JP2003501383A - インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の処置のための、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢酸誘導体の使用 - Google Patents
インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の処置のための、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢酸誘導体の使用Info
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Abstract
Description
の一部継続出願であり、出願番号09/325,997号は、本明細書中で、全
ての目的のために参考として援用される。
置における、(−)(3−トリハロメチルフェノキシ)(4−ハロフェニル)酢
酸誘導体および組成物の使用に関する。
る疾患プロセスに関連し、そして高血糖症と呼ばれる、関連する高レベルの血漿
グルコースによって特徴付けられる。例えば、LeRoith,D.ら(編),
DIABETES MELLITUS(Lippincott−Raven P
ublishers,Philadelphia,PA U.S.A.1996
)を参照のこと(全ての参考文献は、本明細書において引用される)。Amer
ican Diabetes Associationによって、真性糖尿病は
、世界中の人口の約6%に達すると見積もられている。制御できない高血糖症は
、増加した成熟前の死亡率に関連しており、この死亡率の増加は、微小血管疾患
および巨大血管疾患(腎症、神経障害、網膜症、高血圧症、脳血管疾患および冠
状動脈性心臓病を含む)の増加した危険性に起因する。従って、グルコースホメ
オスタシスの制御は、糖尿病の処置のための非常に重要なアプローチである。
存性糖尿病(IDDM)と呼ばれていた);および2型糖尿病(以前は、インス
リン非依存性糖尿病(NIDDM)と呼ばれていた)。
欠乏の結果である。このインスリンの欠乏は、通常、膵臓のランゲルハンス島内
におけるβ細胞の破壊によって特徴付けられ、このβ細胞の破壊は、完全なイン
スリンの欠乏に導く。1型糖尿病は、免疫媒介真性糖尿病および特発性真性糖尿
病の2種の形態を有する。免疫媒介真性糖尿病は、膵臓のβ細胞の細胞媒介自己
免疫破壊から生じ、そして特発性真性糖尿病は、未知の病因を有する疾患の形態
を言及する。
性によって特徴付けられる疾患である。2型糖尿病の範囲は、相対的なインスリ
ン欠乏を有する顕著なインスリン抵抗性からいくらかのインスリン抵抗性を有す
る顕著なインスリン欠乏の範囲であり得る。インスリン抵抗性は、インスリンが
、幅広い濃度にわたって生物学的作用を及ぼす能力が低下することである。個体
のインスリン抵抗性において、人体は、この欠損を補償するために多量のインス
リンを異常に分泌する。インスリンの不適切な量が、インスリン抵抗性を補償す
るためおよびグルコースを適切に調節するために存在する場合に、所与のグルコ
ース耐性の状態が発達する。大多数の個体において、さらにインスリン分泌が低
下し、そして血漿グルコースのレベルが上昇し、その結果、糖尿病の臨床状態が
生じる。2型糖尿病は、グルコースの調節効果、ならびに主なインスリン感知組
織:筋肉、肝臓および脂肪組織における脂質代謝を刺激するインスリンに対する
、重大な耐性に起因し得る。インスリン応答性に対する耐性の結果として、筋肉
内でのグルコース摂取、酸化および貯蔵の不適切なインスリン活性、ならびに脂
肪性組織内での脂肪分解、および肝臓内でのグルコース産生および分泌の不適切
なインスリン応答を生じる。2型糖尿病において、遊離脂肪酸のレベルは、肥満
患者およびいくらかの肥満患者においてしばしば上昇し、そして脂質の酸化が増
加する。
患の増加した割合が、糖尿病を患った患者の特徴である。高脂血症は、これらの
疾患に対する重要な誘発因子である。高脂血症は、血流中で血清脂質の異常な増
加によって一般に特徴付けられる状態であり、そしてアテローム硬化症および心
臓疾患を発達させる重大な危険因子である。脂質代謝の障害の総説について、例
えば、Wilson,J.ら(編),Disorders of Lipid
Metabolism,23章,Textbook of Endocrino
logy,第9版,(W.B.Sanders Company,Philad
elphia,Pa.U.S.A.1998;この文献および本明細書中で引用
される全ての文献は、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。血清
リポタンパク質は、循環において脂質のためのキャリアである。これらは、以下
