TWI264303B

TWI264303B - Use of (-)(3-trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia

Info

Publication number: TWI264303B
Application number: TW089110927A
Authority: TW
Inventors: Kenneth L Luskey; Jian Luo
Original assignee: Metabolex Inc; Diatex Inc
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-06-03
Publication date: 2006-10-21
Also published as: CA2371723A1; DE60030109D1; AR042574A1; CO5170453A1; UA74147C2; RU2005132222A; HK1045111A1; HK1045111B; KR20060122983A; IL146914A0; EP1614418A1; NO20015909D0; HUP0201611A3; CL2011001971A1; CA2751187C; JP2007099784A; ATE336235T1; ATE524173T1; CA2751187A1; CN1660060A

Description

1264303 A7 B7 五、發明說明（/ ) 發明範疇本發明關於㈠(3-三鹵甲基苯氧基)(4-鹵苯基）乙酸衍生物及組合物用於治療胰島素抗性，第二型糖尿病及高脂血症之用途。發明背景糖尿病，通稱爲糖尿病，意指由多重致病因素所衍生出之疾病過程，且特徵在於血漿葡萄糖濃度增高，稱爲高血糖症。參見，例如，里羅斯，D·等人（編著），糖尿病 (里賓科特-雷文出版社，費城，PA U.S.A. 1996)，及所有於其中引述之參考文獻。根據美國糖尿病協會所稱，糖尿病據估計占全世界人口之大約6%。未受控制之高血糖症因爲其增加微血管及巨血管疾病，包括腎病、神經病、視網膜病、高血壓、腦血管疾病及冠狀心臟疾病之危險性，而與所增加及早現之死亡相關。因此，葡萄糖自身穩定之調控爲用以治療糖尿病之相當重要程序。糖尿病有兩種主要形式：第一型糖尿病（先前稱之爲胰島素-依賴型糖尿病或IDDM);及第二型糖尿病（先前稱之爲非-胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。第一型糖尿病爲胰島素絕對缺失之結果，其爲調節葡萄糖利用之激素。此胰島素缺失通常特徵在於位於胰臟中朗格漢斯小島內之β-細胞受損害。通常造成絕對性胰島素缺失。第一型糖尿病具有兩種形式：免疫-介導之糖尿病，其係因爲胰臟中β-細胞之細胞性所介導自體免疫損害的結果；及特發性糖尿病，其係指不具有已知病原學之疾病形 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明（>) 式。第二型糖尿病特徵在於伴隨相對上（而非絕對）胰島素缺失之胰島素抗性。第二型糖尿病範圍可從具有相對上胰島素缺失之主要胰島素抗性，至具有某些胰島素抗性之主要胰島素缺失。胰島素抗性爲胰島素喪失可跨越廣範圍濃度行使其生物作用之能力。於具有胰島素抗性之個體中 ’身體會異常地分泌出高量胰島素以彌補其缺失。當不適當量之胰島素出現以補償胰島素抗性並適度調控葡萄糖時 ’便發展成葡萄糖耐受性減損之情況。第二型糖尿病可能係由於對胰島素之深遠抗性，刺激對於主要胰島素-敏感組織：肌肉、肝臟及脂肪組織中葡萄糖及脂質代謝之調節性作用所致。此對胰島素反應之抗性導致肌肉中葡萄糖攝取、氧化與儲存之胰島素活化作用不足，及胰島素不當抑制脂肪組織中脂質分解作用，以及肝臟中葡萄糖產生與分泌。於第二型糖尿病中，肥胖與某些非-肥胖患者體內自由態脂肪酸濃度往往升高，且脂質氧化作用增加。早發性動脈粥樣硬化症及心血管與周邊血管疾病患病率增加，爲罹患糖尿病患者之特徵。高脂血症爲此等疾病之重要促發因子。高脂血症爲一種一般特徵在於血流中之血淸脂質異常增加之病況，且係發展成動脈粥樣硬化症及心臟疾病過程中的重要危險因子。有關脂質代謝失調之回顧參見，例如，威爾森，L等人（編著）脂質代謝之失調，第23章，內分泌學教科書，第9版，（W.B.山德士公司，費城，PA U.S.A. 1998 ;此參考文獻及所有於其中引述之 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1264303 A7 ___B7____ 五、發明說明（3 ) 參考文獻皆倂入本文做爲參考文獻）。血淸脂蛋白爲循環中供脂質所用之載體。彼等係依其密度加以分類：乳糜微粒；非常低-密度脂蛋白（VLDL);中密度脂蛋白（IDL);低密度脂蛋白（LDL);及高密度脂蛋白（HDL)。高脂血症通常分爲原發性與續發性高脂血症。原發性高脂血症一般由於遺傳性缺陷所引起，而續發性高脂血症一般係由其他因素，例如各種疾病狀態、藥劑、與飮食因素所引起。另外’ 高脂血症可能係由原發性與續發性高脂血症之造因的組合所致。膽固醇濃度升高與許多疾病狀態，包括冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈疾病、中風、腦動脈硬化及黃瘤有關連。異常血脂症，或血漿中脂蛋白濃度異常，爲糖尿病患者中常發生脂疾病，且已顯示爲造成糖尿病患個體中冠狀事件發病率增加及死亡之主因（參見，例如，瓊斯林，E. Ann. Chim. Med. (1927) 5:1061-1079)。自當時以來流行病學硏究已確定該項關連性，且已顯示糖尿病患個體中冠撞死亡率較非糖尿病患個體增加數-倍（參見，例如，賈西亞，M. 等人，糖尿病（1974) 23:105-11 (1974);及拉科索， M·與雷托，S·，糖尿病回顧（1997) 5(4):294-315 )。已曾於糖尿病患個體中描述數種脂蛋白異常（哈沃德B·等人，動脈粥樣硬化症（1978) 30:153-162)。自1970年代以來之先前硏究已證實消旋(4-氯苯基)(3_ 三氟甲基苯氧基)乙酸2-乙醯胺基乙酯（亦已知稱爲“降脂醯胺(halofenate)”）可做爲用以治療第二型糖尿病及高月旨 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線· 1264303 Α7 Β7 五、發明說明（屮）血症之有效治療藥劑的功效（參見’例如’波非爾，W.，美國專利3,517,050號；杰恩，A.等人，N. Eng. J· Med. (1975) 293:1283-1286 ;庫茲馬，D.等人，糖尿病（1977) 25:291-95 ;科爾，E.等人，糖尿病護理（1984) 7:19-24 ;麥馬龍，F.G·等人，Univ. Mich. Med. Center J. (1970) 36:247-248 ;席莫里，C.等人，脂質（1972) 7:96-99 ;摩根，J.P·等人，臨床藥理療法（1971) 12:517-524及艾洛勞，W.S.等人，臨床藥理療法（1973) 14:358-365 )。於此等先前硏究中’當消旋降脂醯胺與磺醯脲類組合時，可觀察到其對糖尿病之功效。單獨以消旋降脂醯胺治療罹患糖尿病之患者’觀察到對葡萄糖之最小功效。然而，須注意其顯著的副作用’ 包括來自胃及消化性潰瘍之胃腸出血（參見，例如’佛萊柏格，S.L等人，臨床硏究（1986)，卷34，第2號：682A) 〇此外，曾有些硏究指出消旋降脂醯胺與諸如硫酸苄丙酮香豆素（亦稱爲3-(阿伐-丙酮基苄基)-4-羥基香豆素），或苄丙酮香豆素鈉TM (杜邦醫藥品，E.I.杜邦迪尼摩股份有限公司，威明頓，DE美國）等藥劑發生藥劑-藥劑交互作用（參見，例如，維賽爾，E.S.與派桑坦提，G.T.，Fed. Proc. (1972) 31(2):538 )。苄丙酮香豆素鈉tm爲一種藉由抑制維生素K依賴性凝血因子（包括因子Π、VIl、IX與X，及抗凝集蛋白質C與S)合成而作用之抗凝血劑。苄丙酮香豆素鈉™據相信係經由肝微粒體酵素（細胞色素ρ45〇酵素）而進行立體特異性代謝作用。涉及苄丙酮香豆素鈉代 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^----^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 _ 五、發明說明（ζ ) 謝作用之細胞色素P450酵素包括2C9、2C19、2C8、2C18 、1A2及3A4。2C9似乎係活體內調節數種藥劑，包括苄丙酮香豆素鈉^抗凝集活性之藥物代謝的人類P450之主要形式（參見，例如，麥尼爾，〗.〇.等人，英國臨床藥理學期刊（1998) 45:525-538)。抑制苄丙酮香豆素鈉TMR謝之藥劑導致維生素K依賴性凝血因子進一步減少，而於接受此類療法之患者（亦即，具有自其較低末端、心臟或其他部位中的血液凝塊，而造成肺或腦栓塞危險之患者）中超越所希望程度地阻止血液凝集。僅減少抗凝血劑劑量往往比較困難，因爲吾人需要維持適當抗血作用以防止血塊形成。由於藥劑-藥劑交互作用而增加之抗凝血作用，使此類患者具有可能因軟組織損傷、胃腸部位（亦即，胃或十二指腸潰瘍）或其他損傷 (亦即主動脈瘤）造成嚴重出血之危險。由於過多抗凝血作用所造成之出血構成醫藥危機，且若未立即以適當療法治療則可能導致死亡。細胞色素P450 2C9亦已知涉及數種其他慣用藥劑，包括苯妥因、磺醯脲類例如甲磺丁脲、及數種非-類固醇消炎藥例如異丁苯丙酸之代謝作用。抑制此酵素具有造成其他與藥劑-藥劑交互作用（除上述關於苄丙酮香豆素鈉tm者以外）相關之有害影響的可能性（參見，例如，培康能，〇. 等人，異生物素（1998) 28:1203-1253 ;林，J.H.與盧，A.Y. ，臨床藥物動力學（1998) 35(5):361-390 )。在降脂醯胺成爲對胰島素抗性、第二型糖尿病及高脂 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公h -----^—一---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂卜II-----線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _______B7 五、發明說明（L ) 血症之慣常治療變爲有效之前，需要可解決上述困難與缺陷之方法。本發明藉由提供用以減輕胰島素抗性、第二型糖尿病及高脂血症，同時展現較佳有害作用槪廓之組合物及方法，而實現此及其他需求。發明槪述本發明提供調節晡乳動物第二型糖尿病之方法。該方法包含對哺乳動物投藥予治療上有效量式I化合物之(-)立體異構物，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cx3 (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R爲選自羥基、低碳數芳烷氧基、二-低碳數烷胺基-低碳數烷氧基、低碳數烷醯胺基低碳數烷氧基、苄醯胺基-低碳數院氧基、脲基-低碳數院氧基、N，-低碳數院基-脲基-低碳數烷氧基、胺甲醯基-低碳數烷氧基、鹵苯氧基經取代低碳數烷氧基、胺甲醯基經取代苯氧基、羰基•低碳數烷胺基、N，N-二-低碳數烷胺基-低碳數烷胺基、鹵基經取代低碳數烷胺基、羥基經取代低碳數烷胺基、低碳數烷酶氧基經取代低碳數烷胺基、脲基、及低碳數烷氧羰基胺基之一員；且X爲鹵素；或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物實質上不含其(+)立體異構物。某些此類方法進一步包含式II化合物·· 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）〇、R2 \\ /

