CN1189168C - (－)(3－三卤代甲基苯氧基)(4－卤代苯基)乙酸衍生物在治疗耐胰岛素、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(-)(3-三卤甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物的应用，本发明也提供了治疗耐胰岛素、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症的组合物。

Description

(-)(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物在治疗耐胰岛素、 2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症中的应用
相关申请的交叉参考
本申请是申请号为09/325,997(1999年6月4日提交)的申请的部分续展申请，该申请全部结合入本文供参考。
发明领域
本发明涉及(-)(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物和组合物在治疗耐胰岛素、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症中的应用。
发明背景
糖尿病指由多个病因引起的疾病过程，其表征是葡萄糖血浆浓度增高，称为血糖过高。参见，如LeRoith，D.等(编辑)，DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven出版社，美国宾夕法尼亚州费城1996)和其中引用的所有参考文献。根据美国糖尿病协会的估计，糖尿病影响了全球人口的6％左右。未控制的高血糖由于增加了微血管和大血管疾病，包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、脑血管疾病和冠心病的发病危险，故与增加的和过早的死亡率有关。因此，控制葡萄糖体内平衡是治疗糖尿病的关键。
糖尿病有两类主要形式：1型糖尿病(以前称为胰岛素-依赖型糖尿病或IDDM)；2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖的糖尿病或NIDDM)。
1型糖尿病是绝对缺乏胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)的结果。该胰岛素缺乏的表征是在胰腺里Langerhans小岛中β-细胞损坏，这通常引起绝对的胰岛素缺乏。1型糖尿病有两个形式：免疫-介导的糖尿病，病因是细胞介导的自体免疫破坏了胰腺的β细胞；和自发性糖尿病，指没有已知病因的疾病形式。
2型糖尿病的特征在于相对地耐胰岛素，而不是绝对地胰岛素缺乏。2型糖尿病范围从带有相对胰岛素缺乏的占主导的耐胰岛素到带有一些耐胰岛素的占主导的胰岛素缺乏。耐胰岛素是减少胰岛素在很宽浓度范围里实施其生物作用的能力。在耐胰岛素个体中，机体异常地分泌大量胰岛素来补偿该缺乏。当存在不适当量胰岛素来补偿耐胰岛素且不合适地控制葡萄糖时，就会出现葡萄糖不可修复的耐受状态。在许多个体中，胰岛素分泌进一步下降，血浆中葡萄糖浓度水平上升，产生了糖尿病的临床状态。2型糖尿病可能是由于对胰岛素刺激的对主要的胰岛素敏感组织：肌肉、肝脏和脂肪组织中葡萄糖和脂质代谢的调节作用有耐受性而产生的。此对胰岛素反应的耐受性引起了在肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素活化的不足，以及在脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不当。2型糖尿病中，肥胖病人和一些非肥胖病人中的游离脂肪酸水平升高，脂质氧化增加。
患有糖尿病的病人表征是过早形成动脉硬化症，心血管和外周血管疾病的发病率增加。高脂血症是这些疾病的一个重要参与因素。高脂血症是一种疾病，其特征是血液中血清脂质异常地增加，是形成动脉粥样硬化和心脏病的一个重要的危险因素。对于脂质代谢功能失调的综述，可参见，如Wilson，J.等(编辑)，脂质代谢失调，第23章，内分泌学手册(Textbook ofEndocrinology)，第9版，(W.B.Sanders公司，美国宾夕法尼亚州，费城，1998；该应用文献和其中所引的所有文献并入供参考)。血清脂蛋白是循环中脂质的载体。它们根据其密度可分为：乳糜微粒；极低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)；和高密度脂蛋白(HDL)。高脂血症通常可分为原发性和继发性的高脂血症。原发性高脂血症通常是由基因缺陷引起的，而继发性高脂血症通常由其它因素，如各种疾病状态、药物和饮食因素引起。或者，高脂血症是由原发性和继发性高脂血症合并引起的。胆固醇水平升高与许多疾病状态，包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化和黄瘤有关联。
血脂蛋白异常，或血浆中脂蛋白异常是糖尿病中常常发生的疾病，业已显示出是糖尿病人中冠状疾病死亡增加的主要因素之一(参见，如Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)5：1061-1079)。从那时起进行的流行学研究证实，与没有糖尿病的对象相比，患有糖尿病的对象中因冠状疾病死亡是前者的数倍。(参见，如Garcia，M.J.等，糖尿病(1974)23：105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，糖尿病综述(Diabetes Reviews)(1997)5(4)：294-315)。在糖尿病人中业已出现了一些脂蛋白异常性(Howard B.等，Artherosclerosis(1978)30：153-162)。
20世纪70年代起的研究显示，外消旋的2-乙酰氨基乙基(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯氧基)乙酸酯(也称为“卤芬酯”)是治疗2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症症的潜在有效的治疗剂(参见，如Bolhofer，W.，US 3,517,050；Jain，A.等，N.Eng.J.Med.(1975)293：1283-1286；Kudzma，D.等，糖尿病(Diabetes)(1977)25：291-95；Kohl，E.等，糖尿病护理(DiabetesCare)(1984)7：19-24；McMahon，F.G.等，Univ.Mich.Med.Center J.(1970)36：247-248；Simori，C.等，脂质(Lipids)(1972)7：96-99；Morgan，J.P.等，Clin.Pharmacol.Therap.(1971)12：517-524，Aronow，w.S.等，Clin.Pharmacol Ther(1973)14：358-365和Fanelli，G.M.等，J.Pharm.Experimental Therapeutics(1972)180：377-396)。在这些以前的研究中，外消旋的卤芬酯与磺酰脲类合并给药时能观察到其对糖尿病有效。单独使用外消旋的卤芬酯治疗糖尿病人时观察到对葡萄糖的作用极小。但是，会产生明显的副作用，包括来自胃部的胃肠道出血和消化器官溃疡(参见，如Friedberg，S.J.等，Clin.Res.(1986)第34卷，第2号：682A)。
另外，也有一些外消旋卤芬酯与诸如硫酸华法令(warfarin)(也称为3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素或CoumadinTM (Dupont Pharmaceuticals，E.I.Dupont de Nemours and Co.，Inc.，美国威灵顿DE)之间的药物-药物相互作用的证据(参见，如Vesell，E.S.和Passantanti，G.T.，Fed.Proc.(1972)31(2)：538)。CoumadinTM是一种抗凝血剂，通过抑制维生素K依赖的凝血因子(包括因子II、VII、IX和X，和抗凝蛋白C和S)的合成来作用。CoumadinTM据信是被肝微粒体酶(细胞色素P450酶)进行立体特异性地代谢。涉及Coumadin，包括2C9、2C19、2C8、2C18、1A2和3A4、2C9代谢的细胞色素P450同工酶可能是人体肝脏P450的主要形式，它在体内调节数种药物的药物代谢，包括CoumadinTM的抗凝活性。(参见，如Miners，J.O.等，Bri.J.Clin.Pharmacol.(1998)45：525-538)。
抑制CoumadinTM代谢的药物使维生素K依赖的凝固因子进一步减少，这妨碍了凝固较之病人接受该治疗更甚(即，病人的下肢、心或其它部分中会有由血块形成的肺栓塞或脑栓塞的危险)。抗凝血剂剂量的简单减少难以维持机体合适的抗凝固，预防血块的形成。药物-药物相互作用使抗凝血作用增强对可能有从软组织损伤、胃肠道处(即胃溃疡或十二指肠溃疡)或其它损伤(即大动脉瘤)处严重渗血的病人有很大的危险。对于太多的抗凝血的流血会构成医学上的急诊，若不马上进行合适的治疗会引起死亡。
细胞色素P450 2C9也已知涉及其它常用药物，包括苯妥英钠、磺酰尿类(如甲磺丁脲)和一些非甾族抗炎药(如布洛芬)的代谢。对该酶的抑制除了上述对CoumadinTM描述时揭示的那些不良影响外，还引起涉及药物-药物相互作用的其它不良影响。(参见，如Pelkonen，等，Xenobiotica(1998)28：1203-1253；Linn，J.H.和Lu，A.Y.，Clin.Pharmacokinet.1998)35(5)：361-390)。
在卤芬酯用于常规治疗耐胰岛素、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症前需要解决上述困难和缺陷。本发明通过提供减缓耐胰岛素、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症，同时预防副作用特性的组合物和方法。
发明概述
本发明提供了调节哺乳动物2型糖尿病的方法。该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的(-)立体异构体，
Figure C0081129000081
其中R选自羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷氨基、N，N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷酰基氧基取代的低级烷氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基；和X是卤素；其中化合物基本上没有(+)立体异构体。
一些这类方法进一步包括式II化合物：
Figure C0081129000082
其中R2选自苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰基-低级烷基。
一些这类方法进一步包括式III化合物：
式III优选的化合物已知是“(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙基酯”或“(-)卤芬酯”
本发明进一步提供了调节哺乳动物耐胰岛素的方法。该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物的(-)立体异构体。一些这类方法进一步包括式II化合物。一些这类方法进一步包括式III化合物。
本发明进一步提供了改善哺乳动物高脂血症的方法。该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物，一些这类方法包括式II化合物。一些这类方法进一步包括式III化合物。
本发明进一步提供了调节哺乳动物高尿酸血症的方法，该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物。一些这类方法进一步包括式II化合物。一些这类方法进一步包括式III化合物。
本发明也提供了药物组合物。药物组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、II或III化合物。
附图简述
图1显示了通过外消旋卤芬酸(halofenic acid)、(-)卤芬酸和(+)卤芬酸来抑制细胞色素P450 2C9(CYP2C9)活性。在这些化合物浓度增加下测量甲磺丁脲的羟基化。外消旋的卤芬酸抑制CYP 2C9活性的IC50是0.45μM，(+)卤芬酸抑制CYP 2C9的IC50是0.22μM，相反的是，(-)卤芬酸的效力低20-倍，其表观IC50是3.5μM。
图2显示了以250mg/kg的单剂给糖尿病ob/ob小鼠口服外消旋卤芬酯、卤芬酯的(-)对映异构体或卤芬酯的(+)对映异构体。(-)对映异构体的作用最快，作用持续的时间最长。在3-24小时中所有的点与对照相比(-)对映异构体对葡萄糖的减少最有意义(p＜0.05)。外消旋卤芬酯和(+)对映异构体对4.5-24小时中所有的点也是有统计学意义(p＜0.05)。与用(+)对映体和外消旋处理动物的动物相比(其在24小时处血浆葡萄糖各自是306±28.5mg/dl和259.3±20.8mg/dl)，用(-)对映异构体处理的动物在24小时处的血浆葡萄糖浓度为217±16.4mg/dl。在24小时处赋形剂处理的对照组中血浆葡萄糖为408±16.2mg/dl(-)对映异构体比(+)对映异构体在3小时和24小时处都更为有效，且有显著差异(p＜0.05)。
图3显示了外消旋卤芬酯和卤芬酯的(-)和(+)对映异构体在每天口服给予糖尿病ob/ob小鼠后降低血浆葡萄糖浓度的能力。消旋体的给予剂量为250mg/kg/天，对映异构体的给药剂量为125mg/kg/天和250mg/kg/天。用外消旋卤芬酯和其(-)和(+)对映异构体处理的动物中相对于对照动物，其葡萄糖水平明显减少。用低剂量(125mg/kg)(-)和(+)对映异构体处理时，(-)对映异构体在6小时、27小时和30小时处有显著，而(+)对映异构体仅在6小时和27小时处显著。
图4显示了用消旋卤芬酯和卤芬酯的(-)和(+)对映异构体处理糖尿病ob/ob小鼠在每日口服给药后ob/ob小鼠的胰岛素血浆浓度。外消旋体的口服剂量是250mg/kg/天，对映异构体的口服剂量是125mg/kg/天和250mg/kg/天。相对于赋形剂对照，用卤芬酯的外消旋体或对映异构体处理过的动物胰岛素较低。高剂量下，在动物用卤芬酯的(-)和(+)对映异构体处理两天后，在27和30小时时观察到血浆中胰岛素浓度降低程度最大。