の密度に従って分類される:カイロミクロン;超低密度リポタンパク質(VLD
L);中間密度リポタンパク質(IDL);低密度リポタンパク質(LDL);
および高密度リポタンパク質(HDL)。高脂血症は、通常、第1高脂血症また
は第2高脂血症として分類される。第1高脂血症は、遺伝的欠陥によって一般に
引き起こされるが、第2高脂血症は、他の因子(例えば、種々の疾患状態)、薬
物および食事性因子によって一般に引き起こされる。だが、高脂血症は、第1高
脂血症および第2高脂血症の原因の両方の組合せから生じ得る。上昇したコレス
テロールのレベルは、複数の疾患状態に関連しており、これらの状態としては、
冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、発作、大脳動脈硬化症、および黄色腫が挙
げられる。
の異常なレベル)が、糖尿病において頻繁に発生し、そして糖尿病被験体の冠状
動脈事象および死の増加件数の主な原因の1つであることが示されている(例え
ば、Joslin,E.Ann.Chim.Med.(1927)5:1061
−1079を参照のこと)。それ以来、免疫学的研究により、この関連性が確認
されており、そして糖尿病でない被験体と比較した場合、糖尿病の被験体におい
て冠状動脈性死が数倍増加することが示されている(例えば、Garcia,M
.J.ら,Diabetes(1974)23:105−11(1974);な
らびにLaakso,M.およびLehto,S.,Diabetes Rev
iews(1997)5(4):294−315を参照のこと)。糖尿病の被験
体における数種のリポタンパク質の異常性が、記載されている(Howard
B.ら,Artherosclerosis(1978)30:153−162
)。
を処置するための強力な治療剤として、ラセミ2−アセトアミドエチル(4−ク
ロロフェニル)(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテート(これはまた
、「ハロフェネート」として知られている)の有効性が実証されている(例えば
、Bolhofer,W.,米国特許第3,517,050号;Jain,A.
ら,N.Eng.J Med.(1975)293:1283−1286;Ku
dzma,D.ら,Diabetes(1977)25:291−95;Koh
l,E.ら,Diabetes Care(1984)7:19−24;McM
ahon,F.G.ら,Univ.Mich.Med.Center J.(1
970)36:247−248;Simori,C.ら,Lipids(197
2)7:96−99;Morgan,J.P.ら,Clin.Pharmaco
l.Therap.(1971)12:517−524およびAronow,W
.S.ら,Clin.Pharmacol Ther(1973)14:358
−365ならびにFanelli,G.M.ら,J.Pharm.Experi
mental Therapeutics(1972)180:377−396
を参照のこと)。これらの先行の研究で、糖尿病において、ラセミハロフェネー
トとスルホニルウレアと組合せた場合の効果が、観測された。ラセミハロフェネ
ートのみで処理した糖尿病の患者において、グルコースにおける最小の効果が観
測された。しかし、顕著な副作用が認められ、この副作用としては、胃および消
化性潰瘍からの胃腸管出血が挙げられる(例えば、Friedberg,S.J
.ら,Clin.Res.(1986)第34巻,第2:682Aを参照のこと
)。
ート(これはまた、3−(α−アセトニルベンジル)−4−ヒドロキシクマリン
またはCoumadinTM(Dupont Pharmaceuticals,
E.I.Dupont de Nemours and Co.,Inc.,W
ilmington,Del. U.S.A.)を呼ばれている)の薬物間の相
互作用のいくらかの徴候が存在する(例えば、Vesell,E.S.およびP
assantanti,G.T.,Fed.Proc.(1972) 31(2
):538を参照のこと)。CoumadinTMは、ビタミンK依存凝固因子の
合成を阻害することによって作用する抗凝固剤である(これらの因子としては、
II因子、VII因子、IX因子およびX因子、ならびに抗凝固性タンパク質C
およびDが挙げられる)。CoumadinTMは、肝臓ミクロソーム酵素(シト
クロムP450酵素)によって立体特異的に代謝されると考えられている。シト
クロムP450イソ酵素は、2C9,2C19,2C8,2C18,1A2,お
よび3A4を含むCoumadinの代謝に関係している。2C9は、Coum
adinTMの抗凝固性活性を含む、数種の薬物のインビボでの薬物代謝を調節す
る、ヒトの肝臓のP450の主用形態であるようである(Miners,J.O
