JP4685808B2 - インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の処置のための、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢酸誘導体の使用 - Google Patents
インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の処置のための、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢酸誘導体の使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、1999年6月4日に出願された出願番号09/325,997号の一部継続出願であり、出願番号09/325,997号は、本明細書中で、全ての目的のために参考として援用される。
本発明は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症、および高尿酸血症の処置における、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢酸誘導体および組成物の使用に関する。
真性糖尿病(一般に糖尿病と呼ばれている)は、複数の原因因子から誘導される疾患プロセスに関連し、そして高血糖症と呼ばれる、関連する高レベルの血漿グルコースによって特徴付けられる。例えば、非特許文献1(LeRoith,D.ら(編),DIABETES MELLITUS(Lippincott−Raven Publishers,Philadelphia,PA U.S.A.1996))を参照のこと(全ての参考文献は、本明細書において引用される)。American Diabetes Associationによって、真性糖尿病は、世界中の人口の約6%に罹患していると見積もられている。制御されない高血糖症は、増加した成熟前の死亡率に関連しており、この死亡率の増加は、微小血管疾患および巨大血管疾患(腎症、神経障害、網膜症、高血圧症、脳血管疾患および冠状動脈性心臓病を含む)の増加した危険性に起因する。従って、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の処置のための非常に重要なアプローチである。
本発明は、哺乳動物における2型糖尿病を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する:
(項目1) 哺乳動物における2型糖尿病を調節する方法であって、以下:
該哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物
(項目2) 前記化合物が、式IIの化合物
R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、項目1に記載の方法。
(項目4) 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される、項目1に記載の方法。
(項目5) 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000mgである、項目1に記載の方法。
(項目6) 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500mgである、項目1に記載の方法。
(項目7) 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約250mgである、項目1に記載の方法。
(項目8) 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目1に記載の方法。
(項目9) 前記化合物が、前記哺乳動物中の血液グルコースレベルを低減することによって高血糖を調節する、項目1に記載の方法。
(項目10) 前記化合物が、前記哺乳動物におけるヘモグロビンA1cを調節する、項目1に記載の方法。
(項目11) 前記化合物が、糖尿病に関連した微小血管および巨大血管の合併症を調節する、項目1に記載の方法。
(項目12) 前記微小血管合併症が、網膜症、ニューロパシーまたは腎症である、項目11に記載の方法。
(項目13) 前記巨大血管合併症が、心血管疾患または末梢血管疾患である、項目11に記載の方法。
(項目14) 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、項目1に記載の方法。
(項目15) 前記化合物が、哺乳動物における糖尿病の発達を予防する、項目1に記載の方法。
(項目16) 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目17) 哺乳動物においてインスリン抵抗性を調節するための方法であって、以下の式Iの化合物:
Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そして
Xはハロゲンであり;
ここで、該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、方法。
(項目18) 前記化合物が、式IIの化合物
(項目19) 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、項目17に記載の方法。
(項目20) 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される、項目17に記載の方法。
(項目21) 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000mgである、項目17に記載の方法。
(項目22) 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500mgである、項目17に記載の方法。
(項目23) 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約250mgである、項目17に記載の方法。
(項目24) 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目17に記載の方法。
(項目25) 前記化合物が、哺乳動物におけるインスリン抵抗性の発達を予防する、項目17に記載の方法。
(項目26) 前記化合物が、多嚢胞性卵巣症候群を調節する、項目17に記載の方法。