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明（）） cx3 (II) 其中R"爲選自苯基-低碳數烷基、低碳數烷醯胺基-低碳數院基、及节醯胺基-低碳數院基之一員。某些此類方法進一步包含式ΠΙ化合物： ch3 較佳之式III化合物已知爲“(_) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯”或“㈠降脂醯胺”。本發明進一步提供一種用以於哺乳動物中調節胰島素抗性之方法。此方法包含對該晡乳動物投藥予治療上有效量之式I化合物的㈠立體異構物。某些此類方法進一步包含式II化合物。某些此類方法進一步包含式III化合物。本發明進一步提供一種減輕哺乳動物高脂血症之方法。此方法包含對該哺乳動物投藥予治療上有效量之式I化合物。某些此類方法進一步包含式II化合物。某些此類方法進一步包含式III化合物。本發明亦提供醫藥組合物。該等醫藥組合物包含醫藥 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（# ) 上可接受之載體，以及治療上有效量之式I、式π或式III 化合物。圖式之槪要說明圖1列示細胞色素P450 2C9 (CYP2C9)活性受消旋降脂醯胺酸、㈠降脂醯胺酸及(+)降脂醯胺酸之抑制作用。於漸增濃度之此等化合物存在下測量甲磺丁脲之羥化作用。消旋降脂醯胺酸以IC50値爲0.45 μΜ抑制CYP2C9活性，而 (+)降脂醯胺酸以IC50値爲0.22 μΜ抑制CYP2C9活性。反之，（-)降脂醯胺酸之抑制能力較前述二者少20-倍，其 IC50 値爲 3.5 μΜ。圖2列示於單一口服劑量（ 250毫克/公斤）之消旋降脂醯胺、㈠降脂醯胺及(+)降脂醯胺投藥糖尿病〇b/ob小鼠後的葡萄糖-降低時程。㈠降脂醯胺顯示最快開始作用且其作用之持續時間最長。對㈠降脂醯胺而言，當與對照組比較於3至24小時內之所有時間點，葡萄糖之減低爲顯著⑦ <0.05)。於4.5至24小時內之所有時間點，消旋降脂醯胺及(+)對掌異構物組亦爲顯著(p< 0 05)。於24小時，經㈠對掌異構物處理動物中之血漿葡萄糖爲217±16·4毫克/十升，相較於分別經(+)對掌異構物及消旋混合物處理動物中各爲 306±28·5毫克/十升及259=t20.8毫克/十升。於24小時，以載體處理之對照組中血漿葡萄糖爲4〇8土16·2毫克/十升。（_) 對掌異構物較有效，且與(+)對掌異構物比較於3至24小時內之所有時間點具有顯著差異(ρ<〇.〇5)。圖3列示於每日口服投藥後，消旋降脂醯胺以及㈠與 10 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 一— ------ B7____ 五、發明說明（) ! Ϊ (+)對掌異構物減低糖尿病ob/ob小鼠中血漿葡萄糖之能力。消旋混合物係以250毫克/公斤/日之劑量給予，而對掌異構物們係以125毫克/公斤/日及25〇毫克/公斤/日之劑量給予。相對於對照組動物之顯著葡萄糖減低作用，係於經消旋降脂醯胺以及㈠與(+)對掌異構物處理之動物中觀察到。於以低劑量（125毫克/公斤/日）㈠及(+)對掌異構物處理之下’㈠對掌異構物於6、27及30小時具有顯著功效，而 (+)對掌異構物僅於6及27小時具有顯著功效。圖4列示於每日口服投藥後，於經消旋降脂醯胺以及㈠與(+)對掌異構物處理之〇b/ob小鼠中的血漿胰島素濃度。消旋混合物係以250毫克/公斤/日之劑量給予，而該二對掌異構物係以125毫克/公斤/日及250毫克/公斤/日之劑量給予。相對於載體對照組，經消旋降脂醯胺或任一降脂醯月女之對掌異構物處理之動物中胰島素濃度較低。於高劑量下’經降脂醯胺之㈠及(+)對掌異構物處理兩天之動物體中 ’於27及30小時血漿胰島素濃度顯著降低。圖5列示經載體、劑量爲25〇毫克/公斤/日之消旋降脂醯胺、劑量爲125毫克/公斤/日或250毫克/公斤/日之降脂醯胺(-)對掌異構物或劑量爲125毫克/公斤/日或250毫克/ 公斤/日之降脂醢胺(+)對掌異構物處理5天後之〇b/〇b小鼠中，經一過夜斷食後的血漿葡萄糖濃度。對照組動物爲具有血漿葡萄糖濃度爲185·4±12·3毫克/十升之高血糖鼠。所有以降脂醯胺處理之動物顯示其葡萄糖顯著降低(ρ < 〇.〇i) 。高劑量之二種對掌異構物使葡萄糖降低至幾近於正常値 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1264303 A7 B7 五、發明說明u〇) ，對於經㈠對掌異構物及(+)對掌異構物處理之動物，分別爲127·3±8·0毫克/十升及127·2±9·7毫克/十升。圖6列示經載體、劑量爲250毫克/公斤/日之消旋降脂醯胺、劑量爲125毫克/公斤/日或25〇毫克/公斤/日之降脂醯胺㈠對掌異構物或劑量爲125毫克/公斤/日或250毫克/ 公斤/日之降脂醯胺(+)對掌異構物處理5天後之〇b/ob小鼠中，經一過夜斷食後的血漿胰島素濃度。於接受該二種劑量之㈠對掌異構物的動物中，皆觀察到顯著較低之血槳胰島素。低劑量之降脂醯胺(+)對掌異構物並未降低血漿胰島素，而高劑量之(+)對掌異構物導致血漿胰島素減低。圖7A列示糖脂肪鼠（爲胰島素抗性及減損葡萄糖耐受性之模式）中’於口服葡萄糖挑戰後之血漿葡萄糖濃度。此等動物係於葡萄糖挑戰之前5.5小時，先以載體、消旋降脂醯胺、㈠降脂醯胺或(+)降脂醯胺處理。消旋混合物係以100毫克/公斤給予，而該二對掌異構物係以50及100 毫克/公斤給予。於對照組動物中，經挑戰後30分鐘時葡萄糖上昇達> 250毫克/十升，此爲減損葡萄糖耐受性之明顯指標。於已接受消旋降脂醯胺之大鼠中血漿葡萄糖被減低，特別係於該項挑戰後30-60分鐘之間。接受劑量爲1〇〇毫克/公斤之(-)降脂醯胺的動物，具有全部受處理動物中最大之葡萄糖減低程度。受㈠降脂醯胺處理的動物，相較於受消旋混合物或(+)降脂醯胺處理者，具有持續達90-120分鐘之較低葡萄糖濃度。圖7B比較各組動物所增加之曲線下面積(AUC)。觀察到以兩種劑劑量之㈠降脂醯胺處理的 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:——I----% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（[() 組中皆有顯著變化(ρ<0·05)。雖然於其他各組中之AUC相對於對照組較低，但是改變並不顯著。圖8列示經載體對照組、㈠降脂醯胺(5〇毫克/公斤/日）或(+)降脂醯胺(50毫克/公斤/日）處理5天後之糖脂肪鼠中，所進行短程胰島素耐受性試驗的結果。此項試驗係測量測試動物之胰島素敏感性，即代表直接測量胰島素反應性的葡萄糖減退斜率。經㈠降脂醯胺-處理之動物顯著較受載體處理(ρ< 0·01)或受⑴降脂醯胺處理(ρ< 〇·〇5)的動物更爲敏感。圖9A列示經劑量分別爲50毫克/公斤/日、25毫克/公斤/日或25毫克/公斤/日之消旋降脂醯胺、㈠對掌異構物或 (+)對掌異構物處理13天後之糖尿病脂肪鼠中，相較於受載體處理對照組的血漿膽固醇濃度。於經㈠對掌異構物及經消旋混合物處理之二組動物中，血漿膽固醇受處理而減低。於經(+)對掌異構物處理之動物中，相對上仍保持恆定，而於對照組動物中膽固醇升高。圖9B比較對照組與受處理組間之血漿膽固醇差異。㈠對掌異構物爲受測試物種中最具活性者。圖10A列示經劑量爲12.5毫克/公斤/日（低劑量）或 37.5毫克/公斤/日（高劑量）之㈠對掌異構物或(+)對掌異構物處理14天後之糖尿病脂肪鼠中，相較於受載體處理對照組的血漿膽固醇濃度。於經高劑量處理之動物中，㈠對掌異構物造成較大程度之膽固醇降低。圖10B比較對照組與受處理組間之血漿膽固醇差異。於經㈠對掌異構物處理 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：--------------^---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7______ 五、發明說明（丨1 ) 之動物’於低劑量下7天後及於高劑量下7及14天後具有顯著差異。（+)對掌異構物顯示僅於高劑量下處理7天後具有顯著差異。圖11A列示經劑量爲12.5毫克/公斤/日（低劑量）或 37.5毫克/公斤/日（高劑量）之㈠對掌異構物或(+)對掌異構物處理14天後之糖尿病脂肪鼠中，相較於受載體處理對照組的血漿三酸甘油酯濃度。於經高劑量㈠對掌異構物處理之動物，具有全部處理組中最低之三酸甘油酯濃度。圖 11B比較對照組與受處理組間之三酸甘油酯濃度差異。於7 天後’高劑量之(+)及(-)對掌異構物顯示血漿三酸甘油酯顯著降低。圖12列示經載體對照組、（-)降脂醯胺或(+)降脂醯胺處理之糖脂肪鼠中，於第0天、第2天及第3天的血漿葡萄糖濃度。相較於經載體-處理之動物，以㈠降脂醯胺進行處理顯著減低血漿葡萄糖濃度。圖13列示對照組C57BL/6J db/db小鼠中，對經㈠降脂醯胺處理組中之血漿葡萄糖濃度。於對照組中之血漿葡萄糖濃度隨動物老化而逐漸增加，而經㈠降脂醯胺處理組中之血漿葡萄糖濃度增加情形受到防止或顯著延遲。圖14列示對照組C57BL/6J db/db小鼠中，對經㈠降脂醯胺處理組中之血漿胰島素濃度。以㈠降脂醯胺進行處理可維持血漿胰島素濃度，而於對照組中之血漿胰島素逐漸減少。圖15列示對照組C57BL/6J db/db小鼠中，對經㈠降脂 14 Γ請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ______B7____ 五、發明說明（IS) 醯胺處理組中之非-糖尿病鼠的百分比値。於經㈠降脂醯胺處理組中，大約30%之小鼠未發展成糖尿病（血漿葡萄糖濃度> 250毫克/十升），而所有對照組動物於到達1〇週齡之前即發展成糖尿病。圖16列示對照組C57BL/6J db/db小鼠中’對經㈠降脂醯胺處理組中之三酸甘油酯濃度。以㈠降脂醯胺進行處理可減輕高脂血症，而於對照組中則無減輕情形。疋義術語“哺乳動物”包括（但不限於）人類、寵物動物 (例如狗或貓）、農場動物（牛、馬或豬）、猴子、兔子、小鼠及實驗室動物。術語“胰島素抗性”一般可定義爲葡萄糖代謝失調。更特別地，胰島素抗性可定義爲胰島素於廣範圍濃度下執行其生物作用之能力減退，而產生較所預期之生物效應差 ° (參見，例如，禮文，G. M.，J. Basic & Clin. Phys. & Pham. (1998) 9:387-406 及福利爾，J· Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60)。胰島素抗性人具有適當代謝葡萄糖之能力減退’且若此其對胰島素療法反應差。胰島素抗性之表象包括肌肉中葡萄糖攝取、氧化及儲存對胰島素活化之作用不足’胰島素無法適度壓制脂肪組織中之脂質分解，以及於肝臟中之葡萄糖製造及分泌。胰島素抗性可造成或導致多囊性卵巢徵候群、葡萄糖耐受性異常(IGT)、妊娠糖尿病、高血壓、肥胖、動脈硬化及各種其他失調症。事實上胰島素抗性個體可能到達糖尿病狀態。胰島素抗性與葡萄糖耐 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公蓳） ----:---------------^----訂---------線 up (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _B7 ____ 五、發明說明Uf) 受性之結合，造成血漿三酸甘油酯增加、高-密度脂蛋白膽固醇濃度降低、高血壓、高血尿酸症、低-密度脂蛋白顆粒較小較密、以及胞漿素活化劑抑制劑-1之循環濃度較高’ 已稱之爲“徵候群X” （參見，例如，瑞文，G· M· ’ Physiol. Rev. (1995) 75:473-486)。術語“糖尿病”意指一般特徵爲製造及利用葡萄糖之代謝缺陷，而導致無法維持體內適當血糖濃度之疾病或病況。此等缺陷之結果爲血糖升高，稱之爲“高血糖症”。有兩種主要的糖尿病形式即第1型糖尿病與第2型糖尿病。如上所述，第1型糖尿病一般爲胰島素（爲調節葡萄糖利用之激素）絕對缺陷的結果。第2型糖尿病往往發生於胰島素濃度正常或甚至增高者，且可能導因於組織無法適當對胰島素產生反應所致。大多數第2型糖尿病患者爲胰島素抗性，且具有胰島素之相對缺陷，其中胰島素分泌無法補償周邊組織對胰島素反應之抗性。此外，許多第2型糖尿病患爲肥胖。其他類葡萄糖恆定之失調症包括葡萄糖耐受性異常（其爲一種介於正常葡萄糖恆定與糖尿病間之代謝階段中間物），以及妊娠糖尿病（其爲先前無第1型或第2型糖尿病病史之婦女於妊娠期間發生之葡萄糖不耐受性）。術語“續發性糖尿病”爲因其他不確定病因，包括：細胞功能之遺傳性缺陷（例如幼年之成熟發病型糖尿病，稱爲"M0DY" ’爲一種自體遺傳性之早期-發病形式第2形糖尿病；參見，例如法楊斯S.等人，糖尿病醫學（1996) (9 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------—訂---------線"^11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 Α7 Β7 五、發明說明（丨ζ) 補充本 6):S90-5 及貝爾，G·等人，Annu· Rev. Physiol. (1996) 58:171-86 );胰島素作用之遺傳性缺陷；外分泌胰臟之疾病（例如血色素沈著症、胰臟炎、及囊性纖維炎） :其中因過量激素干擾胰島素作用之特定內分泌疾病（例如肢端肥大症中之生長激素及庫欣氏症候群中之氫化可地松）；壓制胰島素分泌之特定藥物（例如苯妥英）或抑制胰島素作用之特定藥物（例如雌激素與糖皮質類固醇）；及因感染（例如風疹、柯薩奇病毒、與CMV)所引起之糖尿病；以及其他遺傳性徵候群。關於第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常及妊娠糖尿病之診斷槪廓，已由美國糖尿病協會槪略描述（參見，例如針對糖尿病診斷及分類之專業委員會議，糖尿病護理， (1999)卷 2(補充本 1):S5-19)。術語“降脂酸”意指4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基）乙酸之酸形式。術語“胰島素血症”意指血液中胰島素濃度異常升高之表現。術語“促分泌素”意指可刺激分泌之物質或化合物。例如，胰島素促分泌素爲一種刺激胰島素分泌之物質或化合物。術語“血紅素”或“Hb”意指存在紅血球中之呼吸色素，其大致負責氧氣運送。一個血紅素分子包含四個多肽次單位（分別爲兩個α鏈系統與β鏈系統）。各次單位係藉由〜個球蛋白與一個原血紅素分子（其爲亞鐵-原卜啉錯合 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 , :: ---- 五、發明說明（义）物）之結合所形成。於正常成人溶血產物中所發現之主要類血紅素爲成人血紅素（稱之爲"HbA";亦稱爲HbA〇，以便將其與經糖化之血紅素（其稱爲”HbAl")區別），其具有α2β2次單位。痕量組成物例如HbA2(a252)亦可被發現存在正常成人溶血產物中。於各類成人血紅素HbAs中，有一種經糖化之血紅素 (其稱爲"HbA，或“糖基化血紅素”），其可以離子交換樹脂級分作用而進一步級分成HbAlal、HbAiu、HbAib、及 HbAi。。此等次類皆具有相同的第一級結構，其係藉由將β 次單位中Ν-末端纈胺酸之胺基形成亞胺醛（席夫鹼），隨後經由阿曼朵瑞重排作用形成酮胺而穩定。術語“糖基化血紅素”（亦稱爲"HbA/、"GHb"、血紅素-經糖基化”、“糖尿病控制指數”及“糖基血紅素 ”，於本文係稱爲“血紅素A!。”）意指血紅素之β-鏈經由血漿葡萄糖進行非酵素性糖基化作用所產生之穩定產物。血紅素Ακ包含血液中經糖化之血紅素的主要部份。糖基化血紅素之比例與血液葡萄糖濃度成正比。因此，血紅素A!。形成比例直接隨血漿葡萄糖濃度增加而增加。因爲糖基化作用於紅血球120天生命期間係以恆定速率發生，故測量糖基化血紅素濃度可反映出，個體於先前二至三個月間的血液葡萄糖濃度。因此測量糖基化血紅素HbAu之總量，可爲用於糖類代謝調控之良好指標。於是，可基於HbAu 對總血紅素Hb之比例進行估算得最近兩個月之血液葡萄糖濃度。血液中血紅素Α!。之分析，係用作爲能夠長程調控 18 -----：--------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 _____B7____ 五、發明說明（1 ) 血液葡萄糖濃度之測量法（參見，例如，杰恩，S.等人’ 糖尿病（1989) 38:1539-1543 ;彼得斯 A·等人，JAMA (1996) 276:1246-1252)。術語糖尿病之“病徵”包括（但不限定於）頻尿、煩渴、及貪食（用於本文係包含彼等之慣常用法）例如’“ 頻尿”意指於給定時間內通過大體積之尿液；“頻尿”意指慢性、過度口渴；且“貪食”意指過量進食。糖尿病之其他病徵包括，例如增加對特定感染（特別是真菌及葡萄球菌感染）之易感性、噁心、及酮酸中毒（增加血液中酮體之製造）。術語糖尿病之“倂發症”包括（但不限定於）微血管倂發症及巨血管倂發症。微血管倂發症爲一般造成小血管傷害之倂發症。此等倂發症包括，例如，視網膜病（由於眼部血管傷害所造成之視力減損或喪失）；神經病變（由於血管傷害至神經系統所造成之神經損傷及足部問題）；及腎病（由於腎臟中血管傷害所造成之腎臟疾病）。巨血管倂發症爲一般因大血管傷害所造成之倂發症。此等倂發症包括（例如）心血管疾病及周邊血管疾病。心血管疾病係指心臟血管之疾病。參見（例如）卡普藍，R.M·等人， “心血管疾病”於健康與人類習性，第206-242頁（麥咼-席爾，紐約1993 )。心血管疾病一般爲數種形式中之其中一種，包括（例如）高血壓症（亦稱爲高血壓）、冠狀心臟疾病、中風、及風溼性心臟疾病。周邊血管疾病係指任何發生於心臟外部血管之疾病。其往往爲攜帶血液送至腿 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（ΜΊ 部及臂部肌肉之血管變狹窄。術語“動脈粥樣硬化症”涵括血管病變及由於醫藥相關領域工作之醫師所認知及了解的病況。動脈粥樣硬化性心血管疾病、冠狀心臟疾病（亦已知稱爲冠狀動脈疾病或缺血性心臟病）、腦血管疾病及周邊血管疾病爲動脈粥樣硬化症之全部臨床表現，且因此涵蓋於術語“動脈粥樣硬化症”及“動脈粥樣硬化性疾病”。術語“抗高脂血”係指使過高之脂肪濃度降低至所希望的水準。術語“高脂血症”係指血液中脂質濃度呈現異常昇高之水準。高脂血症可以至少三種形式表現：（1)高膽固醇血症，亦即，膽固醇濃度昇高；（2)高三酸甘油酯血症，亦即，膽固醇濃度昇高；及(3)組合型高脂血症，亦即，高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症之組合。術語“調節”係指對功能或病況之治療、預防、壓制、增強或誘發。例如，本發明化合物可藉由降低人類膽固醇，藉此抑制高脂血症而調節高脂血症。術語“治療”意指因對抗疾病、病況、或失調症之目的而對人類個體進行處理及護理，且包括投藥本發明之化合物，以預防病徵或倂發症之開始，減輕該病徵或倂發症，或消除該疾病、病況、或失調症。術語“膽固醇”係指爲細胞膜及髓鞘之必須組成物的類固醇，且用於本文倂入其慣常用法。膽固醇亦作爲類固醇激素及膽酸之前驅物。 20

尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐I ----：----：---------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 A7 B7 五、發明說明（1) 術語“三酸甘油酯”（"TGs")用於本文係倂入其慣常用法。TGs係由三個脂肪酸分子酯化至甘油分子所組成，且供儲存被肌肉細胞用於能量製造，或被吸收及儲存於脂肪組織中的脂肪酸。因爲膽固醇及TGs爲水不可溶性，故彼等必須被包裝於已知稱爲“脂蛋白”脂特別分子複合物中，以利於血漿中運送。脂蛋白可因過量製造及/或未被適當去除而累積於血漿中。依大小、組成、密度及功能之差異可有至少五種不同脂蛋白。於小腸細胞中，食物之脂肪被包裝入大脂蛋白複合物，稱爲“乳麋微粒”（其具有高TG及低-膽固醇含量）中。於肝臟中，TG與膽固醇酯以稱爲非常低密度脂蛋白（"VLDL")之TG-豐富脂蛋白形式被包裝及釋放至血漿中，該脂蛋白之主要功能在於內源性運送於肝臟中製造或由脂肪組織所釋出之TGs。經由酵素作用，VLDL可被肝臟還原及吸收，或被轉形成爲中密度脂蛋白HDL”）。接著 IDL被肝臟吸收，或進一步經修飾而形成低密度脂蛋白 ("LDL”）。LDL被肝臟吸收且分解，或被肝以外脂組織吸收。高密度脂蛋白（nDDL”）。於稱作逆向膽固醇運送之過程中，幫助膽固醇從周邊組織移出。術語“異常脂血症”係指血漿中之脂蛋白濃度異常，其包括脂蛋白濃度減低及/或昇高（例如，LDL、VLDL濃度昇高及HDL濃度降低）。原發性高脂血症實例包括（但不限定於）下列： (1)家族性高乳麋微粒血症，爲一種造成酵素（LP月旨 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：——l·----ΜΎ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明（>;) 肪酶，分解脂肪分子）缺陷之罕見遺傳失調症。LP脂肪酶缺陷可能造成大量脂肪或脂蛋白累積於血液中； (2) 家族性高膽固醇血症，爲相對上較常見之遺傳失調症，其所造成之主要缺陷在於一'系列發生於LDL受體基因之突變，導致LDL受體喪失功能及/或缺乏LDL受體。此使得無法有效藉由LDL受體淸除LDL，而造成血漿中 LDL及總膽固醇濃度昇高； (3) 家族性組合型高脂血症，亦已知稱爲多發性脂蛋白-類型高脂血症；爲一種遺傳性失調症，其中患者及其所罹患之第一直系親屬可能於不同時期製造高膽固醇及高三酸甘油酯。LDL膽固醇濃度往往適度地被減低； (4) 家族性脫輔基蛋白質B-100缺陷，爲一種相對上較常見之自體顯性遺傳異常。該缺陷係因使谷胺醯胺取代天冬醯胺之單一核苷酸突變所造成，其可能導致LDL粒子對LDL受體之親和性減低。結果，此可能造成高血漿LDL 及總膽固醇濃度； (5) 家族性血β脂蛋白異常，亦稱爲第III型高脂蛋白血症，爲一種不尋常之遺傳性失調症，導致中度至嚴重血淸TG及膽固醇濃度昇高，伴隨載脂蛋白Ε之功能異常。 HDL濃度通常爲正常；及 (6) 家族性高甘油酯血症，爲一種常見之遺傳性失調症，其中血漿VLDL濃度昇高。此可造成輕度至中等三酸甘油酯濃度（且通常並非指膽固醇）昇高，且往往可能與低血漿HDL濃度相結合。 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I ——：----% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1264303 B7__ 五、發明說明（ > 丨）例舉續發性高脂血症之危險因子包括（但不限定於） :疾病危險因子，例如第1型糖尿病、第2型糖尿病、庫欣病甲狀腺功能減退及特定類型腎衰竭之病史；（2)藥物危險因子，其包括避孕藥九；激素例如雌激素及皮質類固醇 ;特定利尿劑；及各種β阻斷劑；（3)飮食危險因子包括每總熱量之飮食脂肪攝取量大於40% ;每總熱量之飽和脂肪攝取量大於10% ;每日膽固醇攝取量大於300毫克；酗酒及過度使用酒精；及肥胖。術語“肥胖”係指（根據世界衛生組織）對男性而言其身體質量指數(ΒΜΙ)大於27.8公斤/平方公尺，而女子爲超過27.3公斤/平方公尺（ΒΜΙ等於體重(公斤)/身高(平方公尺））。肥胖係與各種醫學病況包括糖尿病及高脂血症相關。肥胖亦已知爲發展成第2型糖尿病之危險因子（參見，例如，巴瑞特-康奈爾，Ε.，Epidemol. Rev. (1989) 11:172-181 ;及諾樂等人，Am. J. Clin. Nutr· (1991) 53:1543-1551 ) ο “醫藥上可接受之鹽類”係指慣用於醫藥工業之非毒性鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽，包括鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋇、銨及魚精蛋白鋅鹽，彼等係藉由該項技藝已知之方法製得。該術語亦包括非毒性酸加成鹽，其一般係藉由將本發明化合物與適宜有機或無機酸反應而製得。代表性鹽類包括（但不限定於）鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：----1---------^---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1264303 ___B7_ 五、發明說明（> V) 、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽等類。 “醫藥上可接受之酸加成鹽類”係指該等保持自由態鹼之生物功效及特性，而無生物學上或其他不希望作用之鹽類，其係與無機酸類例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等類，及有機酸類例如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、羥基丁二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等類所形成。參見，例如，邦加德，H.編著，藥物設計（艾斯維爾科學出版社，阿姆斯特丹1985 )。 “醫藥上可接受之酯類”係指該等於酯鍵水解時仍保持羧酸或醇類之生物功效及特性，而無生物學上或其他不希望作用之酯類。關於醫藥上可接受之酯類作爲前藥之描述，請參見前述之邦加德，Η。此等酯類代表性地係從相對應之羧酸與醇類所形成。一般，酯類形成作用可經由習知之合成技術完成。（參見，例如，馬奇進階有機化學，第3版，第1157頁（約翰威利父子，紐約1985 )及其於其中所引用之參考文獻，及馬克等人，化學科技辭典， (1980)約翰威利父子，紐約）。該酯之醇類組成一般將包含：⑴可能或可能不含有一或多個雙鍵，且可能或可能不含有支鏈碳之C2-C12脂族醇類；或(ii) 72-Cn芳族或雜芳族醇類。本發明亦預期可使用該等其爲本文所述酯類，且同時爲其之醫藥上可接受酸加成鹽類的組合物。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)一 I---^----^---------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明（V2]) “醫藥上可接受之醯胺類”係指該等於酯鍵水解時仍保持羧酸或胺類之生物功效及特性’而無生物學上或其他不希望作用之酯類。關於醫藥上可接受之醯胺類作爲前藥之描述，請參見前述之邦加德，Η。此等醯胺類代表性地係從相對應之羧酸與胺類所形成。一般’醯胺類形成作用可經由習知之合成技術完成。（參見，例如，馬奇進階有機化學，第3版，第1157頁（約翰威利父子，紐約1985 ) 及於其中所引用之參考文獻，及馬克等人’化學科技辭典，（1980)約翰威利父子，紐約）。本發明亦預期可使用該等其爲本文所述醯胺類，且同時爲其之醫藥上可接受酸加成鹽類的組合物。發明詳述 ⑴通則本發明係關於具有下列通式之較佳㈠(3-三鹵甲基苯氧基)(4-鹵苯基)乙酸衍生物的用途： ----:--------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 五、發明說明（><) 於式I中，R爲包括（但不限定於）下列之官能基：羥基、低碳數芳烷氧基例如苯基-低碳數烷氧基如苄氧基、苯乙氧基；二-低碳數烷胺基-低碳數烷氧基及其無毒性、醫藥上可接受之酸加成鹽類，例如二甲胺基乙氧基、二甲胺基乙氧基鹽酸鹽、二甲胺基乙氧基檸檬酸鹽、二甲胺基丙氧基；低碳數烷醯胺基低碳數烷氧基，例如甲醯胺基乙氧基、乙醯胺基乙氧基或苄醯胺基丙氧基；脲基-低碳數烷氧基，例如脲基乙氧基或1-甲基-2-脲基乙氧基；Ν’-低碳數烷基-脲基-低碳數烷氧基，亦即，RWH-CONH-CnH^O-其中 R1代表低碳數烷基且η爲具有値爲1至約5之整數，例如乙基-脲基乙氧基或Ν'-乙基-脲基丙氧基；胺甲醯基-低碳數烷氧基，例如胺甲醯基甲氧基或胺甲醯基乙氧基；經鹵苯氧基取代之低碳數烷氧基，例如2-(4-氯苯氧基)乙氧基或2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙氧基；經胺甲醯基取代之苯氧基，例如2-胺甲醯基苯氧基；羧基-低碳數烷胺基及其無毒性、醫藥上可接受之胺加成鹽類，例如羧基甲胺基環己胺鹽或羧基乙胺；N，N-二-低碳數烷胺基-低碳數烷胺基及其無毒性、醫藥上可接受之胺加成鹽類，例如N，N-二-甲胺基乙胺基鹽酸鹽、N，N-二-乙胺基乙胺基、N，N-二-甲胺基乙胺基檸檬酸鹽、或N，N-二-甲胺基丙胺基檸檬酸鹽、經鹵基取代之低碳數烷胺基，例如2-氯乙胺基或4-氯丁胺基；經羥基取代之低碳數烷胺基，例如2-羥乙胺基或3-羥丙胺基；經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷胺基，例如乙醯氧基乙胺基或乙醯氧基丙胺基；脲基；低碳數烷氧羰基胺基，例 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 R2 \\ /

1264303 A7 ---------------- -B7_ .一五、發明說明（γζ) 如甲氧羰基胺基（亦即，_NHC00CH3)或乙氧羰基胺基（亦即’ -NHCOOC2H5)。於較佳具體實施例中，R係選擇其爲可水解部份（例如酯類或醯胺），且於酯鍵或醯胺鍵水解時該化合物仍具有生物活性者，以使醫藥上可接受之鹽類做爲前藥。X於式I中爲鹵素，例如氯、溴、氟或碘。於較佳具體實施例中，本發明係關於具有下列通式之較佳㈠(3-三鹵甲基苯氧基)(4-鹵苯基)乙酸衍生物的用途： cx3

式II 於式II中，R2爲包括（但不限定於）下列之官能基：氫、苯基-低碳數烷基如苄基；低碳數烷醯胺-低碳數烷基例如乙醯胺基乙基；苄醯胺基-低碳數烷基例如苄醯胺基乙基。X於式I中爲鹵素，例如氯、溴、氟或碘。於另一較佳具體實施例中，本發明係關於具有下列通式之化合物的用途： ----：----1---------^^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1264303 A7 ________B7 五、發明說明（>t ) CH3

式III 式III化合物稱爲“(-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸2-乙醯胺基乙酯”（亦已知稱爲“㈠降脂醯胺 (halofenate)”）。