.ら,Bri.J.Clin.Pharmacol.(1998)45:525
−538を参照のこと)。
るさらなる減少をもたらし、この因子により、このような治療を受ける患者(す
なわち、下肢、心臓または他の部位における血液の凝固による肺塞栓または大脳
塞栓の危険がある患者)において所望されるよりも多くの凝固を防止する。 抗凝固剤の用量の単純な減少は、しばしば、形成した血餅を予防するのに適切な
抗凝固剤性を維持するために必要とされる用量と異なる。薬物間の相互作用から
の増加した抗凝固性の結果として、軟部組織の損傷、胃腸部位(すなわち、胃潰
瘍および十二指腸潰瘍)または他の障害(すなわち、大動脈瘤)からのいくらか
の出血の可能性を有する患者に対して重大な危険性が生じる。医療的な緊急事態
で、かなりの抗凝固剤でも出血が続くと、適切な治療で即座に処置しない場合、
死に至り得る。
謝に関連していることが公知であり、この薬物には、ダイランチン、スルホニル
ウレア(トルブタミド)および数種の非ステロイド性の抗炎症剤(例えば、イブ
プロフェン)が挙げられる。この酵素の阻害は、上記のCoumadinTMの効
果に加えて、他の有害な薬物間相互作用に関する効果を生じる能力を有する(例
えば、Pelkonen,O.ら,Xenobiotica(1998)28:
1203−1253;Linn,J.H.およびLu,A.Y.,Clin.P
harmacokinet.(1998)35(5):361−390を参照の
こと)。
ナートがインスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症、および高尿酸血症の慣用的
な処置に有効となる。本発明は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症、高
尿酸血症を緩和する組成物および方法を提供することによって、上記およびその
他の必要性を満たす一方で、より良好に副作用プロフィールを妨げる。
は、哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物
ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキ
シ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキ
シ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カル
バモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級
アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミ
ノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される
メンバーであり;そしてXはハロゲンであり;この化合物は、その(+)立体異
性体を実質的に含まない。
アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバー
である。
ェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセテート」または「(−)
ハロフェネート」として公知である。
提供する。この方法は、治療有効量の式Iの化合物の(−)立体異性体に哺乳動
物に投与する工程を包含する。いくつかのこのような方法はさらに、式IIの化
合物を含む。いくつかのこのような方法はさらに、式IIIの化合物を含む。
方法は、治療有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。いく
つかのこのような方法はさらに、式IIの化合物を含む。いくつかのこのような
方法はさらに、式IIIの化合物を含む。
の方法は、治療有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。い
くつかのこのような方法はさらに、式IIの化合物を含む。いくつかのこのよう
な方法はさらに、式IIIの化合物を含む。
可能なキャリアおよび治療有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物を含む
。
物(ウシ、ウマまたはブタ)、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を包含する
がこれらに限定されない。
得る。より詳細には、インスリン抵抗性は、インスリンが広範な範囲の濃度にわ
たってその生物学的作用を発揮する能力が減少して、予想されるよりも低い生物
学的効果を生じることとして定義され得る(例えば、Reaven,G.M.,
J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9:
