CN104066324A - 治疗痛风急性发作的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗痛风急性发作的方法,包括给予包含第一尿酸降低剂的组合物。在一些方面,第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸、或其药用盐。其他方面提供了用于降低受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度的方法。
Description
背景技术
本申请涉及痛风急性发作的治疗(包括预防)。
发明内容
本申请描述了用于治疗受试者所经历的痛风急性发作的方法,包括给予受试者式(I)化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组:羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基;并且每个X独立地是卤素。
其他方面提供了用于降低受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度的方法,包括给予受试者式(I)化合物或其药用盐。其他方面提供了患有痛风的受试者中高尿酸血症的治疗,包括给予需要其的受试者式(I)化合物,其中给予的剂量、频率、和持续时间可有效地降低在持续时间期间受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率、或强度。其他方面提供了以日内峰谷比为约2.0或更小向受试者提供(-)-卤芬酸的方法。下文提供另外的方面。
在开始治疗以后,尿酸降低剂如别嘌呤醇和非布索坦通常增加痛风急性发作的次数、持续时间、频率、或强度,并且在开始这种治疗以后这种加重可以持续数周至数月。尿酸降低剂经常需要剂量调整策略,其中剂量逐渐增加至治疗剂量以将急性发作的次数、持续时间、频率、或强度降至最低。在此期间,通常推荐使用另外的治疗剂如非甾族抗炎剂(NSAID)或秋水仙碱进行的急性发作治疗或预防。在尿酸降低疗法的长期持续使用期间,由于未遵守处方说明书所引起的尿酸水平的波动也可以促成急性发作。本方法的优点包括降低患者所经历的急性发作的次数、持续时间、频率、或强度(例如,在用于尿酸降低的疗法的开始或维持期间),减少对剂量调整的需要,以及减少另外的抗急性发作药物的量或持续时间。
附图说明
图1是曲线图,其示出在每日口服给予400mg芳卤芬酯的30天给药方案期间和以后,(-)-卤芬酸的平均波谷血浆浓度值。
图2是曲线图,其示出在20位人类受试者中在每日口服给予400mg芳卤芬酯之后第15天和第30天,(-)-卤芬酸血浆浓度的平均值和标准偏差(SD)。
图3是曲线图,其示出在每日一次给予芳卤芬酯之后,受试者中的血清尿酸随着时间的推移而减少。
图4是曲线图,其示出(-)-卤芬酸对降低在脂多糖(LPS)刺激的原代小鼠巨噬细胞中编码促炎细胞因子IL-1β的信使RNA的影响。
图5是曲线图,其示出(-)-卤芬酸对降低从脂多糖刺激的原代小鼠巨噬细胞中分泌促炎细胞因子IL-1β的影响。
图6是曲线图,其示出在用(-)-卤芬酯600mg治疗之后,在人类受试者中,高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)水平的平均降低。
图7是曲线图,其示出在用(-)-卤芬酯600mg治疗以后,在人受试者中,高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)水平的平均百分比降低。
具体实施方式
如按照本发明所使用的,除非另有指明,以下术语应理解为具有以下含义:
除非另有说明,当限定数量时,“约”是指该值或数量的正负百分之十的范围。在不限制应用关于权利要求范围的等同原则的情况下,每个数量应考虑这些因素加以解释,如报道有效数字的数量以及用来取得该数的方式或方法(例如检测仪表、样品制备等)。
“给予”或“给药”是指将药物、前药、或治疗剂给予受试者的行为。下文讨论示例性给药途径。
“急性痛风”是指这样的痛风,其存在于具有至少一种痛风症状(例如,足痛风或其他痛风性关节炎、痛风急性发作、痛风发作)的受试者中。
“慢性痛风”是指这样的痛风,其存在于具有复发性或持久性痛风急性发作、痛风石形成、慢性炎症性关节炎、或与痛风相关的关节退化的受试者中,以及包括在急性痛风恢复之后的时期以及在急性痛风发作之间的时期(即痛风发作间期)。
“组合物”或,可互换地,“配制品”是指制剂,其包含各种赋形剂和关键成分的混合物,其为化合物或药物提供相对稳定的、令人期望的、和有用的形式。
前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来指示化合物旋转平面偏振光的符号,其中(+)或d-意味着化合物是“右旋的”而(-)或l-意味着化合物是“左旋的”。对于给定的化学结构,这些异构体或"光学异构体"是相同的,不同之处在于,它们彼此是镜像。在描述旋光化合物时,前缀R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。在绝对立体化学的命名和对映体旋转的命名之间不存在相关性(即,R-异构体也可以是l-异构体)。具体的旋光异构体也可以称为“对映体”,以及这类异构体的混合物经常称为“对映体”或“外消旋”混合物。参见,例如,A.Streitwiesser,&C.H.Heathcock,INTRODUCTION TOORGANIC CHEMISTRY,2nd Edition,Chapter7(MacMillan Publishing Co.,U.S.A.1981)。在甲醇中测量(-)-卤芬酯的旋光性[α]D。
“升高的血清尿酸水平”是指大于正常水平的血清尿酸水平,以及,在痛风患者中,通常是指大于或等于约6mg/dL的血清尿酸水平。在一些情况下,升高的血清尿酸水平高于在给定群体(如特定性别或年龄的那些)中的平均水平。
"有效量"是指以下各项所需要的量:(i)在受试者中至少部分地实现所期望的响应;(ii)在受试者中延迟或防止所治疗的特定病症的发作;或(iii)在受试者中抑制或防止所治疗的特定病症的进展。特定受试者的有效量是变化的,这取决于待治疗受试者的健康和身体状况、待治疗个体的分类组、所期望的保护程度、组合物的配方、医疗状况的评估、以及其他相关因素。期望该量落在可以通过常规试验确定的相对较宽的范围内。
“第一尿酸降低剂”是指式(I)、(II)、(III)、或(IV)任一种的化合物,或其治疗上可接受的盐或前药。为清楚起见,该术语并未暗示例如,与第二尿酸降低剂的时间方面或关联性。
“急性发作”或“痛风急性发作”是指与疼痛和炎症的突然发作相关的痛风症状,尤其是在外周关节中如脚趾或手指。
“痛风”是指最经常地与由于尿酸的过度生产或肾脏排泄尿酸的能力降低引起的尿酸积聚相关的一组疾病或症状。痛风的特点通常是尿酸盐晶体(尿酸或其盐,例如尿酸单钠)沉积于关节(痛风性关节病)或软组织(痛风石)中。如在本文中所使用的,“痛风”包括急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治性痛风和严重痛风。
“痛风相关性炎症”是指由于对尿酸盐晶体沉积的免疫反应引起的局部或全身炎症。