图5显示用赋形剂、250mg/kg/天卤芬酯外消旋体、125mg/kg/天和250mg/kg/天的卤芬酯(-)对映异构体或125mg/kg/天或250mg/kg/天的卤芬酯(+)对映异构体5天处理后ob/ob小鼠禁食过夜后的血浆中葡萄糖浓度。对照的动物是高血糖症，其血浆葡萄糖浓度为185.4±12.3mg/dl。用卤芬酯处理的所有动物在降低葡萄糖方面有意义(p＜0.01)。两个高剂量的对映异构体可将葡萄糖降低到接近正常的水平：(-)对映异构体和(+)对映异构体处理的动物分别为127.3±8.0mg/dl和127.2±9.7mg/dl。
图6显示了用赋形剂、250mg/kg/天的外消旋卤芬酯、125mg/kg/天和250mg/kg/天(-)对映异构体或125mg/kg/天或250mg/kg/天卤芬酯的(+)
对映异构体处理ob/ob小鼠达5天后禁食过夜的血浆胰岛素浓度。接受两种剂量的(-)对映异构体的动物中血浆胰岛素水平明显降低。低剂量的卤芬酯(+)对映异构体不降低血浆胰岛素浓度，但高剂量的(+)对映异构体使血浆胰岛素浓度降低。
图7A显示了对Zucker肥胖大鼠(一种耐胰岛素和葡萄糖耐受力受损的模型)给予口服葡萄糖后的血浆葡萄糖浓度。这些动物在口服葡萄糖前5.5小时用赋形剂对照、外消旋的卤芬酯、(-)卤芬酯或(+)卤芬酯进行处理。外消旋的剂量为100mg/kg，两个对映异构体的剂量为50和100mg/kg。在对照动物中，给予葡萄糖后30分钟，血浆中葡萄糖上升到＞250mg/dl，这是葡萄糖耐受力受损的一个指征。在给予葡萄糖后30-60分钟，接受外消旋卤芬酯的大鼠的血糖浓度减少。接受100mg/kg(-)卤芬酯的动物使用血糖浓度降低的程度是所有处理动物中最大的。与用外消旋体或(+)卤芬酯处理的大鼠相比，用(-)卤芬酯处理的动物降低血糖浓度的作用可持续90-120分钟。图7B比较了每组动物中曲线下的增加的面积(AUC)。用两种剂量的(-)卤芬酯处理的组有统计学意义的改变(p＜0.05)。虽然相对于对照组，其它组的AUC也有所减少，但该改变是不明显的。
图8显示了用赋形剂对照、(-)卤芬酯(50mg/kg/天)或(+)卤芬酯(50mg/kg/天)处理5天后Zucker肥胖大鼠中的短期耐胰岛素试验。该试验测量了试验动物的胰岛素敏感性、葡萄糖斜率减少可直接代表测量胰岛素反应。(-)卤芬酯处理过的动物比用赋形剂处理过的动物对胰岛素敏感(p＜0.01)，也比(+)卤芬酯处理过的动物对胰岛素敏感(p＜0.05)。
图9A显示用给药量分别为50mg/kg/天、25mg/kg/天或25mg/kg/天的外消旋卤芬酯、(-)对映异构体或(+)对映异构体处理Zucker糖尿病肥胖大鼠13天后大鼠相对于对照组的血浆胆固醇水平。在(-)对映异构体和消旋体处理过的动物中，血浆中胆固醇水平下降。(+)对映异构体处理过的动物的胆固醇是相对恒定的，而对照动物中胆固醇上升。图9B比较了对照组和处理组之间血浆胆固醇的差异。(-)对映异构体是试验组中最有活性的。
图10A显示用12.5mg/kg/天(低剂量)或37.5mg/kg/天(高剂量)的卤芬酯(-)对映异构体或(+)对映异构体对Zucker糖尿病肥胖大鼠处理14天，其相对于赋形剂对照处理组的血浆胆固醇水平。用高剂量处理的动物中，(-)对映异构体能最大程度上地降低胆固醇。图10B比较了对照组和处理组之间血浆胆固醇的差异。用(-)对映异构体处理动物，低剂量处理7天后和高剂量处理7天和14天后被处理的动物有显著差异。(+)对映异构体只是在用高剂量处理7天后才有统计学意义。
图11A显示用12.5mg/kg/天(低剂量)或37.5mg/kg/天(高剂量)的(-)对映异构体或(+)对映异构体处理Zucker糖尿病肥胖大鼠后相对于赋形剂对照组的血浆甘油三酯水平。用高剂量的(-)对映异构体处理的动物的甘油三酯水平是所有处理组中最低的。图11B比较了对照和处理组之间的血浆甘油三酯水平。第7天，高剂量的(+)和(-)对映异构体都明显降低了血浆甘油三酯。
图12显示了用赋形剂、(-)卤芬酯或(+)卤芬酯处理的Zucker糖尿病肥胖大鼠在0天、第2天、第3天时的血糖浓度。用(-)卤芬酯与赋形剂处理的动物相比，它明显地降低了血糖浓度。
图13显示了C57BL/6J db/db小鼠对照组里和用(-)卤芬酯处理组中的血糖浓度。对照组中血糖浓度随着动物的年龄增加而增加，而(-)卤芬酯处理组中的血糖浓度的增加却被制止或明显减少。
图14显示了C57BL/6J db/db小鼠的对照组和用(-)卤芬酯处理组中的血浆中胰岛素的水平。用(-)卤芬酯处理可保持胰岛素血浆浓度，而对照组中血浆胰岛素浓度进行性地减少。
图15显示C57BL/6J db/db小鼠对照组和用(-)卤芬酯处理组中的非糖尿病小鼠的百分数。(-)卤芬酯处理组组中约30％小鼠没有出现糖尿病(血糖水平＜250mg/dl)而所有的对照组在10周龄处都没有糖尿病。
图16显示了C57BL/6J db/db小鼠的对照组和用(-)卤芬酯处理组中血浆甘油三酯水平。用(-)卤芬酯处理改善了高脂血症，而对照组没有改善。
图17显示了在1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸诱导的高尿酸血的大鼠中(-)卤芬酯和(+)卤芬酯对血浆尿酸水平的作用。口服(-)卤芬酯可明显降低血浆尿酸水平。(+)卤芬酯也可降低血浆尿酸水平，但没有统计学意义。
定义
术语“哺乳动物”非限定性地包括人、家畜(如狗或猫)、农用动物(母牛、马或猪)、猴子、兔子、小鼠和实验室动物。
术语“耐胰岛素”可一般定义为葡萄糖代谢失调。更特定的是，耐胰岛素可定义为胰岛素在很大浓度范围力产生的生物作用能力比预期的生物效应少。(参见，如Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9：387-406和Flier，J.Ann rev.Med.(1983)34：145-60)。耐胰岛素的人对葡萄糖合适代谢的能力下降，对胰岛素治疗的反应不良。耐胰岛素的症状包括肌肉中葡萄糖摄入、氧化和肌肉中贮存时胰岛素活化不足，和在脂肪组织中脂解、和肝脏中葡萄糖产生和分泌时胰岛素抑制的不合适。耐胰岛素会引起或导致卵巢综合征、受损的葡萄糖耐受力(IGT)、妊娠性糖尿病、高血压、肥胖、动脉硬化和各种其它的疾病。最后，耐胰岛素个体会发展到糖尿病的状态。耐胰岛素与耐葡萄糖的关联，血浆甘油三酯的增高和高密度脂蛋白胆固醇浓度的降低，高血压，高血尿酸症，低密度脂蛋白颗粒较小、较稀，和plaminogen活化抑制剂-1)的循环水平较高，被称为“综合症X”(参见，Reaven，G.M.，Physiol.Rev.(1995)75：473-486)。
术语“糖尿病”表示一种疾病或病况，其表征为葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷，它导致不能维持机体合适的血糖水平。这些缺陷的结果是血液中葡萄糖升高，称为“高血糖症”。糖尿病的两个主要形式是1型糖尿病和2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病统称是胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)绝对缺乏的结果。2型糖尿病常常在胰岛素水平正常，或者甚至升高时发生，是由组织对胰岛素不能合适反应引起的。大多数2型糖尿病病人是耐胰岛素的，胰岛素相对缺乏性，即其胰岛素分泌不能补偿外周组织对胰岛素反应的耐受性。另外，许多2型糖尿病人是肥胖的。其它类型的葡萄糖体内平衡的疾病包括受损的葡萄糖耐受力，它是介于正常葡萄糖体内平衡和糖尿病之间的代谢中间状态，以及妊娠糖尿病，它是没有1型或2型糖尿病史的妇女怀孕时产生的葡萄糖不耐性。
术语“继发性糖尿病”是由其它可诊断的病因引起的糖尿病，所述的病因包括：β细胞功能的基因缺陷(如，年幼人长大后发作型的糖尿病，称为“MODY”，它是具有常染色体遗传的2型糖尿病的早期发作形式；参见，如Fajans S.等，Diabet.Med.(1996)(9增补6)：S90-5和Bell，G.等，Annu.Rev.Physiol.(1996)58：171-86；胰岛素作用的遗传缺陷；外分泌胰岛疾病(如血红蛋白沉着、胰腺炎及其纤维变性)；某些内分泌疾病，其中过量的激素干扰了胰岛素作用(如，在肢端肥大症中的生长激素，Cushing综合症中的氢化可的松)；抑制胰岛素分泌的某些药物(如苯妥英)或抑制胰岛素作用的某些药物(如雌激素和糖皮质激素)；和由感染(如，风疹、Coxsakie病毒和CMV)引起的糖尿病；以及其它基因综合症。
美国糖尿病协会列举了2型糖尿病、受损葡萄糖耐受力和妊娠性糖尿病的诊断指南(参见，如，The Expert Committee on the Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care，(1999)第2卷(增补1)：S5-19)。
术语“卤芬酸”指4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸的酸形式。
术语“高血胰岛素症”指血液中胰岛素的水平异常增高。
术语“高血尿酸症”指血液中尿酸水平异常增高。
术语“促泌素”表示刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
术语“血红蛋白”或“Hb”指红细胞中存在的呼吸用染料，它主要供氧转运。血红蛋白分子包括四种多肽亚单位(各自为两个α链系统和两个β链系统)。通过使一个球蛋白和一个亚铁血红素分子(铁-原卟啉络合物)连接形成了每个亚单位。正常成年人溶血素里发现的血红蛋白的主要一类是成熟血红蛋白(称为“HbA”；也称为“HbA0”，以将其与糖化(glycated)血红蛋白(下面称为HbA1，有α2β2亚单位)区分开)。在正常的成人的溶血产物中也可发现痕量组分，如HbA2(α2δ2)。
在成熟血红蛋白HbAs的类别中，有糖化血红蛋白(下面称为“HbA1”，或“糖基化的血红蛋白”)，它可用离子交换树脂进一步分离为HbAla1，HbAla2，HbA1b，和HbA1c。所有的这些亚类具有相同的主要结构，通过使正常血红蛋白HbA和葡萄糖(或葡萄糖-6-磷酸盐或果糖)的β亚单元链中的N-末端的缬氨酸的氨基形成醛亚胺(Schiff碱)，然后通过Amadori重排形成酮胺来稳定该结构。
术语“糖基化血红蛋白”(也称为“HbA1c”，“GHb”，“血红蛋白-糖基化”，“糖尿病控制指数”和“糖血红蛋白”；在此称为“血红蛋白A1c”)指通过血浆葡萄糖使血红蛋白的β-链非酶地糖基化后得到的稳定产物。血红蛋白A1c在血中构成糖化血红蛋白的主要部分。糖基化血红蛋白与血液葡萄糖水平成正比。因此，血红蛋白A1c形成率随着血糖浓度增加而直接增加。由于在红细胞120-天存活期间能以稳定的速率发生糖基化反应，测量糖基化血红蛋白水平反映了个体在2-3个月期间的平均血糖浓度。因此，测定糖基化血红蛋白HbA1c的量可为碳水化合物代谢控制的一个良好指数。因此，最后两个月的血糖水平可在HbA1c比总血红蛋白Hb的比例基础上建立。分析血液中的血红蛋白A1c可用作测量，供长期控制血糖水平(参见，Jain，S.等，Diabetes(1989)38：1539-1543；Peters A.，等，JAMA(1996)276：1246-1252)。
术语糖尿病的“症状”包括，但不限于，多尿、烦渴和多食症。“多尿”表示在给定期间有大量尿通过；“烦渴”表示慢性、过度口渴；“多食症”表示过度摄食。其它的糖尿病症状包括，如对某些感染(特别是真菌和葡萄球菌感染)的易感性增加，恶心和酮酸中毒(血液中酮体产生增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括，但不限于，微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是会引起小血管损伤的并发症。这些并发症包括，如视网膜病(由于眼睛里血管损伤引起的视力损伤或丧失)；神经病(由于到达神经系统的血管损伤引起的神经损伤及足部疾病)；和肾病(由于肾脏里血管的损伤引起的肾损伤)。大血管并发症是通常引起大血管损伤的并发症。这些并发症包括，如心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心脏血管的疾病。参见，如Kaplan，R.M.等，“心血管疾病”HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR，206-242(McGrawHill，美国纽约，1993)。心血管疾病是几种形式之一，包括如高血压、冠心病、中风和风湿性心脏病的统称。外周血管疾病指心脏外任何血管的疾病。它常常会使将血液通往腿和手臂的血管狭窄。
术语“动脉硬化“涵盖了相关领域医生理解和明白的血管疾病和病况。动脉硬化性的心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或局部缺血性心脏病)，脑血管病和外周血管病是动脉硬化的所有临床症状，因此为术语“动脉硬化”和“动脉硬化疾病”所涵盖。
术语“抗高脂血症”指将血液中过量的脂质浓度降低到所需水平。
术语“抗高尿酸血症”将血液中过量的尿酸浓度降低到所需的水平。
术语“高脂血症“指血液中脂质水平异常升高。高脂血症可以至少三个形式出现：(1)高胆固醇血，即胆固醇水平升高；(2)高甘油三酯血，即甘油三酯水平升高；和(3)合并的高脂血症，即高胆固醇血和高甘油三酯血的组合。
术语“调节”指治疗、预防、抑制、增强或引起功能或病情。例如，本发明化合物可通过降低人体的胆固醇来调节高脂血症，从而抑制高脂血症。
术语“治疗”意味着为了抵抗疾病、病况或失调对人进行处理和护理，包括给予本发明化合物来预防症状或并发症的发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、病况或失调。
术语“预防”表示对人进行处理和护理，以便使疾病、病况或失调的症状不发作。
术语“胆固醇”指一种甾类醇，它是细胞膜和髓磷脂鞘的必不可少的成分。胆固醇也可作为甾族激素和胆酸的前体。
本文使用的术语“甘油三酯”(“TGs”)作为常规应用，TGs由三个脂肪酸酯化于甘油分子构成，它可储存脂肪酸，所述的脂肪酸由肌肉细胞使用供产生能量或为脂肪组织摄入和储存。
由于胆固醇和TGs是水不溶的，它们必须以特殊的分子络合物(称为“脂蛋白”)进行包装以转运进入血浆。脂蛋自由于产生过多和/或除去不足而在血浆里积聚。有至少5种区分的脂蛋白，其大小、组成、密度和功能是不同的。在小肠的细胞中，食品脂质被包装成大的脂蛋白络合物，称为“乳糜微粒”，其TG高，胆固醇含量低。在肝脏中，包装TG和胆固醇酯并作为富含TG脂蛋白称为极低密度脂蛋白(“VLDL”)来释放入血浆，其主要功能是内在转运肝脏制造的TGs，或通过脂肪组织释放。通过酶作用，极低密度脂蛋白或降低，或被肝脏摄入，或进一步或转为中密度脂蛋白(“IDL”)。IDL，依次或由肝脏摄入或修饰成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL通过肝脏摄入或降解，或被肝外组织摄入。高密度脂蛋白(“HDL”)在胆固醇逆转运的过程中帮助从外周组织除去胆固醇。
术语“脂肪血不良(dyslipidemia)”指血浆中脂蛋白水平异常，包括脂蛋白水平降低和/或升高(如，LDL、VLDL水平升高，HDL水平降低)。
原发性高脂血症的例子包括，但不限于：