387−406およびFlier,J.Ann Rev.Med.(1983)
34:145−60を参照のこと)。インスリン抵抗性者は、グルコースを適切
に代謝する能力が減少しており、そしてインスリン治療に対して、あったとして
も乏しくしか応答しない。インスリン抵抗性の症状発現は、グルコース取り込み
の不十分なインスリン活性化、筋肉における酸化および貯蔵、ならびに脂肪組織
における脂肪分解の不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓におけるグルコース
の産生および分泌の不適切なインスリン抑制が挙げられる。インスリン抵抗性は
、多嚢胞性卵巣症候群、グルコース寛容減損(IGT)、妊娠糖尿病、高血圧、
肥満、アテローム性動脈硬化症および種々の他の障害を引き起こし得るかまたは
これらに寄与し得る。最終的に、インスリン抵抗性個体は、糖尿病状態に到達す
る点まで進行し得る。インスリン抵抗性と、グルコース不耐症、血漿トリグリセ
リドにおける増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度における減少
、高血圧、高尿酸血症、より低くより密度の高い低密度リポタンパク質粒子、お
よびプラスミノゲン(plaminogen)アクチベーターインヒビター−1
のより高い循環レベルとの関連は、「症候群X」といわれている(例えば、Re
aven,G.M.,Physiol.Rev.(1995)75:473−4
86を参照のこと)。
ルを維持することに不全を生じる、グルコースの産生および利用における代謝欠
損によって特徴付けられる疾患または状態を意味する。これらの欠損の結果は、
「高血糖」と呼ばれる、上昇した血液グルコースである。2つの主な形態の糖尿
病は、1型糖尿病および2型糖尿病である。上記のように、1型糖尿病は一般的
に、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠損の結果
である。2型糖尿病はしばしば、正常なレベルのインスリン、またはさらには上
昇したレベルのインスリンにもかかわらず生じ、そして組織がインスリンに対し
て適切に応答することができないことから生じ得る。大部分の2型糖尿病患者は
インスリン抵抗性であり、そしてインスリン分泌がインスリンに応答するために
末梢組織の抵抗性を代償できないという点でインスリンの相対的な欠損を有する
。さらに、多くの2型糖尿病患者は肥満である。グルコースホメオスタシスの他
の型の障害としては、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の代謝段
階中間型であるグルコース寛容減損、ならびに1型糖尿病の病歴も2型糖尿病の
病歴も以前に持っていない女性における、妊娠中のグルコース不耐症である妊娠
糖尿病が挙げられる。
である:β細胞機能の遺伝的欠損(例えば、常染色体遺伝を有する早期発症型の
2型糖尿病である「MODY」といわれる若年者の成人発症型糖尿病;例えば、
Fajans S.ら,Diabet.Med.(1996)(9 補遺6):
S90−5およびBell,G.ら,Annu.Rev.Physiol.(1
996)58:171−86を参照のこと);インスリン作用における遺伝的欠
損;外分泌膵臓の疾患(例えば、ヘモクロマトーシス、膵炎および嚢胞性線維症
);過剰のホルモンがインスリン作用を妨害する特定の内分泌疾患(例えば、末
端肥大症における成長ホルモンおよびクッシング症候群におけるコルチゾル);
インスリン分泌を抑制する特定の薬物(例えば、フェニトイン)またはインスリ
ン作用を阻害する特定の薬物(例えば、エストロゲンおよびグルココルチコイド
);ならびに感染(例えば、風疹、コクサッキーおよびCMV)によって引き起
こされる糖尿病;ならびに他の遺伝的症候群。
インは、American Diabetes Associationによっ
て概説されている(例えば、The Expert Committee on
the Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus,Diabetes Care,(19
99)第2巻(補遺1):S5−19を参照のこと)。
4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−酢酸をいう。
の存在をいう。
。
物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質は、インスリン
の分泌を刺激する、物質または化合物である。
球中に存在する呼吸色素をいう。ヘモグロビン分子は、4つのポリペプチドサブ
ユニット(それぞれ、2つのα鎖系および2つのβ鎖系)を含む。各サブユニッ
トは、1つのグロビンタンパク質と、鉄−プロトポルフィリン錯体である1つの