“卤芬酯(卤酚酯,halofenate)”是指以下式(III)的化合物,即(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙酯(还称为4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸的2-乙酰氨基乙酯)。除非另有规定,术语卤芬酯和相应的化学名称包括式(III)化合物的(+)和(-)对映体,以及它们的混合物。
“卤芬酸(卤酚酸,halofenic acid)”和“CPTA”是指式(IV)的化合物,即4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸[还称为2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸]以及其药用盐。除非另有规定,术语卤芬酸和相应的化学名称包括式(IV)化合物的(+)和(-)对映体以及它们的混合物。
“高尿酸血症”是指升高的血清尿酸水平(见上文)。
“肾功能受损”是指医疗状况,其中肾脏不能适当地从血液中过滤毒素和废物。肾功能受损可以具有急性肾损伤或慢性肾病(即CKD1-5)的形式。
“中度痛风”是指这样的痛风,其存在于在过去12个月中具有至少两次痛风急性发作的受试者中。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的那些,它通常是安全、无毒的、并且既非生物学上也不是其他方式不希望的,并且包括对于兽医或人类药物用途可接受的那些。
“药用盐”包括药用酸式加成盐和药用碱式加成盐并且包括溶剂化和非溶剂化形式。药用盐的代表性的非限制性列表可以在S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)、和Remington:The Science and Practice ofPharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),at p.732,Table38-5中找到,两者以引用方式结合于本文。
"药用酸式加成盐"是指和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)以及和有机酸(如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。
“药用碱式加成盐”是指通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐:伯胺、仲胺、和叔胺,取代的胺,包括天然存在的取代胺,环胺和碱性离子交换树脂,如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。
“难治性痛风”是指对于一种或多种第二尿酸降低剂无反应或反应较差或已经历或处于经历由其产生的不良事件的增加风险的患者的痛风。在本文上下文中,术语“无反应的”和“反应较差的”包括(1)血清尿酸没有或不显著地降低,(2)未能达到目标血清尿酸水平(例如由医生或其他执业医生确定的),以及(3)一种或多种痛风性病症或症状的持续,如痛风急性发作、痛风石、痛风性关节炎、或其他相关病症,而不考虑血清尿酸水平的任何降低。
“第二尿酸降低剂”是指降低血清尿酸水平,且不是第一尿酸降低剂的治疗剂。第二尿酸降低剂包括用于降低血清尿酸的目前可用的药剂(即,到本申请的提交日期为止,由FDA或其他适当的监管机构批准的药剂),以及目前开发中的或在监管审查下的化合物。下文提供第二尿酸降低剂的实例。为清楚起见。该术语并未暗示例如,与第一尿酸降低剂的时间方面或关联性。
“受试者”和“患者”是指动物如哺乳动物,包括人类、其他灵长类,饲养动物(例如狗、猫),农场动物(例如马、牛、山羊、绵羊、猪),大鼠和小鼠。
“严重痛风”是指在关节、皮肤、或肾脏中具有痛风石沉积,从而导致慢性关节炎、关节破坏、皮下痛风石、或肾功能不良,以及,在一些情况下,具有随后的变形和/或残疾的受试者中存在的痛。
当用于提及(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸(或其盐)是基本上不含相应的(+)对映体(即,(+)-卤芬酯、(+)-卤芬酸、或其盐)时,"基本上不含”是指相对于(+)对映体包含高比例的化合物的(-)对映体的组合物。在一种实施方式中,该术语是指,按重量计,包含在组合物中的化合物是至少85%(-)对映体和至多15%(+)对映体。在一种实施方式中,该术语是指,按重量计,包含在组合物中的化合物是至少90%(-)对映体和至多10%(+)对映体。在其他实施方式中,该术语是指,按重量计,包含在组合物中的化合物是至少91%(-)对映体和至多9%(+)对映体,至少92%(-)对映体和至多8%(+)对映体,至少93%(-)对映体和至多7%(+)对映体,至少94%(-)对映体和至多6%(+)对映体,至少95%(-)对映体和至多5%(+)对映体,至少96%(-)对映体和至多4%(+)对映体,至少97%(-)对映体和至多3%(+)对映体,至少98%(-)对映体和至多2%(+)对映体,或至少99%(-)对映体或大于99%(-)对映体。还可以提供其他百分比的(-)和(+)对映体。这些百分比是基于相对于组合物中化合物的两种对映体的总量该对映体的量。
“治疗有效剂量”、“治疗有效量”、或可互换地,“药学上可接受的剂量”和“药学上可接受的量”是指,可以存在足够量的治疗剂、多种治疗剂、或其代谢物,以实现所期望的结果,例如,将尿酸水平降低至目标水平或治疗各种形式的痛风或治疗与高尿酸血症相关的病症。
“治疗”和“治疗了”疾病、紊乱、病症或症状是指(1)预防或降低发展疾病、紊乱或病症的风险,即,在可以暴露于或易患疾病、紊乱或病症但尚没有经历或显示疾病、紊乱或病症的症状的受试者中使得疾病、紊乱或病症的临床症状不发展(即预防);(2)抑制疾病、紊乱或病症,即,阻止或减少疾病、紊乱或病症或其临床症状的发展;以及(3)缓解疾病、紊乱或病症,即,使得疾病、紊乱或病症消退、逆转、或改善,或降低其临床症状(例如痛风急性发作)的次数、持续时间、频率或强度。可以同义地使用术语“处理”。
“尿酸盐”是指尿酸(7,9-二氢-1H-嘌呤-2,6,8(3H)-三酮)以及其离子和盐。
本申请描述了用于治疗痛风急性发作的方法,包括给予受试者式(I)化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组:羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基;并且每个X独立地是卤素。
在某些方面,化合物是式(II)的化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组:苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基、和苯甲酰氨基-低级烷基;并且每个X独立地是卤素。
在其他方面,化合物是式(III)的化合物,也称为卤芬酯
或其药用盐。
在其他方面,化合物是式(IV)的化合物,也称为卤芬酸
或其药用盐。
应当指出的是,在本文中的式和实例中具有未满足化合价的任何碳原子假定使用氢原子来满足化合价。
在某些实施方式中,化合物是在给予以后,经过化学反应产生式(IV)的化合物或其药用盐的化合物,如下更详细地讨论。