(1)家族性高乳糜微粒血，稀有的基因失调，它引起酶，降解脂肪分子的LP脂肪酶的缺乏。LP脂酶缺乏会导致大量脂肪或脂蛋白在血液中积聚；
(2)家族性高胆固醇血，一种相对常见的基因失调，是在LDL受体基因系列突变导致LDL受体发生故障和/或LDL受体不存在时所引起的疾病。该疾病使得不能有效地由LDL受体清除LDL，从而使血浆中的LDL和总胆固醇水平升高；
(3)家族性组合的高脂血症，也称为多发性脂蛋白-型高脂血症；一种遗传疾病，其中病人和他们直系亲属可在不同的时间出现高胆固醇和高甘油三脂。HDL胆固醇水平常常适度地减少；
(4)家族性阿朴脂蛋白B-100缺陷是相对常见的自噬体湿性基因异常。该缺陷是由单核苷突变，使谷氨酸替代精氨酸，从而降低LDL颗粒对LDL受体的亲和力所引起的。结果，这会导致高的LDL血浆浓度和总胆固醇水平；
(5)家族性β脂蛋白血不良，也称为III型高脂蛋白血，是不常见的遗传疾病，引起血清中TG和具有异常阿朴脂蛋白E功能的胆固醇水平中度到严重地升高。HDL水平通常是正常的；和
(6)家族性高甘油三酯血，是一种常见的遗传疾病，其中血浆VLDL浓度升高。这可引起甘油三酯水平(通常不是胆固醇水平)微升或适度升高，常常伴有血浆HDL水平降低。
继发性高脂血症的危险因素包括，但不限于，(1)疾病的危险因素，如1型糖尿病、2型糖尿病、Cushing综合症、甲状腺功能减退和一些类型的肾衰竭的病史；(2)药物的危险因素，包括控制生育药丸；激素，如雌激素和皮质类固醇；某些利尿剂；和各种β阻断剂；(3)饮食危险因素，包括每个总卡路里中饮食的脂肪摄入超过40％；每个总卡路里中饱和脂肪的摄入大于110％；每天胆固醇摄入大于300毫克；习惯性和过量饮酒；和肥胖。
术语“肥胖”指，根据世界卫生组织的定义，男性的体重指数(BMI)大于27.8kg/m2，女性的体重指数大于27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/高度(m2))。肥胖与各种医学疾病，包括糖尿病和高脂血症有关。肥胖也是形成2型糖尿病的一个危险因素(参见，如Barrett-Conner，E.Epidemol.rev.(1989)11：172-181；和Knowler等，Am.J.Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
“药学上可接受的盐”指药物工业常用的无毒的碱金属、碱土金属和铵盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐和鱼精蛋白锌盐，它们可用本技术领域公知的方法制备。术语也包括无毒的酸加成盐，通过使本发明的化合物与合适的有机酸或无机酸反应来制备。代表性的盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐(napsylate)等。
“药学上可接受的酸加成盐”指保留了生物效应和游离碱性质的盐，它们不是生物学上不利的，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，和诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等有机酸形成所述的盐。对于药学上可接受的酸加成盐作为前体药物的描述可参见，如Bundgaard，H.编辑，前体药物的设计(Elsevier Science Publishers，Amsterdam 1985)。
“药学上可接受的酯”指在酯键水解时保留了羧酸或醇的生物效应和性质的酯，它们不是生物学上不利的。对于药学上可接受的酯作为前体药物的描述可参见Bundgaard，H.，(同上)。这些酯典型地从相应的羧酸和醇中形成。一般来说，可通过常规的合成技术来形成酯。(参见，如March高等有机化学，第3版，1157页(John Wiley & Sons，美国纽约1985)和其中引用的对比文献，和Mark等，Encyclopedia of Chemical Technology，(1980)John Wiley & Sons，美国纽约)。酯的醇组分一般包括：(i)可含有一个或多个双键、含有或不含有支链碳的C2-C12脂族醇；或(ii)C7-C12芳族或杂芳族醇。本发明也可使用本文揭示的酯和其药学上可接受的酸加成盐的组分。
“药学上可接受的酰胺”指水解酰胺键时保留了羧酸或胺的生物效应和性质的酰胺，它们不是生物学上不利的。对于药学上可接受的酰胺作为前体药物的描述可参见，Bundgaard，H.编辑，同上。这些酰胺典型地从相应的羧酸和胺中形成。一般来说，通过常规的合成技术可形成酰胺。参见，如March等，高等有机化学，第3版，1152页(John Wiley & Sons，美国纽约1985)，和Mark等，Encyclopedia of Chemical Technology(John Wiley & Sons，美国纽约1980)。本发明也预期可使用本文揭示的酰胺的组分和其药学上可接受的酸加成盐。
发明详述
(1)概论
本发明指导具有下式的优选的(-)(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物的应用：
                           式I式I中，R是包括下列的官能团(但不限于)：羟基，低级芳烷氧基，如诸如苄氧基、苯乙基氧基的苯基-低级烷氧基；二低级烷氨基-低级烷氧基和其无毒的药学上可接受的酸加成盐，如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基盐酸盐，二乙基氨基乙氧基柠檬酸盐，二乙基氨基丙氧基；低级烷酰氨基低级烷氧基，如甲酰氨基乙氧基，乙酰氨基乙氧基或乙酰氨基丙氧基；苯甲酰氨基-低级烷氧基，如苯甲酰氨基乙氧基或苯甲酰氨基丙氧基；脲基-低级烷氧基，如脲基乙氧基或1-甲基-2-脲基乙氧基；N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基，如R1NH-CONH-CnH2n-O-，其中R1代表低级烷基，n是1到约5的整数，如N’-乙基-脲基乙氧基或N’-乙基-脲基丙氧基；氨基甲酰基-低级烷氧基，如氨基甲酰基甲氧基或氨基甲酰基乙氧基；卤代苯氧基取代的低级烷氧基，如，2-(4-氯苯氧基)乙氧基或2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙氧基；氨基甲酰基取代的苯氧基，如2-氨基甲酰基苯氧基；羧基-低级烷氨基和其无毒的药学上可接受的胺加成盐，如羧甲基氨基环己基胺盐或羧乙基胺；N，N-二-低级烷氨基-低级烷氨基和其无毒的药学上可接受的酸溶液盐，如N，N-二甲基氨基乙基氨基盐酸盐，N，N-二甲基氨基乙胺基柠檬酸盐或N，N-二甲基氨基丙基氨基柠檬酸盐；卤代低级烷氨基，如，2-氯乙基氨基或4-氯丁基氨基；羟基取代的低级烷氨基，如2-羟乙基氨基或3-羟丙基氨基；低级烷酰基氧基取代的低级烷氨基，如，乙酰氧基乙氨基或乙酰氧基丙基氨基；脲基；低级烷氧基羰基氨基，如，甲氧基羰基氨基(即-NHCOOCH3)或乙氧基羰基氨基(即CHCOOC2H5)。在优选的实施方案中，这样选择R使它是可水解部分，如酯或酰胺，在酯键或酰胺键水解时，化合物是生物学上活性的，如药学上可接受的酯或酰胺作为前体药物。式I中的X是卤素，如氯、溴、氟或碘。
在优选的实施方案中，本发明涉及使用下式的(-)(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物：
                           式II在式II中，R2是包括下列，但不限于下列的官能团：氢，苯基-低级烷基，如苄基；低级烷酰氨基-低级烷基，如乙酰氨基乙基；或苯甲酰氨基-低级烷基，如苯甲酰氨基乙基。式II中的X是卤素，如，氯、溴、氟或碘。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及使用下式化合物：
Figure C0081129000201
                        式III式III化合物称为“(-)2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸酯”(也称为“(-)卤芬酯”)。
通过抑制细胞色素P450酶介导药物代谢的改变对促使病人陷入明显不利作用有极高的效力。这类效应以前在用消旋的卤芬酯治疗的病人中很注意。在本研究中，消旋卤芬酸(halofenic acid)被发现能抑制细胞色素P450 2C9(在特定药物的代谢中起重要作用的酶)。这会导致药物与抗凝剂、抗炎剂和被该酶代谢的其它药物的相互干扰的严重问题。但是，很令人惊奇的是，在不能抑制细胞色素P450 2C9的卤芬酸(halofenic acid)对映异构体之间可观察到明显差异，(-)对映异构体的活性低约20倍，而(+)对映异构体相当有效(参见实施例7)。因此，使用式I、式II或式III化合物的(-)对映异构体可避免抑制此酶，及以前从消旋卤芬酯中观察到的对药物代谢的不良效应。
本发明涵盖了调节哺乳动物耐胰岛素的方法，该方法包括：对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，化合物具有式II结构。在进一步优选的实施方案中，化合物具有式III结构。出乎意料的是，该方法通过提供不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良效应量的式I、II或III化合物的(-)立体异构体来避免与给予卤芬酯消旋混合物有关的不良效应。
本发明也涵盖了调节哺乳动物2型糖尿病的方法，该方法包括：对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，化合物具有式II结构。在进一步优选的实施方案中，化合物具有式III结构。出乎意料的是，该方法通过提供不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良效应量的式I、II或III化合物的(-)立体异构体来避免与给予卤芬酯消旋混合物有关的不良效应。
本发明进一步涵盖了调节哺乳动物高脂血症的方法，该方法包括：对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，化合物具有式II结构。在进一步优选的实施方案中，化合物具有式III结构。出乎意料的是，该方法通过提供不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良效应量的式I、II或III化合物的(-)立体异构体来避免与给予卤芬酯消旋混合物有关的不良效应。
卤芬酯消旋化合物(即两种对映异构体的1∶1消旋混合物)具有抗高脂血活性，与用于治疗该疾病常用的特定其它药物合用时可降低涉及糖尿病的高血糖。但是，该消旋混合物预期的效应，会引起不良效应。术语“不良效应”包括，但不限于，恶心、胃肠道溃疡和胃肠道渗血。业已报道的与消旋卤芬酯有关的其它副作用包括药物-药物相互干扰的潜在问题，特别包括控制CoumadinTM的抗凝血作用的难度。用本发明基本纯的化合物可得到更清楚的剂量-效应相关关系，消除不良效应，因此改进了治疗指数。业已发现，给予卤芬酯(-)对映异构体而不是消旋的卤芬酯更为有利。
本发明进一步涵盖了调节哺乳动物高尿酸血症的方法，该方法包括：对哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，化合物具有式II结构。在进一步优选的实施方案中，化合物具有式III结构。出乎意料的是，该方法通过提供不足以引起与抑制细胞色素P4502C9有关的不良效应量的式I、II或III化合物的(-)立体异构体来避免与给予卤芬酯消旋混合物有关的不良效应。
(2)式I、式II和式III的(-)对映异构体
许多有机化合物具有光学活性形式，即它们能旋转平面-偏振光平面。在描述光学活性化合物时，前缀R和S可用来表示关于分子的手性中心的绝对构型。前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来表示化合物旋转平面-偏振光的迹象，(-)或1表示化合物是“左旋的”，(+)或d表示化合物是右旋的。对于绝对立体化学命名法和对映异构体的旋转之间没有相关性。对于给定的化学结构，这些化合物(称为“立体异构体”)除了它们是另一个的镜像外其它是相同的。特定的立体异构体也可指“对映异构体”，这类异构体的混合物常被称为“对映异构体”或“外消旋”混合物。参见，如Streitwiesser，A.& Heathcock，C.H.，有机化学的介绍，第2版，第7章(MacMillan Publishing Co.，美国1981)。
可用美国专利3,517,050揭示的方法化学合成卤芬酯(3-三卤甲基苯氧基)(4-卤苯基)乙酸衍生物的消旋混合物，在此并入本文供参考。本发明的合成在上述专利的实施例中作了进一步阐述。用本技术领域已知的常规方法来拆分对映异构体的混合混合物可得到单个对映异构体。参见，如，Jaques，J.等，ENANTIOMERS，RACEMATES，AND RESOLUTIONS，John Wiley和Sons，美国纽约(1981)。也可使用其它本技术领域已知的拆分的标准方法包括，但不限于，简单的结晶和色谱拆分(参见，如STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS(1962)E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，J.Chromatography(1975)113，283-302)。另外，本发明化合物，即光学纯异构体可通过酶生物催化拆分从消旋混合物中制备。以前已经阐述了酶生物催化拆分(参见，如美国专利5,057,427和5,077,217，在此并入本文供参考)。其它得到对映异构体的方法包括立体特异性合成(参见，如Li，A.J.等，Pharm.Sci.(1997)86：1073-1077)。
本文使用的术语“基本上没有其(+)立体异构体”表示组合物相对于(+)异构体来说，含有基本上大部分卤芬酯的(-)异构体。在优选的实施方案中，本文的术语“基本上没有其(+)立体异构体”表示组分中有至少90％重量的(-)异构体和10％重量或更少的(+)异构体。在更优选的实施方案中，本文的术语“基本上没有其(+)立体异构体”表示组分含有至少99％重量(-)异构体和1％重量或更少的(+)异构体。在最好的实施方案中，术语“基本上没有其(+)立体异构体”表示组分中含有大于99％重量(-)异构体。这些百分数基于组分中卤芬酯的总量。术语“卤芬酯的基本上光学纯(1)异构体”、“基本上光学纯(1)卤芬酯”、“卤芬酯的光学纯(1)异构体”和“光学纯(1)卤芬酯”都指(-)异构体，由上述含量所涵盖。另外，术语“卤芬酯的基本上光学纯(d)异构体”、“基本上光学纯(d)卤芬酯”、“卤芬酯的光学纯(d)异构体”和“光学纯(d)卤芬酯”都指(+)异构体，由上述含量所涵盖。
术语“对映异构体过量”或“ee”涉及测量相同显现中的术语“光学纯度”。ee值为0到100，0是消旋的，100是纯的、单个对映异构体。98％光学纯的化合物可描述为96％ee.