ヘム分子との会合によって形成される。正常な成体溶血産物中に見出される主な
クラスのヘモグロビンは、α2β2サブユニットを有する、成人型ヘモグロビン(
「HbA」といわれる;以下に記載される「HbA1」といわれるグリケーショ
ンされたヘモグロビンとそれとを区別するためにHbA0ともいわれる)である
。微量成分(例えば、HbA2(α2δ2)もまた、正常な成体溶血産物中に見出
され得る。
ビン(「HbA1」または「グリコシル化ヘモグロビンといわれる」)が存在し
、これはさらに、イオン交換樹脂分画を用いて、HbA1a1、RbA1a2、HbA 1b およびHbA1cに細分され得る。これらのサブクラスの全ては、同じ一次構造
を有し、この構造は、正常ヘモグロビンHbA中のβサブユニット鎖中のN末端
バリンのアミノ基およびグルコース(または,グルコース−6−リン酸またはフ
ルクトース)によるアルジミン(シッフ塩基)の形成、続いてアマドリ転位によ
るケトアミンの形成によって安定化される。
ビングリコシル化」、「糖尿病制御指数」および「グリコヘモグロビン(gly
cohemoglobin)」ともいわれ;本明細書では以後、「ヘモグロビン
A1c」という)とは、血漿グルコースによるヘモグロビンβ鎖の非酵素的グリコ
シル化の安定な産物をいう。ヘモグロビンA1cは、血液中にグリケーションされ
たヘモグロビンの主な部分を含む。グリコシル化ヘモグロビンの割合は、血液グ
ルコースレベルに比例する。それゆえ、ヘモグロビンA1cの形成割合は、血漿グ
ルコースレベルが増加するにつれて直接増加する。グリコシル化は赤血球の12
0日間の寿命の間に一定の割合で生じるので、グリコシル化ヘモグロビンレベル
の測定値は、その前の2〜3ヶ月間の間の個体についての平均血液グルコースレ
ベルを反映する。それゆえ、グリコシル化ヘモグロビンHbA1cの量の決定は、
炭水化物代謝制御についての良好な指数であり得る。従って、最近2ヶ月間の血
液グルコースレベルは、HbA1cの、総ヘモグロビンHbに対する割合に基づい
て評価され得る。血液中のヘモグロビンA1cの分析は、血液グルコースレベルの
長期の制御を可能にする尺度として用いられる(例えば、Jain,S.ら,D
iabetes(1989)38:1539−1543;Peters A.ら
,JAMA(1996)276:1246−1252を参照のこと)。
の使用法を含めて、多尿、多渇および多食が挙げられるがこれらに限定されない
。例えば、「多尿」とは、所定の期間の間の大容量の尿の排泄を意味する;「多
渇症」とは、慢性の、過度の渇きを意味する;そして「多食症」とは、過度の摂
食を意味する。糖尿病の他の症状としては、例えば、特定の感染(特に、真菌感
染およびブドウ球菌感染)に対する感受性の増加、悪心およびケトアシドーシス
(血液中でのケトン体の産生増加)が挙げられる。
げられるがこれらに限定されない。微小血管合併症は、一般的に、小血管の損傷
をもたらす合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症(眼におけ
る血管損傷に起因する視力の欠陥または喪失);ニューロパシー(神経系に対す
る血管損傷に起因する神経損傷および足の問題);および腎症(腎臓における血
管損傷に起因する腎臓疾患)が挙げられる。巨大血管合併症は、一般的に、大血
管の損傷から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心血管疾
患および末梢血管疾患が挙げられる。心血管疾患とは、心臓の血管の疾患をいう
。例えば、Kaplan,R.M.ら,「Cardiovascular di
seases」、HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR,20
6−242頁(McGraw−Hill,New York 1993)を参照
のこと。心血管疾患は一般的に、例えば、高血圧(hypertension)
(高血圧(high blood pressure)ともいわれる)、冠状動
脈心臓疾患、発作(stroke)およびリウマチ心疾患を含むいくつかの形態
のうちの1つである。末梢血管疾患とは、心臓の外側の血管のいずれかの疾患を
いう。末梢血管疾患はしばしば、血液を脚および腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄化で
ある。
によって認識および理解される、血管の疾患および状態を包含する。アテローム
性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈心臓疾患(冠状動脈疾患または虚血性心臓疾
患としても公知)、脳血管性疾患および末梢血管疾患は全て、アテローム性動脈
硬化症の臨床的症状発現であり、それゆえ、用語「アテローム性動脈硬化症」お