在某些实施方式中,化合物是式(I)、(II)、(III)、或(IV)化合物的(-)对映体。在某些实施方式中,化合物是(-)-卤芬酯(即(-)-(R)-(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基-乙酯,也称为芳卤芬酯(arhalofenate))。在其他实施方式中,化合物是(-)-卤芬酸(即(-)-4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸)或其药用盐。在某些实施方式中,(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸、或其药用盐是基本上不含相应的(+)对映体。
在该过程中,在可能的情况下,通过使用单一对映体形式的反应物或试剂或催化剂,或通过常规方法(包括使用微生物拆分,拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐,以及利用手性载体的层析)通过拆分立体异构体的混合物,可以制备式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的对映体(立体异构体)和其药用盐。还参见美国专利号7,199,259(Daugs)、美国专利号6,646,004、6,624,194、6,613,802、和6,262,118(都授予Luskey et al.)、美国专利号7,714,131(Zhu et al.)、美国专利号7,432,394(Cheng et al.)和美国公开号2010/0093854(Broggini et al.),各自的全部内容以引用方式结合于本文。
还可以通过描述于美国专利号3,517,050(其教导以引用方式结合于本文)的方法来进行(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物的外消旋混合物的化学合成。利用本领域技术人员已知和使用的常规方式,通过拆分对映体的外消旋混合物,可以获得单独的对映体。参见,例如,Jaques,J.,et al.,in Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley and Sons,New York(1981)。还可以使用本领域技术人员已知的拆分的其他标准方法,包括但不限于简单的结晶和层析拆分(参见,例如,Stereochemistry ofCarbon Compounds(1962)E.L.Eliel,McGraw Hill;J.Lochmuller,Chromatography,113,283-302(1975))。另外,通过酶促生物催化拆分,可以由外消旋混合物制备卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐,即,光学纯异构体。先前已一般性地描述了酶促生物催化拆分(参见,例如,美国专利号5,057,427和5,077,217,其公开内容以引用方式结合于本文)。用于获得对映体的其他一般性方法包括立体特异性合成(参见,例如,A.J.Li et al.,Pharm.Sci.86,1073-1077(1997)。
虽然不希望受限于任何特定理论,但认为,本文描述的化合物的若干特性负责它们成功应用于痛风急性发作的治疗(包括降低次数、持续时间、频率或强度),例如在开始和维持使用这些化合物进行尿酸降低期间:(1)它们的药物代谢动力学曲线图和(2)它们的抗炎特性,包括对白细胞介素-1β(IL-1b)的抑制效应和高灵敏度C反应蛋白的减少,以及(3)它们阻止尿酸进入细胞的能力。
图1-2示出(-)-卤芬酸的药物代谢动力学曲线图。图1示出在每日口服给予400mg芳卤芬酯的30天给药方案期间和之后,(-)-卤芬酸的平均波谷血浆浓度值。图2示出在每日口服给予400mg芳卤芬酯以后第15天和第30天,(-)-卤芬酸的血浆浓度值的平均值和标准偏差(SD)。这些图表明,在最终剂量以后,具有持续药物水平的长半衰期存在数天,以及相对稳定的日内血浆浓度。预期(-)-卤芬酸的血浆浓度与尿酸的血浆浓度相关。因此,预期在疗法的开始和维持应用期间,长半衰期和低日内峰谷比相应地导致血清尿酸的逐渐变化。图3说明,使用若干剂量的芳卤芬酯,血清尿酸随着时间的推移而减少,并且支持这种理论。认为,血清尿酸的较大或迅速的变化(来自于,例如,某些第二尿酸降低剂,例如别嘌呤醇、非布索坦等)可以触发痛风急性发作或导致更长、更频繁、或更强烈的急性发作,例如在开始上述药剂以后在数周和数月期间以及持续数周和数月,或由于未遵守每天使用这类药剂。因此,相比于其他尿酸降低疗法,(-)-卤芬酸的药物代谢动力学曲线应有助于式(I)、(II)、(III)、和(IV)的化合物以及其药用盐成功地用于预防痛风急性发作(例如,在某些持续时间期间如在开始给药以后的最初的数周至数月)。
式(I)、(II)、(III)、和(IV)的化合物以及它们的药用盐还具有对炎症的抑制效应并阻断炎症的关键途径。炎性体是在细胞感染或应激以后激活的分子平台,其触发促炎细胞因子的成熟,如白细胞介素-1β(IL-1β),以参与先天免疫防御。因此,IL-1β的抑制剂在痛风治疗中可以具有作用。参见,例如,A.So.and N.Busso,Ann.Rheum.Dis.,68(10)(2009)以及其中引用的参考文献。图4示出(-)-卤芬酸对降低在脂多糖(LPS)刺激的原代小鼠巨噬细胞中编码促炎细胞因子IL-1β的信使RNA的影响。假设(-)-卤芬酸通过结合至转录因子PPAR-γ并以这种配位形式直接与位于IL-1β启动子上的转录机器相互作用并且将其稳定来产生它的抗炎作用。以这种方式,通过(-)-卤芬酸,可以防止响应于LPS治疗的Il-1β启动子的激活。图5示出(-)-卤芬酸对降低从脂多糖刺激的原代小鼠巨噬细胞中分泌促炎细胞因子IL-1β的影响。
高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)是炎症的另一种标志物。图6-7示出在人类受试者中(-)-卤芬酯的给予会降低hs-CRP,这进一步支持式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物或它们的药用盐或前药用来治疗痛风急性发作的有效性。
有助于成功治疗痛风急性发作的另外的机制是阻止尿酸进入细胞。通过多种尿酸转运蛋白,包括URAT1、GLUT9(SLC2A9)、OAT4和OAT10,来介导尿酸转运进入细胞。例如,在脂肪细胞中,尿酸增加促炎细胞因子如MCP-1的表达(Baldwin et al.,Diabetes601258-1269(2011))。假设,(-)-卤芬酸是URAT1抑制剂,这样,可以预期,在细胞(包括,例如,脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞)中,给予式(I)、(II)、(III)、和(IV)的化合物以及它们的药用盐将降低尿酸诱导的炎性反应。