(3)与其它活性剂的组合治疗
可用下述的相同方式配制和给予组合物。“制剂”被定义为含有赋予化合物或药物一种相对稳定、需要和有用的形式的各种赋形剂和关键组分的混合物的药物制剂。对于本发明，“制剂”包含在术语“组合物”的意思中。根据所需的治疗目的，本发明的组合物可有效地单独使用或与一种或多种另外的活性剂一起使用。(参见，如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)51：33-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21：160-178；和DeFronzo，R.等(编辑)，Diabetes Reviews(1997)第5卷第4号)。许多研究显示了口服药剂组合治疗的好处(参见，如Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；英国预期糖尿病研究组：UKPDS 28，DiabetesCare(1998)21：87-92；Bardin，C. W.(编辑)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，第6版(Mosby-Year Book，Inc.，美国St.Louis MO 1997)；Chiasson J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121：928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)19：16-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究表明通过向治疗方案中加入第二种药剂可进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。组合治疗包括给予含有通式I(或式II或式III)结构的化合物和一种或多种其它的活性剂的单剂药剂，以及给予式I(或式II或式III)化合物和其它活性药剂，每个药剂都在其分开的药物制剂里。例如，式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可在单个口服制剂组合物，如片剂或胶囊剂里给予人体，或每个药剂可在其分开的口服制剂里给予。使用分开的制剂时，可基本上同时(即同时)或分开的时间里(即先后)给予式I化合物和一种或多种另外的活性药剂。组合治疗被理解包括所有这些方案。
调节动脉硬化(预防与动脉硬化有关的症状或并发症)的组合治疗的例子中，式I化合物与一种或多种下列活性剂合用：抗高脂血症药剂；升血浆HDL药剂；抗高胆固醇血症药剂，如胆固醇生物合成抑制剂，羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟代他汀(fluvastatin)和阿托他汀(atorvastatin))，HMG-CoA合成酶抑制剂，角鲨烯环氧化酶抑制剂，或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转化酶(ACAT)抑制剂，如melinamide；普罗布考；烟酸和其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇；胆酸螯合剂阳离子交换树脂，如消胆胺、考来替泊或交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物；和LDL(低密度脂蛋白)受体引发剂；fibrates，如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称为吡多辛)和其药学上可接受的盐，如HCl盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，同上)；抗氧化维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转换酶抑制剂；和血小般积聚抑制剂，如纤维蛋白原受体拮抗剂(即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林。如上所述，式I化合物可与一种以上的另外活性剂合并给药，如式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂(如；洛伐他汀、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀)和阿司匹林组合，或式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β阻断剂合用。
另一个组合治疗的例子是治疗肥胖或与肥胖相关的疾病中，其中式I化合物可与下列药剂组合，如苯丙醇胺、芬特明、安非拉酮、马吲哚；芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3肾上腺素受体激动剂；西布曲明、胃肠道脂肪酶抑制剂(如奥利司他)和leptins。可与式I化合物有效组合使用的其它用于治疗肥胖或与肥胖相关疾病的药物是，如，神经肽Y、肠抑制素、缩胆囊肽、铃蟾肽、糊精、组胺H3受体、多巴胺D2受体、促黑细胞激素、促肾上腺素皮质激素释放因子、galanin和γ氨基丁酸(GABA)。
在调节糖尿病(或治疗糖尿病和其相关的症状、并发症和失调)中可见组合治疗的另一个例子，其中式I化合物可有效地与下列药物组合使用，如磺酰脲(如氯磺丙脲、甲磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列胺脲、格列齐特、glynase、格列美脲和格列吡嗪)，双胍(如二甲双胍)，噻唑烷二酮(如环格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和rosiglitazone)；去氢表雄酮(也称为DHEA或其配位的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖(voglibose))，普蓝林肽(pramlintide，人激素糊精的合成类似物)，其它的胰岛素促分泌素(如瑞格列奈(rapaglinide)、格列喹酮和那替列奈(nateglinide))，胰岛素，以及上述讨论的用于治疗动脉硬化的活性剂。
调节高脂血症(治疗高脂血症和其相关的并发症)中组合治疗的进一步例子中，式I化合物可与下列药物有效地组合使用，例如，他汀类(如氟代他汀、洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀)，胆酸结合的树脂(如降脂2号树脂或降脂1号树脂)，烟酸，丙丁酚，β胡萝卜素，维生素E或维生素C。
根据本发明，治疗有效量的式I(或式II或式III)化合物可用来制备用于治疗糖尿病、治疗高脂血症、治疗高尿酸血症、治疗肥胖、降低甘油三酯水平、降低胆固醇水平、升高高密度脂蛋白血浆水平和用于治疗、预防或减少形成动脉硬化危险的药物组合物。
另外，有效量的式I(或式II或式III)化合物和治疗有效量的一种或多种选自下组的活性剂：抗高脂血症剂；升血浆HDL的药剂；抗高胆固醇药剂，如胆固醇生物合成抑制剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂，角鲨烯环氧化酶抑制剂，或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转化酶抑制剂；普罗布考；烟酸和其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆酸螯合剂阳离子交换树脂；低密度脂蛋白受体引发剂；氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6和其药学上可接受的盐；维生素B12；抗氧化维生素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；血小般积聚抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；阿司匹林；phentiramines，β3肾上腺素能受体激动剂；磺酰脲类，双胍，α-葡萄糖苷酶抑制剂，其它胰岛素促分泌素和胰岛素，可一起用于制备用于上述治疗中的药物组合物。
(4)药物制剂和给药方法
在本发明方法中，式I、式II和式III化合物可以其药学上可接受的盐或其可水解的前体形式单独，或以治疗有效量的化合物与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物形式释放或给予哺乳动物，如病人或对象。“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或可互换的是“药学上可接受的剂量”或“药学上可接受的量”表示存在了足量的基本上没有(+)立体异构体的本发明化合物或组合物，例如基本上没有(+)立体异构体的本发明化合物和药学上可接受的载体的组合，以达到所需的结果，如，减轻2型糖尿病的症状或并发症。
用于本发明方法的式I、式II和式III化合物可掺入各种制剂供治疗用。更具体的是，式I(或式II或式III)化合物可通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合配制成药物组合物，可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、糖衣剂、凝胶剂、浆剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。这样，可用各种方式，包括口服、颊部、直肠、非胃肠道、腹腔内、皮内、透皮、器官内给药来给予化合物。此外，化合物可以贮库或缓释制剂来局部给药而不是全身给药。另外，化合物可以脂质体形式给药。
另外，式I、式II或式III化合物可用常规的赋形剂、稀释剂或载体配制，并压制成片剂，或配制成酏剂或溶液剂供常规口服，或通过肌注或静注途径给药。化合物可透皮给药，也可配制成缓释剂型等。
式I、式II或式III可单独给予，彼此组合给予，或它们与其它已知化合物(如上所讨论的)组合使用。在药物剂型中，化合物可以它们药学上可接受的盐形式给予。它们可含有可水解的部分。它们也可单独使用，或与其它药物活性化合物组合使用。
用于本发明的合适制剂可参见Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company(1985)美国宾夕法尼亚，费城，第17版)，在此并入本文供参考。此外，对于药物输递释放的方法可参见Langer，Science(1990)249：1527-1533，在此并入本文供参考。本文揭示的药物组合物可用本技术领域公知的方法制备，即通过常规的混合，溶解，制粒，包糖衣，捻成细粉，乳化，封入胶囊，包陷或冻干方法来制备。下列方法和赋形剂仅供例举，并非用来限定。
对于注射，可通过将化合物溶解、悬浮或乳化入含水溶剂或非水溶剂，如植物油或其它相似的油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇来配制化合物，需要时可加入常规的添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。优选的是，本发明化合物可配料在水溶液中，优选的是在生理学上相容的缓冲液，如Hanks溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，制剂中使用适合于穿越屏障的渗透剂。这类渗透剂是本技术领域已知的。
对于口服，式I、式II或式III化合物可通过与本技术领域公知的药学上可接受的载体混合物来容易地配制。这类载体能使化合物配制成片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、乳剂、亲脂和亲水悬浮剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮液等供被治疗病人口服摄入。通过使化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨所得的混合物，并在需要时加入合适的辅剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣片芯，从而得到口服的药物制剂。合适的赋形剂是，诸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)的填料；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。需要时，可加入诸如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐(如藻酸钠)的崩解剂。
糖衣片芯需要合适的包衣。为了包衣，可使用浓缩糖溶液，它任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波醇胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣包衣中加入着色剂或色素来识别或表征不同活性化合物的剂型。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的压入-固定的胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。压入-固定胶囊可含有活性成分和诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶于或悬浮在合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。所有口服制剂应当是适合这样给药的剂型。
对于颊部给药，组合物可为常规方式配制的片剂或锭剂。
对于吸入给药，本发明使用的化合物以加压包装或喷嘴，使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的气雾剂喷雾形式，或以没有推进剂、干燥粉末的吸入剂形式常规地输递。对于加压的气雾剂，通过对释放的剂量提供计量的阀来决定剂量单位。用于吸入剂或吹入器的明胶的胶囊和药筒可配制成含有化合物和合适粉末基底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
化合物可配制成通过注射(如大剂量注射或连续输注)给药的非胃肠道给药的制剂。注射制剂可以单位剂量型(如在安瓿或多剂量容器里)带有加入的防腐剂形式存在。组合物可为在油或含水赋形剂里的悬浮剂、溶液或乳剂形式，可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。
非胃肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或赋形剂包括脂肪油，如蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性的注射悬浮剂可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素、山梨醇或右旋糖。任选的是，悬浮剂也可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓度溶液的试剂。或者，活性组分可为使用前用合适赋形剂，如无菌、无热原的水构建的粉末形式。
化合物也可配制成直肠用组合物，如栓剂或保持灌肠剂，它们可含有如常规栓剂基底(可可脂、碳蜡(carbowaxes)，聚乙二醇或其它甘油酯)，所有这些的物质在体温下熔融，在室温下固化。
除了前述的制剂外，化合物也可配制成贮库制剂。这类长效制剂可通过植入给药(例如皮下植入或肌内植入)或通过肌注给药。这样，可用合适的聚合物或疏水材料(如在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂，或几乎不溶的衍生物(如几乎不溶的盐)来配制化合物。
或者，可用疏水药物化合物的其它输递系统。脂质体和乳剂是疏水药物中输递赋形剂的共知例子。在优选的实施方案中，可用长时间循环(即隐秘的)脂质体。这类脂质体在Woodle等，美国专利5,013,556中作了一般的揭示，在此并入本文供参考。本发明化合物也可通过控释方式和/或输递装置(如美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中揭示，在此并入本文供参考)。
也可使用某些有机溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，但毒性较大。另外，可用缓释系统，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质来输递化合物。本技术领域业已建立了和已知了各种缓释物质。缓释胶囊根据其化学性质可在几小时直至100天里释放化合物。