よび「アテローム性動脈硬化疾患」によって包含される。
での過度の脂質濃度の、所望のレベルへの低下をいう。
濃度の、所望のレベルへの低下をいう。
高脂血症は、少なくとも3つの形態で出現し得る:(1)高コレステロール血症
、すなわち、上昇したコレステロールレベル;(2)高トリグリセリド血症、す
なわち、上昇したトリグリセリドレベル;および(3)複合高脂血症、すなわち
、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ。
抑制、増強または誘導をいう。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおけるコレス
テロールを低下させ、それによって高脂血症を抑制することによって、高脂血症
を調節し得る。
体の管理および医療を意味し、そして症状もしくは合併症の発症を予防するため
、症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、上昇もしくは障害を排除す
るための本発明の化合物の投与を含む。
するヒト被験体の管理および医療を意味する。
テロイドアルコールをいい、そして本明細書中での場合、その通常の使用法を含
む。コレステロールはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸についての前駆体
として役立つ。
通常の使用法を含む。TGは、グリセロール分子へとエステル化された3つの脂
肪酸分子からなり、そして筋肉細胞によってエネルギー産生のために用いられる
かまたは脂肪組織中に取り込まれそして貯蔵される脂肪酸を貯蔵するために役立
つ。
れるためには、「リポタンパク質」として公知の特別な分子複合体中にパッケー
ジングされなければならない。リポタンパク質は、過剰産生および/または欠損
した除去に起因して血漿中に蓄積し得る。大きさ、組成、密度および機能の異な
る少なくとも5つの別個のリポタンパク質が存在する。小腸の細胞では、食事性
脂質は、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体中にパッケ
ージングされる。カイロミクロンは、高いTG含有量および低いコレステロール
含有量を有する。肝臓では、TGおよびコレステロールエステルは、パッケージ
ングされ、そして血漿中に、超低密度リポタンパク質(「VLDL」)と呼ばれ
るTGリッチなリポタンパク質として放出される。超低密度リポタンパク質の主
な機能は、肝臓中で作製されるかまたは脂肪組織によって放出されるTGの内因
性輸送である。酵素作用を通して、VLDLは、還元され、そして肝臓によって
取り込まれるか、または中間密度リポタンパク質(「IDL」)へと変換される
かのいずれかであり得る。IDLは次いで、肝臓によって取り込まれるか、また
はさらに改変されて低密度リポタンパク質(「LDL」)を形成するかのいずれ
かである。LDLは、肝臓によって取り込まれそして破壊されるか、または肝外
組織によって取り込まれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質(「HD
L」)は、逆コレステロール輸送(reverse cholesterol
transport)と呼ばれるプロセスにおいてコレステロールを末梢組織か
ら除去するのに役立つ。
よび/または上昇したレベルの両方のリポタンパク質を含む、血液血漿中の異常
なレベルのリポタンパク質をいう(例えば、上昇したレベルのLDL、VLDL
および抑制されたレベルのHDL)。
: (1)脂肪分子を分解する酵素LPリパーゼにおける欠損を引き起こす、稀な
遺伝障害の1つである家族性高カイロミクロン血症。LPリパーゼの欠損は、血
液中の大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る; (2)原因となる欠損が、LDLレセプターの機能不全をもたらすおよび/ま
たはLDLレセプターの不存在をもたらす、LDLレセプター遺伝子における一
連の変異である場合に引き起こされる比較的普通の遺伝障害の1つである、家族
性高コレステロール血症。このことは、LDLレセプターによるLDLの効果的
でないクリアランスをもたらして、血漿における上昇したLDLおよび総コレス
テロールレベルをもたらす; (3)多発性リポタンパク質型高脂血症としても公知の家族性複合高脂血症;
患者およびその罹患した一親等が種々の時点で高コレステロールおよび高トリグ
リセリドを表し得る遺伝性障害。HDLコレステロールのレベルはしばしば、中
程度に減少する; (4)家族性欠損性アポリポタンパク質B−100は、比較的普通の常染色体
優性の遺伝異常である。この欠損は、LDL粒子のLDLレセプター親和性の減
少を引き起こし得る、アルギニンについてのグルタミンの置換を引き起こす単一
