リン脂質内への脂肪酸取込みに対する９６％超Ｅ−ＥＰＡ
２ｇ／日および４ｇ／日の効果を判定すること；
・ベースライン空腹時ＴＧ値と空腹時ＴＧ値低下との間の関係を検討すること；ならび
に
・血漿中および赤血球膜中脂肪酸濃度の変化と空腹時ＴＧ値の低下との間の関係を検討
すること。
本試験の母集団は、ボディマスインデックスが４５ｋｇ／ｍ２以下、空腹時ＴＧ値が２
００ｍｇ／ｄｌ以上、５００ｍｇ／ｄｌ未満であり、安定用量のスタチン療法（エゼチミ
ブの有無を問わない）を受けている１８歳超の男女であった。スタチンはアトルボスタチ
ン（ａｔｏｒｖｏｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチンまたはシンバスタチンでなければなら
ないこととした。無作為化のためのＬＤＬ−Ｃ／ＴＧベースライン適格化測定前に４週間
以上、スタチンの用量が安定していなければならないこととした。スタチン用量は、ＬＤ
Ｌ−Ｃ／ＴＧベースライン適格化測定の時点で患者がそのＬＤＬ−Ｃ目標値に達している
のに最適な用量とした。試験終了時まで同種類・同用量のスタチンを継続した。
脂質を変化させるスタチン以外の薬剤（ナイアシン２００ｍｇ／日超、フィブラート、
魚油、オメガ３脂肪酸を含有するその他の製品または脂質を変化させる効果を有する可能
性のある他の薬草製品もしくは栄養補助食品）を単独で、またはスタチン療法（エゼチミ
ブの有無を問わない）と併用して服用している患者については、脂質を変化させるスタチ
ン以外の治療法をスクリーニング時に安全に中止することができなければならないことと
した。
ＣＶＤのリスクの高い患者、すなわち、国立コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ
）成人治療委員会（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ）III（ＡＴＰIII）ガ
イドラインで定義される臨床的冠動脈心疾患（ＣＨＤ）または臨床的ＣＨＤのリスク同等
物（１０年リスクが２０％超）のある患者については、本試験への参加に適格であるとし
た。このような患者には以下に挙げるいずれかの基準を有する患者が含まれていた：（１
）臨床的冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、症候性頸動脈疾患（ＣＡＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ
）、腹部大動脈瘤のいずれかの既知のＣＶＤ；または（２）糖尿病（１型または２型）。
患者約６４８例を米国にある約８０の施設で無作為化した。試験は、（１）食事と生活
習慣の安定化、脂質を変化させるスタチン以外の治療法の休薬ならびにＬＤＬ−Ｃおよび
ＴＧの適格化期間を含む６〜８週間のスクリーニング期間と（２）１２週間の二重盲検無
作為化プラセボ対照治療期間の２つの試験期間からなる１８〜２０週間の第３相多施設試
験であった。
スクリーニング期間および二重盲検治療期間中、全来院を定められた時間の±３日以内
に実施することとした。試験参加期間を通じて、全患者にスクリーニング時に服用してい
た用量と同じ用量でスタチン製品（エゼチミブの有無を問わない）の服用を継続させた。
６〜８週間のスクリーニング期間には、食事と生活習慣の安定化、脂質を変化させるス
タチン以外の治療法の休薬ならびにＬＤＬ−ＣおよびＴＧの適格化期間が含まれていた。
無作為化前、全患者に６週間（スクリーニング時にエゼチミブの有無を問わず脂質を変化
させる安定なスタチン療法を受けている患者）または８週間（スクリーニング時に当時受
けていた脂質を変化させるスタチン以外の治療法の休薬が必要な患者）のスクリーニング
来院（来院１）を以下の通りに実施した：
・休薬が不要な患者：来院１（第−６週）にスクリーニング来院を実施した。適格患者
を４週間の食事と生活習慣の安定化の期間に移行させた。スクリーニング来院時、全患者
に国立コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅ
ｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）の治療法としての生活改善（Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃ Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ Ｃｈａｎｇｅｓ）（ＴＬＣ）による食事療法の重
要性に関するカウンセリングを実施し、この食事療法に従う方法について基本的な指導を
行った。
・休薬が必要な患者：来院１（第−８週）にスクリーニング来院を実施した。スクリー