药物组合物也包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的例子包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如乙二醇的聚合物。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含治疗有效量活性组分的组合物。组合物的给药量当然会根据被治疗的对象、对象的体重、疾病的严重程度、给药方式和医生的判定而定。该技术领域人员，根据本文提供的内容，能很好地决定有效量。
对于用于本发明方法的任何化合物，可从细胞培养分析或动物模式中建立治疗有效剂量。
此外，本文揭示的化合物的毒性和治疗效应可通过标准的药物方法在细胞培养或实验动物中，通过测量LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效的剂量)来测定。毒性和治疗效应的剂量比是治疗指数，可表示为LD50和ED50的比。优选的是治疗指数高的化合物。从这些细胞培养分析和动物研究中得到的数据可用来配制用于人体无毒的剂量范围。这类化合物的剂量在于循环系统中的浓度范围包括了ED50，几乎没有或完全没有毒性。剂量可根据所用的剂型和给药途径在该范围里改变。由医生根据病人的病情来选择确切的制剂、给药途径和剂量。(参见，如Fingl等，1975 In：治疗学的药理基础，第1章)。
于载体材料组成形成单剂型的活性化合物的用量可根据被治疗的疾病、哺乳动物的种类和特定的给药模式而改变。但是，作为一个普遍的指导，本发明化合物合适的单位剂量优选地含有100毫克到约3000毫克活性化合物。优选的单位剂量是500毫克到约1500毫克，即所述化合物的给予量为100mg-3000mg/天，优选的是500mg-1500mg/天。更优选的单位剂量是500毫克到约1000毫克。种类单位剂量可一天给予多次，如每天给予2、3、4、5或6次，但优选的是每天1次或2次，至约70kg成年人的每天总剂量为0.1至约250mg/kg体重/给药。优选的剂量是5至约250mg/kg对象体重/给药，这类治疗可持续数周或数月，有时可持续数年。但是，应当明白，任何特定病人的特定剂量水平应根据各种因素(该领域公知的)，包括所用特定化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；前面已经给予的其它药物；和被治疗疾病的严重程度而定。
典型的剂量为10到约1500毫克片剂每天一片，或每天多次，或每天多次，或每天摄入一个一次释放的胶囊或片剂(含有相对较高比例的活性组分)。一次释放的效应可由于在不同pH下溶解的胶囊材料，在渗透压下慢慢释放的胶囊，或用其它已知的控释方式来得到。
在一些病理中必须使用这些范围外的剂量的情况对本技术领域人员来说是很明显的。此外，注意到临床医生或治疗医生会结合单个病人的反应了解如何和何时介入、调节或终止治疗。
(5)保护基团
具有式I和II结构的某些化合物需要使用保护基团，从而能成功地得到所需的结构。保护基团可参照选自Greene，T.W.等，有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，Inc.，1991中揭示的保护基团。阻塞基团是易于除去的，即它们能除去而不会使分子的剩余部分发生断裂或其它中断。这类过程包括化学和酶水解，在温和的条件下用化学还原剂或氧化剂处理，用氟离子处理，用过渡金属催化剂和亲核剂处理，和催化氢化。
合适的羟基保护基的离子是：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，邻-硝基苄基氧基羰基，对-硝基苄基氧基羰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苄基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，2，2，2-三氯乙基氧基羰基和烯丙基氧基羰基。合适羧基保护基的例子是二苯甲基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、2-萘基甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基联苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯酰基、对-甲氧基苄基、丙酮基、对-甲氧基苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
(6)方法
用于制备本发明的方法如流程1和2所示(在实施例中作进一步描述)：
                         流程1：
Figure C0081129000301
                         流程2：
Figure C0081129000311
根据流程1，取代苯基乙腈被转化为取代苯基乙酸。取代苯基乙酸被转化为活化的酸衍生物(如，酰氯)，然后在α-碳处卤代，用醇酯化。用取代苯酚(如，3-三氟甲基苯酚)处理卤代酯，得到芳基醚，将其水解形成羧酸衍生物。衍生的酸被转化为活性酸衍生物，接着以亲核剂(如，N-乙酰基乙醇胺)处理得到所需的产物。
根据流程2.取代的苯基2酸转化为活化的酸衍生物(如，酰氯)，然后在α-碳处卤代，分子的活化酸部分与亲核剂(如，N-2酰基乙醇胺)反应得到保护的酸。用取代苯酚(如，3-三氟甲基苯酚)处理卤代、保护的酸得到所需的产物。
通过常规方法(如上和实施例所讨论)拆分立体异构体混合物中，使用单个对映异构体形式的试剂或催化剂得到本发明化合物的立体异构体。一些优选的方法包括微生物拆分，用手性酸或手性碱形成盐和使用手性支持物的层析拆分出非对映异构体。
(7)试剂盒
另外，本发明提供了具有式I、式II或式III化合物口服或注射剂型的单位剂型的试剂盒。除了包含单位剂型的容器外，还有描述药物在缓解与2型糖尿病有关的症状和/或并发症和缓解高脂血症和高尿酸血症中的应用和益处的资料性包装说明书。优选的化合物和单位剂型如上所述。
实施例
用上述流程1和下列实施例可容易地制备本发明的式I、式II或式III化合物。
实施例1
该实施例涉及溴-(4-氯苯基)乙酸甲酯的制备
Figure C0081129000321
流程1中的起始化合物，即4-氯苯基乙酸可容易地购得(如购自Akdrich和Fluka)。
装有磁搅拌器、反应器温度控制器和加料漏斗的5升Morton反应器通过气体洗涤器开口，并加入对-氯苯基乙酸(720克，4.2摩尔)和SOCl2(390毫升，630克，5.3摩尔)。搅拌反应物，加热维持1小时，在20分钟内加入溴(220毫升，670克，5.3摩尔)在55±5℃下搅拌16小时。将温度升到80℃达7小时，然后在冰水浴中冷却到9℃。然后小心加入甲醇(2.0升，1.6kg，49.4摩尔)。汽提溶剂，得到2个液体重1.28kg。它们溶于0.84升水和2.1升醚的混合物中，分离。有机相用0.78升25％(w∶w)NaCl水溶液洗涤一次，用0.13kgMgSO4干燥。经Whatman#1滤纸过滤，汽提溶剂，得到0.985kg橙色液体。质子NMR显示有80％产物和19％非溴代酯。HPLC显示有82％产物和18％非溴代酯。在30℃的Zorbax SB-C8柱(250×4.6mm，粒径5μ)上进行HPLC。流动相是60∶40(v∶v)乙腈：0.1％H3PO4，1.5ml/分钟。在210nm下检测。注入的样品1微升溶于乙腈，其浓度为10mg/ml。产物的保留时间：5.0分钟，非溴代酯是3.8分钟。该粗制品经真空蒸馏纯化，得到96％纯度的产物，得率84％。产品质子NMR(CDCl3，300MHz)显示位移值为3.79(s，3H)，5.32(s，1H)和7.20-7.55(m，4H)ppm。
实施例2
该实施例涉及4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸甲酯的制备
Figure C0081129000331
该步骤除了用叔丁醇钾代替甲醇钠以防止产生相应的甲酯外，其它与美国专利3,517,050的相同步骤相似。向在氮气氛下，装有在头上的搅拌器、反应器温度检测器和加料漏斗的5升Morton反应器中加入溴-(4-氯苯基)-乙酸甲酯(830克，3.0摩尔)和THF(600毫升)。在冰水浴中将反应器冷却到14±3℃，然后加入相似冷却的三氟甲基-间-甲酚(530克，3.3摩尔)在1.0M的叔丁醇钾在THF中(3.1升，3.1摩尔)中的溶液。反应放热，将温度升高到超过25℃，控制加料，使温度维持在15±2℃，在氛围温度下搅拌2小时。在30℃的Zorbax SB-C8柱(250×4.6mm，粒径5μ)上进行HPLC。流动相是60∶40(v∶v)乙腈：0.1％H3PO4，1.5ml/分钟。在210nm下检测。注入的样品1微升溶于乙腈，其浓度为10mg/ml。产物的保留时间：9.6分钟，开始酯洗脱在5.0分钟，酚在3.0分钟，非溴代酯在3.8分钟。用旋转蒸发器汽提溶剂，得到黄色浆状物溶于4.0升水和12.0升醚中。分离混合物，有机相用1.6升5％(w∶w)NaOH水溶液，然后用1.6升水，最后用1.6升25％(w∶w)NaCl水溶液洗涤。有机相用0.32kg MgSO4干燥，经Whatman#1滤纸过滤。汽提溶剂得到1.0kg潮湿、米色的晶体。通过溶于75℃的1.0升甲基环己烷，然后冷却到20℃在旋转蒸发器上重结晶。晶体通过Whatman#1滤纸过滤，用三份0.25升冷(15℃)甲基环己烷洗涤。过夜干燥湿产物(0.97kg)，得到0.81kg98％纯产物(得率79％)。产品质子NMR(CDCl3，300MHz)显示位移值为3.75(s，3H)，5.69(s，1H)和7.05-7.55(m，4H)。
实施例3
该实施例涉及4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸的制备
向装有磁搅拌器、反应器温度控制器、回流浓缩器和氮气氛下的12升Morton反应器中加入4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸甲酯(810克，2.3摩尔)和无水乙醇(5.8升)。搅拌加热到57℃以溶解固体。加入KOH(520克，9.3摩尔)在0.98升水中的溶液。使溶液回流30分钟，通过旋转蒸发器汽提溶剂，得到2.03kg两个近乎无色液体的混合物。将它们溶于水(16升)，用16克中性Norit处理，然后通过在Whatman#1滤纸上的硅藻土垫子过滤。通过加入总共2.75升3M HCl(8.25摩尔)使滤液的pH从开始的13降低到1-2。加入第一个2.30升酸后形成了极粘稠的固体，此时加入醚(7升)。分离两层，有机层用MgSO4(230克)干燥，经Whatman#1滤纸过滤。汽提溶剂，得到0.85kg水-白色糖浆状物。然后通过加入甲基环己烷(800毫升)并慢慢旋转冷却到18℃使物质在旋转蒸发器上重结晶。然后温度降低到5℃，过滤晶体，用0.10升冷(0℃)甲基环己烷分批洗涤5次，得到0.59kg湿晶体。干燥湿晶体，得到0.48kg(62％得率)产物，在质子NMR中没有可检出的对-氯苯基乙酸。产品质子NMR(CDCl3，300MHz)显示位移值为5.65(s，1H)7.02-7.58(m，8H)和10.6(s，1H)。
实施例4
该实施例涉及4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸拆分的对映异构体的制备
向装有头上搅拌器的12升顶部开口的Morton反应器中加入4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸(350克，1.06摩尔)和异丙醇(4.0升)，加热到65±3℃。加入(-)辛可尼定(300克，1.02摩尔)在异丙醇(2.0升)中的浆状物，用另外的0.8升异丙醇将所有的固体淋洗进入反应器。使温度从65℃下降到56℃，最后形成透明的橙色溶液，使混合物保持在55±5℃下达2小时。通过Whatman#1滤纸过滤收集细小晶体，用0.7升热(55℃)异丙醇洗涤一次。在氛围温度下，在12.6-L真空烘箱里，在5升/分钟的氮气流下使晶体干燥16小时。干燥的固体重0.37kg，有80％(+)对映异构体过量(ee)。用氛围温度下的250×4.6mmR，R-Whelk0-1柱进行HPLC测定对映异构体过量值。注入的样品是20微升的2mg/ml样品在乙醇中的溶液。柱用95∶5∶0.4己烷∶异丙醇∶乙酸以1ml/分钟的流速洗脱。在210nm下检测。(+)对映异构体在7-8分钟时流出，(-)对映异构体在11-13分钟时流出。母液又有第二次析出，马上过滤，洗涤，干燥得到0.06kg盐，它是90％ee(-)对映异构体。相似的是，第三次、第四次和第五次析出物各重0.03kg、0.03kg和0.7kg；各自是88％、89％和92％的(-)对映异构体过量。
粗制(+)盐(320克)用乙醇(5.9升)和甲醇(1.2升)的混合物重结晶。混合物用头上的搅拌器搅拌加热至溶解，在室温下冷却16小时，过滤，用0.20升5∶1(v∶v)乙醇：甲醇洗涤两次。干燥结晶，得到0.24kg(+)对映异构体，其ee为97％。这相当于该异构体的回收率为80％。拆分的盐悬浮在醚(6.5升)和水(4.0升)的混合物中用头上搅拌器搅拌。通过pH试条测定，用浓H2SO4(0.13升)在水(2.5升)中的溶液将pH降低到0-1。分离各相，有机相用6.5升水分批洗涤两次。加入乙酸(1.9升)，有机相再用6.5升水洗涤一次最后分离后，加入0.1升25％(w∶w)NaCl水溶液清除任何微量的乳剂。用0.19kgMgSO4使产品干燥，过滤，并除去溶剂，得到0.13kg水-白色浆状物，在冷却时固化。这相当于97％产品的回收率，其(+)对映异构体有95％ee。〔α〕D+5.814°(c＝0.069在甲醇中)。
合并的粗制(-)盐(200克)用异丙醇(3.1升)重结晶。加热混合物以溶解所有的固体并快速过滤以除去不溶的固体。室温下搅拌冷却混合物达16小时，过滤，洗涤，干燥得到0.16kg(-)对映异构体，其ee为97％。这相当于该异构体的回收率49％。用上述对(+)酸的处理的相同方式分离酸的(-)对映异构体。将拆分的盐悬浮在醚和水中，用浓H2SO4降低pH，产品在有机相中萃取。
实施例5
A.制备(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰氯
Figure C0081129000361
向带有磁搅拌器、Claissen适配器、反应器量热仪和通向气体洗涤器的回流冷凝器的2升蒸发烧瓶中加入(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸(143克，0.42摩尔，纯度97％)和CHCl3(170毫升)，加热至沸，以达到溶解。加入SOCl2(38毫升，62.1克，0.52摩尔)。使混合物回流加热(最终68℃)达4.5小时，然后汽提挥发物，得到151克黄色混浊液体(103％表观得率)。该物质用于下个步骤而无需进一步纯化。
B.制备(+)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰氯
Figure C0081129000362
向带有磁搅拌器、Claissen适配器、反应器量热仪和通向气体洗涤器的回流冷凝器的3升蒸发烧瓶中加入(+)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸(131克，0.37摩尔，)和CHCl3(152毫升)，加热至沸，以达到溶解。加入SOCl2(35毫升，56.5克，0.48摩尔)。使混合物回流加热(最终70℃)达4小时，然后汽提挥发物，得到139克液体。该物质用于下个步骤而无需进一步纯化。
实施例6
A.制备(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸2-乙酰氨基乙酯
Figure C0081129000363
在氮气氛下，在冰水浴中，向带有磁搅拌器、反应器量热仪的3升圆底烧瓶中加入DMF(420毫升)，吡啶(37毫升，36克，0.46摩尔)和N-乙酰基乙醇胺(39毫升，43克，0.42摩尔)。将混合物冷却到0-5℃，在40分钟里加入粗制(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰氯(151克，0.42摩尔，基于前述步骤的得率100％)在醚(170毫升)中的溶液，使反应器里的温度低于13℃。使混合物在室温下搅拌16小时，通过加水(960毫升)，然后加入乙酸乙酯(630毫升)进行溶解。水的加入发生了放热，使温度从24℃上升到34℃。加入乙酸乙酯使温度下落到30℃。分离各层，水相用乙酸乙酯(125毫升)萃取一次。合并的有机层用7％(w∶w)NaHCO3水溶液(125毫升)萃取一次，用60毫升水分批萃取五次，用25％(w∶w)NaCl水溶液萃取两次。产物用MgSO4(42克)干燥，经Whatman#1滤纸过滤，用旋转蒸发器汽提溶剂，得到160克黄色浆状物，得率为80％，质子NMR显示有87％产物，8％EtOAc，4％非溴代酰胺和1％DMF。该浆状物在室温下溶于MTBE(225毫升)，搅拌下加入冰冷(-15℃)的85％己烷(400毫升)。形成两个液体，然后结晶，混合物形成固体。用固定有Whatman#1的布氏漏斗拿下固体，装好，用100毫升1∶1(v∶v)MTBE：己烷分批洗涤三次，得到312克湿产品，干燥得到127克，相对于73％得率。