ヌクレオチド変異によって引き起こされる。結果として、これは、高い血漿LD
Lおよび総コレステロールレベルを引き起こし得る; (5)III型高リポタンパク質血症ともいわれる、家族性異βリポタンパク
質血症(Dysbetaliproteinemia)は、異常なアポリポタン
パク質E機能を伴う、血清TGおよびコレステロールレベルの中程度から重篤の
上昇をもたらす、稀な遺伝性障害である。HDLレベルは通常、正常である;お
よび (6)家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇した普通の
遺伝性障害である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベルを
引き起こし得(そして通常はコレステロールレベルではそうでなく)、そしてし
ばしば、低血漿HDLレベルと関連し得る。
らに限定されない:(1)疾患危険因子(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、ク
ッシング症候群、甲状腺機能低下(hypothroidism)および特定の
型の腎不全の病歴);(2)薬物危険因子(これは、産児制限ピル;ホルモン(
例えば、エストロゲンおよびコルチコステロイド);特定の利尿剤;および種々
のβブロッカーを包含する);(3)食事性危険因子(これは、総カロリーあた
り、40%を超える食事性脂肪摂取;総カロリーあたり、10%を超える飽和脂
肪摂取;1日あたり300mgを超えるコレステロール摂取;習慣性および過度
のアルコール使用;ならびに肥満を包含する)。
27.8kg/m2を超える、そして女性については27.3kg/m2を超える
、ボディマス指数(BMI)をいう(BMIは、体重(kg)/伸長(m2)に
等しい)。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む種々の医学的状態に結び付いて
いる。肥満はまた、2型糖尿病の発症の公知の危険因子である(例えば、Bar
rett−Conner,E.,Epidemol.Rev.(1989)11
:172−181;およびKnowlerら,Am.J.Clin.Nutr.
(1991)53:1543−1551を参照のこと)。
ム、マグネシウム、バリウム、アンモニウムおよびプロタミン亜鉛塩を含めて、
当該分野で周知の方法によって調製される、製薬産業において通常用いられる、
非中毒性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩をいう。
この用語はまた、本発明の化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させること
によって一般的に調製される、非中毒性の酸付加塩を包含する。代表的な塩とし
ては以下が挙げられるがこれらに限定されない:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホ
ウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシレート(napsylate)
など。
、硫酸、硝酸、リン酸など)および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、経皮酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)を用いて
形成された、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的にも
他の点でも望ましくないことがない塩をいう。薬学的に受容可能な酸付加塩のプ
ロドラッグとしての説明については、例えば、Bundgaard,H.編,D
esign of Prodrugs(Elsevier Science P
ublishers,Amsterdam 1985)を参照のこと。
ボン酸またはアルコールの生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的に
も他の点でも望ましくないことがないエステルをいう。薬学的に受容可能なエス
テルのプロドラッグとしての説明については、Bundgaard,H.,前出
を参照のこと。これらのエステルは代表的に、対応するカルボン酸およびアルコ
ールから形成される。一般的に、エステル形成は、従来の合成技術を通して達成
され得る(例えば、March Advanced Organic Chem
istry,第3版,1157頁(John Wiley & Sons,Ne
w York 1985)およびその中に引用された参考文献、ならびにMar
kら,Encyclopedia of Chemical Technolo
gy,(1980)John Wiley & