CN1387848A - 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作 - Google Patents

使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作 Download PDF

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Abstract

公开了使用噻唑烷二酮衍生物及有关的抗高血糖剂治疗葡萄糖耐量降低的患者的新方法,以便防止或延缓这些患者中非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的发作。

Description

使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛 素依赖性糖尿病(NIDDM)的发作
                       技术领域
本发明涉及一些能用来治疗葡萄糖耐量降低从而防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)发作的化合物。更具体地说，本发明在一项实施方案中涉及对患者施用某些已知的噻唑烷二酮衍生物和有关的抗高血糖剂，它们能降低空腹胰岛素浓度并使人体恢复正常的葡萄糖耐量，从而防止或延缓NIDDM或由它造成的并发症的发作。
                      背景技术
糖尿病是世界范围最流行的慢性病症之一，患者及其家庭以及社会都承受了相当大的个人及财政负担。存在着不同类型的糖尿病，它们的病因及病原体各异。例如，糖尿病是一种以高血糖和糖尿为特征的碳水化合物代谢障碍，是由胰岛素产生或利用不足造成的。
糖尿病常常由某些处于危险中的群体发生，一种这样的群体是葡萄糖耐量降低(IGT)的个体。葡萄糖耐量降低是处在症状明显的非胰岛素依赖性糖尿病和正常葡萄糖耐量之间的一种中间状态，其中，在用饭后2小时血浆葡萄糖浓度法测定时，受侵袭的患者饭后葡萄糖响应反常。这种IGT群体发展成一定形式的糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
NIDDM也称作II型糖尿病，它是主要发生在下述成年人中的一种糖尿病，他们能产生足够使用的胰岛素，但是在外周组织内受胰岛素调节的葡萄糖的利用与代谢方面存在缺陷。已经表明，对于某些患糖尿病的人，一种遗传因素造成胰岛素和/或胰岛素受体以及/或胰岛素调节的信号转导因子的基因编码变异，从而造成无效的胰岛素和/或胰岛素调节的作用，削弱了葡萄糖的利用或代谢。患有葡萄糖耐量降低的群体以每年5-10％病例的速度发展成NIDDM。
如果不治疗NIDDM，会由于心血管病而造成死亡，也会造成其它的糖尿病并发病，包括视网膜病、肾病和末梢神经病。多年以来对NIDDM的治疗都涉及旨在降低血糖的节食和锻炼相结合的计划。或者是，用口服低血糖剂(例如单独使用磺酰脲或与注射胰岛素相结合)来治疗NIDDM。近来，α-葡萄苷酶抑制剂(例如阿卡糖)显示出在降低饭后血中葡萄糖上升方面有效(Lefevre，et al.， Drugs 1992；44：29-38)。在欧洲和加拿大，主要用于肥胖性糖尿病的另一种治疗药物是一种双胍化合物二甲双胍。
总之，需要一种治疗患葡萄糖耐量降低的患者的方法，以便防止或延缓NIDDM的发作，从而使处在NIDDM危险中的患者减轻症状、改进生活质量、防止急性和慢性并发症、降低死亡率和治疗伴发的疾病。本发明所述的使用所公开的化合物治疗患有葡萄糖耐量降低的患者以防止或延缓NIDDM发生的方法符合这些目标。
适合用来实施本发明的化合物和制造这些化合物的方法是已知的。这些化合物中有一些公开在下述专利中：WO 91/07107；WO92/02520；WO 94/01433；WO 89/08651；日本专利公开69383/92；美国专利4,287,200；4,340,605；4,438,141；4,444,779；4,461,902；4,572,912；4,687,777；4,703,052；4,725,610；4,873,255；4,897,393；4,897,405；4,918,091；4,948,900；5,002,953；5,061,717；5,120,754；5,132,317；5,194,443；5,223,522；5,232,925；和5,260,445。这些专利中公开的活性化合物可作为治疗药剂用来治疗糖尿病、高血糖、高血胆固醇和高血脂。这些专利的公开内容，特别是其中公开的活性化合物及其制备方法，在本文中引用作为参考。根据本发明，这些化合物可以用来治疗葡萄糖耐量降低(IGT)以便防止或延缓NIDDM及由其造成的并发症的发作。
在上述专利文献中未提到使用本申请中确定的化合物来治疗患有葡萄糖耐量降低的患者以便防止或延缓NIDDM及由它造成的并发症的发作。
                        发明内容
本发明提供了一种治疗葡萄糖耐量降低以便防止或延缓NIDDM发作的方法。已知葡萄糖耐量降低的患者的NIDDM发展速度比葡萄糖耐量正常的人要快得多(Saad等，New Engl.J.Med.1988；319：1500-6)。如果葡萄糖耐量降低能够恢复正常，则这类患者中NIDDM的进展可以延缓或者防止。
可用于实施本发明的化合物能降低空腹胰岛素浓度，改进胰岛素敏感度和使很多个体的葡萄糖耐量回到正常范围。作为具有上述作用(在恢复葡萄糖耐量方面)的药物，化学式如下的化合物可用于人体的预防性治疗，以便防止或延缓NIDDM的发作。
因此，本发明是式I化合物及其可药用盐的应用。
Figure A0212194300051
其中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子或C1-C5烷基；