B.制备(+)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸2-乙酰氨基乙酯
在氮气氛下，在冰水浴中，向带有磁搅拌器、反应器量热仪的3升圆底烧瓶中加入DMF(365毫升)，吡啶(33毫升，32.3克，0.41摩尔)和N-乙酰基乙醇胺(34毫升，38.1克，0.37摩尔)。将混合物冷却到0-5℃，在25分钟里加入粗制(+)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基甲基苯氧基)乙酰氯(139克，0.37摩尔，基于前述步骤的得率100％)在醚(155毫升)中的溶液，使反应器里的温度低于13℃。使混合物在室温下搅拌40小时，通过加水(850毫升)，然后加入乙酸乙酯(550毫升)进行溶解。水的加入发生了放热，使温度从24℃上升到34℃。加入乙酸乙酯使温度下落到30℃。分离各层，水相用乙酸乙酯(110毫升1)萃取一次。合并的有机层用55毫升水分批洗涤两次，用55毫升25％(w∶w)NaCl水溶液分批洗涤五次，用30克MgSO4干燥，通过Whatman#1滤纸过滤。用旋转蒸发器汽提溶剂，得到168克黄色液体，相当于86％得率，质子NMR显示有79％产品，9％EtOAc，8％非溴代酰胺和4％DMF。产品在800毫升烧杯中这样结晶：在室温下溶于MTBE(200毫升)，冷却到-15℃达1.4小时，加入200毫升85％己烷，然后骤冷1小时。用固定有Whatman#1的布氏漏斗拿出固体，装好，用1∶1(v∶v)MTBE∶己烷(100毫升)洗涤一次，得到201克湿产品，氮气流下干燥产物，使用头部搅拌器用85％己烷(700毫升)研磨。过滤材料，干燥得到87克产品。〔α〕D+2.769°(c.＝0.048，甲醇中)。〔α〕D-2.716°(c.＝0.049，甲醇中)。也用250×4.6mmR，R-Whelk0-1柱在室温下进行HPLC分析(+)和(-)对映异构体。注入的样品是20微升2mg/ml样品的乙醇溶液。柱用60∶40异丙醇∶己烷，流动速率1ml/分钟洗脱。在220nm下检测。(+)对映异构体在5.0-5.2分钟时流出，(-)对映异构体在5.7-5.9分钟时流出。
实施例7
该实施例涉及用本发明化合物抑制细胞色素P450 2C9(CYP2C9)的方法。
在37℃下，用或不用试验化合物对汇合的人肝脏微粒体(0.6毫克蛋白/毫升)分析甲磺丁脲羟基化活性(100μM14C-甲磺丁脲：1mM NADPH)达60分钟。试验外消旋的卤芬酸(halofenic acid)、(-)卤芬酸和(+)卤芬酸(0.25μM到40μM)。如图1所示，消旋卤芬酸抑制了CYP2C9-介导的甲磺丁脲在人肝脏微粒体中的羟基化活性，其表观IC50为0.45μM。卤芬酸对映异构体抑制CYP2C9的能力有明显的不同。(+)卤芬酸表观IC50是0.22μM，而(-)卤芬酸的几乎低20-倍效力，其表观IC50是3.6μM。
实施例8
该实施例涉及本发明化合物降低葡萄糖的时间进程。
A.材料和方法
从Jackson实验室(美国缅因州，BarHarbor)购得雄性，9-10周龄，C57BL/6J ob/ob小鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22℃，50％相对湿度，4-5小鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。处理前，从每个动物的尾部静脉采血。使用非禁食血糖浓度在300-500mg/dl之间的小鼠。每个处理组由10个小鼠构成，使每组中动物的平均血糖水平在研究开始时是相同的。用强饲法给小鼠口服赋形剂、消旋卤芬酯(250mg/kg)、(-)卤芬酯(250mg/kg)或(+)卤芬酯(250mg/kg)一次。所有的化合物都在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和2.7％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中供给。强饲体积是10ml/kg。在给药后1.5、3、4.5、6、7.5、9和24小时时采血来分析血浆中的葡萄糖浓度。用葡萄糖氧化酶方法(Sigma Chemical Co.，美国MO，St.Louis)来比色测定血糖浓度。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组或药物处理组之间)有明显差异。
B.结果
如图2所示，消旋卤芬酯在9小时的峰活性的大多数时间点能明显降低血糖浓度。(-)卤芬酯在1.5小时处即可降低血糖，在3小时处达到峰活性。在24小时里保持低的血糖浓度。(+)卤芬酯到4.5小时才显示出明显的活性，在7.5小时处显示出峰活性。此后血糖开始反弹。卤芬酯的(-)和(+)对映异构体在3和24-小时的时间点处有显著的差异。(-)卤芬酯活性出现得更快，持续时间更长。
实施例9
该实施例涉及本发明化合物对葡萄糖的降低活性。
A.材料和方法
从Jackson实验室(美国缅因州，Bar Harbor)购得雄性，8-9周龄，C57BL/6Job/ob小鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22℃，50％相对湿度，4-5小鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。处理前，从每个动物的尾部静脉采血。使用非禁食血糖浓度在300-520mg/dl之间的小鼠。每个处理组由10个小鼠构成，使每组中动物的平均血糖水在研究开始时是相同的。用强饲法给小鼠口服赋形剂、消旋卤芬酯(250mg/kg)、(-)卤芬酯(125和250mg/kg)或(+)卤芬酯(125和250mg/kg)每日一次共5天。消旋卤芬酯在2.7％(w/v)甲基纤维素中给予，(-)和(+)对映异构体在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和2.7％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲体积是10ml/kg。在第一次给药后3、6、27、30和120小时时采血来分析血浆中的葡萄糖和胰岛素。在取样的120小时前试验动物禁食过夜(14小时)。用葡萄糖氧化酶方法(Sigma Chemical Co.，美国MO，St.Louis)来比色测定血糖浓度。用大鼠胰岛素RIA试剂盒(来自Linco Research Inc.，美国MO，St.Charles)来测定血浆胰岛素浓度。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组或药物处理组之间)有明显差异。
B.结果
如图3所示，(-)卤芬酯在6、27和30小时明显降低血糖浓度。(-)卤芬酯的两个剂量水平都在6、27和30小时明显降低血糖浓度。高剂量(250mg/kg)在3小时处是有活性的。125mg/kg的(+)卤芬酯在6和27小时时血糖浓度降低，而250mg/kg的(+)卤芬酯在3、6、27和30小时时血糖浓度降低。图4显示了血浆胰岛素水平。消旋卤芬酯在6和27小时处能明显降低血浆胰岛素水平。两个剂量的(-)卤芬酯在27小时处能降低血浆胰岛素水平，用250mg/kg/天处理的动物在30小时处能明显降低血浆胰岛素水平。两个剂量的(+)卤芬酯在27和30小时时能明显降低胰岛素水平。用125mg/kg/天处理的动物在6小时后也能观察到明显降低。禁食过夜(在120小时时)后，所有的处理都能明显降低血糖浓度(图5)。除了125mg/kg/天(+)卤芬酯外的所有卤芬酯处理组都能明显降低血浆胰岛素(图6)。
实施例10
该实施例涉及本发明化合物对耐胰岛素和受损葡萄糖耐受力的改善。
A.材料和方法
将雄性，8-9周龄，Zucker fa/fa大鼠(Charles River)饲养在标准的实验条件下，22℃，50％相对湿度，2-3小鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。处理前，根据体重将大鼠分成6组，每个处理组由8个大鼠组成。用强饲法给小鼠口服赋形剂、消旋卤芬酯(100mg/kg)、(-)卤芬酯(50或100mg/kg)或(+)卤芬酯(50或100mg/kg)一次。所有的化合物在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和2.7％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲体积是10ml/kg。在处理后5.5小时及取去食物后4小时给所有的大鼠口服葡萄糖(1.9g/kg)。在口服葡萄糖后0、15、30、60、90、120和180分钟时抽取血样测定血糖浓度。赋形剂、(-)卤芬酯(50mg/kg)和(+)卤芬酯(50mg/kg)组在每天进行强饲处理5天后给予胰岛素。第5天，最后剂量后5.5小时及取消食物后4小时对大鼠静脉注射胰岛素(0.75U/kg)。在注射胰岛素后3、6、9、12、15和18分钟时取血测量血糖浓度。用葡萄糖氧化酶方法(SigmaChemical Co.，美国MO，St.Loouis)来比色测定血糖浓度。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组或药物处理组之间)有明显差异。
B.结果
如图7A所示，在用卤芬酯处理后给予葡萄糖，具有受损的葡萄糖耐受力的Zucker肥胖大鼠的血糖水平较低。在降低葡萄糖中(-)卤芬酯最有效，其效应的持续时间比消旋体或(+)对映异构体长。图7B显示了所有处理组的曲线下面积增长(AUC)。用(-)卤芬酯处理的动物相对于赋形剂处理的对照，其葡萄糖面积减少更明显。虽然用消旋体或(+)卤芬酯处理组中AUC减少，但其效应没有(-)卤芬酯处理的大鼠组中的大，其差异没有统计学意义。
通过监控静脉注射胰岛素后葡萄糖的降低来分析胰岛素敏感性的改变。线条的斜率直接指示试验动物的胰岛素敏感性。如图8所示，与赋形剂处理的对照(p＜0.01)和用(+)卤芬酯处理的动物(p＜0.005)相比，用(-)卤芬酯处理5天后胰岛素敏感性明显改善。用(+)卤芬酯处理对胰岛素的敏感性效应小，其与赋形剂处理的对照没有明显的差异(p＝0.083)。用(-)卤芬酯处理可明显降低Zucker肥胖大鼠(受损葡萄糖耐受力和耐胰岛素的模型)的胰岛素耐受性。
实施例11
该实施例涉及本发明化合物降低脂质的活性。
A.材料和方法
从GMI实验室(美国印第安纳州，Indianapolis)得到9周龄的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠。在74天龄时开始每天强饲口服赋形剂或卤芬酯的对映异构体。如处理方案所指出的，在治疗前得到开始的血样供第1天的分析。通过标准技术分析血浆中甘油三酯和胆固醇。
B.结果
在实验I中，动物接受的剂量为25mg/kg/天。如图9A和图9B所示，只有在用(-)卤芬酯处理7天和13天后的动物才出现血浆中胆固醇明显下降的现象。在实验II中，在107天龄的动物每日接受12.5mg/kg/天或37.5mg/kg/天的卤芬酯(-)和(+)对映异构体。如图10A和10B所示，高剂量7天后血浆胆固醇明显降低，但用(+)卤芬酯处理14天后血浆胆固醇则没有明显降低。相反的是，低剂量的(-)卤芬酯在7天后也可使血浆胆固醇明显降低。在高剂量处理7天和14天后时注意到血浆胆固醇浓度下降很大。如图11A和11B所示，高剂量处理7天后血浆甘油三酯明显降低，(-)卤芬酯对映异构体处理的动物的下降幅度更大。
实施例12
该实施例涉及(±)卤芬酯类似物和(-)卤芬酯类似物的降低葡萄糖活性。
A.材料和方法
从Jackson实验室(美国缅因州Bar Harbor)购得雄性8-9周龄C57BL/6Job/ob小鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22±3℃，50±20％相对湿度，4-5小鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。处理前，从每个动物的尾部静脉采血。使用非禁食低血糖水平在250-500mg/dl的小鼠。每个处理组由8-10个小鼠组成，每组动物在研究开始的平均血糖水平是相同的。用强饲法给小鼠口服赋形剂、(-)卤芬酸、(±)类似物14、29、33、34、35、36、37或38，其剂量为125mg/kg，或(-)类似物29、36、37或38，其剂量为150mg/kg，一天一次，持续1-3天。化合物在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和0.9％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲体积是10ml/kg。在每个剂量后6小时处理取血样，分析血浆葡萄糖。每天测量食物摄入和体重。用葡萄糖氧化酶方法(Sigma Chemical Co.，美国MO，St.Louis)来比色测定血糖浓度。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组进行比较)有明显差异。
B.结果
如表2所示，在5个不同的实验中对化合物进行评价。单剂(-)卤芬酸在6小时处即明显降低血糖浓度。类似物14在6、30和54小时处即明显降低血糖浓度。类似物33在6和54小时处明显降低血糖浓度。类似物29和38在30和54小时处明显降低血糖浓度。类似物35和36在30和54小时处明显降低血糖浓度。类似物37在54小时明显降低血糖浓度。单剂(-)类似物29、36、37和38在6小时处明显降低血糖浓度。化合物处理不影响动物的食物摄入和体重。
Figure C0081129000431
                式II
表1：(±)和(-)卤芬酯类似物。式II化合物
  化合物编号     X     CX3    R2
    卤芬酸     Cl     CF3    H
    14     F     CF3   (CH2)2NHAc
    29     Br     CF3   (CH2)2NHAc
    33     Cl     CF3   (CH2)2CH3
    35     Cl     CF3   (CH2)2N(CH3)2
    36     Cl     CF3   (CH2)2NHCOPh
    37     Cl     CF3   CH2CONH2
    38     Cl     CF3   CH2CON(CH3)2
表2(±)卤芬酯和(-)卤芬酯类似物的降低葡萄糖活性
 处理前               6小时               30小时                54小时
 葡萄糖(mg/dl)  葡萄糖(mg/dl)  对于赋形剂的p值     葡萄糖(mg/dl) 对于赋形剂的p值  葡萄糖(mg/dl) 对于赋形剂的p值
赋形剂  313±18  303±19.8     NA  NA
(-)卤芬酸  312.9±17.7  163.8±11.8  0.0011     NA  NA
赋形剂  360.2±27.8  405.8±25.8     356.0±27.6  386.1±20.6
(±)类似物14  361.0±17.1  328.9±34.1  0.0444     267.0±21.3  0.0099  293.0±29.4  0.0092
赋形剂  291.6±18.5  363.0±25.1     340.8±30.0  351.5±23.8
(±)类似物33  292.0±19.1  227.5±13.2  0.0001     298.0±15.3  0.1119  286.6±9.9  0.0125
赋形剂  387.1±14.3  371.5±24.2     326.2±22.5  374.0±37.9
(±)类似物29  387.1±16.0  299.7±24.5  0.0259     237.4±14.9  0.0020  293.3±9.7  0.0268