ニング来院時、適格患者に６週間の休薬期間を開始させた（すなわち、最初のＬＤＬ−Ｃ
／ＴＧ適格化来院前の６週間の休薬）。患者にＮＣＥＰのＴＬＣ食事療法に関するカウン
セリングを実施し、この食事療法に従う方法について基本的な指導を行ったスクリーニン
グ検査の結果から参加に適格でないと判断された患者には現地職員が連絡を取り、以前服
用していた脂質を変化させる薬剤を再開するよう指示した。
４週間の食事と生活習慣の安定化期間または６週間の食事と生活習慣の安定化および休
薬期間の終了時、適格患者を２週間のＬＤＬ−ＣおよびＴＧ適格化期間に移行させ、来院
２（第−２週）および来院３（第−１週）に患者の空腹時ＬＤＬ−Ｃ値およびＴＧ値を測
定した。適格患者が１２週間の二重盲検治療期間に移行するには平均空腹時ＴＧ値が５０
０ｍｇ／ｄＬ以上、１５００ｍｇ／ｄＬ以下（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ以上、１６．９４ｍ
ｍｏｌ／Ｌ以下）でなければならなかった。平均空腹時ＬＤＬ−Ｃ値が４０ｍｇ／ｄＬ以
上、１００ｍｇ／ｄＬ未満、平均空腹時ＴＧ値が２００ｍｇ／ｄＬ以上、５００ｍｇ／ｄ
Ｌ未満でなければならないこととした。適格化のためのＬＤＬ−Ｃ値およびＴＧ値は、来
院２（第−２週）と来院３（第−１週）の値の平均値（算術平均値）に基づくものであっ
た。患者の来院２と来院３の平均ＬＤＬ−Ｃ値および／またはＴＧ値が試験への参加に必
要な範囲外にあった場合、１週間後の来院３．１に空腹時脂質プロファイルを追加で収集
した。来院３．１に３つ目の試料を採取した場合、来院３と来院３．１の値の平均値（算
術平均値）に基づいて試験への参加を判断した。
空腹時ＬＤＬ−Ｃ値およびＴＧ値が適格であることを確認した後、適格患者を１２週間
の無作為化二重盲検治療期間に移行させた。来院４（第０週）に患者を以下の治療群の１
つに無作為に割り付けた：
・９６％超Ｅ−ＥＰＡ ２ｇ／日、
・９６％超Ｅ−ＥＰＡ ４ｇ／日または
・プラセボ。
本試験では、治療群当たり約２１６例を無作為化した。層別化はスタチンの種類（アト
ルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）、糖尿病の有無および性別によっ
て実施した。本試験の無作為化被験者のベースラインパラメータを下の表１２に示す。効
果の低いスタチンレジメンにはシンバスタチン５〜１０ｍｇ／日の投与が含まれ；効果が
中程度のスタチンレジメンにはロスバスタチン５〜１０ｍｇ／日、アトルバスタチン１０
〜２０ｍｇ／日、シンバスタチン２０〜４０ｍｇ／日またはシンバスタチン１０〜２０ｍ
ｇ／日とエゼチミブ５〜１０ｍｇ／日の投与が含まれ；効果の高いスタチンレジメンには
ロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、シンバスタ
チン８０ｍｇ／日またはシンバスタチン４０〜８０ｍｇ／日とエゼチミブ５〜１０ｍｇ／
日が含まれていた。
Figure 2018065816
本試験におけるｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（「ＩＴＴ」）集団の被験者のベース
ライン脂質パラメータを下の表１３に示す。データは中央値（四分位範囲）で表されてい
る。
Figure 2018065816
二重盲検治療期間中、来院５（第４週）、来院６（第１１週）および来院７（第１２週
）に有効性および安全性評価のために患者を施設に再来院させた。
来院４（第０週）に適格患者を無作為に割り付け、１２週間の二重盲検治療期間中、９
６％超Ｅ−ＥＰＡ ２ｇ／日、９６％超Ｅ−ＥＰＡ ４ｇ／日またはプラセボを経口投与
した。
９６％超Ｅ−ＥＰＡは１ｇの液体を満たした楕円形のゼラチンカプセルに入れて与えた
。模擬プラセボカプセルには軽質流動パラフィンを充填し、９６％超Ｅ−ＥＰＡ含有量を
０ｇとした。９６％超Ｅ−ＥＰＡカプセルを食物とともに服用させた（すなわち、食事中
または食事終了時）。
二重盲検治療期間中、患者には午前に２カプセル（９６％超Ｅ−ＥＰＡまたは模擬プラ
セボ）、夜に２カプセル、１日当たり計４カプセル服用させた。
９６％超Ｅ−ＥＰＡ ２ｇ／日治療群の患者には午前と夜に９６％超Ｅ−ＥＰＡ １ｇ
を１カプセルと模擬プラセボを１カプセル服用させた。
９６％超Ｅ−ＥＰＡ ４ｇ／日治療群の患者には９６％超Ｅ−ＥＰＡ １ｇを午前と夜
に２カプセル服用させた。
プラセボ群の患者には模擬プラセボを午前と夜に２カプセル服用させた。
二重盲検治療期間の主要有効性変数は、ベースラインから第１２週の評価項目までのＴ
Ｇの変化パーセントとした。二重盲検治療期間の副次有効性変数には以下のものを含めた
：
・ベースラインから第１２週の評価項目までの総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポ
タンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、計算非ＨＤＬ−Ｃおよび超低密
度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）の変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までの超低密度リポタンパク質ＴＧの変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏ Ａ−I）、ア
ポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）およびａｐｏ Ａ−I／ａｐｏ Ｂ比の変化パーセン
ト；
・ベースラインから第１２週までのリポタンパク質（ａ）の変化パーセント；
・核磁気共鳴で測定したＬＤＬの粒子数および粒子径のベースラインから第１２週まで
の変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までのレムナント様粒子コレステロールの変化パーセント
；
・ベースラインから第１２週までの酸化ＬＤＬの変化パーセント；
・ベースラインから第１２週までのＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃの変化；
・ホメオスタシスモデル評価によるインスリン抵抗性指数によって評価したインスリン
抵抗性のベースラインから第１２週までの変化；
・ベースラインから第１２週までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−Ｐ
ＬＡ２）の変化パーセント（Ｌｐ−ＰＬＡ２）；
・ベースラインから第１２週までの細胞内接着分子−１の変化；
・ベースラインから第１２週までのインターロイキン−２の変化；
・ベースラインから第１２週までのプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１の変化。た
だし、このパラメータは適切な保管条件の整った施設でのみ収集する；
・ベースラインから第１２週までのｈｓＣＲＰの変化；ならびに
・ＥＰＡ、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキド
ン酸（ＡＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、ＥＰＡ／ＡＡの比、オレイン酸／
ステアリン酸（ＯＡ／ＳＡ）の比および総オメガ−６酸に対する総オメガ−３酸の比を含
めたドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸およびオレイン酸の血漿中濃度および赤血球膜中含有量のベースラインから第１２週
までの変化。
安全性評価には有害事象、臨床検査測定値（化学的検査、血液学的検査および尿検査）
、１１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサインおよび理学検査所見を含めた。
ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、計算非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃについて
、ベースラインを来院４（第０週）とその前の脂質適格化来院時（来院３［第−１週］ま
たは場合により来院３．１）の測定値の平均値と定めた。その他の有効性パラメータのベ
ースラインはいずれも来院４（第０週）の測定値とした。
ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、計算非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃについて
、第１２週の評価項目を来院６（第１１週）と来院７（第１２週）の測定値の平均値と定
めた。
その他の有効性パラメータの第１２週評価項目はいずれも来院７（第１２週）の測定値
とした。
治療法を因子としベースラインＴＧ値を共変量とする共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの
二元配置分析を用いて、主要有効性解析を実施した。各治療群および各比較の最小二乗平
均値、標準誤差および両側９５％信頼区間を計算した。副次有効性変数の解析にも同じ二
元配置ＡＮＣＯＶＡモデルを用いた。
ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団で主要解析を繰り返し、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａ
ｔ集団の結果のロバスト性を確認した。
ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化について、非劣性マージン６％および有意水準０
．０５を用いて、９６％超Ｅ−ＥＰＡ投与群とプラセボ群との間で非劣性試を実施した。
次に挙げる重要な副次有効性パラメータについては、第１種過誤率を制御するため、ダ
ネット検定を用いて治療群を比較した：ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、
ＶＬＤＬ−Ｃ、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびａｐｏ Ｂ。残りの副次有効性パラメータについて
はダネット検定を用いず、ＡＮＣＯＶＡの出力結果が記述的であるとみなした。
安全性の評価は主として有害事象の発生率、臨床検査による評価、バイタルサインおよ
び１２誘導ＥＣＧに基づくものとした。主要有効性変数はベースラインから第１２週まで
の空腹時ＴＧ値の変化パーセントとした。治療群当たり完了患者１９４例の標本数で９０
．６％の検定力が得られ、空腹時ＴＧ値のベースラインからの変化パーセントについて９
６％超Ｅ−ＥＰＡとプラセボとの間に１５％の差が検出され、ＴＧ測定値の標準偏差が４
５％、有意水準がｐ＜０．０５であると推定された。
空腹時ＬＤＬ−Ｃに関するこれまでのデータから、被験薬とプラセボとの間のベースラ
インからの変化パーセントの差が２．２％、標準偏差が１５％であることがわかった。治
療群当たり完了患者１９４例の標本数で８０％の検定力が得られ、ＬＤＬ−Ｃの反応につ
いて６％のマージン以内で９６％超Ｅ−ＥＰＡ ４ｇ／日とプラセボとの間に非劣性（ｐ
＜０．０５、片側）が示された。無作為化から二重盲検治療期間終了までの脱落率を１０
％に調節するため、計６４８例の無作為化患者を計画した（治療群当たり２１６例）。
３つのＩＴＴ亜集団それぞれについて、炎症に関連する評価項目におけるベースライン
値、治療終了時の値およびベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変化パーセン
トの中央値のまとめを表１０に示す。
表１０および対応する図５に示される通り、４ｇ／日ＡＭＲ１０１試験群の患者では、
ｈｓＣＲＰのプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースラインに比して−２２．０％
（ｐ＜０．００１）、Ｌｐ−ＰＬＡ２のプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースラ
インに比して−１９．０％（ｐ≦０．０００１）、ｏｘ−ＬＤＬのプラセボ補正変化パー
セントの中央値がベースラインに比して−１３．３％（ｐ≦０．０００１）となり、ＩＣ
ＡＭ−１およびＩＬ−６のプラセボ補正した変化の中央値にはベースラインに比して統計
的有意性はみられなかった。
また、表１０および対応する図５に示される通り、２ｇ／日ＡＭＲ１０１試験群の患者
では、ｈｓＣＲＰのプラセボ補正変化パーセントの中央値がベースラインに比して−６．
８％（ｐ＞０．０５）、Ｌｐ−ＰＬＡ２値のプラセボ補正変化パーセントの中央値がベー
スラインに比して−８．０％（ｐ＜０．００１）となり、ＩＣＡＭ−１、ｏｘ−ＬＤＬお
よびＩＬ−６のプラセボ補正した変化の中央値にはベースラインに比して統計的有意性が
みられなかった。
３つのＩＴＴ亜集団それぞれについて、ベースラインｈｓ−ＣＲＰ値、治療終了時のｈ
ｓ−ＣＲＰ値およびｈｓ−ＣＲＰ値のベースラインから試験終了時までのプラセボ補正変
化パーセントの中央値のまとめを表１１に示す。
表１１および対応する図６Ｂに示される通り、２ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者では
、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン併用療法に関係なくプラセボ
補正後ｈｓＣＲＰ値の中央値に統計的に有意な変化（ベースライン比）はみられなかった
。４ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者においても、シンバスタチン併用療法を受けている
場合にはプラセボ補正後ｈｓＣＲＰ値の中央値に統計的に有意な変化（ベースライン比）