藉由抑制細胞色素P450酵素抑制作用所介導之藥物代謝變化，具有用於抵消患者明顯有害作用之潛能。此等功效先前已於經消旋降脂醯胺治療之患者中注意到。於本硏究中，係發現消旋降脂酸可抑制細胞色素P450 2C9 (爲一種已知於特定藥劑代謝中扮演顯著角色）。此可能造成抗凝血劑、消炎劑、及其他受此酵素代謝之藥劑的藥物交互反應之顯著問題。然而，頗令人意外地，於降脂酸對掌異構物之間於彼等無法抑制細胞色素P450 2C9之能力方面，觀察到實質上地差異，㈠對掌異構物活力差約二十-倍，而 (+)對掌異構物相當有效（參見實施例7)。因此，使用式I 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------：——r—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _________ 五、發明說明（>/f]) 、式II或式III化合物之㈠對掌異構物將可避免此酵素之抑制，以及先前於消旋降脂醯胺所觀察到對藥物代謝之有害影響。本發明包含調節哺乳動物胰島素抗性之方法，該方法包含：對哺乳動物投藥予治療上有效量具有式I 一般構造之化合物或其醫藥上可接受鹽類。於目前較佳具體實施例中，該化合物具有式Π之一般構造。於另一較佳具體實施例中，該化合物具有式ΠΙ之一般構造。頗令人意外地，該方法藉由提供一定量不足以造成與抑制細胞色素P450 2C9 相關之有害影響的式I、式II或式ΠΙ化合物之㈠對掌異構物，將可避免與投藥此酵素之抑制，以及先前於降脂醯胺消旋混合物相關之有害影響。本發明亦包含調節哺乳動物第2型糖尿病之方法，該方法包含：對晡乳動物投藥予治療上有效量具有式I 一般構造之化合物或其醫藥上可接受鹽類。於目前較佳具體實施例中，該化合物具有式II之一般構造。於另一較佳具體實施例中，該化合物具有式III之一般構造。頗令人意外地，該方法藉由提供一定量不足以造成與抑制細胞色素P450 2C9相關之有害影響的式I、式II或式III化合物之㈠對掌異構物，將可避免與投藥此酵素之抑制，以及先前於降脂醯胺消旋混合物相關之有害影響。本發明進一步包含調節哺乳動物高脂血症之方法’該方法包含：對哺乳動物投藥予治療上有效量具有式1 一般構造之化合物或其醫藥上可接受鹽類。於目前較佳具體實 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----:--------------Γ---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1264303 B7____ 五、發明說明（>1) 施例中，該化合物具有式π之一般構造。於另一較佳具體實施例中，該化合物具有式ΠΙ之一般構造。頗令人意外地，該方法藉由提供一定量不足以造成與抑制細胞色素P450 2C9相關之有害影響的式I、式II或式III化合物之(-)對掌異構物，將可避免與投藥此酵素之抑制，以及先前於降脂醯胺消旋混合物相關之有害影響。降脂醯胺消旋混合物（亦即，該兩種對掌異構物之1:1 消旋混合物）擁有抗高脂血症的活性，且提供治療法並當與其他慣用於治療此疾病之藥劑組合使用時，可減輕與糖尿病相關之高脂血症。然而，此消旋混合物雖然執行所預期之功效，但是卻造成有害之影響。術語“有害之影響” 包括（但不限定於）噁心、胃腸潰瘍、及胃腸出血。其他已經報導消旋性降脂醯胺之副作用包括藥物-藥物之潛在問題，特別係包括難以控制名爲苄丙酮香豆素鈉tm之抗凝血劑。利用實質上純之本發明化合物，導致更加確定相關功效之劑量，消除有害影響，且因此改善治療之指數。若此，現已揭示更可希望且更加有利於以投藥降脂醯胺㈠對掌異構物取代消旋性降脂醯胺。 (2)H、式II及式III之(-)對掌異構物許多有機化合物係以具光學活性之形式存在，亦即，彼等具有使平板-極化光線偏轉之能力。於描述具光學活性化合物時，使用字首R與S指示該分子對其不對稱中心之絕對構型。字首"d”與Τ’或⑴與㈠係用於指示平板-極化光線受該化合物偏轉之符號，㈠或1意指該化合物爲“左旋 30 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：----：---------—訂--------"線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ____________Β7____ 五、發明說明α"]) ”，而(+)或d意指該化合物爲“右旋”。對於絕對立體化學之命名與對於隊掌異構物之命名間並無關連性。對於所給予之化學結構而言’此等化合物（稱爲“立體異構物” )爲相同，惟彼等爲另一者之鏡像。一特定1體異構物亦可被稱做“鏡像異構物”’而此類異構物之混合物常稱爲 “鏡像異構”或“消旋性”混合物。參見’例如史特威瑟，A.與席特庫克，C.H·，有機化學導論，第2版，第7章 (麥克米蘭出版社，U.S.A.1981)。降脂醯胺(3-三氟甲基苯氧基)(4-鹵苯基）乙酸衍生物之消旋性混合物的化學合成，可藉由於美國專利第3,517,050 中所述之方法完成，其教示內容倂入本文做爲參考文獻。本發明化合物之合成進一步描述於前述專利案之實施例中。個別對掌異構物可藉由將對掌異構物混合物使用習於該項技藝人士已知且使用之習知方法進行解析而獲得。參見，例如，杰奎斯，〗.等人，於對掌異構物、消旋混合物、及解析作用，約翰威利父子，紐約（1981)。亦可使用其他習於該項技藝人士已知之標準方法包括（但不限定於）簡單結晶作用及層析解析作用（參見，例如，碳化合物之立體化學（1962) E丄.艾里耳，麥葛勞席爾；羅契慕勒，層析術期刊（1975) 113，283-302)。此外，本發明化合物，亦即光學上純之異構物，可自消旋混合物藉由酵素性生物催化解析作用製備得。酵素性生物催化解析作用先前已被描述過 (美國專利第5,057,427及5,077,217，其揭示內容倂入本文做爲參考文獻）。其他獲得對掌異構物之方法包括立體特 31 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 ----:----1------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _ ___B7_______ 五、發明說明（V ) 異合成（參見，例如，李，AJ·等人，Pharm· Sci· (1997) 86:1073-1077 )。術語“實質上不含其(+)立體異構物”用於本文意指’ 該組合物含有實質上較大部分之降脂醯胺㈠異構物（相對於(+)異構物）。於較佳具體實施例中，術語“實質上不含其(+)立體異構物”用於本文意指，該組合物爲至少90% ( 以重量計）之㈠異構物，與10%或更少之(+)異構物。於最佳具體實施例中，術語“實質上不含其(+)立體異構物”用於本文意指，該組合物含有大於99% (以重量計）之㈠異構物。此等百分比値係以組合物中降脂醯胺之總量爲基準。術語“降脂醯胺之實質上光學上純的⑴異構物”、“實質上光學上純的⑴降脂醯胺”、“降脂醯胺之光學上純的 ⑴異構物”及“光學上純的⑴降脂醯胺”全都係指（-)異構物，且涵蓋於如上所述之量中。此外，術語“降脂醯胺之實質上光學上純的(d)異構物”、“實質上光學上純的(d)降脂醯胺”、“降脂醯胺之光學上純的⑷異構物”及“光學上純的(d)降脂醯胺”全都係指(+)異構物’且涵蓋於如上所述之量中。術語“對掌異構過量”或“ee”係與術語“光學純度” 有關，其中該二者皆爲相同現象之測量。ee値爲〇至1〇〇至數字，0爲消旋性而100爲純的、單一對掌異構物。一種被稱98%光學上純之化合物可經描述爲965 ee。與額外活性劑之組合療法該等組合物可以如下文所述之相同方法進行調製及投 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----:----:-------—---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1264303 ___B7 _ 五、發明說明（云1) 藥。“調合物”係定義爲含有各種可提供化合物或藥劑之相對上轎穩定、可希望及有用形式的賦形劑及關鍵成份之混合物的醫藥製劑。對於本發明而言，“調合物”係包含於術語“組合物”之定義中。本發明化合物可有效地單獨使用，或示所希望之治療法而與一或多種額外活性劑組合 (參見，例如，藤奈，N·等人 Prog. Drug Res· (1998) 51:33-94 ;哈佛那，S.糖尿病醫護（1998) 21:160-178 ;及迪佛倫佐，R.等人（編著），糖尿病回顧(1997)第5卷第4號）。許多硏究已探討與口服藥劑之組合療法的益處進行（參見，例如，馬勒，R.，臨床內分泌學代謝作用（1999) 84:1165-71 ;大英國協前瞻性糖尿病硏究小組：UKPDS 28，糖尿病醫護(1998) 21:87-92 ;巴丁，C.W.(編著）內分泌學與代謝上之現今療法，第6版（莫斯比-年代圖書股份有限公司，聖路易市，M〇 1997);加森 J·等人，Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935 ;康尼夫，R.等人，臨床療法（1997) 19:16-26 ; 康尼夫，R.等人，美國醫學期刊（1995) 98:443-451 ;及岩本，Y•等人，糖尿病醫學（1996) 13:365-370 ;基托維奇，P.美國心臟病學期刊（1998) 82(12A):3U-17U)。此等硏究指出，可進一步藉由將第二種藥劑添加至療程中而改進糖尿病與局脂血症調節作用。組合療法包括投藥含有具有通式I ( 或式II或式III)之化合物及一或多種額外活性劑之單一醫藥劑量調合物，以及分別以其各自醫藥劑量調合物投藥式 I (或式II或式III)化合物及各活性劑。例如，可將式I 化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑共同於單一口服劑量組 33 本&張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303