(±)类似物35  387.0±18.0  319.6±26.7  0.0834     276.8±17.6  0.504  286.2±31.5  0.458
(±)类似物37  387.4±18.8  345.4±19.7  NS     312.5±21.7  NS  285.1±14.7  0.0210
赋形剂  329.6±16.1  361.8±23.2     346.5±24.6  379.2±24.4
(±)类似物36  329.7±17.6  300.5±27.3  0.0522     249.7±18.6  0.0008  272.2±18.4  0.0013
(±)类似物38  329.4±18.9  303.2±18.2  0.0312     245.6±15.6  0.0014  243.1±10.6  0.0000
赋形剂  373.0±13.6  405.8±33.7     NA  NA
(±)类似物36  373.2±15.5  281.1±18.2  0.0019     NA  NA
(±)类似物37  373.4±16.1  271.7±22.5  0.0018     NA  NA
(±)类似物38  373.4±16.1  251.2±23.6  0.0007     NA  NA
(±)类似物29  372.2±17.1  333.5±16.1  0.0353     NA  NA
实施例13
该实施例涉及(-)卤芬酯和(+)卤芬酯活性的比较。
A.材料和方法
从Genetic Models，Inc.(美国印第安那州，Indianapolis)购得雄性8-9周龄ZDF大鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22±3℃，50±20％相对湿度，3大鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。处理前，从每个动物的尾部静脉采血。使用禁食4小时血糖水平在200-500mg/dl的大鼠。每个处理组由8-10个大鼠组成，每组动物在研究开始的平均血糖水平是相当的。用强饲法给小鼠口服赋形剂、(-)卤芬酯或(+)卤芬酯，其剂量为50mg，一天一次，持续3天。化合物在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和0.9％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲体积是5ml/kg。第2天和第3天在给药后5小时取血样。用葡萄糖氧化酶方法(Sigma Chemical Co.，美国MO，St.Louis)来比色测定血糖浓度。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组进行比较)有明显差异。
B.结果
与赋形剂处理的动物相比，口服50mg/kg(-)卤芬酯可明显降低血浆葡萄糖浓度，而同样剂量的(+)卤芬酯不会降低血糖浓度(图12)。
实施例14
该实施例涉及(±)卤芬酯和(-)卤芬酯的药物动力学研究。
A.材料和方法
从Charles River购得雄性225-250克SD大鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22±3℃，50±20％相对湿度，3大鼠/笼，以Pruina啮齿动物的咀嚼饮食及水随意供养。在戊巴比妥钠(50mg/kg腹腔内注射)下将插管放在左颈动脉，在处理前，让动物恢复2天。通过口服强饲给予单剂50mg/kg的(±)卤芬酯或(-)卤芬酯。化合物在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和0.9％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲体积是5ml/kg。在给予后1、2、4、6、8、12、24、48、72、96和120小时后取血样。用手性特定HPLC分析对于每个对映异构体((-)卤芬酸和(+)卤芬酸)的血浆样品，由于酯是前体药物，在体内它们转化为相应的对映异构体的酸。
B.结果
口服(±)卤芬酯后，在血样中检测(-)卤芬酸和(+)卤芬酸。如表3中所示，两个对映异构的酸具有不同的分布特征。(-)卤芬酸的消除比(+)卤芬酸的慢。结果，(-)卤芬酸的AUC明显比(+)卤芬酸的AUC高，4708.0对758.0μg·h/ml，末端的半衰期是46.8对14.3小时。
口服(-)卤芬酯后，(-)卤芬酸的分布特性与给予(±)卤芬酯的基本相同，因为其末端半衰期是相同的(表2)。(-)卤芬酸的c最大和AUC按比例较高，因(-)卤芬酯的给予量较大(表3)。也检测血浆中的(+)卤芬酸，但其浓度比(-)卤芬酸的低得多。可以预见在体内形成了(+)卤芬酸，因为，两个酸的末端半衰期(T1/2)是相似的。
这些结果显示，由于(-)卤芬酸的AUC比(+)卤芬酸的AUC明显高，故使用(-)卤芬酯更好。
表3：(-)卤芬酯(-对映异构体)和(+)卤芬酯(+对映异构体)的药物动力学分析
  给予的药物         (-)卤芬酯(n＝3)       (+)卤芬酯(n＝1)
  对映体   -   +   -     +
  给予的剂量*   50mg/kg   0(代谢物)   25mg/kg     25mg/kg
  C最大(μg/ml)   114.6±29.7   2.4±0.5   65.2     30.5
  T最大(小时)   8-12   6-12   12     6
  AUC(μg·h/ml)   7159±1103   164.3±79.3   4708     758
  T1/2(小时)   46.4±4.7   41.7±11.8   46.8     14.3
(±)卤芬酯中的每个对映异构体剂量是消旋混合物总剂量的50％。
表4：给予单剂(-)卤芬酯后(-)卤芬酸和(+)卤芬酸的血浆浓度
    时间(小时)                               分析的化合物(μg/ml)
              (-)卤芬酸             (+)卤芬酸
    大鼠8     大鼠9    大鼠11     大鼠8     大鼠9     大鼠11
    0     BQL     BQL     BQL     BQL     BQL     BQL
    1     81.2     23.7     61.0     1.12     BQL     BQL
    2     100.1     30.4     87.8     1.27     BQL     1.09
    4     122.3     36.9     94.5     1.67     BQL     1.95
    6     128.3     56.5     116.3     2.96     BQL     1.73
    8     128.2     79.0     127.8     2.58     BQL     2.06
    12     135.3     80.6     104.8     2.85     2.23     2.08
    24     82.5     73.1     66.5     2.22     1.29     1.86
    48     56.2     44.5     47.1     1.64     1.03     1.14
    72     39.7     37.4     30.8     1.25     BQL     BQL
    96     31.1     N/A     24.6     BQL     N/A     BQL
    120     20.3     N/A     N/A     BQL     N/A     N/A
*BQL＝低于定量的限制＜1.00μg/ml
N/A＝没有得到样品
实施例15
该实施例涉及用(-)卤芬酯预防糖尿病的形成和减轻高甘油三酯血症
A.材料和方法
从Jackson实验室(美国缅因州Bar Harbor)购得雄性4周龄C57BL/6Jdb/db小鼠。将动物饲养在标准的实验条件下，22±3℃，50±20％相对湿度，5小鼠/笼，以Pruina啮齿动物的粉末饮食(#8640)及水随意供养。处理前，从每个动物的尾部静脉采血测量血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯浓度。这样分配小鼠，使每组中动物在研究开始的平均血糖水平和体重是相当的。对照组(20个小鼠)给予混有5％蔗糖的粉末咀嚼饲料，处理组(20个小鼠)用混有5％蔗糖和(-)卤芬酯的粉末咀嚼饲料。根据动物体重和食物摄入来不断地调节咀嚼饲料中的(-)卤芬酯的量，以满足目标剂量150mg/kg/天。在非禁食条件下，在上午8-10时取血，每周一次，持续9周。每1-3天测量食物摄入和体重。用购自Sigma Chemical Co.的试剂盒(315号和339号美国St.Louis，MO)来比色测定血糖及甘油三酯浓度。用购自Limo Reseauh(St.Charles，MO)的RIA分析试验盒测定血浆胰岛素水平。用Student不配对的t试验计算发现组之间(药物处理组与赋形剂处理组进行比较)有明显差异。
B.结果
C57BL/6J db/db小鼠在4周龄时处于前-糖尿病状态。它们的血浆葡萄糖浓度是正常的，但血浆胰岛素浓度明显升高。如图13所示，两个组中的血浆葡萄糖浓度在实验开始时是正常的。在自然形成糖尿病后，对照组的血糖浓度随着动物年龄的增长而进行性地增长，而(-)卤芬酯处理组中的血糖水平增加却被预防了或明显延缓了。如图5所示，约30％小鼠在(-)卤芬酯处理组中没有形成糖尿病(糖尿病被定义为血糖水平＞250mg/dl)。另一方面，对照组中所有的小鼠在10周龄时产生糖尿病。与血浆葡萄糖的发现一致，对照组中的胰岛素进行性地下降，表明胰脏分泌胰岛素的能力变坏。(-)卤芬酯处理可维持血浆胰岛素浓度，表明预防了胰腺功能变坏(图14)。
图16显示C57BL/6J db/db小鼠中血浆甘油三酯浓度对年龄的进行性变化。给予(-)卤芬酯在实验进程中可减缓血浆甘油三酯浓度的增加。
实施例16
该实施例揭示了(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙基酯((-)卤芬酯)的制备
Figure C0081129000481
4-氯苯基乙酸与1，2-二氯乙烷合并，使所得的溶液加热到45℃。向反应混合物中加入硫酰氯，加热到60℃达18小时。让反应混合物冷却到室温，然后向溶液中慢慢加入N-乙酰基乙醇胺在二氯甲烷中的溶液。搅拌30分钟后，用碳酸钾和硫代硫酸钠的水溶液淬灭反应。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。通过旋转蒸发除去溶剂，得到2-溴-2-(4-氯苯基)-乙酸N-乙酰基氨基乙基酯的油。
将3-羟基苯并三氟化物加到氢氧化钾在异丙醇中的溶液。将2-溴-2-(4-氯苯基)-乙酸N-乙酰基氨基乙基酯在异丙醇中的物质加到异丙醇/酚溶液中，在室温下搅拌4小时。通过真空蒸馏除去异丙醇，将所得的浆状物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次，盐水洗涤一次。用硫酸镁干燥和过滤后，除去溶剂得到粗制品的油。粗制品溶于热甲苯/己烷(1∶1v/v)，冷却到0-10℃以结晶产品。滤饼用己烷/甲苯(1∶1v/v)洗涤，然后在50℃真空下干燥。分离的固体用热的1∶6(v/v)在己烷中的异丙醇洗涤。冷却后，形成了消旋的(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙基酯为结晶固体。通过过滤收集固体，滤饼用1∶6(v/v)在己烷中的异丙醇洗涤，在50℃真空下干燥。
消旋化合物溶于20％异丙醇(IPA)和80％己烷的溶液里，其浓度为2.5％(wt/wt)。所得的溶液以连续的方式经过Whelk-OR，R手性静止相(CSP)，直至得到＞98％ee萃取物。减压下从萃取物中蒸发溶剂，得到(-)(4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基乙基酯。(通过Universal PharmTechnologies LLC，美国马里兰州01845进行模拟的移动床拆分。)
实施例17
该实施例涉及通过给予(-)卤芬酯来降低血浆尿酸水平。
A.材料和方法
从Charles River购得雄性SD大鼠，重275-300克。动物在标准实验条件下饲养(3大鼠/笼)，22±3℃温度，50±20％相对湿度，以Purina啮齿咀嚼(#8640)的粉末饲料和水随意供养。为了建立高尿酸血症，在实验中始终给动物含有2.5％(w/w)1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸(SigmaChemical Co.，美国MO，St.Louis)的饮食。1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸(氧嗪酸)通过抑制尿酸酶来升高尿酸。在给予饮食后3天筛选大鼠的血浆尿酸水平，排除具有极端血浆尿酸水平的大鼠。大鼠分成三组，每组的平均尿酸水平相同。通过强饲法给予50mg/kg的赋形剂、(-)卤芬酯或(+)卤芬酯每天一次，持续3天。第4天，对每个大鼠给予100mg/kg的(-)卤芬酯或(+)卤芬酯，所有的大鼠在强饲口服后4小时腹腔内注射1，4，5，6-四氢-酯或(+)卤芬酯，所有的大鼠在强饲口服后4小时腹腔内注射1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸(250mg/kg)。(-)卤芬酯和(+)卤芬酯在含有5％(v/v)二甲亚砜(DMSO)、1％(v/v)吐温80和0.9％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸在含有0.9％(w/v)甲基纤维素的液体制剂中给予。强饲和注射的体积为5ml/kg。在第4天强饲后6小时取血。用Infinity尿酸试剂(Sigma Chemical Co.，美国MO，St.Louis)比色计量测定血浆尿酸水平。用Student不配对t-试验计算组之间(药物处理组与赋形剂组之间进行比较)的明显差异。
B.结果
如图17所示，口服(-)卤芬酯能明显降低血浆尿酸水平。(+)卤芬酯也可降低血浆尿酸水平，但没有统计学意义。
实施例18
该实施例涉及通过本发明化合物抑制细胞色素P450异构形式(isoforms)。
A.材料和方法
使用下列探测底物来研究试验品对细胞色素P450异构形式1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4的抑制效力：100μM非那西丁(CYP1A2)、1μM香豆素(CYP2A6)、150μM甲磺丁脲(CYP2C9)、50μM S-3-甲基苯乙妥因(CYP2C19)、16μM右美沙芬(CYP2D6)、50μM氯唑沙宗(CYP2E1)和80μM睾酮(CYP3A4)。在有或没有试验品存在下，在人肝脏微粒体中测定每个异构形式的活性。
除非特别指出，所有的培养在37℃下进行。所有试验和阳性对照的样品数为N＝3，所有的赋形剂对照的N＝6。在室温下制备(-)卤芬酸(MW＝330)的1000×甲醇贮备液，然后用Tris缓冲液稀释，最终浓度为0.33、1.0、3.3、10和33.3μM，每个含有0.1％甲醇。所有的组包括由微粒体和含有0.1％甲醇的Tris缓冲液中不含试验品的底物构成的赋形剂对照(VC)。用下列已知的CYP450抑制剂来制备阳性对照(PC)混合物：5μM呋拉茶碱(CYP1A2)、250μM反苯环丙胺(CYP2A6)、50μM磺胺苯吡唑(CYP2C9)、10μM奥美拉唑(CYP2C19)、1μM奎尼丁(CYP2D6)、100μM4-甲基吡唑(CYP2E1)和5μM酮康唑(CYP3A4)。包括色谱干扰对照(CIC)来研究试验品和其代谢物对色谱干扰的可能性。试验品(33.3μg/ml)与1×微粒体蛋白、1×NRS和10μL合适的有机物如下所述一起培养合适的时间。
通过肝脏均匀混合物的不同离心制备的、汇集了成年雄性和雌性微粒体的稳定冷冻的材料用于该研究(参见，如Guengerich，F.P.(1989)，分析和表征酶，在Principles and Methods of Toxicology(A.W.Hayes编辑)，777-813，Raven Press，美国纽约)。在Tris缓冲液中制备培养混合物，以便对每个异构形式包含微粒体蛋白(1mg/ml)，每个探测底物的浓度(是贮备液的100×)和(每个浓度的)试验品或阳性对照。在37℃下预培养5-分钟后，加入NADPH再生系统来引发反应，按下列时间在37℃下培养样品：非那西丁(CYP1A6)30分钟、香豆素(CYP2A6)20分钟，甲磺丁脲(CYP2C9)40分钟，S-3-甲基苯乙妥因(CYP2C19)30分钟、右美沙芬(CYP2D6)15分钟、氯唑沙宗(CYP2E1)20分钟和睾酮(CYP3A4)10分钟。在合适的时候通过加入等体积的甲醇来终止培养反应，但对于S-3-甲基苯乙妥因例外，通过加入100微升高氯酸来终止反应。如前所述，所有的底物在其各自的Km浓度附近进行评估。