(項目27) 前記化合物が、グルコース寛容減損を調節する、項目17に記載の方法。
(項目28) 前記化合物が、肥満を調節する、項目17に記載の方法。
(項目29) 前記化合物が、妊娠糖尿病を調節する、項目17に記載の方法。
(項目30) 前記化合物が、症候群Xを調節する、項目17に記載の方法。
(項目31) 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、項目17に記載の方法。
(項目32) 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目17に記載の方法。
(項目33) 哺乳動物において高脂血症を緩和する方法であって、以下の式Iの化合物:
Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そして
Xはハロゲンであり;
ここで、該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、方法。
(項目34) 前記化合物が、式IIの化合物
(項目35) 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、項目33に記載の方法。
(項目36) 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によって投与される、項目33に記載の方法。
(項目37) 前記化合物が、コレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたは両方を低下させる、項目33に記載の方法。
(項目38) 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000mgである、項目33に記載の方法。
(項目39) 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500mgである、項目33に記載の方法。
(項目40) 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約250mgである、項目33に記載の方法。
(項目41) 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目33に記載の方法。
(項目42) 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される、項目33に記載の方法。
(項目43) 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Iの化合物
ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そしてXはハロゲンであり;該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、薬学的組成物。
(項目44) 前記薬学的組成物が、2型糖尿病を調節する、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目45) 前記薬学的組成物が、インスリン抵抗性を調節する、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目46) 前記薬学的組成物が、高脂血症を調節する、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目47) 治療有効量の式IIの化合物
ここで、R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目48) 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目49) 錠剤またはカプセル剤の形態である、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目50) 哺乳動物において高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物
ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そしてXはハロゲンであり;該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、方法。
(項目51) 前記化合物が、式IIの化合物
R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、項目50に記載の方法。
(項目52) 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、項目50に記載の方法。
(項目53) 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与される、項目50に記載の方法。
用語「哺乳動物」は、ヒト、家庭用動物(例えば、イヌまたはネコ)、農場動物(ウシ、ウマまたはブタ)、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を包含するがこれらに限定されない。
(1)脂肪分子を分解する酵素LPリパーゼにおける欠損を引き起こす、稀な遺伝障害の1つである家族性高カイロミクロン血症。LPリパーゼの欠損は、血液中の大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る;
(2)原因となる欠損が、LDLレセプターの機能不全をもたらすおよび/またはLDLレセプターの不存在をもたらす、LDLレセプター遺伝子における一連の変異である場合に引き起こされる比較的普通の遺伝障害の1つである、家族性高コレステロール血症。このことは、LDLレセプターによるLDLの効果的でないクリアランスをもたらして、血漿における上昇したLDLおよび総コレステロールレベルをもたらす;
(3)多発性リポタンパク質型高脂血症としても公知の家族性複合高脂血症;患者およびその罹患した一親等が種々の時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを表し得る遺伝性障害。HDLコレステロールのレベルはしばしば、中程度に減少する;