はみられなかった。しかし、４ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者において、ロスバスタチ
ン併用療法を受けている場合にはプラセボ補正後ｈｓＣＲＰ値の中央値が−３１．４％変
化し（ベースライン比）、アトルバスタチン併用療法を受けている場合には同値が−３６
．７％変化した（ベースライン比）。
表１１および対応する図６Ｂに示される通り、２ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者では
、効果の低いスタチン療法、効果が中程度のスタチン療法または効果の高いスタチン療法
の併用に関係なく、プラセボ補正後ｈｓＣＲＰ値の中央値に統計的に有意な変化（ベース
ライン比）はみられなかった。４ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群においても、効果の低いスタ
チン療法（例えば、シンバスタチン５〜１０ｍｇ／日）を併用している場合にはプラセボ
補正後ｈｓＣＲＰ値の中央値に統計的に有意な変化（ベースライン比）はみられなかった
。しかし、４ｇ／日ＡＭＲ１０１治療群の患者において、効果が中程度のスタチン療法（
ベースライン比、ｐ＜０．０１）（例えば、ロスバスタチン５〜１０ｍｇ／日、アトルバ
スタチン１０〜２０ｍｇ／日、シンバスタチン２０〜４０ｍｇ／日またはシンバスタチン
１０〜２０ｍｇ／日とエゼチミブ５〜１０ｍｇ／日）を併用している場合にはプラセボ補
正後ｈｓＣＲＰ値の中央値が−２２．８％変化し、効果の高いスタチン療法（例えば、ロ
スバスタチン２０〜４０ｍｇ／日、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、シンバスタチ
ン８０ｍｇ／日またはシンバスタチン４０〜８０ｍｇ／日とエゼチミブ５〜１０ｍｇ／日
）を併用している場合には同値が−２８．６％変化した（ベースライン比、ｐ＜０．０５
）。
Figure 2018065816
Figure 2018065816
Figure 2018065816
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Claims (24)

  1. ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも約６％の対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）値を低下させ
    る方法であって、前記対象の前記ｈｓ−ＣＲＰ値を低下させるのに効果的な期間、エイコ
    サペンタエン酸またはその誘導体を約３．５ｇ〜約４ｇ含む医薬組成物を前記対象に連日
    投与することを含む方法。
  2. 前記対象のベースライントリグリセリド値が約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌである、請求
    項１に記載の方法。
  3. 前記対象がスタチン療法または安定なスタチン療法を受けている、請求項２に記載の方
    法。
  4. 前記医薬組成物が、存在する全脂肪酸の少なくとも９０重量％のエイコサペンタエン酸
    エチルを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記医薬組成物がカプセルに封入されている、請求項１に記載の方法。
  6. 前記カプセルがゼラチンを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記対象に前記カプセルを毎日１〜４個投与する、請求項６に記載の方法。
  8. 前記対象のＨｂＡ１ｃ値が少なくとも約６．８％である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記期間が約１２週間であり、前記対象の前記ｈｓ−ＣＲＰ値が、安定なスタチン療法
    を受けており、かつ前記医薬組成物を投与されていないプラセボ対照に比して少なくとも
    約５％低下する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ｈｓ−ＣＲＰ値が、前記プラセボ対照に比して少なくとも約１０％減少する、請求
    項９に記載の方法。
  11. ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも６．８％、ベースライントリグリセリドが約１５０〜４９９
    ｍｇ／ｄｌであり安定なスタチン療法を受けている対象の高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）
    を低下させる方法であって、エイコサペンタエン酸またはその誘導体を約３．５〜約４ｇ