R3代表氢原子、C1-C6脂酰基、脂环族酰基、芳酰基、杂环酰基、芳代脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基或芳代烷氧基羰基；
R4和R5相同或不同，各代表氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起代表一个C1-C4亚烷二氧基；
n是1、2或3；
W代表-CH2-、 或CH-OR6基(其中R6代表对R3定义的任何一个原子或基团，可以与R3相同或不同)；
Y和Z相同或不同，各代表氧原子或一个亚氨基(＝NH)。
本发明还是式II化合物或其可药用盐的应用
Figure A0212194300053
其中R11是取代的或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基烷基、苯基、芳酰基、含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环基，或是化学式如下的基团其中R13和R14相同或不同，各代表低级烷基，或者R13与R14彼此直接地或者以被选自氮、氧和硫的杂原子所间断的方式结合成一个5元或6元环；其中R12代表一个键或者低级亚烷基；L1和L2相同或不同，各自为氢或低级烷基，或者L1和L2相结合，形成一个亚烷基。
本发明还是式III化合物及其可药用盐的应用
Figure A0212194300062
其中R15和R16各自独立地代表氢、含1到6个碳原子的低级烷基、含1到6个碳原子的烷氧基、卤素、乙炔基、腈基、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或卤素取代的苄氧基；n是0到4。
本发明还涉及式IV化合物及其可药用的阳离子盐和酸加成盐(当化合物中含碱性氮时)的应用其中虚线代表一个键或没有键；
V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S；
D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17或CH＝CH；
X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；
Y是CH或N；
Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或用以下的相同或不同基团单取代或双取代的苯基：(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；
Z1是氢或(C1-C3)烷基；
R17和R18各自独立地代表氢或甲基；
n是1、2或3。
本发明还涉及式V化合物、它的可药用的阳离子盐或可药用的酸加成盐(当A或B是N时)的应用其中虚线代表一个键或没有键；
A和B各自独立地代表CH或N，条件是，当A或B是N时，另一个是CH；
X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；
n是0或1；
Y1是CHR20或R21，条件是，当n为1和Y1为NR21时，X1是SO2或CO；
Z2是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、
Figure A0212194300072
OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；
R19、R20、R21和R22各自独立地为氢或甲基；
X2和X3各自独立地代表氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟。
本发明还涉及式IV化合物或其可药用盐的应用其中R23是有1到6个碳原子的烷基，有3到7个碳原子的环烷基，苯基或单取代或双取代的苯基，其中的取代基各自独立地为1到6个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。
本发明还提供了式VII化合物或其互变异构形式和/或可药用盐以及/或可药用的溶剂化物的应用。其中A2代表一个烷基，取代的或未取代的芳基，或是芳烷基，其中的亚烷基或芳基部分可以是取代的或未取代的；
A3代表总计最多有3个任选的取代基的苯环；
R24代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的烷基或芳基部分可以是取代的或未取代的)，或是取代或未取代的芳基；或者A2与R24一起代表取代的或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的任选的取代基选自烷基或芳基，或者相邻的取代基与它们所连接的亚甲基碳原子一起形成一个取代或未取代的亚苯基；
R25和R26各代表氢，或者R25和R26一起代表一个键；
X4代表O或S；
n代表从2到6的整数。
本发明还涉及式VIII化合物或其互变异构形式和/或可药用盐以及/或可药用的溶剂化物的应用
Figure A0212194300091
其中：
R27和R28各自独立地代表烷基，取代或未取代的芳基，或是在芳基或烷基部分被取代或未取代的芳烷基；或者R26与R28一起代表一个连结基团，该连接基团由任选取代的亚甲基和另一个任选取代的亚甲基或一个O或S原子构成，亚甲基的任选存在的取代基选自烷基、芳基或芳烷基，或者相邻的亚甲基的取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个取代或未取代的亚苯基；
R29和R30各自代表氢，或者R29和R30一起代表一个键；
A4代表有总计最多3个任选的取代基的苯环；
X5代表O或S；
n代表一个从2到6的整数。
本发明还提供了式IX化合物或其互变异构形式和/或可药用盐以及/或可药用的溶剂化物的应用
Figure A0212194300092
其中：
A5代表一个取代或未取代的芳香杂环基；
A6代表一个总计有最多5个取代基的苯环；
X6代表O、S或NR32，其中R32代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以是取代的或未取代的)或者是取代或未取代的芳基；
Y2代表O或S；
R31代表烷基、芳烷基或芳基；
n代表从2到6的整数。
合适的芳族杂环基包括取代的或未取代的、单环或稠环芳族杂环基，每个环内含有最多4个选自氧、硫或氮的杂原子。
优选的芳族杂环基包括取代基或未取代的有4到7个环原子的单环芳族杂环基，最好是有5或6个环原子。
特别是，芳族杂环基含1、2或3个、尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。
当A5代表一个5元芳族杂环基时，其合适的实例包括噻唑基或噁唑基，尤其是噁唑基。
当A5代表一个6元芳族杂环基时，其合适的实例包括吡啶基或嘧啶基。
合适的R31代表烷基，特别是C1-6烷基，例如甲基。
最好是，A5代表(a)、(b)或(c)的一个基团：
Figure A0212194300101
其中：
R33和R34各自独立地代表氢原子、烷基或是取代或未取代的芳基，或者当R33与R34各自连接到相邻的碳原子上时，则R33与R34与它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中R33与R34一起代表的各碳原子可以是取代的或未取代的；在式(a)基团中，X7代表氧或硫。
在一种有利的情形，R33与R34一起代表一个式(d)基团：其中R35与R36各自独立地代表氢、卤素、取代或未取代的烷基，或者代表烷氧基。
本发明还提供了式X化合物或其互变异构形式和/或可药用盐以及/或可药用的溶剂化物的应用其中：
A7代表一个取代的或未取代的芳基；
A8代表有总计最多5个取代基的苯环；
X8代表O、S或NR39，其中R39代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以是取代的或未取代的)，或者代表取代或未取代的芳基；
Y3代表O或S；
R37代表氢；
R38代表氢或烷基、芳烷基或芳基，或者R37与R38一起代表一个键；
n代表从2到6的整数。
本发明还涉及式XI化合物或其互变异构形式和/或可药用盐以及/或可药用溶剂化物的应用
其中：
A1代表取代或未取代的芳族杂环基；
R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以取代或未取代)或者取代的或未取代的芳基；
A2代表有总计最多5个取代基的苯环；
n代表从2到6的整数。
合适的芳香杂环基包括取代或未取代的、单环或稠环芳族杂环基，每个环中含最多4个选自氧、硫或氮的杂原子。
优选的芳族杂环基包括有4到7个环原子、最好是5或6个环原子的取代或未取代的单环芳族杂环基。
特别是，芳族杂环基含有1、2或3个，尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。
当A1代表5元芳族杂环基时，其合适的实例包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。
当A1代表6元芳族杂环基时，其合适的实例包括吡啶基或嘧啶基。
最好是，A1代表一个式(a)、(b)或(c)基团：其中：
R4和R5各自独立地代表氢原子、烷基或者取代或未取代的芳基，或者当R4和R5各自连接到相邻的碳原子上时，则R4和R5和它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R4和R5一起代表的各碳原子可以是取代的或未取代的；而在式(a)基团中，X代表氧或硫。
本发明还涉及式XII和式XIII化合物或其可药用盐的应用
Figure A0212194300131
其中虚线代表一个键或没有键；R是3到7个碳原子的环烷基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯基或者取代的苯基，其中的取代基是1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟或二(三氟甲基)；R1是1到3个碳原子的烷基；X是O或C＝O；A是O或S；B是N或CH。
一组优选的化合物是其中的虚线代表没有键、R1是甲基、X是O、A是O的式XI化合物。这一组化合物中最优选的是其中的R是苯基、2-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基的化合物。
第二组优选的化合物是其中的虚线代表没有键、R1为甲基、A为O的式XII化合物。这一组中特别优选其中B是CH和R是苯基、对甲苯基、间甲苯基、环己基和2-萘基的那些化合物。其中的B是N、R是苯基的化合物也是特别优选的化合物。
本发明的另一实施方案是药物组合物的使用，在上述治疗方法中将有效数量的上述式I至式XIII化合物与一种可药用的载体一起以单位剂量形式给药。
在本发明的治疗方法中使用的化合物是可以用式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示的5-[4-(苯并二氢吡喃烷氧基)苄基]噻唑烷衍生物及其可药用盐其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、Y和Z的定义如上。
在R1或R2代表烷基的本发明化合物中，该烷基可以是有1到5个碳原子的直链或支链烷基，优选是伯烷基或仲烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。
在R3、R6或R6′代表脂酰基的情形，它优选有1到6个碳原子，可以包括一个或多个碳-碳双键或三键。这类基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基和巴豆酰基。
在R3、R6或R6′代表脂环酰基的情形，它优选是环戊烷甲酰、环己烷甲酰或环庚烷甲酰基。
在R3、R6或R6′代表芳酰基的情形，其芳族部分可以任选地有一个或多个取代基(例如，硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)；这类芳酰基的实例包括苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、间氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、对氨基苯甲酰基、间(二甲基氨基)苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰基和1-萘甲酰基。
在R3、R6或R6′代表一个杂环酰基的情形，其杂环部分优选有一个或多个、最好是一个氧、硫或氮杂原子，并且有4到7个环上原子；这类杂环酰基的实例包括2-呋喃甲酰基、3-噻吩甲酰基、3-吡啶甲酰基(烟酰基)和4-吡啶甲酰基。
在R3、R6或R6′代表芳代脂酰基的情形，其脂族部分可以任选地有一个或多个碳-碳双键或三键，芳基部分可以任选地有一个或多个取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)；这类芳代脂酰基的实施包括苯基乙酰基、对氯苯基乙酰基、苯基丙酰基和肉桂酰基。
在R3、R6或R6′代表一个(C1-C6烷氧基)羰基的情形，其烷基部分可以是对R1和R2定义的那些烷基中的任何一个，但是最好是甲基或乙基，R3、R6或R6′代表的烷氧基羰基因此最好是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在R3、R6或R6′代表一个芳代烷氧基羰基的情形，其芳烷基部分可以是包括在R3、R6或R6′所代表的芳代脂酰基中的任何一种芳烷基，但最好是苄氧基羰基。
在R4和R5代表烷基的情形，它们可以相同或不同，可以是直链或支链的烷基。它们最好有1到5个碳原子，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
在R4和R5代表烷氧基的情形，它们可以相同或不同，可以是直链或支链的基团，最好是有1到4个碳原子。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。或者是，R4和R5可以一起代表一个C1-C4亚烷二氧基，最好是亚甲二氧基或亚乙二氧基。
优选的各类式I化合物如下：
(1)其中的R3代表一个氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或杂环酰基的化合物。
(2)其中的Y代表氧原子；R1和R2相同或不同，各代表一个氢原子或C1-C5烷基；R3代表一个氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或吡啶羰基；R4和R5相同或不同，各代表氢原子、C1-C5烷基或一个C1或C2烷氧基。
(3)如上面(2)中定义的化合物，其中：R1、R2、R4和R5相同或不同，各代表氢原子或C1-C5烷基；n是1或2；W代表-CH2-或＞CO基。
(4)如上面(3)中定义的化合物，其中R3代表氢原子、C1-C5脂酰基、苯甲酰基或烟酰基。
(5)如上面(4)中定义的化合物，其中R1和R4相同或不同，各代表一个C1-C5烷基；R2和R5相同或不同，各代表氢原子或甲基；R3代表氢原子或C1-C4脂酰基。
(6)化合物中的W代表-CH2-或＞CO基；Y和Z都代表氧原子；n是1或2；R1和R4相同或不同，各代表一个C1-C4烷基；R2和R5相同或不同，各代表氢原子或甲基；R3代表氢原子或C1-C4脂酰基。
(7)如上面(6)中定义的化合物，其中n是1。
(8)如上面(6)或(7)中定义的化合物，其中W代表-CH2-基。
式I化合物中优选这样的化合物，其中：
R1是一个C1-C4烷基，优选是甲基或异丁基，最好是甲基；
R2是氢原子或C1-C4烷基，优选氢原子、或甲基或异丙基，更优选氢原子或甲基，最好是甲基；
R3是氢原子、C1-C4脂酰基、芳酰基或吡啶羰基，优选氢原子、乙酰基、丁酰基、苯甲酰基或烟酰基，更优选氢原子或乙酰基、丁酰基或苯甲酰基，最好是氢原子或乙酰基；
R4是氢原子、C1-C4烷基或一个C1或C2烷氧基，优选甲基、异丙基、叔丁基或甲氧基，更优选甲基或叔丁基，最好是甲基；
R5是氢原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，优选氢原子、或甲基或甲氧基，更优选氢原子或甲基，最好是甲基；
n是1或2，最好是1；
Y是氧原子；
Z是氧原子或亚氨基，最好是氧原子；
W是-CH2-或＞C＝O基，优选-CH2-基。
参看通式II，取代基可以是选自硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基的任何1至3个基团，芳酰基可以是苯甲酰基和萘甲酰基。烷基R11可以是1到10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；环烷基R11可以是3到7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基和环庚基；苯基烷基R11可以是7到11个碳原子的苯基烷基，例如苄基和苯乙基。杂环基R11的实例有含1或2个选自氮、氧和硫等杂原子的5元或6元杂环基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。当R11是以下基团时低级烷基R13和R14可以各为1到4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。当R13和R14彼此结合、与相邻的NN原子一起形成以下形式的5元或6元杂环基时此杂环基还可以包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，其实例有哌啶子基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基。低级亚烷基R12可以含1到3个碳原子，因此可以是例如亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基。键R12相当于化学结构式中使用的符号“-”、“·”等，或当R12代表这样一个键时，通式II化合物由以下通工II(a)表示。
Figure A0212194300181
于是，当R12是一个键时，在其两边相邻的原子直接结合在一起。作为低级烷基L1和L2的实例，可以提到有1到3个碳原子的低级烷基，例如，甲基和乙基。由L1和L2连接在一起形成的亚烷基是化学式为-(CH2)n-的基团(其中n是从2到6的整数)。上面提到的环烷基、苯基烷基、苯基和杂环基，以及所述的以下杂环基在各个环的任选的位置上可以有1到3个取代基。这些取代的实例有低级烷基(例如甲基、乙基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氯、溴等)和羟基。下述情形也属于通式II的范围，即，化学式为-O-(CH2)m-O-的亚烷二氧基(m为从1到3的整数)，例如亚甲二氧基、连接到环上的两个相邻的碳原子上，形成一个附加的环。
优选的式III化合物是其中的R15和R16各自独立地为氢、含1到6个碳原子的低级烷基、含1到6个碳原子的烷氧基、卤素、乙炔基、腈基、三氟甲基、乙烯基或硝基，n为1或2的那些化合物及其可药用的盐。
优选的式IV化合物是其中的虚线代表没有键，特别是其中的D是CO或CHOH的那些化合物。更优选的是其中V是-CH＝CH-、-CH＝N-或S，n是2，尤其是其中的X是O和Y是N、X是S和Y是N、X是S和Y是CH、或者X是-CH＝N-和Y是CH的那些化合物。在最优选的化合物中，X是O或S，Y是N，形成一个噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基；特别是2-[(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基或取代的苯基]-5-甲基-4-噁唑基。
优选的式V化合物是：
a)其中的虚线代表没有键，A和B各为CH、X1为CO、n是0、R19为氢、Z2是CH2CH2或CH＝CH、X3是氢的那些化合物，尤其是当X2是氢、2-甲氧基、4-苄氧基或4-苯基时；
b)其中的A和B各为CH、X1是S或SO2、n为0、R19为氢、Z2为CH2CH2、X3为氢的那些化合物，尤其是当X2为氢或4-氯基时。
一组优选的化合物是其中的R23是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、卤代苯基或(C1-C6)烷基苯基的式VI化合物。此组化合物中特别优选的是其中的R23是苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基或环己基的化合物。
就本文中使用的式VII至X化合物而言，术语“芳基”包括苯基和萘基，以苯基为佳，可以任选地有最多5个取代基、优选最多3个选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基的取代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘；优选氯。
术语“烷基”和“烷氧基”是指有最多12个碳原子的直链或支链碳链的基团。
合适的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
合适任何烷基的取代基包括上面在谈到术语“芳基”时提到的那些取代基。
适合任何杂环基的取代基包括最多4个选自烷基、烷氧基、芳基和卤素的取代基，或是在相邻碳原子上的任何2个取代基与它们所连结的碳原子一起可以形成一个芳基，优选苯环，其中该芳基内由两个取代基代表的碳原子本身可以是取代的或未取代的。
下列表列出了本发明化合物的具体实例：
(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(troglitazone)；
4-(2-萘甲基)-1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物；
5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]苄基]-5-甲基噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-[2，4-二氧代-5-苯基噻唑烷-3-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-[N-甲基-N-(苯氧基羰基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-(2-苯氧乙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-(4-氯苯基)乙磺酰]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮(环格列酮)；
5-[[4-(3-羟基-1-甲基环乙基)甲氧基]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-噻二唑烷-2，4-二酮(pioglitazone)；
5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮(englitazone)；
5-[[2-(2-萘甲基)苯并噁唑]-5-基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-(3-苯基脲基)乙氧基]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰]苄基]噻二唑烷-2，4-二酮；
5-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]噁唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；和
5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]苄基]噁唑烷-2，4-二酮。
这里定义的“NIDDM并发症”是指与高血糖有关的心血管并发症或几种代谢与循环障碍，例如抗胰岛素性、血胰岛素过多和/或血胰岛素原过多、胰岛素释放迟缓、高脂血症、视网膜病、末梢神经病、肾病和高血压。
式I至式XIII化合物能进一步形成可药用的碱式盐。
式I至式XIII化合物能进一步形成可药用的酸加成盐和/或碱式盐。所有这些形式均属于本发明的范围。
式I至式XIII化合物的可药用的酸加成盐包括由无毒的无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)衍生的盐，以及由无毒的有机酸(例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等)衍生的盐。因此这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。其它可考虑的盐是氨基酸盐，例如精氨酸盐等和葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐和N-甲基葡糖胺(例如见Berge.S.M.等，“Pharmaceutical Salts”， Jurnal of Pharmaceutical Scieuce1977；66：1-19)。
碱性化合物的酸加成盐是由游离碱形式的化合物与制备盐所要求的足够数量的酸按常规方式接触制得的。将盐形式与碱接触并按常规方式或如上述进行分离可以恢复成游离碱形式。游离碱形式与各个盐形式在某些物理性质方面稍有不同，例如在极性溶剂内的溶解度，但在其它方面就本发明而言，盐与其游离碱形式是等价的。
可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如碱和碱土金属或有机胺。作为阳离子使用的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如见Berge S.M.等，“Pharmaceutical Salts”， Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：1-19)。
酸性化合物的碱加成盐是通过游离酸形式的化合物与制备盐所要求的足量的碱按常规方式接触制得的。将盐形式的化合物与酸接触并按常规方式或如上述将游离酸分离，可以恢复成游离酸形式。游离酸形式与其各个盐在某些物理性质方面稍有不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面就本发明而言，盐与其各自的游离酸形式是等价的。
本发明化合物中有一些可以以未溶剂化的形式和溶剂化的形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式(包括水合形式在内)与未溶剂化的形式是等价的，也包括在本发明的范围之内。某些本发明化合物具有一个或多个手性中心，每个中心可以以不同的构型存在，因此，这些化合物可以形成立体异构体。虽然它们在这里全用有限数目的分子式表示，但是本发明包括个别的分离出的异构体和其混合物(包括外消旋物)这二者的应用。在使用立体有择合成技术或使用旋光化合物作为原料来制备化合物的情形，可以直接制得个别的异构体；另一方面，如果制备了异构体的混合物，则可以用常规的拆分技术得到个别的异构体，或者混合物可以不经拆分就这样使用。
另外，式I至式XIII化合物的噻唑烷或噁唑烷部分可以以互变异构体的形式存在。所有的互变异构体均用式I至XIII表示，也是本发明的一部分。
为了从本发明化合物制备药物组合物，可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以起稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封剂的作用。
在粉剂中，载体是细分的固体，它们与细分的活性组分构成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要的粘合性质的载体按合适的比例混合，压制成所要的形态与大小。
粉剂与片剂优选含有从5％或10％到大约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。“制剂”一词包括带有包封物质的活性化合物剂型，该包封物质作为载体形成一个胶囊，胶囊中加或不加其它载体的活性组分为载体包围，于是载体和活性组分相结合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以以适合口服的固体剂量形式使用。
为制备栓剂，先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，利用搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入大小合适的模具中，令其冷却固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，例如水或水/丙二醇溶液。对于非肠道用注射液，可以在乙二醇水溶液中配制成溶液形式的制剂。
适合口服的水溶液可以通过将活性化合物溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合口服的水基悬浮液可以通过将细分的活性组分与粘性物质一起分散在水中制成，粘性物质的实例有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它熟知的悬浮剂。
还包括计划在使用前不久转化成液体形式制剂以便口服的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。除了活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工及天然甜味剂、分散剂、增稠剂、稳定剂等。
药物制剂最好是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装好的制剂，包装中含有分离数量的制剂，例如装在小瓶或安瓿瓶内的包装好的药片、胶囊和粉末。同样，单位剂量形式可以是胶囊、药片、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是任何包装形式中的适当数目。
单位剂量制剂中的活性组分的数量可以根据活性组分的具体施用情况及效力在0.1mg至100mg、优选0.5mg至100mg的范围内变动或调节。如果需要，组合物中也可以含有其它相容的治疗药物。
在用于治疗处于危险的群体(例如葡萄糖耐量降低者)以便防止或延缓NIDDM及由它引起的并发症的发作时，本发明药学方法中使用的化合物与可药用的载体一起以约为每kg每天0.01mg至20mg的初始剂量服用。优选日剂量范围为每kg约0.01mg至约10mg。但是，此剂量可以随患者的需要、所治疗病症的严重性以及所使用的化合物而变。对于特定情况确定合适的剂量是专业技术人员能够作到的。一般来说，治疗时应从小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。然后按小增量加大剂量，直到达到该条件下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将总日剂量分成每日几份服用。
式I至式XIII化合物在使个体恢复葡萄糖耐量正常状态从而防止或延缓NIDDM发作方面是有价值的药剂。使用优选化合物troglitazone所作的以下试验说明了这些化合物具有所公开的活性。
                   具体实施方式
                      实施例1
在一项事先未知的、随机的门诊病人试验中，以固定剂量、平行组和无效剂对照的方式将试验化合物(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(troglitazone)对葡萄糖耐量和胰岛素敏感度的影响与无效剂作比较。关于葡萄糖耐量降低(IGT)的试验包括2周的普查期和12周的治疗期。56名病人随机地用无效剂或400mg/天的troglitazone治疗。在药物治疗之前和随机治疗6周与12周之后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验(FSIGTT)，以确定胰岛素敏感度。
此项研究涉及的患者是健康相当好的成年人，他们的IGT按照世界卫生组织(WHO)标准用OGTT表示(Harris M.I.，HaddenW.C.，Knowler W.C.，Berrett P.H.，International Criteria forthe Diagnosis of Diabetes and Impaired GlucoseTolerance， Diabetes Care 1985；8(6)：562-7)。大多数征募的患者是患NIDDM症、有妊娠糖尿病史，先前有OGTT反常史的患者或患抗胰岛素性其它指征(冠状动脉病、过度肥胖、血甘油三脂过多和高血压)的患者的亲属。
OGTT根据以下步骤进行：
在10到14小时禁食后在早晨开始试验。禁食期间可以饮水，但不能喝咖啡。试验期间要求患者保持坐姿。试验的早晨不作药物治疗研究，与午餐一起服用。
将5ml静脉血收集到血清分离管中作为基准。
以液体饮料形式在不超过5分钟内口服1.75g/kg体重、最高75g的葡萄糖。
由开始摄入葡萄糖开始计时，每30分钟收集5ml静脉血到血清分离管中，直至2小时。
使每次的血样凝结30分钟。将样品离心，直到用一个形状合适的塑料隔板将凝块与血清分开。从每份样品中用分别的滴管将血清转移到塑料小瓶中，立即冷冻。如果由于任何原因拖延了样品的离心，则将样品尽可能快地冷冻和离心。
按照世界卫生组织(WHO)诊断标准检验口服葡萄糖耐量。
                    WHO诊断标准血清葡萄糖          正常           IGT              糖尿病mg/dL(mmol/L)禁食            ＜140(＜7.8)  ＜140    (＜7.8)     ≥140(≥7.8)2小时           ＜140(＜7.8)  140-199  (7.8-11.1)  ≥200(≥11.1)
                      原始记录1
                      治疗效果
                2小时葡萄糖              禁食胰岛素
                  (mg/dL)                 (UIU/mL)试验化合物A       基准      6周             基准     6周
1             167.00    81.00           14.40    2.00
2             143.00    146.00          9.10     25.70
3             143.00    106.00          4.00     6.20
4             167.00    85.00           12.70    11.30
5             166.00    113.00          13.20    13.30
6             158.00    101.00          20.00    11.30
7             148.00    81.00           8.30     2.00
8             166.00    172.00          21.80    9.30
9             187.00    158.00          22.50    12.20
10            147.00    98.00           12.00    7.70无效剂
1             182.00    155.00          20.70    17.20
2             154.00    125.00          10.30    10.90
3             145.00    155.00          12.30    12.10
4             160.00    133.00          25.90    11.60
5             184.00    177.00          27.70    20.20
6             160.00    193.00          23.90    50.30
7             144.00    145.00          5.50     8.60
8             148.00    132.00          15.40    12.20
9             181.00    229.00          18.10    27.70
10            170.00    141.00          19.80    13.50
OGTT的结果表明，用试验化合物治疗与约70％的试验对象的禁食胰岛素浓度下降和葡萄糖耐量恢复到正常范围有关。除了一个无效剂试验者以外，用无效剂治疗时禁食胰岛素和葡萄糖耐量的情况无明显变化。
                 原始记录1
             OGTT葡萄糖总结(mg/dL)治疗      小时     普  查       6  周       12  周
               (N＝38)     (N＝37)      (N＝19)化合物A   0         105          88           95
      0.5       173          153          157
      1.0       185          151          162
      1.5       170          145          152
      2.0       160          123          131无效剂    0         102          100          99
      0.5       169          164          163
      1.0       184          191          186
      1.5       176          181          176
      2.0       162          155          150
这些结果表明，对于用试验化合物A治疗6周和12周的患者，由OGTT得到的2小时葡萄糖平均值恢复到正常范围，与之相比，服用对照剂时2小时葡萄糖平均值无明显变化。
                  原始记录1
   治疗六周后根据WHO分类由IGT恢复正常的转化率治  疗          普查时的IGT         转变为正常的％化合物A             18                 12(67％)无效剂              19                 7(37％)
此结果表明，根据对患者逐个进行分析，在用试验化合物A治疗后，归入IGT转化成正常葡萄糖耐量一类的患者(67％)比用无效剂时(37％)多得多。
本发明可以表现为其它的特定形式而不偏离发明的精神或基本特点。所述的实施方案在各个方面都只是示例性的，不是对本发明的限制。因此，本发明的范围是由所附权利要求而不是由上述描叙来指明。所有在权利要求等价物的含义和范围内的改动都包括在权利要求的范围之内。

Claims (2)

1.定义如下的式(IX)化合物或其互变异构形式和/或可药用盐和/或可药用的溶剂化物在制造用于治疗葡萄糖耐量降低以便防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的药物中的应用：
Figure A0212194300021
其中：
A5代表一个取代或未取代的芳香杂环基；
A6代表一个总计有最多5个取代基的苯环；
X6代表O、S或NR32，其中R32代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基；
Y2代表O或S；
R31代表氢、烷基、芳烷基或芳基；
n代表从2到6的整数。
2.根据权利要求1的应用，其中的化合物是：
5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
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