(4)家族性欠損性アポリポタンパク質B−100は、比較的普通の常染色体優性の遺伝異常である。この欠損は、LDL粒子のLDLレセプター親和性の減少を引き起こし得る、アルギニンからグルタミンへの置換を引き起こす単一ヌクレオチド変異によって引き起こされる。結果として、これは、高い血漿LDLおよび総コレステロールレベルを引き起こし得る;
(5)III型高リポタンパク質血症ともいわれる、家族性異βリポタンパク質血症(Dysbetaliproteinemia)は、異常なアポリポタンパク質E機能を伴う、血清TGおよびコレステロールレベルの中程度から重篤な程度までの上昇をもたらす、稀な遺伝性障害である。HDLレベルは通常、正常である;および
(6)家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇した普通の遺伝性障害である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベルを引き起こし得(そして通常はコレステロールレベルではそうでなく)、そしてしばしば、低血漿HDLレベルと関連し得る。
((1)概要)
本発明は、以下の一般式:
多くの有機化合物が、光学的に活性な形態(すなわち、これらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する)で存在する。光学活性な化合物の記載において、接頭語RおよびSは、この分子のキラル中心の周りの絶対配置を示すために使用される。接頭語「d」および「l」、または(+)および(−)は、この化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)またはlは、この化合物が「左旋性」であることを意味し、そして(+)またはdは、この化合物が「右旋性」であることを意味する。絶対立体化学についての命名法とエナンチオマーの回転についての命名法との間に相関関係はない。所定の化学構造について、これらの化合物(「立体異性体」といわれる)は、これらが互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、「エナンチオマー」といわれ、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば「エナンチオマーの」または「ラセミ体の」混合物といわれる。例えば、Streitwiesser,A.&Heathcock,C.H.、INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY,第2版,第7章(MacMillan Publishing Co.,U.S.A.1981)を参照のこと。
組成物は、以下に詳述されるのと同様の様式で処方または投与され得る。「処方物」は、種々の賦形剤および重要な成分の混合物を含む薬学的調製物を定義し、比較的安定な、所望かつ有用な形態の化合物または薬物を提供する。本発明について、「処方物」は、用語「組成物」の意味に含まれる。本発明の化合物は、単独で、または所望の標的の治療に依存する1以上のさらなる活性薬剤と組合せて使用され得る(例えば、Turner,N.ら、Prog.Drug Res.(1998)51:33−94;Haffner,S.Diabetes Care(1998)21:160−178;およびDeFronzo,R.ら、(編),Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4を参照のこと)。経口薬剤を用いる組合わせ治療の利点についての多くの研究が成されている(例えば、Mahler,R.、J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84:1165−71;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS28,Diabetes Care(1998)21:87−92;Bardin,C.W.,(編)、CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM,第6版(Mosby−Year Book,Inc.,St.Louis,Mo.1997);Chiasson,J.ら、Ann.Intern.Med.(1994)121:928−935;Coniff,R.ら、Clin.Ther.(1997)19:16−26;Coniff,R.ら、Am.J.Med.(1995)98:443−451;およびIwamoto,Y.ら、Diabet.Med.(1996)13 365−370;Kwiterovich,P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A):3U−17Uを参照のこと)。これらの研究は、糖尿病および高脂血症の調節が、治療レジメンへの第2の薬剤の追加によってさらに改善され得ることを示す。組合わせ治療は、式I(または式IIあるいは式III)の一般構造を有する化合物、および1以上のさらなる活性薬剤を含む単一の薬学投薬組成物の投与、ならびに式I(または式IIあるいは式III)の化合物およびそれ自身の別々の薬学的投薬組成物における各活性成分の投与を含む。例えば、式Iの化合物およびHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、錠剤またはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物、または別々の経口投薬処方物において投与され得る各薬剤と一緒に、ヒト被験体に投与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、式Iの化合物および1以上のさらなる活性薬剤は、本質的に同じ時に(すなわち、同時に)、または別々のずらした時(すなわち、経時的に)投与され得る。組合わせ治療は、これらの全てのレジメンを含むことが理解される。
本発明の方法において、式I、式II、および式IIIの化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト患者または被験体)に、単独、薬学的に受容可能な塩もしくはその加水分解可能な前駆体の形態、またはこの化合物が治療的有効量で適切なキャリアもしくは賦形剤(単数または複数)と混合される薬学的組成物の形態で、送達または投与され得る。「治療的有効用量」、「治療的有効量」、または交換可能に、「薬理学的に受容可能な用量」または「薬理学的に受容可能な量」とは、所望の結果(例えば、2型糖尿病の症状または合併症の軽減)を達成するために、充分な量の、本発明の化合物、あるいは例えば、本発明の化合物(実質的にその(+)立体異性体を含まない)と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせが存在することを意味する。
式IおよびIIの一般構造を有する特定の化合物は、所望の構造へのその首尾良い合成を可能にするために保護基の使用を必要とし得る。保護基は、Greene,T.W.ら,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,1991を参照して選択され得る。ブロッキング基は、容易に除去される。すなわち、ブロッキング基は、所望される場合、分子の残りの部分の切断または他の崩壊を引き起こさない手順により除去され得る。このような手順としては、化学的加水分解および酵素的加水分解、穏かな条件下での化学的還元剤または酸化剤での処理、フッ化物イオンでの処理、遷移金属触媒および求核剤での処理、ならびに触媒水素化が挙げられる。
本発明の化合物を作製するプロセスは、概してスキーム1および2に示される(そして実施例においてさらに記載される)。
さらに、本発明は、経口用量または注射用量のいずれかで、単位用量の式I、式IIまたは式IIIの化合物を含むキットを提供する。この単位用量を含む容器に加えて、2型糖尿病に関連する症状および合併症を軽減する際、ならびに高脂血症および尿酸過剰血症を軽減する際の、薬物の使用および付随する効果を記載する情報パッケージ挿入物がある。好ましい化合物および単位用量は、本明細書中上記に記載される化合物および単位用量である。
本発明の式I、式II、または式IIIの化合物は、前出のスキーム1に記載されるプロセスを用いて以下の実施例から容易に調製され得る。
この実施例は、メチルブロモ−(4−クロロフェニル)アセテートの調製に関する。
この実施例は、メチル 4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートの調製に関する。
この実施例は、4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−酢酸の調製に関する。
この実施例は、4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸の分割されたエナンチオマーの調製に関する。
(A.(−)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセチルクロリドの調製)
(A.(−)2−アセトアミドエチル 4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセテートの調製)
この実施例は、本発明の化合物によるシトクロムP450 2C9(CYP2C9)の阻害に関する。
この実施例は、本発明の化合物についてのグルコース低下の時間経過に関する。
雄の9〜10週齢のC57BL/6J ob/obマウスを、The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購入した。動物を22℃および50%の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し(4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌および水の食物を自由に与えて維持した。処理の前に、血液を各動物の尾静脈から収集した。300と500mg/dlとの間の非絶食血漿グルコースを有したマウスを使用した。平均グルコースレベルが研究の開始において各群において等価であるように分配した各処理群は、10匹のマウスからなった。マウスをビヒクル、ラセミハロフェネート(250mg/kg)、(−)ハロフェネート(250mg/kg)または(+)ハロフェネート(250mg/kg)のいずれかを用いて胃管栄養法により1回経口的に投薬した。すべての化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween80および2.7%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は、10ml/kgであった。血液サンプルを、投薬の1.5、3、4.5、6、7.5、9および24時間後に採取し、そして血漿グルコースについて分析した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemcal Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色分析的に決定した。群の間の有意差(ビヒクル処理群に対する薬物処理群の比較または薬物処理群の間の比較における)を、Studentの独立t検定を用いて評価した。
図2中に図示されるように、ラセミハロフェネートは、ほとんどの時点において血漿グルコース濃度を有意に減少させ、9時間にてピーク活性を有した。(−)ハロフェネートは、1.5時間という早い時間にて血漿グルコース減少を示し、そして3時間においてそのピーク活性に到達した。血漿グルコース濃度は、24時間まで低いままであった。(+)ハロフェネートは、4.5時間まで有意な活性を示さず、そしてピーク活性は、7.5時間であった。血漿グルコースは、その後、回復し始めた。3時間の時点および24時間の時点においてハロフェネートの(−)エナンチオマーと(+)エナンチオマーとの間に有意差があった。(−)ハロフェネートの活性は、より迅速に開始し、そしてより長く持続した。
この実施例は、本発明の化合物のグルコース低下活性に関する。
雄の8〜9週齢のC57BL/6J ob/obマウスを、The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購入した。動物を22℃および50%の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し(4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌および水の食物を自由に与えて維持した。処理の前に、血液を各動物の尾静脈から収集した。300と520mg/dlとの間の非絶食血漿グルコースを有したマウスを使用した。平均グルコースレベルが研究の開始において各群において等価であるように分配した各処理群は、10匹のマウスからなった。マウスをビヒクル、ラセミハロフェネート(250mg/kg)、(−)ハロフェネート(125および250mg/kg)または(+)ハロフェネート(125および250mg/kg)のいずれかを用いて胃管栄養法により1日1回5日間経口的に投薬した。ラセミハロフェネートを2.7%(w/v)メチルセルロース中に送達し、そして(−)エナンチオマーおよび(+)エナンチオマーを、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween80および2.7%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は、10ml/kgであった。血液サンプルを、最初の投薬の3、6、27、30および120時間後に摂取し、そして血漿グルコースおよびインスリンについて分析した。動物を120時間のサンプリングの前に、一晩(14時間)絶食させた。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色分析的に決定した。血漿インスリン濃度を、Linco Research Inc.(St.Charles,MO,USA)からのラットインスリンRIAキットを用ることにより決定した。群間の有意差(ビヒクル処理に対する薬物処理の比較における)を、Studentの独立t検定を用いて評価した。
図3に図示されるように、(−)ハロフェネートは、6、27および30時間にて血漿グルコース濃度を有意に減少させた。(−)ハロフェネートは、両方の投薬レベルにおいて、6、27および30時間における血漿グルコース濃度は有意に低下した。高用量(250mg/kg)はまた、3時間において活性であった。(+)ハロフェネートは、125mg/kgにて、6および27時間において血漿グルコース減少を示し、ここで、250mg/kgにおいて、低下した血漿グルコース濃度が、3、6、27および30時間において観察された。血漿インスリンレベルを図4中に示す。ラセミハロフェネートは、6および27時間においてインスリンを有意に減少させた。血漿インスリンは、両方の用量において27時間にて(−)ハロフェネート群で有意に減少され、そして250mg/kg/日で処理した動物において30時間で有意に減少された。(+)ハロフェネートは、両方の用量において27および30時間にてインスリンを有意に減少した。125mg/kg/日において、有意な減少がまた、6時間後にも観察された。一晩絶食させた後(120時間後)、すべての処理は、血漿グルコース濃度を有意に減少させた(図5)。血漿インスリンは、125mg/kg/日において、(+)ハロフェネートを除くすべてのハロフェネート処理群において有意に減少された(図6)。
本実施例は、本発明の化合物についての、インスリン抵抗性およびグルコース寛容減損における改善に関する。
雄性の、8〜9週齢のZucker fa/faラット(Charles River)を、標準的な実験条件下で、22℃でそして50%の相対湿度で飼育し(2〜3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯類餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、ラットを、体重に基づいて6つの群に割り当てた。各処置群は、8匹のラットからなっていた。ラットに、ビヒクル、ラセミ体ハロフェネート(100mg/kg)、(−)ハロフェネート(50mg/kgもしくは100mg/kg)または(+)ハロフェネート(50mg/kgもしくは100mg/kg)のいずれかを胃管栄養法によって1回経口投与した。全ての化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 80および2.7%(w/v)メチルセルロースを含んだ液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は10ml/kgであった。全てのラットに、処置の5.5時間後および絶食から4時間後に経口グルコース負荷(1.9g/kg)を与えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のためにグルコース負荷の0、15、30、60、90、120および180分間後に採取した。ビヒクル群、(−)ハロフェネート(50mg/kg)群および(+)ハロフェネート(50mg/kg)群を、5日間のそれぞれの処置の毎日の胃管栄養法の後にインスリン負荷に供した。5日目に、ラットに、静脈内インスリン(0.75U/kg)を最後の用量の5.5時間後および絶食から4時間後に与えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のために、インスリン注射の3、6、9、12、15および18分後に採取した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemical Co,St.Louis,Mo.,U.S.A.)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較するかまたは薬物処置間で比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
図7Aに図示するように、グルコース寛容減損を有するZucker脂肪ラットは、ハロフェネートでの処置後に、グルコース負荷後に、より低い血漿グルコースレベルを有した。(−)ハロフェネートは、グルコースを低下させる際に最も有効であり、そしてラセミ化合物または(+)エナンチオマーよりも長く持続する効果を有した。図7Bは、全ての処置群について増分曲線下面積(AUC)を示す。(−)ハロフェネートで処置した動物は、ビヒクル処置コントロールと比較して、グルコース面積において有意な減少を示した。AUCはラセミ化合物または(+)ハロフェネートで処置した群において減少したが、その効果は、(−)ハロフェネート処置ラットにおけるほど大きくなく、そして差は統計学的に有意でなかった。
本実施例は、本発明の化合物の脂質低下活性に関する。
雄性Zucker糖尿病脂肪(ZDF)ラットを、9週齢でGMI Laboratories(Indianapolis,IN)から入手した。ビヒクルまたはハロフェネートのエナンチオマーを、74日齢で開始して毎日のベースで経口胃管栄養法によって投与した。最初の血液サンプルを、分析のために処置の1日前および処置プロトコルにおける示した時点で入手した。血液を、標準的な技術によって血漿トリグリセリドおよびコレステロールについて分析した。
実験Iでは、動物に、25mg/kg/日の用量を与えた。図9Aおよび図9Bに示すように、血漿コレステロールにおける有意な減少は、(−)ハロフェネートで処置した動物においてのみ、7日間の処置後および13日間の処置後に示された。実験IIでは、107日齢の動物に、ハロフェネートの(−)および(+)のエナンチオマーの12.5mg/kg/日または37.5mg/kg/日のいずれかの日用量を与えた。図10Aおよび図10Bに示すように、血漿コレステロールは、高用量の(+)ハロフェネートでの7日間の処置後に有意に低かったが14日間の処置後には低くなかった。対照的に、低用量での(−)ハロフェネートについては、コレステロールにおける有意な減少が7日後に観察された。高用量では、血漿コレステロールにおけるずっと大きな低下が示され、この低下は、7日間の処置後および14日間の処置後の両方で明らかであった。図11Aおよび図11Bに示すように、血漿トリグリセリドにおける有意な減少もまた、高用量で、処置の7日後に示され、この減少は、ハロフェネートの(−)エナンチオマーで処置された動物において規模がより大きかった。
本実施例は、(±)ハロフェネートアナログおよび(−)ハロフェネートアナログのグルコース低下活性に関する。
雄性の8〜9週齢のC57BL/6J ob/obマウスを、The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%相対湿度で飼育し(4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。250mg/dlと500mg/dlとの間の非絶食血漿グルコースレベルを有するマウスを用いた。各処置群は、平均グルコースレベルが研究開始時に各群において等しいように分布させた8〜10匹のマウスからなっていた。マウスに、ビヒクル、(−)ハロフェニル酸、(±)アナログ14、29、33、34、35、36、37もしくは38を125mg/kgで、または(−)アナログ29、36、37もしくは38を150mg/kgでのいずれかで1日1回1〜3日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は10ml/kgであった。血液サンプルを各用量の6時間後に採取し、そして血漿グルコースについて分析した。食物摂取および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
表2に例示するように、化合物を、5つの異なる実験において評価した。単回用量の(−)ハロフェニル酸は、6時間で血漿グルコース濃度を有意に減少させた。アナログ14は、6時間、30時間および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ33は、6時間および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ29および38は、6時間、30時間および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ35および36は、30時間および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ37は、54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。単回用量の(−)アナログ29、36、37および38は、6時間で血漿グルコース濃度を有意に減少させた。化合物処置は、動物の食物摂取および体重には影響を与えなかった。
雄性の8〜9週齢のZDFラットを、Genetic Models,Inc.(Indianapolis,IN)から購入した。動物を、標準的な実験条件下で、22±3℃の温度でおよび50±20%相対湿度で飼育し(3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。200mg/dLと500mg/dLとの間の4時間絶食血漿グルコースレベルを有するラットを用いた。各処置群は、平均グルコースレベルが研究開始時に各群において等しいように分布させた8〜10匹のラットからなっていた。ラットに、ビヒクル、(−)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネートのいずれかで50mg/kgで、1日1回、3日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は5ml/kgであった。血液サンプルを、2日目および3日目に投与の5時間後に採取した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
50mg/kgでの(−)ハロフェネートの経口投与は血漿グルコース濃度を有意に減少させ、一方、(+)ハロフェネートは同じ投薬レベルで、ビヒクル処置動物と比較して血漿グルコース濃度を減少させることができなかった(図12)。
本実施例は、(±)ハロフェネートおよび(−)ハロフェネートの薬物動態学的研究に関する。
雄性の225〜250gのSDラットを、Charles Riverから購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%相対湿度で飼育し(3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。カテーテルを、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)下で左頸動脈に配置し、そして動物を処置の前に2日間回復させた。50mg/kgでの単回用量の(±)ハロフェネートまたは(−)ハロフェネートを、経口胃管栄養法によって投与した。化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO),1%(v/v)tween 80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は5ml/kgであった。血液サンプルを、投与後1、2、4、6、8、12、24、48、72、96および120時間に収集した。血漿サンプルを、キラル特異的HPLCアッセイによって各エナンチオマーの酸((−)ハロフェニル酸および(+)ハロフェニル酸)について分析した。このエステルは、それらのそれぞれのエナンチオマーの酸へとインビボで変換されるように設計されたプロドラッグである。
(±)ハロフェネートの経口投与後、(−)ハロフェニル酸および(+)ハロフェニル酸の両方は血漿サンプル中で検出された。表3に示すように、2つのエナンチオマー酸は異なる配置プロフィールを有するようである。(−)ハロフェニル酸の除去は、(+)ハロフェニル酸よりもずっとゆっくりであった。結果として、(−)ハロフェニル酸のAUCは、(+)ハロフェニル酸についてのAUCよりも有意に高く(4708.0対758.0μg・h/mL)、そして末期の(terminal)半減期は46.8時間対14.3時間であった。
雄性の4週齢のC57BL/6J db/dbマウスを、The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%相対湿度で飼育し(5マウス/ケージ)し、そしてPurinaげっ歯動物餌(#8640)の粉末食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、血漿グルコース、インスリンおよびトリグリセリドの濃度に関して、各動物の尾静脈から血液を採取した。マウスを、平均グルコースレベルおよび体重が研究開始時に各群において等しいように分布させた。コントロール群(20匹のマウス)に5%スクロースと混合した粉末餌を与え、そして処置群(20匹のマウス)に、5%スクロースおよび(−)ハロフェネートと混合した粉末餌を与えた。餌における(−)ハロフェネートの量を動物の体重および食物摂取に従って連続的に調節して、150mg/kg/日の標的投薬量にあわせた。血液サンプルを、非絶食条件下で、8〜10AMで1回、週に1回で9週間にわたって採取した。食物摂取および体重を、1〜3日毎に測定した。血漿グルコースおよびトリグリセリドの濃度を、Sigma Chemical Coからのキット(No.315およびNo.339,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によって決定した。血漿インスリンレベルを、Linco Research(St.Charles,MO)から購入したRIAアッセイキットを用いて測定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
4週齢のC57BL/6J db/dbマウスは、前糖尿病状態にある。これらの血漿グルコース濃度は正常であるが、血漿インスリン濃度は有意に上昇している。図13に例示されるように、両方の群における血漿グルコース濃度は、実験開始時に正常であった。糖尿病発症の自然の経過の後で、コントロール群における血漿グルコースレベルは、動物の加齢に伴って徐々に上昇し、一方、(−)ハロフェネート処置群における血漿グルコースレベルの上昇は、予防されたかまたは有意に遅延した。図15に示すように、約30%のマウスは、糖尿病を、250mg/dlより高い血漿グルコースレベルと定義した場合、(−)ハロフェネート処置群において糖尿病を発症しなかった。一方、コントロール群におけるマウスはいずれも、10週齢になるまで糖尿病を有さなかった。血漿グルコースでの知見と一致して、コントロール群における血漿インスリンは、徐々に減少した。このことは、膵臓のインスリン分泌能の悪化を示す。(−)ハロフェネート処置は、血漿インスリン濃度を維持した。このことは、膵臓機能の悪化の予防を示す(図14)。
本実施例は、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセテート((−)ハロフェネート)の調製を記載する。
本実施例は、(−)ハロフェネートの投与を通しての血漿尿酸レベルの低下に関する。
雄性のSDラット(275〜300g)を、Charles Riverから購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%相対湿度で飼育し(3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌(#8640)の粉末食餌および水を自由に摂らせて維持した。高尿酸血症状態を確立するために、動物に、2.5%(w/w)のオキソン酸(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)を含む食餌を実験の間中与えた。オキソン酸は、ウリカーゼを阻害することによって血漿尿酸を上昇させる。ラットを、この食餌を与えてから3日後に血漿尿酸レベルについてスクリーニングし、そして過剰の血漿尿酸レベルを有するラットを排除した。ラットを3つの群のうちの1つに割り当て、そして平均尿酸レベルは各群において等しかった。ラットに、ビヒクル、(−)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネートのいずれかを50mg/kgで1日1回、3日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。4日目に、それぞれのラットに、100mg/kgで(−)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネートを与え、そして全てのラットに、経口胃管栄養法の4時間後にオキソン酸(250mg/kg)のi.p.注射を与えた。(−)ハロフェネートおよび(+)ハロフェネートを、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。オキソン酸を、0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法および注射容量は、5ml/kgであった。血液サンプルを、4日目に経口胃管栄養法の6時間後に採取した。血漿尿酸レベルを、Infinity Uric Acid Reagent(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
図17に示すように、(−)ハロフェネートの経口投与は血漿尿酸レベルを有意に減少させた。(+)ハロフェネートはまた、血漿尿酸レベルを低下させたが、これは統計学的には有意でなかった。
本実施例は、本発明の化合物によるシトクロムP450アイソフォームの阻害に関する。
以下のプローブ基質を用いて、シトクロムP450アイソフォーム1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1および3A4に対する試験品の阻害能力を調査した:100μMフェナセチン(CYPIA2)、1μMクマリン(CY)2A6)、150μMトルブタミド(CYP2C9)、50μM S−メフェニトイン(CYP2C19)、16μMデキストロメトルファン(CYP2D6)、50μMクロルゾキサゾン(CYP2E1)および80μMテストステロン(CYP3A4)。各アイソフォームの活性を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、試験品の存在下および非存在下で決定した。
阻害パーセント=[(ビヒクルコントロール−処置)/ビヒクルコントロール]×100。
代謝活性および阻害百分率として表される7つのアイソフォームのシトクロムP450のそれぞれについての結果を、表5〜8に示す。(−)ハロフェニル酸は、10μMおよび33μMの用量レベルで、4−ヒドロキシトルブタミド産生を阻害し(CYP2C9,IC50=11μM)、そしてまた4−ヒドロキシメフェニトイン産生を阻害した(CYP2C19)。他のCYP450アイソフォームの阻害は観察されなかった。本実験におけるCYP2C9についてのIC50が、実施例7において報告されたIC50の約3倍であった(3.6μMと比較して11μM)ことに留意すべきである。この結果は、少なくとも部分的には、実施例7においてより低い純度の(−)ハロフェニル酸(より低いee)を使用したことに起因する可能性が最も高い。
Claims (18)
- 哺乳動物において高尿酸血症を処置するための医薬の調製における、式Iの化合物
Rは、ヒドロキシ、低級(C1−C5)アラルコキシ、ジ−低級(C1−C5)アルキルアミノ−低級(C1−C5)アルコキシ、低級(C1−C5)アルカンアミド低級(C1−C5)アルコキシ、ベンズアミド−低級(C1−C5)アルコキシ、ウレイド−低級(C1−C5)アルコキシ、N’−低級(C1−C5)アルキル−ウレイド−低級(C1−C5)アルコキシ、カルバモイル−低級(C1−C5)アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級(C1−C5)アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級(C1−C5)アルキルアミノ、N,N−ジ−低級(C1−C5)アルキルアミノ−低級(C1−C5)アルキルアミノ、ハロ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、低級(C1−C5)アルカノールイルオキシ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、ウレイドおよび低級(C1−C5)アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そして
各Xは、独立してハロゲンであり;
該化合物は、少なくとも90重量%の該(−)立体異性体、および10重量%以下の(+)立体異性体を有する、使用。 - 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬が、静脈内注入、経皮送達または経口送達のために処方される、請求項1に記載の使用。
- 投与される量が、1日あたり100mg〜3000mgである、請求項1に記載の使用。
- 投与される量が、1日あたり500mg〜1500mgである、請求項1に記載の使用。
- 投与される量が、1日あたり1kgあたり0.1mg〜250mgである、請求項1に記載の使用。
- 前記(−)立体異性体が、(−)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、少なくとも99重量%の前記(−)立体異性体および1重量%以下の前記(+)立体異性体を有する、請求項1に記載の使用。
- 高尿酸血症を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Iの化合物
Rは、ヒドロキシ、低級(C1−C5)アラルコキシ、ジ−低級(C1−C5)アルキルアミノ−低級(C1−C5)アルコキシ、低級(C1−C5)アルカンアミド低級(C1−C5)アルコキシ、ベンズアミド−低級(C1−C5)アルコキシ、ウレイド−低級(C1−C5)アルコキシ、N’−低級(C1−C5)アルキル−ウレイド−低級(C1−C5)アルコキシ、カルバモイル−低級(C1−C5)アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級(C1−C5)アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級(C1−C5)アルキルアミノ、N,N−ジ−低級(C1−C5)アルキルアミノ−低級(C1−C5)アルキルアミノ、ハロ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、低級(C1−C5)アルカノールイルオキシ置換低級(C1−C5)アルキルアミノ、ウレイドおよび低級(C1−C5)アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり;そして
各Xは独立してハロゲンであり;
該化合物は、少なくとも90重量%の該(−)立体異性体、および10重量%以下の(+)立体異性体を有する、薬学的組成物。 - 前記(−)立体異性体が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- R2が、(CH2)2NHAc、(CH2)3CH3、(CH2)2N(CH3)2、
(CH2)2NHCOPh、CH2CONH2およびCH2CON(CH3)2からなる群より選択されるメンバーである、請求項11に記載の薬学的組成物。 - Rがヒドロキシである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、少なくとも99重量%の前記(−)立体異性体および1重量%以下の前記(+)立体異性体を有する、請求項10〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記(−)立体異性体は、(−)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸である、薬学的組成物。
- 請求項16に記載の薬学的組成物であって、前記(−)立体異性体は、(−)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸である、薬学的組成物。
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