在每次培养后，通过测量各自探测底物的代谢速率来测定P450异构形式(isoform)的活性。如下检测每个探测底物的代谢物：扑热息痛对CYP1A2；7-羟基香豆素对CYP2A6；4-羟基甲磺丁脲对CYP2C9；4-羟基-3-甲基苯乙妥因对CYP2C19右美沙芬对CYP2D6；6-羟基氯唑沙宗对CYP2E1；和6β-羟基睾酮对CYP3A4。用HPLC(In Vitro Technologies，Inc.，美国马里兰州Baltimore)分析活性。
用下列等式计算抑制：
抑制百分数＝〔(赋形剂对照-处理)/赋形剂对照〕×100
试验品的抑制百分数以列表形式表示。计算出每个试验品浓度的描述性统计学(平均和标准偏差)，然后显示出抑制效力。对试验品用Sorftmax 2.6.1中的4-参数曲线固定等式来计算IC50值。
该实施例中的测量时间、温度和浓度是近似值。
B.结果
表5-8列出了细胞色素P450的7个异构形式的每个结果，表示为代谢活性和抑制百分数。10和33μM剂量水平的(-)卤芬酸抑制4-羟基甲磺丁脲的产生(CYP2C9，IC50＝11μM)，也抑制了4-羟基3-甲基苯乙妥因的产生(CYP2C19)。没有观察到对其它CYP450异构形式的抑制。应当注意，该实验中CYP2C9的IC50是实施例7中的约三倍(11μM与3.6μM比较)。该结果可能是由于实施例7中至少部分使用了较低纯度的(-)卤芬酸(较低的ee)。
表5：用0.33、1.0、3.3、10和33.3μM剂量的(-)卤芬酸培养男性和女性微粒体中非那西丁(CYP1A2)和香豆素(CYP2A6)的肝脏微粒体活性
    对照/试验品   浓度(μM)         非那西丁             香豆素
  AC产生(pmol/mg蛋白质/分钟) 抑制％n   7-HC产生(pmol/mg蛋白质/分钟)   抑制％n
    CIC               33.3VC                0.1％   0.00±0.00              NA                   0.00±0.00               NA118±2                  0                    32.00±1.4               0
    FUR               5                54.5±1.3               54                      NA                    NATRAN              250                 NA                   NA                   0.00±0.00               100
    (-)               0.33             116±2                  1                    33.3±0.7                -4卤芬酸            1.0              118±2                  0                    32.6±0.7                -23.3              119±2                  -1                   32.1±0.7                 010               119±2                  -1                   33.1±0.7                -333.3             119±2                  -1                   32.3±0.7                -1
                  IC50                                       NA                                         NA
表中的数值是N＝3个样品(VC∶N＝6)的平均±标准偏差。缩写：AC，扑热息痛；7-HC，7-羟基香豆素；CIC，色谱干扰对照；VC，赋形剂对照(0.1％甲醇)；NA，没有得到；FUR，呋拉茶碱；TRAN，反苯环丙胺。
表6：用0.33、1.0、3.3、10和33.3μM剂量的(-)卤芬酸培养男性和女性微粒体中甲磺丁脲(CYP2C9)和S-3-甲基苯乙妥因(CYP2C19)的肝脏微粒体活性
    对照/试验品   浓度(μM)         甲磺丁脲       S-3-基苯乙妥因
4-OHTB产生(pmol/mg蛋白质/分钟) 抑制％n 4-OHME产生(pmol/mg蛋白质/分钟) 抑制％n
    CICVC   33.3               0.00±0.00             NA                    0.00±0.00           NA0.1％              43,0±1.4              0                     3.17±0.29           0
    OMP              10                  NA                    NA                    1.58±0.05           50SFZ              50                  BQL                  约100                   NA                  NA
   (-)               0.33               41.0±0.9              5                     3.03±0.03            4卤芬酸            1.0                38.6±0.5              10                    3.01±0.07            53.3                34.2±0.2              21                    2.69±0.12           1510                 22.7±0.6              47                    2.43±0.09           2333.3               12.7±0.2              71                    1.80±0.07           43
                             IC50                 约11.335μM                                  ＞33.3μM
表中的数值是N＝3个样品(VC∶N＝6)的平均±标准偏差。缩写：4-OHTB，4-羟基甲磺丁脲；4-OHME，4-羟基-3甲基苯乙妥因；CIC，色谱干扰对照；VC，赋形剂对照(0.1％甲醇)；NA，没有得到；OMP，奥美拉唑；SFZ，磺胺苯吡唑；BQL，低于定量限制。
表7：用0.33、1.0、3.3、10和33.3μM剂量的(-)卤芬酸培养男性和女性微
粒体中右美沙芬(CYP2D6)和氯唑沙宗(CYP2E1)的肝脏微粒体活性
    对照/试验品   浓度(μM)         右美沙芬           氯唑沙宗
DEX产生(pmol/mg蛋白质/分钟)   抑制％n 6-OHCZX产生(pmol/mg蛋白质/分钟) 抑制％n
    CICVC   33.3             0.00±0.00            NA                   0.00±0.00               NA0.1％            111±6                0                    246±5                   0
    4-MP              100               NA                   NA                   BQL                    约100QUIN               1                BQL                 约100                 NA                       NA
   (-)                0.33              107±4                3                   238±4                   3卤芬酸             1.0               110±2                1                   244±1                   13.3               104±3                6                   239±4                   310                107±1                4                   244±6                   133.3              106±4                5                   239±4                   3
                         IC50                      NA                                      NA
表中的数值是N＝3个样品(VC∶N＝6)的平均±标准偏差。缩写：DEX：右美沙芬；6-OHCZX，6-羟基氯唑沙宗；CIC，色谱干扰对照；VC，赋形剂对照(0.1％甲醇)；NA，没有得到；4-MP，4-甲基吡唑；QUIN，奎尼丁；BQL，低于定量限制。
表8：用0.33、1.0、3.3、10和33.3μM剂量的(-)卤芬酸培养男性和女性微
粒体中睾酮(CYP3A4)的肝脏微粒体活性
  对照/试验品   浓度(μM)           睾酮
6β-OHT产生(pmol/mg蛋白质/分钟) 抑制％n
  CICVC   33.3           0.00±0.00               NA0.1％          1843±9                  0
  KTZ                5              32.4±0.2               98.2
  (-)                0.33           1816±12                1.5卤芬酸             1.0            1851±14                03.3            1810±3                 1.810             1819±4                 1.333.3           1816±6                 1.5
                       IC50                       NA
表中的数值是N＝3个样品(VC∶N＝6)的平均±标准偏差。缩写：6β-OHT，6β-羟基睾酮；CIC，色谱干扰对照；VC，赋形剂对照(0.1％甲醇)；NA，没有得到；KTZ，酮康唑；BQL，低于定量限制。
虽然为了便于理解，上面已经详细地描述了本发明，很显然，可在权利要求书的范围里实施某些修饰。所有本文引用的公开物和专利文件在此全文并入本文供参考。

Claims (30)

1.下式(II)化合物的(-)立体异构体，或其药学上可接受的盐在制备调节哺乳动物中II型糖尿病的药物中的应用，
其中：
R2选自H，(CH2)2NHAc，(CH2)2NHAc，(CH2)3CH3，(CH2)2N(CH3)2，(CH2)2NHCOPh，CH2CONH2，CH2CON(CH3)2和
X是卤素；
其中所述的(-)立体异构体相对于(+)立体异构体，(-)异构体过量至少80％；
所述的(-)立体异构体对抑制细胞色素P450 2C9活性来说是比(+)立体异构体更弱的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其中化合物是(-)2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸酯。
3.根据权利要求1所述的应用，其中化合物为静脉注射、透皮释放或口服给药形式。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物给予量为100mg-3000mg/天。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物给予量为500mg-1500mg/天。
6.根据权利要求1所述的应用，其中化合物与药学上可接受的载体一起给予。
7.根据权利要求1所述的应用，其中化合物通过降低哺乳动物的血糖水平来调节高血糖症。
8.根据权利要求1所述的应用，其中化合物调节哺乳动物的血红蛋白A1c。
9.根据权利要求1所述的应用，其中化合物调节与糖尿病有关的微血管并发症。
10.根据权利要求9所述的应用，其中微血管并发症是视网膜病、神经病或肾病。
11.根据权利要求1所述的应用，其中化合物预防哺乳动物中形成糖尿病。
12.根据权利要求1所述的应用，其中化合物调节受损的葡萄糖耐受力。
13.根据权利要求1所述的应用，其中化合物调节肥胖症。
14.根据权利要求1所述的应用，其中所述的(-)立体异构体相对于(+)立体异构体，对映异构体过量至少98％。
15.根据权利要求1所述的应用，其中(-)立体异构体是(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸。
16.下式(II)化合物的(-)立体异构体，或其药学上可接受的盐在制备调节哺乳动物中耐胰岛素的药物中的应用，
其中：
R2选自H，(CH2)2NHAc，(CH2)2NHAc，(CH2)3CH3，(CH2)2N(CH3)2，(CH2)2NHCOPh，CH2CONH2，CH2CON(CH3)2，和
X是卤素；
其中所述的(-)立体异构体相对于(+)立体异构体，(-)异构体过量至少80％；
所述的(-)立体异构体对抑制细胞色素P450 2C9活性来说是比(+)立体异构体更弱的抑制剂。
17.根据权利要求16所述的应用，其中化合物是(-)2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸酯。
18.根据权利要求16所述的应用，其中所述的化合物为静脉注射、透皮释放或口服给药形式。
19.根据权利要求16所述的应用，其中所述化合物的给予量为100mg-3000mg/天。
20.根据权利要求16所述的应用，其中所述化合物的给予量为500mg-1500mg/天。
21.根据权利要求16所述的应用，其中化合物与药学上可接受的载体一起给予。
22.根据权利要求16所述的应用，其中化合物通过降低哺乳动物中血糖水平调节高血糖症。
23.根据权利要求16所述的应用，其中所述的化合物调节哺乳动物的血红蛋白A1c。
24.根据权利要求16述的应用，其中化合物调节与糖尿病有关的微血管并发症。
25.根据权利要求16所述的应用，其中微血管并发症是视网膜病、神经病或肾病。
26.根据权利要求16所述的应用，其中化合物预防哺乳动物中形成糖尿病。
27.根据权利要求16所述的应用，其中化合物调节受损的葡萄糖耐受力。
28.根据权利要求16所述的应用，其中化合物调节肥胖症。
29.根据权利要求16所述的应用，其中所用的(-)立体异构体相对于(+)立体异构体，(-)异构体过量至少98％。
30.根据权利要求16所述的应用，其中(-)立体异构体是(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸。
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