    含む医薬組成物を前記対象に約１２週間投与し、前記対象の前記ｈｓ−ＣＲＰ値をベース
    ラインに比して減少させることを含む方法。
  12. 前記医薬組成物の投与前に前記対象のＨｂＡ１ｃ値が少なくとも６．８％であることを
    特定することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記医薬組成物の投与後にＨｂＡ１ｃ値が少なくとも５％減少していることを確認する
    ことをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記ｈｓＣＲＰ値が、安定なスタチン療法を受けており、ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも６
    ．８％、ベースライントリグリセリドが約１５０〜４９９ｍｇ／ｄｌであり、前記医薬組
    成物を投与されていないプラセボ対照に比して少なくとも５％減少する、請求項１３に記
    載の方法。
  15. 前記スタチンがアトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群よ
    り選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記対象および前記プラセボ対照が、ナイアシン併用療法もフィブラート併用療法も受
    けていない、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記医薬組成物が、存在する全脂肪酸の少なくとも９０重量％のエイコサペンタエン酸
    エチルを含む、請求項１１に記載の方法。
  18. 必要とする対象のｈｓＣＲＰ値を減少させる方法であって、
    （ａ）空腹時ベースライントリグリセリド値が約２００ｍｇ／ｄｌ〜約１５００ｍｇ／ｄ
    ｌである対象を特定することと、
    （ｂ）前記対象の前記ｈｓＣＲＰ値を減少させるのに効果的な期間、存在する全脂肪酸の
    少なくとも約９０重量％のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物を前記対象に１
    日当たり約２ｇ〜約４ｇ投与することと
    を含む方法。
  19. 前記対象に前記組成物を１日当たり１〜４回投与する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記対象が、脂質を変化させる治療法を併用していない、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記対象に前記医薬組成物を投与する前に前記対象のベースライン脂質プロファイルを
    測定する段階をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記期間が約１２週間であり、（ａ）トリグリセリド値をベースラインに比して減少さ
    せる；（ｂ）ＩＣＡＭ−１値をベースラインに比して減少させる；（ｃ）ｏｘ−ＬＤＬ値
    をベースラインに比して減少させる；（ｄ）ＩＬ−６値をベースラインに比して減少させ
    る；および／または（ｅ）ｈｓＣＲＰ値をベースラインに比して減少させる効果を有する
    、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記対象が、（ａ）ベースラインに比して少なくとも約５％のプラセボ補正したトリグ
    リセリド値減少；（ｂ）ベースラインに比して、１０％未満のプラセボ補正したＩＣＡＭ
    −１値増大もしくは少なくとも約１％のプラセボ補正したＩＣＡＭ−１値減少；（ｃ）ベ
    ースラインに比して、１０％未満のプラセボ補正したｏｘ−ＬＤＬ値増大もしくは少なく
    とも約１％のプラセボ補正したｏｘ−ＬＤＬ値減少；（ｄ）ベースラインに比して、１０
    ％未満のプラセボ補正したＬｐ−ＰＬＡ２値増大もしくは少なくとも１％のプラセボ補正
    したＬｐ−ＰＬＡ２値減少；（ｅ）ベースラインに比して、１５％未満のプラセボ補正し
    たＩＬ−６値増大もしくは少なくとも１％のプラセボ補正したＩＬ−６値減少；および／
    または（ｆ）ベースラインに比して少なくとも５％のプラセボ補正したｈｓＣＲＰ値減少
    のうちの１つ以上を示す、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記対象が糖尿病である、請求項１８に記載の方法。
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