本文描述的方法包括降低一种或多种痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度,该方法包括给予需要其的受试者式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物或它们的药用盐。在一些实施方式中,化合物是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药用盐。在一些实施方式中,相对于在开始这样的给予以前受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度,降低了受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度。在其他实施方式中,相对于当受试者先前已经历用第二尿酸降低剂进行的尿酸降低疗法时受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度,降低了受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度。在降低受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度的某些方法中,降低了给予任何另外的治疗剂(例如急性发作预防剂如非甾族抗炎药(NSAID)或秋水仙碱)的量或持续时间,以及在其他这样的方法中,没有给予这类另外的治疗剂(例如NSAID或秋水仙碱)。
第二尿酸降低剂可以是降低血清尿酸水平,并且不是第一尿酸降低剂的任何药剂(即,不是式(I)、(II)、(III)、或(IV)任一种的化合物或它们的药用盐)。这些第二尿酸降低剂包括尿酸生成的抑制剂(例如黄嘌呤氧化酶抑制剂和嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂)、促尿酸尿剂、和尿酸酶。黄嘌呤氧化酶抑制剂包括但不限于:别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、肌醇和蜂胶。在一些实施方式中,黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素、和槲皮素。别嘌呤醇(1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮),一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,是用于降低尿酸水平的护理的目前第一线标准。在2009年二月,另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸),被批准用于治疗痛风。嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂代表了用来降低在患有高尿酸血症、痛风、和相关病症的患者中的血清尿酸水平的相对较新的方法。在一些实施方式中,PNP抑制剂是呋咯地辛(forodesine)(BCX-1777)(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.)。在其他实施方式中,PNP抑制剂是BCX-4208(7-(((3R,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮)(BioCrystPharmaceuticals,Inc.)。在痛风患者中,以40、80、120、160和240mg/天给予的BCX4208单一疗法已经显示出迅速且显著地降低血清尿酸。促尿酸尿剂会增强尿酸的肾排泄并且通常通过降低尿酸从肾近端小管吸收返回到血液中来起作用,例如,通过抑制尿酸盐转运蛋白,例如SLC22A12。促尿酸尿剂包括但不限于丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(RDEA594,lesinurad)、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾(RDEA806)、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素、和可的松。在美国,丙磺舒是最常用的促尿酸尿剂,并且可以与别嘌呤醇结合给予一些痛风患者。苯溴马隆和磺吡酮也用作一线促尿酸尿剂。愈创甘油醚、氯沙坦、阿托伐他汀、氨氯地平、促肾上腺皮质激素(ACTH或促皮质激素)、非诺贝特和可的松也具有促尿酸尿效应。在许多哺乳动物但不在人类中发现尿酸酶或尿酸盐氧化酶。它们可以通过将尿酸转化成尿囊素(一种良性终代谢产物,其容易在尿中排出)来降低尿酸水平。尿酸酶包括但不限于拉布立酶或聚乙二醇化尿酸酶(PEG-尿酸酶)。在一些实施方式中,聚乙二醇化尿酸酶是(;pegloticase)(Savient Pharmaceuticals,Inc.),在美国,其被批准用于在用常规疗法难治的成年患者中治疗慢性痛风。
在一些实施方式中,相对于当受试者先前已经历用第二尿酸降低剂进行的尿酸降低疗法时受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度,降低了受试者所经历的痛风急性发作的次数,其中第二尿酸降低剂是别嘌呤醇、非布索坦、lesinurad或BCX4208。
某些方法提供了在痛风患者中高尿酸血症的治疗或处理以及降低受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度。这些方法包括给予需要其的受试者式(I)、(II)、(III)、或(IV)任一种的化合物或它们的药用盐。在一些实施方式中,化合物是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药用盐。
在各种实施方式中,相比于在给予本文描述的方法以前在受试者中的血清尿酸水平,本文描述的方法将受试者中血清尿酸水平降低约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%或更多。在各种实施方式中,血清尿酸水平降低约5%至约50%,降低约25%至约75%,或降低约50%至约99%。用来确定血清尿酸水平的方法是本领域中众所周知的并且经常被测量为血清样品的标准化学板的一部分。
在一些实施方式中,相比于在给予本文描述的方法或组合物以前,在受试者中的血清尿酸水平,本发明的方法将受试者中的血清尿酸水平降低至约7mg/dL以下,至约6.5mg/dL以下,至约6mg/dL以下,至约5mg/dL以下,至约4mg/dL以下,或至约3mg/dL以下。在一些实施方式中,相比于在给予本文描述的方法或组合物以前在受试者中的血清尿酸水平,本发明的方法将受试者中血清尿酸水平降低了0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0mg/dL、或更大。在进一步的实施方式中,本文描述的方法将血清尿酸水平降低了0.1至10.0mg/dL、0.5至6.0mg/dL、1.0至4.0mg/dL或1.5至2.5mg/dL。适当的血清尿酸水平可以会有所不同,这取决于受试者,以及对于给定受试者可以随着时间的推移而变化,这取决于受试者的整体医疗状况。类似地,具有共同的医疗状况的一组受试者的适当的血清尿酸水平可以不同于具有不同的医疗状况的不同组受试者的适当的血清尿酸水平。因此,可能可取的是,将给定组受试者的血清尿酸水平降低至,例如,低于约5mg/dL,以及将不同组受试者的血清尿酸水平降低至,例如,低于约4mg/dL。在某些实施方式中,本发明的方法将受试者的血清尿酸水平降低足够的量以导致在一定的时间内(例如约1周、约1个月、约6个月、约1年、约2年、或更长时间)与升高的血清尿酸相关的一种或多种病症消失、减轻、改善,或预防其发作。例如,一种方法可以将受试者的血清尿酸水平降低足够的量以导致在约1周、约1个月、约6个月、约1年、约2年、或更长时间,例如无限期地,例如受试者寿命的其余部分内痛风石消失或减少。