五、發明說明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物，例如片劑或膠囊中進行投藥，或各藥劑可以個別之口服劑量調合物進行投藥。若使用個別之口服劑量調合物 ’則式I化合物與一或多種額外活性劑可於基本上相同之時間（亦即同時），或於分開交錯之時間（亦即，依序）進行投藥。組合療法據瞭解包括所有此等療程。一項調節（預防病徵或相關倂發症開始發生）動脈粥樣硬化症之組合療法實例，其中式I化合物係與一或多種下列活性劑組合進行投藥：抗高脂血症劑；血漿HDL-增高劑；抗高膽固醇血症劑，例如膽固醇生合成抑制劑例如羥甲基谷胺醯基(HMG) CoA還原酶抑制劑（亦稱爲抑制素，例如洛伐他丁、西伐他丁、普伐他丁、氟伐他丁與阿托伐他丁）、HMG CoA合酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑（亦已知稱爲角鯊烯合酶抑制劑）；醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，例如亞油甲苄胺；丙丁酚；菸鹼酸及其鹽類與菸酸醯胺·，膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷固醇；膽酸螯合陰離子交換樹脂，例如經交聯糊精之考來烯胺、考來替泊或二烷胺基烷基衍生物；LDL (低密度脂蛋白）受體誘導物·，貝酸鹽類，例如氯貝特、苯甲貝特、非諾貝特與吉非貝齊；維生素Βδ (亦已知稱爲吡哆辛）及其醫藥上可接受脂鹽類，例如HC1鹽 ;維生素B12 (亦已知稱爲氰鈷胺）；維生素B3 (亦已知稱爲前述之菸鹼酸及菸酸醯胺）；抗氧化劑維生素，例如維生素C與E及貝他胡蘿蔔素；貝他-阻斷劑；血管緊張素π 拮抗劑；血管緊張素轉化酵素抑制劑；及血小板凝集抑制 34 本紙張尺度目g緖準（CNS)A4祕(g^97公^ ----：----·_------------訂---------線 ^11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（Si) 劑，例如血纖維蛋白原受體拮抗劑（亦即，糖蛋白Hb/IIIa 血纖維蛋白原受體拮抗劑）與阿斯匹林。如上所指，式I 化合物可與一或多種額外活性劑組合投藥，例如式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑（例如洛伐他丁、西伐他丁與普伐他丁）及阿斯匹林組合，或式I化合物與HMG-CoA 還原酶抑制劑及β阻斷劑組合。組合療法之另一項實例可見於治療肥胖或肥胖-失調症，其中式I化合物可有效地用於與（例如）苯基丙醇胺、芬特明、安非拉酮、馬吲哚；芬氟拉明、右芬氟拉明、芬提拉明、β3腎上腺素受體促動劑；西布曲明、胃腸脂酶抑制劑（例如奧力司塔）、及來普丁組合使用。其他用於治療肥胖或肥胖-失調症，其中式I化合物可有效地用於與其組合之藥劑爲（例如）神經肽Υ、肽醯史丁、膽促細胞分裂素、龐貝辛、糊精、組胺Η3受體、多巴胺D2受體、促黑素細胞激素、促腎上腺皮質素釋放因子、加藍宿疾加馬胺基丁酸(GABA)。組合療法之又另一項實例可見於調節糖尿病（或治療糖尿病及其相關之病徵、倂發症、與失調症），其中式I 化合物可有效地用於與（例如）磺脲類（如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齊特、格列那司、格列美脲與格列毗啡）、縮二胍類（如甲福明 )、噻唑烷二酮類（如環格列酮、锨格列酮、曲格列酮與路西格列酮）；去氫表雄酮（亦稱爲DHEA或齊共轭硫酸酯，DHEA-SCU);抗腎上腺皮質激素；TNFa抑制劑；α· 35 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ----：----1---------—訂---------線 ^11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 A7 B7 五、發明說明π^) 葡萄糖苷酶抑制劑（如）阿卡波糖、米格列醇與服格波糖 )、普拉林太（人類激素糊精之合成類素物）、其他促胰島素分泌素（例如repaglinide、格列喹酮、與nategiinide) 、胰島素、以及上述用於治療動脈粥樣硬化症之活性劑組合施用。組合療法之另一項實例可見於調節高脂血症（或治療尚脂血症及其相關之倂發症）’其中式I化合物可有效地用於與（例如）抑制素（如氟伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、或西伐他丁）、膽酸-結合樹脂（如考來替泊或考來嫌胺）、薛鹼酸、普羅布考、貝他胡蘿蔔素、維生素E或維生素C。根據本發明，治療上有效量之式I (或式Π或式ΙΠ) 化合物可用於製備可用以治療糖尿病、治療高脂血症、治療肥胖、降低三酸甘油酯濃度、升高血漿高密度脂蛋白濃度、及治療、預防或減少發展成動脈粥樣硬化症危險之醫藥組合物。此外，有效量之式I (或式II或式III)化合物與治療上有效量之一或多種選自下列之活性劑：抗高脂血症劑、血漿HDL-增高劑、抗高膽固醇血症劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG CoA合酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑（亦已知稱爲角鯊烯合酶抑制劑）；醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶抑制劑；丙丁酚；菸鹼酸及其鹽類；菸酸醯胺；膽固醇吸收抑制劑；膽酸螯合陰離子交換樹脂；低密度脂蛋白受體誘導物；氯貝特、苯甲貝特 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 五、發明說明（j ) 與吉非貝齊；維生素b6及其醫藥上可接受脂鹽類；維生素 b12 ;抗氧化劑維生素；貝他-阻斷劑；血管緊張素11掊抗劑；血管緊張素轉化酵素抑制劑；及血小板凝集抑制劑；阿斯匹林；苯三胺類、β3腎上腺素受體促動劑；磺脲類縮二胍類；α-葡萄糖苷酶抑制劑、及胰島素，可共同用於製備用於上述治療中。 (4)醫藥調合物及投藥方法於本發明之方法中，可將式I、式II及式III化合物單獨以其醫藥上可接受之鹽類或可水解前驅物形式，或呈其中將化合物與適宜載體或賦形劑以治療上有效量混合之醫藥組合物形式，遞送或投藥予哺乳動物，例如人類患者或個體。“治療上有效劑量”、“治療上有效量，，，或可互換之醫樂上可接受之劑量”或“醫藥上可接受之量思指，本發明化合物或（另供選擇地）組合物（例如包含實質上不含其(+)立體異構物之本發明化合物與醫藥上可接受之載體）爲達到所希望結果，例如減輕第2型糖尿病之病徵或併發症所呈現的足夠量。用於本發明方法中之式I、式η及式m化合物可倂入各種供治療性投藥的調合物中。更特別地，式I (或式II 或式III)化合物可藉由與適當、醫藥上可接受之載體或稀釋劑組合而調製成醫藥組合物，且可經調製成爲固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，例如片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糖醫藥九、凝膠、漿液、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及噴霧劑。若此，可以各種不同方式完 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !—_----·----------r----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _____B7_____ 五、發明說明（勺(〇成化合物之投藥，其包括口服、口腔、直腸、非經腸道、腹膜內、真皮內、穿皮、氣管內投藥。而且，化合物可以局部或全身性，存於儲存或持續釋放調合物中進行投藥。此外，該等化合物可於微脂粒中進行投藥。此外，式I、式II或式III化合物可與慣用之賦形劑、稀釋劑或載體調合，並經壓縮成爲片劑，或經調製成供方便口服投藥，或經由肌肉內或靜脈內途徑投藥之酏劑或溶液。該等化合物可經皮地投藥，且可經調製呈持續釋出劑量形式。式I、式II或式III化合物可單獨，互相組合，或彼等可用於與其他已知化合物（如前文論述者）組合進行投藥。於醫藥劑型中，化合物可以彼等之醫藥上可接受鹽類形式投藥。彼等可含有可水解性部份。彼等亦可單獨使用，或與其他適當之醫藥上具活性化合物結合及組合。供用於本發明之適宜調合物可見於雷明頓氏醫藥科學 (馬克出版公司（1985)費城，PA，第17版），其倂入本文作爲參考文獻。而且，關於槪觀藥物遞送之方法，請參見朗格，科學（1990) 249:1527-1533，其倂入本文作爲參考文獻。本文中所述之醫藥組合物可以習於該項技藝人士已知之方法，亦即藉由習知混合、溶解、粒化、級分、磨碎、乳化、封膠、截留或凍乾等製程製得。下列方法級賦形劑僅作爲說明實例，而非用於限定範圍。對於注射，化合物可藉由將彼等溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑，例如植物或其他相似油類、合成脂族 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：----1------------訂---------線 ^11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ____B7__ 五、發明說明（vi) ! 酸甘油酯類、高碳數脂族酸或丙二醇之酯類中而調製成製劑；且若希望，亦具有習知添加劑如助溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。較佳地，本發明化合物可經調配於水溶液，較佳係於生理上可相容之緩衝液，例如漢克思溶液、林格氏溶液、或生理食鹽緩衝液中。對於經黏膜投藥，係將適用於所欲穿透屏障之穿透劑用於該調合物中。此類穿透劑爲該項技藝中一般已知者。對於口服投藥，可容易地將式I、式II或式III化合物藉由與該項技藝中已熟知之醫藥上可接受載體組合而進行調配。此類載體能夠使該等化合物調製呈片劑、九劑、糖衣藥丸、膠囊、乳液、親水性與厭水性懸浮液、粉末、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液懸浮等類，以供所欲治療之患者以口服攝取。供口服使用之醫藥製劑可藉由將混合物與固態賦形劑混合，視需要地將所成之混合物硏磨，並將該顆粒混合物進fr加工’待添加入適宜輔助劑後（若希望）而獲得片劑或糖衣藥九核心。適宜之賦形劑（尤其）係塡充劑如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纖維素製劑例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)。若希望 ’可添加崩解劑，例如經交聯之聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、或藻酸或其鹽類如藻酸鈉。糖衣藥九係與適宜塗層共同提供。爲此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------：.---------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ___B7 __ 五、發明說明（ >為吡咯啶酮、丙烯酸聚合物膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、天然漆溶液、及適宜之有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑或糖衣藥九塗層中，以供鑑定或區別活性化合物劑量之不同組合。可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入-密合膠囊，以及由明膠與塑化劑（例如甘油化山梨糖醇）製成之呈軟、密封的膠囊。推入-密合膠囊可含有與塡充劑例如乳糖、黏著劑如澱粉類、及/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂及（視需要地）安定劑混合之活性成份。於軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體，例如脂肪油類、液態石蠟、或液態聚乙二醇中。此外，可添加穩定劑。所有供口服投藥之調合物應調配成適合此項投藥之劑量。對於口腔投藥，該等組合物可採取以習知方法調製成之片劑或菱形錠劑形式。對於藉由吸入投藥，係將供根據本發明所用之化合物方便地以自加壓噴嘴包裝或噴霧器，伴隨使用適宜推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體，或以自不含推進劑、乾粉吸入器所表現之噴霧劑形式遞送。於加壓氣溶膠之個案中，可藉由提供用以遞送一定量之閥，來決定劑量單位。用於吸入器或吹入器中，由（例如）明膠所組成之膠囊與藥筒，可調製成含有該化合物之粉末混合物，及適宜之粉末基材例如乳糖或澱粉。化合物可經調製供經由注射，例如經由大量注射或持 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.----_----------^------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1264303 _______B7____ 五、發明說明（yj) 續灌流之非經腸道投藥。用於注射之調合物可以保存於安瓿，或於多劑量容器（其中添加防腐劑）中之單位劑量形式表現。該等組合物可採用諸如存在油性或水性載體之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有調合劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸道之醫藥調合物包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。又，活性化合物之懸浮液可製備呈適當油性注射懸浮液。適宜之親脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯類例如油酸乙酯或三酸甘油酯類，或微脂粒。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏稠度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視需要地，該懸浮液亦可含有適宜之安定劑，或可增加化合物溶解度以使能製備高度濃縮溶液之物質。另供選擇地，活性成份可以供於使用前與適宜載體，例如滅菌無致熱源水組合之粉末形式存在。化合物亦可經調製成直腸組合物，例如栓劑或持留灌腸劑，例如其含有諸如可可脂、卡波蠛、聚乙二醇或其他甘油酯類等習知栓劑基材，彼等皆於體溫下熔解，而於室溫下呈固化狀態。除前述之調合物之外，化合物亦可調製成儲存製劑。此類長程作用調合物可藉由植入（例如皮下或肌肉內），或藉由肌肉內注射進行投藥。因此，例如，化合物可與適宜聚合或厭水性物質調合（例如呈存於可接受油類之乳液 )，或與離子交換樹脂調合，或呈有限可溶性衍生物，例 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ----*----^----------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（_) 如呈有限可溶性鹽類。另供選擇地，可使用其他用於厭水性醫藥化合物之遞送系統。微脂粒與乳液爲用於厭水性藥劑之遞送工具或載體的熟知實例。於目前較佳具體實施例中，可使用長循環性（亦即隱密）微脂粒。此等微脂粒一般經描述於伍得樂等人，美國專利第5,013,556號中，其教示內容倂入本文做爲參考文獻。本發明化合物亦可藉由受控釋出方式及/或遞送裝置，例如該等經描述於美國專利第3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598，123 ;及 4,008,719 號者，其教示內容倂入本文做爲參考文獻，進行投藥。亦可使用諸如二甲亞硼(DMSO)等有機溶劑，雖然一般而言其毒性較大。此外，該等化合物可使用持續-釋出系統，例如由含有治療劑之固態厭水性聚合物所組成之半透性基材。各種類型之持續釋出基材已被建立，且爲該項技藝人士所熟知。持續釋出膠囊可（視彼等之化學特性而定）釋出該等化合物達數小時或超過100天。醫藥組合物亦可包含適宜之固相或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑實例包括（但不限於）碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維塑衍生物、明膠、及聚合物例如聚乙二醇。適用於本發明之醫藥組合物包括其中之活性成份含量爲治療上有效量之組合物。當然，所投予之組合物量將視欲受治療個體、個體之重量、所罹患疾病之嚴重程度、投藥方法、主治醫師之判斷而定。有效總量之決定係於習於 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—一 ——訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1264303 A7 A7 B7 五、發明說明（屮丨）該項技藝人士所擁有能力之範圍內’特別地經由本文所提供之詳細揭示而明白。對於任何用於本發明方法中之化合物而言’治療上有效之劑量最初可從細胞培養分析或動物模式估算得。而且，本文所述化合物之毒性及治療功效，可藉由於細胞培養物或實驗動物中進行之標準醫藥程序’例如藉由測定LD5。（達50%族群數致死之劑量）及ED50 (於50%族群數中爲治療上有效之劑量）決定得。毒性與治療功效之劑量比例爲治療指數，且可以LD5。與ED5〇之比例表示。以呈現高治療指數之化合物爲較佳。從此等細胞培養物分析及動物硏究所得之數據，可用於配製供於人類使用而無毒性之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳係介於包括具有少或無毒性之ED5〇的循環濃度內。該劑量可於此範圍內，視所使用之劑量形式及所利用之投藥途徑而有所變化。可由個別醫師綜觀患者之病況而選擇確實的調合物、投藥途徑及劑量。（參見，例如，芬格等人1975於：治療劑之藥理學基礎，第1章）。活性化合物可與載體物質組合而製得單一劑量形式之量，將隨著所欲受治療疾病、晡乳動物品種、及特殊投藥形式而變。然而，作爲一般指南，對於本發明化合物之適宜單位劑量，可（例如）較佳地含有100毫克至3000毫克活性化合物。較佳之單位劑量係介於約500至約1500毫克之間。更佳之單位劑量係介於約500至約1000毫克之間。此等單位劑量可每日多於一次，例如每日2、3、4、5或6 43 -----·---I---衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 ^_ B7__ 五、發明說明（ΨΙ) 次，但較佳地每日1或2次進行投藥，以使得對於一位70 公斤成人之總每日劑量範圍，係介於0.1至約250毫克每公斤體重每次投藥。較佳之劑量爲5至約250毫克每公斤體重每次投藥，且此類療法可延伸進行數週或數月’且於某些個案中可長達數年。然而，應瞭解對於任何特定患者之特別劑量範圍，將視各種因素包括所使用特別化合物之活性；欲受治療個體之年齢、體重、一般健康狀況、性別及飮食習慣；投藥時間與途徑；排泄速率；先前已投藥過之其他藥劑；以及進行療法之特別疾病的嚴重程度而定’ 誠如習於該項技藝人士所熟知者。代表性劑量可爲每日服用一次，或每日多次一粒10至約1500毫克片劑，或爲每日服用一次一粒時間-釋出膠囊或片劑，且含有比例上較高含量之活性成份。可經由於不同pH値下溶解之膠囊物質，或經由藉著滲透壓而緩慢釋出之膠囊，或經由任何其他已知之受控釋出方式獲得時間-釋出效果。於某些個案中，可能需要超出此等範圍之劑量，此對習於該項技藝人士將係顯而易知者。而且，應注意臨床或治療醫師將視個別患者之反應，而知道如何及於何時中斷、調整或終止療法。 (5)篮護蓋具有式I及II 一般結構之特定化合物可能需要使用保護基，以使彼等能夠成功做成所希望之結構。可參考格林奈，T.W.等人，有機合成之保護基，約翰威利父子股份有 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.----''----------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1264303 B7_____ _ 五、發明說明（丨i2]) 限公司，1991。阻斷基可容易地去除，亦即，若希望彼等可藉由不會對該分子其餘部份造成裂解或其他破壞之程序被去除。此類程序包括化學性與酵素性水解作用、以氟化物離子處理、以過渡金屬觸媒與親核劑處理、及催化性m 化作用。適宜之羥基保護基實例爲··三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、鄰-硝基苄氧羰基、對-硝基苄氧羰基、第三_丁基二苯基甲矽烷基、第三-丁基二甲基甲矽烷基、节氧幾基、第二-丁氧幾基、2,2,2_三氯乙氧羯基、及燦丙氧滕基。適宜之羧基保護基實例爲二苯甲基、鄰-硝基苄基、對_硝基卞基、2-桌甲基、嫌丙基、2-氛嫌丙基、卡基、2,2,2-三氯乙基、Η甲基甲矽烷基、第三-丁基二甲基甲矽院基、第三-丁基二甲基甲矽烷基、2-(三甲基甲矽烷基）乙基、节醯甲基、對、甲氧苄基 '丙酮基、對-甲氧苯基、‘卩比陡基甲基及三-丁基。 (6)祖用於製造本發明化合物之製程一般係以流程圖丨及2 表示（且進一步敘述於實施例）：流程Uj 1 : 45 本紙張尺度適用中國國最標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：--------------^---^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明本) CI- /CN 20% NaOH C!

1. SOC!2 118.97 〇' 2. Βγ2 159.81 OH 3. MeOH 32.04

CgHaBrCI02 263.52 O C!

OMe 已r

CeHsC!N 151.60 c8h7cio2 170.60

Cl- Ci5^t〇CIF3〇3 330.69

>〇H KOH + H20 Cl

C7H5F3〇 H〇 nl_/ 162·11 NaOH cp3 Q OMe /=\ c16h12cif3〇3 〇-<\ /) 344.72 SOCI2

Ci

Cl 3〇2 349.14 CF, H H〇八s/N 丫 CH3 〇 ⑶·吡啶

CI

cf3 ch3 〇、/—^^ o 〇 C19H17C1F3N〇4 〇—/、 \ 415.30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C4H9N02 103.12 C5H5N 79.10 <x cf3 流程圖2 : ch3 Q Cl

OH υ硫醯氯 2. 漠 3. N-乙醯基乙醇胺

Cl

Βγ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. KOH/IPAΧ7

46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（U、）根據流程圖2,係將經取代苯基乙酸轉化成經活化之酸衍生物（例如酸氯化物）’隨後於阿伐-碳上進行鹵化作用。將該分子之經活化酸部份與親核劑（例如，N-乙醯基乙醇胺）反應，而獲得受保護之酸。將經鹵化、受保護之酸與經取代之@分（例如3-三氟甲基酣）反應，而產生所希望之產物。本發明化合物之立體異構物可藉由於該製程中儘可能使用以其單一對掌異構形式存在之反應物或試劑或觸媒，或藉由將立體異構物混合物以習知方法進行解析而製備得，如先前及於實施例中論述。某些較佳方法包括利用微生物解析作用，將所形成之非鏡像立體異構鹽類與不對稱酸類或不對稱鹼類進行解析，並使用不對稱撐體進行層析術 m套組此外，本發明提供具有單位劑量式I、式II或式III化合物，呈口服或可注射劑量之套組。除含有該單位劑量之容器之外，尙含有描述該藥物於減輕與第2型糖尿病之徵狀及/或倂發症，以及於減輕高脂血症方面的用途與隨附優點之訊息包裝插頁。實施例本發明之式I、式II或式III化合物可容易地使用於上述流程圖1中所列示之製程，並自下列實施例製備得。實施例1 此實施例係關於溴-(4-氯苯基)-乙酸甲酯之製備。 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：-------------------訂---------線 jjjp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 B7 五、發明說明)

C3H7C!〇2 〇9Η38γ002 170-60 263.52 於流程圖1所列之起始物質，亦即4_氯苯基乙酸，可容易地自數種市售來源（例如’亞得力奇與佛路卡）獲得〇將5-升裝備有磁性攪拌器、容器溫度調控器與加料漏斗之Morton反應器經由氣體淸淨器抽氣’並進料入對-氯苯基乙酸（720克，4·2莫耳）與s〇cl2 ( 390毫升’ 630克，5.3莫耳）。將反應攪拌、加熱並保持於55°土5°(：下1小時。然後歷時20分鐘將溴（220毫升’ 670克’ 5.3莫耳）加入，並於5545°C下攪拌16小時。將溫度升高至80°C達 7小時，然後於冰-水浴中冷卻至9°C °然後將甲醇（2.0升，1.6公斤，49.4莫耳）小心地力口入。將溶劑抽除而獲得重爲1.28公斤之2液體。將此等溶於含〇·84升水與2.1升乙醚之混合物中，並靜置分層。將有機相以〇·78升25% (w:w) NaCl水溶液洗滌一次，並通過〇·13公斤MgSCU乾燥。將此通過瓦特曼#1濾紙過濾，並將溶劑去除而獲得 0.985公斤有機液體。質子NMR顯示此爲80%產物與19% 非-溴化酯類。HPLC顯示82%產物與18%非-溴化酯類。 HPLC係於Zorbax SB-C8管柱上，於30°C下進行測量250X 4.6毫米及5μ粒子大小。移動相爲60:40 (v:v)乙腈：0.1% H3PCU，流速爲1.5毫升/分鐘。於21〇nm下進行偵測。將 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:----L------------^---------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ΟΜβ CgH38rCJ02 263.52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _____B7 五、發明說明（Lfl) 欲注射樣本以10毫克/毫升之濃度溶於乙腈中呈1微升。產物具有保留時間爲5.0分鐘，而非-溴化酯之保留時間爲 3.8分鐘。將此粗產物經由真空蒸餾純化，而得96%純產物，產率爲84%。產物質子NMR (CDC13，300 MHz)顯示位移位於 3.79 (s ’ 3H) ’ 5.32 (s，1H)及 7.20-7.55 (m，4H) ppm。實施例2 此實施例係關於4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸甲酯之製備。 ____cf3 此步驟類似於美國專利3,517,050號中之相同步驟，惟使用第三-丁醇化鉀取代甲醇化鈉，以防止產生相對應之甲基醚。將5-升裝備有高架攪拌器、容器溫度調控器，與加料漏斗之Morton反應器於氮大氣下進料入溴-(4-氯苯基)乙酸甲酯（ 830克，3.0莫耳）與THF ( 600毫升）。將反應器於冰-水浴中冷卻至14。±3它，然後將同樣經冷卻之三氟甲基-m-甲苯酚（ 530克，3.3莫耳）於1.0 Μ第三-丁醇化鉀存於THF (3.1升，3.1莫耳）之溶液加入。該反應於進行時放熱’故代表性地溫度上升至25°C，並控制其添加以使溫度保持於15。±2它，並於包圍溫度下攪拌2小時。 HPLC係於Zorbax SB-C8管柱上，於3(TC下進行測量250X 4.6毫米及5μ粒子大小。移動相爲60:40 (v:v)乙腈：0.1% Η3Ρ〇4，流速爲1·5毫升/分鐘。於21〇 nm下進行偵測。將 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公璧） ——iii4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe K-t8uO THF~ 15°

c7hsf3o 162.1 訂---------線一 1264303 A7 _ B7__ 五、發明說明（狀）欲注射樣本以ίο毫克/毫升之濃度溶於乙腈中呈1微升。產物具有保留時間爲9.6分鐘，起始酯類於5.0分鐘溶析出，該酚於3.0分鐘，而非-溴化酯係於3·8分鐘溶析出。將溶劑使用旋轉蒸發器抽除而獲得寅色肖日宵’將其彳谷於含4.0 升水與12.0升乙醚之混合物中。將該混合物靜置分層’並將有機相以1.6升25% (w:w) NaOH水溶液洗滌一次’隨後以1.6升水，最後以1·6升25% (w:w) NaCl水溶液洗滌一次。將有機相通過〇·32公斤MgS〇4乾燥’並通過瓦特曼#1濾紙過濾。將溶劑去除而獲得I·0公斤潮溼、稍灰白色結晶。將此於旋轉蒸發器上藉由於75<^下溶解於h0升甲基環己烷中，然後將其冷卻至20°C而進行再結晶。將結晶通過瓦特曼#1濾紙過濾，並以三份0.25升冷卻(15 C)甲基環己烷洗滌。將濕產物(0.97公斤)乾燥過夜，而獲得〇·81公斤 98%純產物，其相當於79%產率。該產物質子NMR (CDCb ，300 MHz)顯示位移位於 3.75 (s，3H)，5·63 (s，1H)及 7.05-7.55 (m，8Η)。實施例3 此實施例係關於4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸之製備。

將12-升裝備有磁性攪拌器、容器溫度調控器迴流冷 50 -----·---I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A/ B7 五、發明說明（u ’ /) 凝器之Monon反應器’於氮大氣下進料入4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸甲酯（810克，2·3莫耳）與絕對酒精 (5.8升），並伴隨攪拌加熱至57°C以使固體溶解。將 K〇H ( 520克，9.3莫耳）溶於0·98升水之溶液加入。將該溶液迴流30分鐘，並將溶劑經由旋轉蒸發器抽除而獲得 2.03公斤含兩種幾近無色之液體的混合物。將此等溶於水 (16升）中，並以16克中性Noht處理，然後通過一層置於瓦特曼#1濾紙上之矽藻土過濾。藉由添加共2.75升3M HC1 ( 8.25莫耳）使該濾液之pH値從原先範圍之13降低至 1至2之範圍。於首先添加2.30升酸後形成非常黏稠之固體，並於此時加入醚(7升）。使該二層靜置分層，並將有機相通過MgSCU ( 230克）乾燥，並通過瓦特曼#1濾紙過濾。然後將溶劑去除而獲得〇·85公斤水-白色漿液。然後將該物質於旋轉蒸發器上藉由添加甲基環己烷（ 800毫升），並伴隨緩慢旋轉冷卻至18°C而進行再結晶。然後將溫度降至，將結晶過瀘，並以0.10升部份之冰凍(0。〇甲基環己烷洗滌五次，而獲得0.59公斤濕結晶。將該濕結晶乾燥而得到0.48公斤(62%產率)產物，其不含有可於質子NMR 中偵測得之對-氯苯基乙酸。產物質子NMR (CDCh，300 MHz)顯示位移位於 5.65 (s，1H)，7.02-7.58 (m，8H)及 10·6 (s，1Η)。實施例4 此實施例係關於4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)_乙酸之經解析對掌異構物的製備。 51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（

CI

V-OH d~C) 已解析 cf3 將12-升裝備有高架攪拌器之開頂式Morton反應器，進料入4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸（ 350克，1.06 莫耳）與異丙醇（4.0升），並加熱至65°±3°C。將㈠辛可啶（ 300克，1·〇6莫耳）存於異丙醇（2.0升）之漿液加入，以額外0.8升異丙醇將所有固體沖洗入反應器中。將溫度從65°C降至56°C，且最終形成透明、橙色之溶液，並將混合物維持於55°±5°C下達2小時。藉由通過瓦特曼#1濾紙過濾收集細緻結晶，以0.7升熱（55°C)異丙醇洗滌一次。將結晶於包圍溫度下，於12.6-升真空烘箱中於5 LPM 氮氣流下進行乾燥達16小時。乾固體重0.37公斤且具有 80%對掌異構過量之(+)對掌異構物。掌異構過量(ee)係藉由使用250X4.6毫米R，R-WhelkO-l管柱於包圍溫度下進行之 HPLC測定得。欲注射樣本爲20微升2毫克/毫升樣本溶於乙醇之溶液。該管柱係以95:5:0.4己烷：異丙醇：醋酸，流速爲1毫升/分鐘進行溶析。於210 nm下進行偵測。（+) 對掌異構物於7至8分鐘溶析出，而㈠對掌異構物於11至 13分鐘溶析出。將母液於過濾後立即進行第二批，其經洗滌、乾燥得到0.06公斤具有90%㈠對掌異構物之鹽。同樣地，獲得第三、第四與第五批重分別爲〇.〇3公斤、〇·〇3公 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:----1____________訂______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _____ B7__ 五、發明說明（Vb 斤及0.7公斤，㈠對掌異構物過量分別爲88%、89%及92% 〇將粗製(+)鹽（ 320克）自乙醇（5.9升）與甲醇（1.2 升）之混合物再結晶。將混合物伴隨高架攪拌加熱至溶解溶解，於室溫下冷卻16小時，過濾並以0.20升5:1 (v:v)乙醇：甲醇洗滌兩次。將結晶乾燥獲得0.24公斤具有ee爲 97%之(+)對掌異構物。此相當於此異構物之回收率達80% 。將已溶析之鹽類伴隨高架攪拌懸浮於含乙醚（6.5升）與水（4.0升）之混合物中。當以指示條測定，以濃H2S〇4 (0.13升)溶於水(2.5升)之溶液將PH値降低至（Μ。使相分離並將有機相以6.5升部份水洗滌兩次。將乙醚(1.9升)加入，並將有機相以6.5升部份水洗滌一次。待最後分離後，將0.1升25% (w:w) NaCl水溶液加入以除淸任何些微之乳液。將產物通過0.19公斤MgSCU乾燥，過濾，並將溶劑去除而獲得0.13公斤水-白色漿液，其於冷卻時固化。此相當於產物之回收率達97%，具有ee爲95%之(+)對掌異構物。[cx]d+5.814o(c=0.069 存於甲醇）將所組合得之粗製㈠鹽（ 200克）自異丙醇（ 3.1升）再結晶。將混合物加熱至幾乎所有固體已溶解，並將其快速過濾除去不溶之固體。然後將混合物伴隨攪拌於室溫下冷卻16小時，過濾，洗滌並乾燥而獲得0.16公斤具有ee 爲97%之㈠對掌異構物。此相當於此異構物之回收率達 49%。以前述針對(+)酸所描述之相同方法將該酸之㈠對掌異構物分離出。將已解析之鹽類懸浮於含乙醚與水中，以 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

|裝--------訂---------線I 1264303 A7 B7 五、發明說明（濃H2S〇4將pH値降低，並將產物萃取於有機相中。實施例5 A.㈠4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙醯氯之製備

將2-升裝備有磁性攪拌器、克萊森接頭、容器溫度調控器及連接至氣體沖淨器之迴流冷凝器的蒸發燒瓶，進料入㈠4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸（143克，0.42莫耳以97%純度爲準）與CHCb ( 170毫升），並加熱至沸騰以使其溶解。將SOCb (38毫升，62.1克，0.52莫耳）溶加入。將該混合物加熱至迴流（最終68°C)達4.5小時，然後將揮發物抽除而獲得151克黃色、混濁之液體（103% 表現產率）。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。 B.(+) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙醯氯之製備 -----'—：-----裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 «! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將3-升裝備有磁性攪拌器、克萊森接頭、容器溫度調 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 五、發明說明（V^) 控器及連接至氣體沖淨器之迴流冷凝器的蒸發燒瓶，進料入(+) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)·乙酸Π31克，0.37莫耳）與CHCL· ( 152毫升），並加熱至沸騰以使其溶解。將 S〇Ch ( 35毫升，56.5克，0.48莫耳）溶加入。將該混合物加熱至迴流（最終70°C)達4小時’然後將揮發物抽除而獲得139克液體。該物質未經進一步純化即用於下一步驟〇實施例6 Α·(-) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯之製備

HCT C4HgN02 103.12 C,5H9CI2F302 349.14 .n^ch3 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

裝--------訂---------線I CH3 OMF 催化毗啶乙酸 Cl一V Ί~\ /=\ 10° c w 〇-\ /) C19H17CiF3NO, 415.30 Qf

將3-升裝備有磁性攪拌器、容器溫度計置於氮氣下及於冰-水浴中之圓底燒瓶，進料入DMF ( 420毫升）、吡啶 (37毫升，36克，0.46莫耳）及N-乙醯基乙醇胺（39毫升，43克，0.42莫耳）。將該混合物冷卻至0。至5°C，並將粗製(_) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙醯氯（151克， 0.42莫耳以前述步驟之1〇0%產率爲準）溶於乙醚（170毫升）之溶液歷時40分鐘加入，以使能維持容器溫度低於 13°C °將混合物於包圍溫度下攪拌16小時，並藉由添加水 ( 960毫升）及隨後加入乙酸乙酯（63〇毫升）使其溶解。 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 . A7 B7 五、發明說明（n) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加水步驟爲放熱反應，使溫度自24。升高至34°C。乙酸乙酯之添加使溫度降至30T：。將其靜置分層，並將水相以乙酸乙酯（125毫升）萃取一次。將組合得之有機層以7% (w:w) NaHCO^jc溶液（125毫升）萃取一次’以60毫升份水萃取五次，然後以60毫升份25% (w:w) NaCl水溶液萃取兩次。將產物通過MgSCu (42克）乾燥，並通過瓦特曼#1 濾紙過濾。然後將溶劑使用旋轉蒸發器去除而得16〇克黃色漿液，相當於80%產率以質子NMR爲基準，其顯示87% 產物、8% EtOAc、4%非-溴化酯類及1% DMF。將此漿液於包圍溫度下溶解於MTBE ( 225毫升）中，並將冰凍(_15°C) 85%己烷（ 400毫升）伴隨攪拌加入。兩種液體形成，然後結晶，然後該混合物形成固體。將固體物質刮至裝有瓦特曼#1濾紙之布氏漏斗上，濾下並以100毫升份1:1 (v:v) MTBE :己烷洗滌三次，而得到312克濕產物，其經乾燥後爲127克，相當於73%產率。 Β·(+)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯之製備

醚 10° C

M :415.80 cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Zx^/ W - η ,叫 F ~\ φ H0>^s^NYCH3 1皇化 Pit 定

CisHgC!2F3〇2 Λ一7 〇 7 f

349.14 V- C4H〇N〇2 U ^ w C C*S 103.12 1Q〇r 將3-升裝備有磁性攪拌器、容器溫度計置於氮氣下及於冰-水浴中之圓底燒瓶，進料入DMF ( 365毫升）、吡啶 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _ B7 _____ 五、發明說明（tf) (33毫升’ 32·3克，0.41莫耳）及N_乙醯基乙醇胺（34毫升，38.1克，0.37莫耳）。將該混合物冷卻至〇。至5°C，並將粗製(+) 4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙醯氯（139克，0.37莫耳以前述步驟之100%產率爲準）溶於乙醚（U5 毫升）之溶液歷時25分鐘加入，以使能維持容器溫度低於 13°C。將混合物於包圍溫度下攪拌40小時，並藉由添加水 ( 850毫升）及隨後加入乙酸乙酯（550毫升）使其溶解。加水步驟爲放熱反應，使溫度自24。升高至34°C。乙酸乙酯之添加使溫度降至30°C。將其靜置分層，並將水相以乙酸乙酯（110毫升）萃取一次。將組合得之有機層以55毫升份水萃洗兩次，然後以55毫升份25% (w:w) NaCl水溶液萃洗五次，通過30克MgSCU乾燥，並通過瓦特曼#1濾紙過濾。將溶劑使用旋轉蒸發器去除而得168克黃色漿液，相當於86%產率以質子NMR爲基準，其顯示79%產物、 9% EtOAc、8%非-溴化酯類及4% DMF。將產物於800-毫升燒杯中，藉由將其於包圍溫度下溶解於MTBE ( 200毫升），於-15°C下冷凍1.4小時，將200毫升85%己烷加入，然後再冷卻1小時而使其結晶。將固體物質刮至裝有瓦特曼 #1濾紙之布氏漏斗上，濾下並以1:1 (v:v) MTBE :己烷（ 100毫升）洗滌一次，而得到201克濕產物。將產物於氮氣流下乾燥，並使用高架攪拌器以85%己烷（ 700毫升）倍散。將該物質過濾並乾燥而得87克產物。[α]π+2.76π (c.=0.048存於甲醇）。亦經由使用使用250X4.6毫米R，R-WhelkO-l管柱於包圍溫度下進行之HPLC分析⑴與㈠對掌 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線』經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ___B7____ 五、發明說明異構物。欲注射樣本爲20微升2毫克/毫升樣本溶於乙醇之溶液。該管柱係以60:40異丙醇：己烷，流速爲1毫升/ 分鐘進行溶析。於220 nm下進行偵測。（+)對掌異構物於 5.0至5.2分鐘溶析出，而㈠對掌異構物於5.7至5.9分鐘溶析出。實施例7 本實施例係關於細胞色素P450 2C9 (CYP2C9)活性受本發明化合物之抑制作用。甲苯磺丁脲羥基化作用（100 μΜ 14C-甲苯磺丁脲；1 mM NADPH)活性係於37°C下於有或無測試化合物，於匯合之人類肝微粒體（0.6毫克蛋白質/毫升）中進行分析達 60分鐘。對消旋降脂醯胺酸、（-)降脂醯胺酸及(+)降脂醯胺酸進行測試（0.25 μΜ至40 μΜ)。如圖1所示，消旋降脂醯胺酸以IC5。値爲0.45 μΜ抑制人類肝微粒體中由 CYP2C9-所介導之甲苯磺丁脲羥基化作用活性。觀察到降脂醯胺酸之對掌異構物於抑制CYP2C9的能力上有實質上差異。（+)降脂醯胺酸具有表現1C5。値爲〇·22 μΜ，而(-)降脂醯胺酸之抑制能力幾乎少20-倍，其表現IC5。値爲3.6 μΜ 〇實施例8 本實施例係關於本發明化合物之葡萄糖-降低時間時程〇 Α·材料與方法雄性、9-10週齡C57BL/6】 ob/ob小鼠係購自傑克森實 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 x 297公釐）— '一""- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（t)) 1 驗室（巴爾港，ME，美國）。將動物飼養（4-5隻小鼠/籠 )於標準實驗室條件下，於22°C及50%相對溼度下，並以無限制量普力那囈齒類飼料與水供其飮食所需。於處理前，從每隻動物之尾部靜脈採血。使用具有未-斷食血漿葡萄糖濃度介於300至500毫克/十升之小鼠。各處理組包含十隻小鼠，其分布使各組於硏究開始時之平均葡萄糖濃度爲相同。小鼠給予載體、消旋降脂醯胺（ 250毫克/公斤）、㈠降脂醯胺（ 250毫克/公斤）或(+)降脂醯胺（ 250毫克/公斤）進行口服劑量投藥一次。所有化合物皆於含有5% (v/v)二甲亞砸(DMS〇）、1% (v/v)吐溫 80 及 2.7% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲10毫升/公斤。於施予劑量後第1.5、3、4、5、6、7.5、9及24小時採集血液樣本，並分析其血漿葡萄糖。血漿葡萄糖濃度係使用葡萄糖氧化酶方法（西格馬化學品股份有限公司，聖路易市，MO，USA)以分光光度計測定。各組間之顯著差異（比較藥劑-處理組對載體-處理組，或各藥劑-處理組之間），係使用史都迪恩不成對t-測試法進行評估。 B.結果如圖2所列示，消旋降脂醯胺於大多數時間點均顯著減低血漿葡萄糖濃度，而於9小時呈現高峰活性。㈠降脂醯胺於1.5小時即顯示血漿葡萄糖濃度減低，且於3小時達到其高峰活性。血漿葡萄糖濃度直到24小時仍持續於低値。（+)降脂醯胺直到4.5小時始展現出顯著活性，且高峰活性出現於7.5小時。於其後血漿葡萄糖濃度開始回升。 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---‘---h-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線一 1264303 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（d) 於3及24小時時間點，降脂醯胺之㈠與(+)對掌異構物間具有顯著差異。㈠降脂醯胺之活性較快開始，且持續時間較爲長久。實施例9 本實施例係關於本發明化合物之葡萄糖-降低活性。 A.材料與方法雄性、8-9週齡C57BL/6J ob/ob小鼠係購自傑克森實驗室（巴爾港，ME，美國）。將動物飼養（4-5隻小鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22°C及50%相對溼度下，並以無限制量普力那嚼齒類飼料與水供其飮食所需。於處理前，從每隻動物之尾部靜脈採血。使用具有未-斷食血漿葡萄糖濃度介於3⑻至520毫克/十升之小鼠。各處理組包含十隻小鼠’其分布使各組於硏究開始時之平均葡萄糖濃度爲相同。小鼠每日給予載體、消旋降脂醯胺（ 250毫克/公斤）、㈠降脂醯胺（125及250毫克/公斤）或(+)降脂醯胺（125 及250毫克/公斤）進行口服劑量投藥一次達5天。消旋降脂醯胺係於2.7% (w/v)甲基纖維素中，而㈠對掌異構物與 (+)對掌異構物皆於含有5% (v/v)二甲亞硼(DMS0)、1% (v/v)吐溫80及2.7% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲10毫升/公斤。於施予第一次劑量後第3、6 、27、30及120小時採集血液樣本，並分析其血漿葡萄糖及胰島素。於120小時採血之前，先對動物施予斷食過夜 (14小時）。血漿葡萄糖濃度係使用葡萄糖氧化酶方法（西格馬化學品股份有限公司，聖路易市，MO，USA)以分 60 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 ___B7_____ 五、發明說明) ι 光光度計測定。血漿胰島素濃度係藉由使用購自林柯硏究股份有限公司（聖卡利市，M〇，USA)之雷特胰島素RIA 套組測定得。各組間之顯著差異（比較藥劑-處理組對載體 -處理組）係使用史都迪恩不成對t_測試法進行評估。 B.結果如圖3所列示，㈠降脂醯胺於該二劑量濃度下皆於6 、27及30小時顯著減低血漿葡萄糖濃度。高劑量（250毫克/公斤）亦於3小時呈現活性。（+)降脂醯胺於125毫克/ 公斤下，於6及27小時顯示血漿葡萄糖濃度減低，而於 250毫克/公斤下，6、27及30小時觀察到血漿葡萄糖濃度減低。血漿胰島素濃度經列示於圖4中。消旋降脂醯胺於 6及27小時顯著降低胰島素。於㈠降脂醯胺組中血漿胰島素濃度於該二劑量濃度下，皆於27小時顯著被降低，且於經250毫克/公斤/日處理之動物中，血漿胰島素濃度於3〇小時顯著被降低。（+)降脂醯胺該二劑量濃度下，皆於27 及30小時顯著降低血漿胰島素濃度。於125毫克/公斤/日下，亦於6小時後觀察到顯著降低。經斷食過夜後（於 120小時），所有處理組皆顯著降低血漿胰島素濃度（圖$ )°除了 125毫克/公斤/日下之(+)降脂醯胺之外，所有經降脂醯胺處理組中血漿胰島素均顯著被降低（圖6)。實施例10 本實施例係關於本發明化合物於胰島素抗性及葡萄糖耐受性減損方面之改善。 A.材料與方法 61 1(CNS)A4 (210 x 297 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «

· ϋ I n ai n ϋ I^OJ· n ϋ n -1· I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _______B7_ 五、發明說明（b。）雄性' 8-9週齡糖fa/fa大鼠（查爾斯河，）飼養（2-3 隻小鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22°C及50%相對溼度下’並以無限制量普力那嚼齒類飼料與水供其飮食所需。於處理之前’依照體重設計分成6組。各處理組包含8隻大鼠。大鼠每日給予載體、消旋降脂醯胺（1〇〇毫克/公斤 )、㈠降脂醯胺（50或1〇〇毫克/公斤）或⑴降脂醯胺（ 50或100毫克/公斤）進行口服劑量投藥一次。所有化合物皆係於含有5% (Wv)二甲亞楓(DMS〇）、1% (v/v)吐溫80及 2.7% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲10 毫升/公斤。所有大鼠皆於處理後5.5小時，及於攝食後4 小時接受口服葡萄糖挑戰（1.9克/公斤）。於施予葡萄糖挑戰後第0、15、30、60、90、120及180分鐘採集血液樣本供測定血漿葡萄糖。於每日施予個別處理後，對載體、㈠降脂醯胺（50毫克/公斤）及(+)降脂醯胺（50毫克/公斤 )組進行胰島素挑戰。於第5天，於最後劑量處理後5.5 小時，及於攝食後4小時接受胰島素靜脈注射（0.75 U/公斤）。於施予胰島素靜脈注射後第3、6、9、12、15及18 分鐘採集血液樣本供測定血漿葡萄糖。血漿葡萄糖濃度係使用葡萄糖氧化酶方法（西格馬化學品股份有限公司，聖路易市，MO，USA)以分光光度計測定。各組間之顯著差異（比較藥劑-處理組對載體-處理組，或各藥劑-處理組之間）係使用史都迪恩不成對t-測試法進行評估。 B.結果如圖7A所列示，罹患葡萄糖耐受性受損之糖脂肪大 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線』 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（t / ) 鼠於受降脂醯胺處理後所施予之葡萄糖挑戰之後，其具有較低的血漿葡萄糖濃度。㈠降脂醯胺於降低葡萄糖方面最爲有效，且具有較消旋混合物或(+)對掌異構物可持續更久的功效。圖7B列示全部處理組動物所增加之曲線下面積 (AUC)。經㈠降脂醯胺處理之動物相對於對經載體-處理之對照組，顯示顯著減低葡萄糖面積。雖然於經消旋混合物或(+)降脂醯胺處理之各組中AUC有減少，但是功效不如於經㈠降脂醯胺處理之大鼠中所呈現者大，而且實質上差異並不顯著。胰島素敏感度之變化藉由偵測靜脈注射胰島素後血漿葡萄糖之下降而進行分析。直線斜率直接指示受測試動物之胰島素敏感性。如圖8所示，經㈠降脂醯胺-處理5天後，相較於以載體處理對照組(p< 0.01)及經(+)降脂醯胺處理 (p< 0.05)的動物，其胰島素敏感性顯著被改善。以(+)降脂醯胺處理對於胰島素敏感性具有小量影響，而其與以載體處理對照組相較並無顯著差異(ρ = 0·083)。以㈠降脂醯胺處理顯著減少糖脂肪鼠（其爲葡萄糖耐受性減損及胰島素抗性之已確立模式）中之胰島素抗性。實施例11 本實施例係關於本發明化合物之脂肪-降低活性。 Α.材料與方法雄性糖糖尿病脂肪大鼠(ZDF)係以9週齢購自GMI實驗室（印第安那波利市，IN)。藉由每日口服給予方式於 74天齡開始進行載體或降脂醯胺投藥。於處理前一天開始 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) |裝--------訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _B7__ 五、發明說明（(^ ) ，及於處理時程中各所指定時間點採集血液樣本供分析之用。經由標準技術分析血漿中三酸甘油酯及膽固醇含量。 BJ吉果於實驗I中，動物係接受25毫克/公斤/日之劑量。如圖9A及圖9B中所示，僅於以㈠降脂醯胺處理動物中，經 7及13天後觀察到血發膽固醇顯著減少。於實驗II中，使 107天齡之動物接受12.5毫克/公斤/日或37.5毫克/公斤/日 (-)及(+)降脂醯胺對掌異構物之每日劑量。如圖10A及圖 10B中所示，以高劑量(+)降脂醯胺處理7天後血漿膽固醇顯著較低，但是於處理14天後則不然。相反地，對於低劑量㈠降脂醯胺而言，於處理7天後觀察到膽固醇顯著減少。於高劑量下，經處理7及14天後明顯觀察到血漿膽固醇之減低程度更大。如圖11A及圖11B中所示，於以較大量 (-)降脂醯胺處理動物之高劑量下，經處理7天後亦觀察到血漿三酸甘油酯顯著減低。實施例12 $實施例係關於(±)降脂醯胺類似物之葡萄糖-降低活性。 A.材料與方法雄性、8-9週齢C57BL/6】 ob/ob小鼠係購自傑克森實驗室（巴爾港，ME，美國）。將動物飼養（4-5隻小鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22=t3°C溫度及50±20%相對溼度下 ’並以無限制量普力那嚼齒類飼料與水供其飮食所需。於處理前’從每隻動物之尾部靜脈採血。使用具有未_斷食血 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

----訂---------線L 1264303 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（0:> 漿葡萄糖濃度介於250至500毫克/十升之小鼠。各處理組包含8-10隻小鼠，其分布使各組於硏究開始時之平均葡萄糖濃度爲相同。小鼠每日給予載體、劑量爲丨25毫克/公斤之㈠降脂醯胺、類似物14、29、33、34、35、36、37或38 進行口服劑量投藥一次達1-3天。化合物係於含有5% (v/v) 二甲亞硼(DMS〇）、1% (v/v)吐溫80及0.9% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲10毫升/公斤。於施予各劑量後第6小時採集血液樣本，並分析其血漿葡萄糠。每日測量記錄食物攝取量及體重。血漿葡萄糖濃度係使用葡萄糖氧化酶方法（西格馬化學品股份有限公司，絮路易市，MO，USA)以分光光度計測定。各組間之顯著褰異 (比較藥劑-處理組對載體-處理組）係使用史都迪恩不成對t-測試法進行評估。 B.結果如表2所列示，化合物係於5項不同實驗中進行評估。於6小時，單一劑量㈠降脂酸顯著減低血漿葡萄糖濃度。於6、30及54小時，類似物14顯著減低血漿葡萄糖濃度。於6及54小時，類似物33顯著減低血漿葡萄糖濃度。於6、30及54小時，類似物29與38顯著減低血漿葡萄糖濃度。於30及54小時，類似物35與36顯著減低血漿葡萄糖濃度。於54小時，類似物37顯著減低血漿葡萄糖濃度。化合物處理並未影響動物之食物攝取及體重。 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.-----------^----裝--------訂---------線 L l2643〇3

五、發明說明（“心 0 R2

: (土)降 Ϊ 旨醯胺類似物。化合物係參照式Π敘述。化合物編號 X cx3 R2 14 F cf3 (CH2)2NHAc 29 Br cf3 (CH2)2NHAc 3 3 Cl cf3 (ch2)3ch3 35 Cl cf3 (ch2)2n(ch3)2 36 Cl cf3 (CH2)2NHCOPh 37 Cl cf3 CH2CONH2 38 Cl cf3 CH2CON(CH3)2 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 表2 : (土)降脂醯胺類似物之葡萄糖-降低活性經濟部智慧財產局員工消費合作社印製前劑量 6小時 30小時 54小時葡萄糖 (毫克/十升) 葡萄糖 (毫克/十升) m 對載體葡萄糖 «克/十升） m 對載體葡萄糖 (毫克/十升) m 對載體載體 313±18 303±19.8 NA NA (-)降脂酸 312.9±17.7 163.8+11.8 0.0011 NA NA 載體 360.2±27.8 405.8±25.8 356.0127.6 386.1±20.6 類似物14 361.0 士 17.1 328.9±34.1 0.0444 267.0±21.3 0.0099 293.0±29.4 載體π 291.6±18.5 363.0±25.1 340.8±30.0 351.5±23.8 類似物33 292.0±19.1 227.5±13.2 0.0001 298.0±15.3 0.1119 286.6±9.9 0.0092 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1264303 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（1¾ 載體 387·1±14·3 371.5 士 24.2 326.2±22.5 374.0±37.9 類似物29 387.1±16·0 299.7+24.5 0.0259 237.4+14.9 0.0020 293.3±9.7 0.0268 類似物35 387.0±18.0 319.6±26.7 0.0834 276.8±17.6 0.0504 286.2±31.5 0.0458 類似物37 387.4土 18.8 345.4±19.7 NS 312.5±21.7 NS 285.1±14.7 0.0210 載體 329.6±16.1 361.8±23.2 346.5±24.6 379.2±24.4 類似物36 329.7±17.6 300.5±27.3 0.0522 249.7±8.6 0.0008 272.2±18.4 0.0013 類似物38 329.4±18.9 303.2±18.2 0.0312 245.6±15.6 0.0014 243.1±10.6 0.0000 實施例13 本實施例係關於㈠降脂醯胺與(+)降脂醯胺之活性間的比較。 A.材料與方法雄性8-9週齡ZDF大鼠係購自遺傳模式股份有限公司 (印第安那波利市，IN)。將動物飼養（3隻大鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22±3°C溫度及50±20%相對溼度下，並以無限制量普力那嚼齒類飼料與水供其飮食所需。於處理前，從每隻動物之尾部靜脈採血。使用具有4-小時斷食血漿葡萄糖濃度介於200至500毫克/十升之大鼠。各處理組包含8-10隻大鼠，其分布使各組於硏究開始時之平均葡萄糖濃度爲相同。大鼠每日給予載體、劑量爲50毫克/公斤之㈠降脂醯胺或(+)降脂醯胺進行口服劑量投藥一次達3 天。化合物係於含有5% (v/v)二甲亞楓(DMS〇）、1% (v/v)吐溫80及0.9% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲5毫升/公斤。於第2及第3天於施予劑量後5小時採集血液樣本。血漿葡萄糖濃度係使用葡萄糖氧化酶方法 (西格馬化學品股份有限公司，聖路易市，M〇，USA)以 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 1264303 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7____ 五、發明說明（ίΛ) 分光光度計測定。各組間之顯著差異（比較藥劑-處理組對載體-處理組）係使用史都迪恩不成對t-測試法進行評估。 B.結果口服投藥劑量爲50毫克/公斤之㈠降脂醯胺，可顯著減低血漿葡萄糖濃度，而於相同劑量下之(+)降脂醯胺當與以載體-處理之動物相較時，無法減低血漿葡萄糖濃度（圖 12)。實施例14 本實施例係關於(±)降脂醯胺及㈠降脂醯胺之藥物動力學硏究。 A.材料與方法雄性225-250克SD大鼠購自查爾斯河。將動物飼養（ 3隻大鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22±3°C溫度及 50±20%相對溼度下，並以無限制量普力那嚼齒類飼料與水供其飮食所需。於戊巴比妥（50毫克/公斤i.p.)處理下將導管置入左頸動脈中，並於處理前先令動物恢復2天。以口服給予單一劑量爲50毫克/公斤之(±)降脂醯胺或㈠降脂醯胺進行投藥。化合物係於含有5% (v/v)二甲亞楓(DMSO) 、1% (v/v)吐溫80及0.9% (w/v)甲基纖維素之液體調合物中遞送。給予體積爲5毫升/公斤。於施予劑量後第1、2、4 、6 ' 8 ' 12、24、48、72、96及120小時採集血液樣本。經由不對稱特異性HPLC分析，對血漿樣本分析其各種對掌異構酸類（㈠降脂酸及(+)降脂酸）含量，因爲該酯類爲前藥’其被設計在活體中會轉化成爲彼等之對掌異構物。 68 本^張尺度適用中^家標準（CNS)A4規格·（210 x 297公爱) " ' -----—-----裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 1264303 A7 ____ _B7 五、發明說明（^) B.結果於口服投藥(±)降脂醯胺後，可於血漿樣本中偵測到㈠降脂酸及(+)降脂酸二者。如表3中所示，顯然該二種對掌異構性Sf類具有不同體內處置槪廓。㈠降脂酸之淸除較(+) 降脂酸慢。結果，㈠降脂酸之AUC顯著較⑴降脂酸之 AUC高’亦即4708.0比758.0微克·小時/毫升，且最終半衰期爲46.8比14.3小時。於口服投藥㈠降脂醯胺後，（-)降脂酸之處置槪廓基本上與投藥(±)降脂醯胺相同，因爲最終半衰期相同（表2) 。㈠降脂酸之Cmax及AUC成比例增高，僅係由於所投予之㈠降脂醯胺量較高所致（表3)。亦於血漿中偵測到(+) 降脂酸，但其濃度較㈠降脂酸低許多。據推測(+)降脂酸係於活體內形成，因爲該二種酸之最終半衰期(Tw2)相似。此等結果暗示較可希望使用㈠降脂醯胺，因爲(-)降脂酸之AUC顯著較(+)降脂酸之AUC高。表3 :㈠降脂醯胺（-對掌異構物）與(+)降脂醯胺（+對掌異構物）之藥物動力學分析 -----·--------•^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂··

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所投予藥物㈠降脂酿【胺(η=3) (+)降脂麵 1 胺(η=1) 對掌異構物 + + 所投予劑量* 50毫克/公斤 0 (代謝物） 50毫克/公斤 5〇毫克/公斤 Cmax (微克/毫升） 114.6±29.7 2.4±0.5 65.2 30.5 Tmax (小時） 8-12 6-12 12 6 AUC (微克·小時 /毫升） 7159±1103 164.3±79.3 4708 758 τ1/2 (小時） 46.4±4.7 41.7±11.8 46.8 14.3 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 五、發明說明（g) (土)降脂醯胺中各對掌異構物之劑量爲消旋性混合物總劑量之50%。表4 :於施予單一劑量㈠降脂醯胺後㈠降脂酸（-酸）與(+) 降脂酸(+酸）之血漿濃度

時間 (小時）受分析之化合! 物（微克/毫升） -酸類 +酸類大鼠8 大鼠9 大鼠11 大鼠8 大鼠9 大鼠11 0 b〇l BQL BQL BQL BQL BQL 1 81.2 23.7 61.0 1.12 BQL BQL 2 100.1 30.4 87.8 1.27 BQL 1.09 4 122.3 36.9 94.5 1.67 BQL 1.95 6 128.3 56.5 116.3 2.96 BQL 1.73 8 128.2 79.0 127.8 2.58 BQL 2.06 12 135.3 80.6 104.8 2.85 2.23 2.08 24 82.5 73.1 66.5 ^ 2.22 1.29 1.86 48 56.2 44.5 47.1 1.64 1.03 1.14 72 39.7 37,4 30.8 1.25 BQL BQL 96 31.1 N/A 24.6 BQL N/A BQL 120 20.3 N/A N/A BQL N/A N/A 低於可定量極限<1.00微克/毫升 Nf/A=樣本不可得 -----.----------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) «- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例15 本實施例係關於藉由㈠降脂醯胺預防糖尿病發展及減輕局脂血症。 A·材料與方法雄性、4週齡C57BL/6J db/db小鼠係購自傑克森實驗室（巴爾港，ME，美國）。將動物飼養（5隻小鼠/籠）於標準實驗室條件下，於22±3°C及50±20%相對溼度下，並以無限制量普力那嚼齒類粉末飼料(#864〇)與水供其飮食所需。於處理前，從每隻動物之尾部靜脈採血供測定血漿葡萄糖、胰島素及三酸甘油酯濃度。小鼠之分布係使各組於硏 70 -線」本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 公釐） 1264303 A7 ___B7 _ 五、發明說明（ifj ) 究開始時之平均葡萄糖濃度及體重爲相同。對照組(20隻小鼠)給予混合以5%蔗糖之粉末飼料，而處理組(20隻小鼠）係給予混合以5%蔗糖與㈠降脂醯胺之粉末飼料。飼料中㈠降脂醯胺之量係根據動物體重及所攝取之食物量持續做調整，以使符合標的劑量爲150毫克/公斤/日。每週一次於未 -斷食情況下，於上午8-10採集血液樣本達9週。每1-3日測量一次食物攝取量及體重。使用購自西格馬化學品公司之套組（編號315及編號339，聖路易市，M〇，USA)以分光光度計測定。血漿胰島素濃度係藉由使用購自林柯硏究股份有限公司（聖卡利市，MO)之RIA分析套組測定得。各組間之顯著差異（比較藥劑-處理組對載體-處理組）係使用史都迪恩不成對t-測試法進行評估。 B.結果 4週齡C57BL/6〗 db/db小鼠係處於前-糖尿病狀態。彼經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------—-----裝— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·線」等之血漿葡萄糖濃度正常，但是血漿胰島素濃度顯著升高。如圖13中所示，實驗開始時該二組之血漿葡萄糖濃度皆爲正常。隨著糖尿病之自然發展時程，於對照組中當動物老化時其血漿葡萄糖濃度逐漸地增加，而於㈠降脂醯胺處理組中，血漿葡萄糖濃度之增加現象受到阻止或明顯地延遲。如圖15中所列示，當血漿葡萄糖濃度W50毫克/十升而確定爲糖尿病時，於㈠降脂醯胺處理組中約30%小鼠未發展成糖尿病。另一方面，對照組中無任何老鼠於十週齡後不罹患糖尿病。與血漿葡萄糖之發現相符合，對照組中血漿胰島素逐漸減少，表示胰臟可分泌胰島素之能力惡化 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 ___________ B7 五、發明說明（/ϋ) 。（-)降脂醯胺處理可維持血漿胰島素濃度，表示#防止月夷臟功能惡化（圖14)。圖16顯示C57BL/6J db/db小鼠中血漿三酸甘油醋濃度隨年齡之進展。投藥㈠降脂醯胺減輕實驗過程中通槳三酸甘油酯濃度之增加。實施例16 本實施例敘述㈠4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基>乙酸2_ 乙醯胺基乙酯（㈠降脂醯胺）之製備。

---------^----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇\ υ硫醯氯 α~/~ν>〇Η」:溴 _ _ W 3.N-乙醯基乙醇胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4-氯苯基乙酸與1，2-一氯乙院組合，並將所成之溶液加熱至45°C。將乙醯氯加至反應混合物中，將其加熱至 60°C達18小時。令反應冷卻至室溫，然後緩慢地加至N-乙醯基乙醇胺溶於二氯甲烷之溶液中。待經攪拌30分鐘後，將反應以碳酸鉀水溶液與硫代硫酸鈉猝冷。將有機層以水萃洗，通過硫酸鎂乾燥並過濾。藉由旋轉蒸發作用將溶劑去除，而得到呈油之2-溴-2-(4-氯苯基）乙酸2_乙醯胺基乙酯。

72 胃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 A7 B7 五、發明說明（^/) 將3-羥基三氟甲苯加至氫氧化鉀溶於異丙醇之溶液中。將溶於異丙醇之2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸2-乙醯胺基乙酯加至該異丙醇/苯氧化物溶液中，並於室溫下攪拌4小時。將異丙醇藉由真空蒸餾法去除，並將所成之泥狀物溶解於乙酸乙醋中’並以水卒洗兩次及以鹽水卒洗一^次。待通過硫酸鎂乾燥並過濾後，將溶劑去除而得呈油之粗製產物。將粗製產物溶解於熱甲苯/己烷（1:1 νΛΟ中，並冷卻至0到 10°C之間以使產物形成結晶。將濾餅以甲苯/己烷（1:1 v/v) 洗滌，然後於50°C真空下乾燥。將分離出之固體溶於熱 1:6 (v/v)異丙醇存於己院之混合物中。待冷卻後，形成呈晶狀固體之純消旋性4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯。將固體藉由過濾收集，將濾餅以1:6 (Wv)異丙醇存於己烷之混合物洗滌，並於50°C真空下乾燥。將該消旋性化合物以2.5% (wt/wt)溶解於含20%異丙醇 (IPA)與80%己烷之溶液中。將所成之溶液以連續方式通過 Whelk-〇R，R不對稱固定相(CSP)，直到可將>98% ee萃取物移出爲止。於減壓下將溶劑自該萃取物中蒸發除，而得 (-)4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯。（模擬移動床解析作用係藉由70旗艦裝置，北安多佛，MA 01845之全球醫藥科技LLC進行。）雖然前文所述已爲淸楚瞭解之目的詳細描述本發明，但顯然地於所附申請專利範圍內可進行某些特定修飾作用。本文中所引述之所有發表文獻及專利案件皆以其全文倂入本文作爲參考文獻，彼等所延伸之意義與其個別指示者 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 言· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1264303 A7 _B7 五、發明說明（？>) / 相同。 -----.—.—裝— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1264303 g -〜i>;: C8 …丨.' D8 六、申請專利範圍 L一種調節哺乳動物第二型糖尿病之醫藥組合物，其包含一治療上有效量之作爲活性成份的式I化合物之㈠立體異構物^

(I) 其中： R爲選自羥基、二-C!-C4烷胺基-C!-C6烷氧基、苄醯胺基-G-C6烷氧基、G-C%烷醯胺基-CVC6烷氧基及胺甲醯基-Ci-C4烷氧基所組成族群中之一員；且每個X獨立地爲鹵素；或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物實質上不含其(+)立體異構物。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物爲具式II化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·衣

(Π) 太紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1264303 载 C8 D8 ^ --—— —^_ 六、申請專利範圍其中R2係選自C!-C4烷醯胺基-(VC6烷基及节釀胺其已-C6烷基所組成族群中之一員。 & 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該& 合物爲㈠4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺^乙酯。 & 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中合物係藉由靜脈內灌流、經皮遞送或D服遞送投藥。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中所@ 藥之量爲約100毫克至約3000毫克/每天。又 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中所:投藥之量爲約500毫克至約1500毫克/每天。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中所投藥之量爲約5至約250毫克/每公斤/每天。 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係與醫藥上可接受之載體共同進行投藥。 9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係藉由減低哺乳動物中血液葡萄糖濃度而調節高脂血症。 10. 根據申請專利範圍弟1項之醫樂組合物，其中該化合物調節哺乳動物中之血紅素Ak。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係調節與糖尿病相關之微血管與巨血管倂發症。 12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該微血管倂發症爲視網膜病、神經病或腎病。 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁}

1264303 S C8 D8 六、申請專利範圍 13. 根據申請專利範圍第11 '項之醫藥組合物，其中該巨血管倂發症爲心血管疾病或周邊血管疾病。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係調節動脈粥樣硬化症。 15. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物防止哺乳動物中之糖尿病發展。 16. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物係與一種選自：磺脲類或其他促胰島素分泌素、噻唑烷二酮類、貝特、HMG-CqA還原酶抑制劑、縮二胍類、膽酸結合樹脂、菸鹼酸、α-葡糖苷酶抑制劑及胰島素所組成族群中之化合物組合進行投藥。 17. —種調節哺乳動物胰島素抗性之醫藥組合物，其包含一治療上有效量之作爲活性成分的式I化合物之㈠立體異構物， -.......................... (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂

⑴ 其中： R爲選自羥基、二-G-C4烷胺基-G-C6烷氧基、苄醯胺基-CVC6烷氧基、CVC4烷醯胺基-CVC6烷氧基及胺甲醯基-CVC4完氧基所組成族群中之一員；且每個X獨立地爲鹵素；或 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8B8C8D8 1264303 六、申請專利範圍其醫藥上可接受之鹽類，’ 其中該化合物實質上不含其(+)立體異構物。 18.根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物爲具式II化合物，

(Π) 其中R2係選自OC%烷醯胺基-已-匕烷基及苄醯胺基-CVC6烷基所組成族群中一員。 19. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物爲㈠4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙醯胺基乙酯。 20. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物係藉由靜脈內灌流、經皮遞送或口服遞送投藥。 21. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中所投藥之量爲約100毫克至約3000毫克/每天。 22. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中所投藥之量爲約500毫克至約1500毫克/每天。 23. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中所投藥之量爲約5至約250毫克/每公斤/每天。 24. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297父釐） ----------r-----------------·…… (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、\έ A8B8C8D8 1264303 六、申請專利範圍 ‘化合物係與醫藥上可接受之載體共同進行投藥。 25. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物防止哺乳動物中發展胰島素抗性。 26. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物調節多囊性卵巢徵候群。 27. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物係調節葡萄糖耐受性異常。. 28. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物調節肥胖。 29. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物係調節妊娠糖尿病。 30. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物調節徵候群X。 31. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物係調節動脈粥樣硬化症。 32. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該化合物係與一種選自：磺脲類或其他促胰島素分泌素、噻唑烷二酮類、貝特、HMG_CoA還原酶抑制劑、縮二胍類、膽酸結合樹脂、菸鹼酸、α-葡糖苷酶抑制劑及胰島素所組成族群中之化合物組合進行投藥。 33. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中相對於該化合物之（+)對掌異構物，該醫藥組合物包含至少 80%對掌異構物過量的該化合物之㈠對掌異構物，且其中相對於具有約0%對掌異構物過量的㈠對掌異構物之醫藥組 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 乂釐） ----------……......…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 1264303 A8 B8 C8 D8 I /、、申叫專利範圍口物’該醫藥組合物顯示降低抑制細胞色素p45〇 2C9 ◦ 34·根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中相對於s亥化合物之（+)對掌異構物，該醫藥組合物包含至少 98%對掌異構物過量的該化合物之㈠對掌異構物，且其中相對於具有約〇%對掌異構物過量的㈠對掌異構物之醫藥組合物’該醫藥組合物顯示降低抑制細胞色素p45〇 2C9。 35·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中相對於該化合物之(+)對掌異構物，該醫藥組合物包含至少8〇% 對掌異構物過量的該化合物之㈠對掌異構物，且其中相對於具有約0%對掌異構物過量的㈠對掌異構物之醫藥組合物 ’該醫藥組合物顯示降低抑制細胞色素P45〇 2C9。 36. 根據申g靑專利範圍第35項之醫藥組合物，其中相對於該化合物之（+)對掌異構物，該醫藥組合物包含至少 98%對掌異構物過量的該化合物之㈠對掌異構物，且其中相對於具有約〇%對掌異構物過量的㈠對掌異構物之醫藥組合物’該醫樂組合物顯示降低抑制細胞色素P45〇 2C9。 37. 根據申請專利範圍第1或17項之醫藥組合物，其係呈片劑或膠囊之形式。 ~ _ 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) ........------Γ....................訂...... ----------# (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)