在进一步的实施方式中,本发明的方法包括将包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或它们的药用盐的药物组合物给予其血清尿酸水平是至少约4mg/dL、至少约5mg/dL、至少约6mg/dL、至少约6.8mg/dL、至少约7mg/dL、至少约8mg/dL、至少约9mg/dL、至少约10mg/dL、或至少约11mg/dL的受试者。而且,适当的血清尿酸水平的降低量可以根据受试者而有所不同,其取决于受试者的整体医疗状况。类似地,对于具有共同医疗状况的一组受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量可以不同于对于具有不同的医疗状况的不同组受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量。
通过给予化合物,可以实现本文描述的方法(以及与它们相关的内在的生理机制),其中该化合物在被给予以后,通过化学反应,产生式(IV)的化合物或其盐。这类化合物包括式(IV)化合物的前药。通过以这样的方式来修饰在化合物中存在的官能团来制备化合物的前药,即可以体内切割这些修饰以释放母体化合物、或活性代谢物。例如,前药包括这样的化合物,其中化合物中的羟基、氨基、或巯基结合于可以体内切割以分别再生成自由羟基、氨基、或巯基的任何基团。当将这样的化合物给予受试者(例如,通过允许口服给予的化合物更容易地吸收到血液中)时,某些前药可以增加实施方式的化合物的生物利用度,或,相对于母体物质,其增强母体化合物递送到器官或组织中(例如,脂肪组织、肾脏、肝脏、肌肉、或关节)。更具体地,式(IV)化合物的前药包括式(IV)化合物的羟基官能团的酯、酰胺、和氨基甲酸酯(例如,N,N-二甲基氨基羰基)。式(I)、(II)、和(III)的化合物是式(IV)化合物的前药的非限制性实例。前药的进一步的实例可以在J.Rautio et al.Prodrugs:design and clinical applications,Nat.Rev.Drug Discov.,7,255-270(2008);Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,(1987);以及T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series(1975)中找到,其各自以引用方式结合于本文。
考虑了,当以可以取决于特定情况的量给予时,式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物以及它们的药用盐显示治疗活性。量的变化可以取决于,例如,所治疗的受试者和所选择的活性组分。较宽范围的剂量可以是适用的。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如,可以每天、每周、每月或以其他方式以合适的时间间隔来给予若干分开的剂量,或可以如由情况的紧迫性所指示的按比例减少剂量。可选地改变这些剂量,这取决于多个变量,不限于所使用的一种或多种活性组分的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病症的严重性、以及医生的判断。
取决于多种因素如特定受试者的诊断、症状、和治疗目标,可以考虑式(I)、(II)、(III)、或(IV)化合物的较宽范围的剂量。在各种实施方式中,可以给予约10mg至约1000mg/天的化合物。例如,可以给予卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐约50mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、或约1000mg/天。
剂量调整或剂量递增方案可以用来确定给予受试者的适当的或最佳的剂量。例如,剂量调整或递增研究可以选择提高疗效或耐受性的剂量。剂量调整或递增允许逐渐调节所给予的剂量直至达到所期望的效果。剂量调整逐渐降低所给予的剂量,而剂量递增则逐渐增加所给予的剂量。剂量调整和递增的方法是本领域中众所周知的。作为非限制性实例,可以每天给予受试者200mg/天的卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐,并每天测量血清尿酸水平。可以,例如每周,增加或减少剂量。可以监测受试者,例如,持续2至12周以找到所期望的剂量。
可以将式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物结合至用于治疗给予的各种各样的制剂和药物中。更具体地,这些化合物可以配制成药物组合物或制剂(通过与适当的药用载体或稀释剂结合),以及可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖衣丸、凝胶剂、浆液、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。这样,能够以各种方式来给予化合物,包括口服、含服、直肠给予、胃肠道外给予、腹腔内给予、皮内给予、透皮给予、或气管内给予。此外,能够以局部而非全身方式、以长效制剂或缓释制剂形式来给予化合物。另外,能够以脂质体方式给予化合物。
还可以用常见的赋形剂、稀释剂或载体来配制式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或它们的药用盐,然后压制成片剂,或配制为酏剂或溶液,以便于口服给药,或通过肌内或静脉途径给药。可以透皮给予化合物,并且可以将化合物配制为缓释剂型等。在一种实施方式中,上述方法可以进一步包括给予选自由以下各项组成的组中的第二尿酸降低剂:黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。在一种实施方式中,该方法包括将包含第一尿酸降低剂和第二治疗剂(如本文所描述的)的药物组合物给予其血清尿酸水平是至少约4mg/dL、至少约5mg/dL、至少约6mg/dL、至少约6.8mg/dL、至少约7mg/dL、至少约8mg/dL、至少约9mg/dL、至少约10mg/dL、或至少约11mg/dL的受试者。适当的血清尿酸水平的降低量可以随受试者会有所不同,这取决于受试者的整体医疗状况。类似地,对于具有共同的医疗状况的一组受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量可以不同于对于具有不同医疗状况的不同组的受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量。在具体实施方式中,本申请提供了同时给予第一和第二尿酸降低剂(其中,本文描述了这些第一和第二尿酸降低剂)的联合疗法和方法。联合疗法和同时给予是指以任何方式(其中在受试者中同时显现两种药剂的药理效应)给予两种药剂(即,如上所述的第一试剂和第二尿酸降低剂)。因此,这类给予并不需要单一药物组合物、相同类型的制剂、相同的剂型、或甚至相同的给药途径用于给予第一和第二尿酸降低剂,或不需要同时给予两种药剂。可以最方便地通过相同的剂型和相同的给药途径,在基本上相同的时间,来实现这样的给予。例如,能够以单一口服剂量组合物形式将第一尿酸降低剂(例如卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐),和第二尿酸降低剂(例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如,别嘌呤醇或非布索坦))一起给予人类受试者,如片剂或胶囊剂,或能够以单独的口服剂量制剂形式给予每种药剂。使用单独制剂的一个优点在于,在给予剂量时增加了灵活性,即,可以独立地、快速地、且容易地改变第一和第二尿酸降低剂的剂量。在使用单独剂量制剂的情况下,可以在基本上相同的时间(即,同时或并行地)、或在单独交错的时间(即,顺序地)给予第一和第二尿酸降低剂。在另一种实施方式中,第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂,优选选自由以下各项组成的组:别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素、和槲皮素,尤其是别嘌呤醇或非布索坦。在又一种实施方式中,第二尿酸降低剂是别嘌呤醇并以约50mg至约800mg/天进行给予。在另一种实施方式中,第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯并以约100mg至约600mg/天给予,以及第二尿酸降低剂是非布索坦并以约40mg至约120mg/天进行给予。在另一种实施方式中,第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂,优选选自由以下各项组成的组:丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松,尤其是丙磺舒。
在各种实施方式中,可以在较宽的频率范围内给予式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或它们的药用盐。例如,在各种实施方式中,可以给予化合物,每日一次(QD),每日两次(BID),每日三次(TID)或每日四次(QID)。在一种实施方式中,给予化合物,每日一次(QD)。在另一种实施方式中,给予化合物,每日两次(BID)。在其他实施方式中,可以跳过化合物的给予而没有有害效应,即,可以在“药物假期(drug holiday)”内(即之前和之后)给予化合物,其中药物假期是跳过给药的时间期间。例如,在每日剂量方案中,可以在1天的药物假期内给予化合物(即,在第N天和第N+2天但不在第N+1天给予,其中第N天是任何任意天),而受试者没有经历因跳过给药所造成的任何显著或重大的不利影响。在某些实施方式中,药物假期可以是两天。在其他实施方式中,药物假期可以是两天以上。
在各种实施方式中,可以在较宽的持续时间内给予式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或它们的药用盐。例如,在各种实施方式中,可以给予化合物持续约4周或更长时间、约1个月或更长时间、约3个月或更长时间、约6个月或更长时间、约1年或更长时间、约2年或更长时间、约5年或更长时间、或约10年或更长时间。在一些实施方式中,给予可以是无限期的,例如,受试者寿命的其余部分。
可以通过给予化合物或其前药的剂量、频率、和持续时间,来调节(-)-卤芬酸的药物代谢动力学曲线。药物代谢动力学曲线的一种度量是峰谷比,其定义为在一定时间间隔内(例如,在对应于给药频率的间隔内)化合物或药剂的最高血浆浓度除以最低血浆浓度。例如,某些方法包括向受试者提供约2.0以下的(-)-卤芬酸的日内峰谷比,包括以约100至约1000mg/天的剂量给予受试者式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或它们的药用盐。在各种实施方式中,日内峰谷比是约1.7以下、约1.5以下、约1.4以下、或约1.3以下。在实施方式中,在每日给予化合物持续至少约10天,例如至少约12天以后,提供日内峰谷比。药物代谢动力学曲线还可以取决于给药途径、以及给予受试者的化合物和制剂。例如,一种方法包括向受试者提供约2.0以下的(-)-卤芬酸的日内峰谷比,包括以口服制剂(例如如上所述的片剂、胶囊剂、丸剂等)形式以100至1000mg/天的剂量口服给予受试者芳卤芬酯(即(-)-卤芬酯)。
可以通过以给药的某一剂量、频率、和持续时间(如本文所提供的)来给予式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或它们的药用盐,来实现本文描述的某些方法。例如,某些方法提供了在痛风受试者中高尿酸血症的治疗,包括给予需要其的受试者式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或它们的药用盐,其中给药的剂量、频率、和持续时间可有效地降低在持续时间期间受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率、或强度。在一些实施方式中,化合物是芳卤芬酯。在一些实施方式中,剂量是约100mg至约1000mg。在一些实施方式中,频率是每天。在一些实施方式中,持续时间是约4周或更长时间。在其他实施方式中,持续时间是约1个月或更长时间、约3个月或更长时间、约6个月或更长时间、约1年或更长时间、约2年或更长时间、约5年或更长时间、或约10年或更长时间。在一些实施方式中,给予可以是无限期的,例如受试者寿命的其余部分。在一些实施方式中,每天和在1天的药物假期内给予。在一些实施方式中,进一步包括以口服制剂形式口服给予受试者芳卤芬酯。涵盖组合物、制剂和它们的应用方法的具体实施方式公开于和本申请同时提交的PCT专利申请中,其题目为“Methods for Treating Hyperuricemia in Patents with Gout UsingHalofenate or Halofenic Acid and a Second Urate-Lowering Agent”,并且该PCT申请的全部内容结合于本文。本申请的实施方式通过说明书以及通过所提交的本申请的权利要求的特征,以及这些化合物的相应的药物组合物、方法和用途的特征进行表征。
方法
与图1-2(其示出(-)-卤芬酸的药物代谢动力学曲线)相关联所使用的方法如下:
使用乙腈沉淀包含(-)-卤芬酸、内标物(I.S.)以及肝素(作为抗凝剂)的人血浆样品中的血浆蛋白。涡旋混合样品,离心,然后通过反相高性能液相层析并利用Phenomenex Polar RP柱(保持在45℃下)来分析等分部分。利用在Z型喷雾源/界面处加热的氮气来雾化流动相,然后利用串联四极杆质谱仪来检测离子化的化合物。
在计算之前,将血浆浓度四舍五入到最接近的十分之一μg/mL。浓度低于1.0μg/mL的可量化限值(BQL)的血浆样品被指定为零值。
与图3(其示出,在每日一次给予芳卤芬酯以后,受试者的血清尿酸随着时间的推移而减少)相关联所使用的方法如下。
进行单中心相1、安慰剂对照和阳性对照、双盲、随机、剂量递增研究(MAD研究,MBX102-2DM01011b),以评估在健康成年受试者中以方案规定的剂量,作为日剂量口服给予10天的(-)-卤芬酯的多剂量药物动力学(PK)。总共119位受试者按照方案完成研究治疗:6位受试者接受MBX-102100mg/天,持续10天;6位受试者接受MBX-102200mg/天,持续10天;9位受试者接受MBX-102400mg/天,持续10天;20位受试者接受MBX-102600mg/天,持续10天;10位受试者接受MBX-102600mg包有肠溶包衣(EC)/天,持续10天;9位受试者接受MBX-102800mg EC/天,持续10天;10位受试者接受MBX-1021000mg EC/天,持续10天;24位受试者接受每日安慰剂治疗,持续10天;以及25位受试者接受每日两次萘普生500mg单一疗法,持续7天。在本研究中,在筛查时以及在第1、3、5、7、9、14、和21天测量血清尿酸。
表1
如图3和表1所示,来自MBX102-2DM01011b研究的数据说明,用(-)-卤芬酯进行治疗,在一段时间内,在测试的所有剂量水平下,并以剂量依赖性方式,导致血清尿酸逐渐减少。
与图4-5(示出(-)-卤芬酸IL-1β的影响)相关联所使用的方法如下:
用2.5mL的3%硫胶质腹腔内注射八周龄雄性C57BL/6J小鼠。注射3天以后,通过颈脱位法处死小鼠。通过将5mL的PBS注入腹膜内腔来立即收获巨噬细胞,通过手术暴露腹膜内腔并用1mL注射器来抽吸腹膜内流体。汇集来自多只动物的巨噬细胞并在4℃下在1500rpm下离心10分钟。通过在室温下用10mL RBC裂解缓冲液溶解5分钟,接着在4℃下在1500rpm下离心10分钟,来从球粒中除去污染的红细胞。洗涤细胞一次并再悬浮于RPMI1640、10%FBS/0.1%Pen/Strep中,然后平板接种于多孔板中(对于24孔板1,000,000个细胞/孔,以及对于96孔板100,000个细胞/孔)。培养细胞30小时,再供给新鲜RPMI1640、0.5%FBS,然后温育过夜。用DMSO、(-)-卤芬酸(75和150μM)处理细胞1小时,然后用100ng/mL LPS刺激另外8小时。在LPS刺激以后,收获细胞上清,并在利用ProcartaTM Cytokine Profiling试剂盒(Panomics Inc.,Fremont,CA)来分析分泌的细胞因子水平以前,存储在-200C下。
将细胞收获于Qiazol裂解液,用于基因表达分析。分离RNA(利用MagAttract RNA Universal Tissue M48试剂盒,并按照制造商说明书),通过反转录来制备cDNA(利用高容量cDNA反转录试剂盒,并按照制造商说明书),以及在96孔PCR板中进行RT-PCR(Taqman),其中利用针对IL-1β的基因表达测定混合物(ABI Cat#:Mm00434228_m1)和Taqman快速通用PCR母液混合物。利用ABI序列检测软件来确定IL-1β的Ct值。利用ABI(Foster City,CA)所建议的用于相对定量的比较Ct法,来计算基因表达“相对于LPS的倍数变化”。该方法涉及比较化合物预处理样品+LPS与载体处理样品+LPS的Ct值。将化合物和载体处理样品的Ct值归一化至内源性持家基因(GAPDH)。该方法也称为2^-[Δ][Δ]Ct方法,其中[Δ][Δ]Ct=[Δ]Ct(样品)-[Δ]Ct(参比)。这里,[Δ]Ct(样品)是化合物处理的样品归一化至内源性持家基因的Ct值而[Δ]Ct(参比)是载体处理的样品归一化至内源性持家基因的Ct值。然后利用公式2^-[Δ][Δ]Ct来计算倍数变化。在4个重复孔中运行每种实验条件。汇集来自重复实验的“相对于LPS的倍数变化”数据,然后利用具有Tukey事后检验的单向ANOVA来检验显著性(*=p<0.05,**=p<0.01和***=p<0.001)。
基于单中心、阶段1、随机、单盲、多剂量研究(M102-0507)来产生图6和7中所示的数据,其评估给予正接受稳定剂量的(微粉化格列本脲)的2型糖尿病患者的(-)-卤芬酯的影响。最初给予符合条件的患者3mg/天,持续3天,如果安全性和耐受性是研究者可接受的,则增加剂量至6mg/天,持续4天,接着14天的6mg以及(-)-卤芬酯400mg或600mg的给予,直到第21天,患者在第22天出院。该方案总结于表2中。
表2
在本研究中,高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)自基线的变化是终点之一。观测到,从第1天至第8天,hs-CRP增加(在第1组中为20.8%以及在第2组中为15.6%),然后在第8天和第22天之间下降。相比于第1天,在第22天,在第1组((-)-卤芬酯400mg)和第2组((-)-卤芬酯600mg)中C反应蛋白的平均百分比变化分别为-21.1%和-32.9%。
表3
用(-)-卤芬酯600mg进行治疗(自第8-22天)
如图6-7和表3所示,来自M102-10507研究的数据说明,用日剂量为600mg的(-)-卤芬酯进行的治疗显著降低hs-CRP:自第1天(基线)和自第8天(仅格列本脲阶段)。平均hs-CRP变化分别是-32.9%(p=0.0091)和-33.3%(p=0.0214)。
实施例
实施例1:体外尿酸诱导炎症的抑制
在24孔板中体外培养分化的鼠类3T3-L1脂肪细胞。在添加5mg/dL或15mg/dL的尿酸以前,向培养基中添加最终浓度为50-150μM的(-)-卤芬酸,然后继续培养3或7天。在载体如二甲亚砜(DMSO)存在下,进行细胞的平行培养。在培养期结束时,除去培养基,分离细胞,并制备信使RNA。利用市售的细胞因子测定试剂盒,在从细胞分离的培养基中,确定代表一组促炎细胞因子的分泌的细胞因子的水平,包括但不限于单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-12(Il-12)。利用实时PCR来确定用于一组促炎细胞因子的mRNA的基因表达水平,包括但不限于单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-12(Il-12)。(-)-卤芬酯的添加可防止尿酸摄取进入3T3-L1脂肪细胞,从而抑制尿酸诱导的炎性反应,进而导致降低水平的表达以及因此该组促炎细胞因子的分泌。还在原代小鼠巨噬细胞和人脐静脉内皮细胞中进行了类似研究。
实施例2:动物痛风急性发作模型
使用了这样的模型,其描述于R.Torres et al.,Ann.Rheum.Dis.68,1602-08(2009)(可获自http://ard.bmj.com/content/68/10/1602.long),其全部内容以引用方式结合于本文。简言之,20只C57BL6小鼠获自JacksonLaboratories(Bar Harbor ME USA)并在12和16周龄之间加以使用。在研究以前单独安置小鼠至少1周并允许随意获取常规饲料和水。在通过尿酸来诱导炎症以前,以125mg/kg的剂量,将芳卤芬酯每天口服给予一半(10只)小鼠(测试小鼠)持续一段时间,包括例如1天、5天和2周。将由1%羧甲基纤维素//2%吐温-80构成的载体给予其余10只小鼠(对照小鼠)。在另一种治疗模式中,在尿酸治疗的时候共同给予芳卤芬酯。
制备尿酸单钠(MSU)的晶体,如R.Liu-Bryan et al.,Arthritis Rheum.52,2936-46(2005)中所述。在一种模型中,将悬浮在20微升不含内毒素的PBS中的MSU晶体(0.5mg)关节内注入用2.5%异氟烷麻醉的小鼠的胫跗关节(踝关节)。按照Torres et al,(上文),进行热痛觉过敏、承重能力、角关节直径、和组织学分析。在分离自注射关节的流体中测量一组促炎细胞因子的分泌水平,包括但不限于单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-12(Il-12)。解剖和均化关节以允许制备mRNA并确定相同组的促炎细胞因子的基因表达水平。在另一种模型中,用悬浮在0.5ml不含内毒素的PBS中的1mg的MSU腹腔内注入小鼠。在6小时以后,杀死小鼠,洗涤它们的腹膜腔,并收获,用于通过用中性粒细胞特异性抗体R-藻红蛋白偶联的大鼠抗小鼠Ly-6G单克隆抗体进行染色来测量中性粒细胞内流入量。在另一种模型中,皮下引入气袋并将1mg的MSU注入该气袋。在晶体注射6小时以后,通过用5ml缓冲液灌洗来收集驻留在气袋中的细胞。通过如上所述的染色来测量中性粒细胞浸润。还在分离自尿酸盐注射气袋的灌洗流体中测量单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-12(Il-12)的水平。
实施例3:在用于尿酸降低的疗法的开始和维持应用期间,临床试验比较芳卤芬酯在降低痛风急性发作方面的有效性
这是双盲、平行组、多中心、随机研究。
第一终点
总体上以及在分开的时间段中(0-2周治疗、3-12周治疗、和11-12周治疗),经历急性痛风急性发作患者的比例。
第二终点
a.痛风急性发作的总数
b.痛风急性发作的持续时间
c.由于痛风急性发作,患者终止的发生率
d.痛风急性发作的严重性
治疗方案:
将个体随机分成三个组:对照组(n=100)以及两个实验组(各自n=100)。给予对照组中的受试者别嘌呤醇(300mg)一次/天。给予实验组中的受试者芳卤芬酯(400mg或600mg)片剂一次/天。所有患者接受急性发作预防持续治疗的最初两周。使用盲法研究药物的治疗持续时间是3个月。
入选标准:
男性或女性,18岁或以上。
具有生育能力的女性个体必须具有阴性妊娠试验。具有生育能力的女性个体必须是不生育的或处于避孕状态。
血清尿酸>6.0mg/dL且<12mg/dL
按照1980ARA Criteria for the Classification of Acute Arthritis ofPrimary Gout,诊断痛风。
分析
主要分析是基于利用意向治疗方式在对照组和芳卤芬酯组之间比较经历急性发作的受试者的比例。利用Fisher精确检验来进行组之间的成对比较。
虽然前面的说明描述了具体实施方式,但本领域技术人员将认识到,可以进行各种修改和替换。因此,上文描述的具体实施方式和实施例仅是说明性的,而不是用来限制本发明的范围,本发明的范围是由所附权利要求以及它们的任何和所有等效物的全部范围给出的。
Claims (15)
1.一种用于治疗受试者所经历的痛风急性发作的方法,包括给予所述受试者式(I)化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组:羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基;并且每个X独立地是卤素。
2.一种用于降低受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率或强度的方法,包括将权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐给予所述受试者。
3.一种用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法,包括将权利要求1所述的式(I)化合物给予需要其的受试者,其中给予的剂量、频率、和持续时间有效地降低在所述持续时间期间所述受试者所经历的痛风急性发作的次数、持续时间、频率、或强度。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,给予所述化合物约4周或更长时间。
5.根据权利要求3或4所述的方法,其中,给予约100mg至约1000mg/天的所述化合物。
6.一种以约2.0或更小的日内峰谷比向受试者提供(-)-卤芬酸的方法,包括给予所述受试者约100mg至约1000mg/天的权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,给予所述化合物至少约10天。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中,权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐是式(II)化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组:苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰氨基-低级烷基;并且每个X独立地是卤素;并且每个X独立地是卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐是(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸、或其药用盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中,权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐是(-)-卤芬酯。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中,口服给予所述化合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,进一步包括给予选自由以下各项组成的组中的第二尿酸降低剂:黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂,优选选自由以下各项组成的组:别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素、和槲皮素,尤其是别嘌呤醇或非布索坦。
14.根据权利要求12所述的方法,其中,所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯并以约100mg至约600mg/天进行给予,以及所述第二尿酸降低剂是非布索坦并以约40mg至约120mg/天进行给予。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂,优选选自由以下各项组成的组:丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松,尤其是丙磺舒。
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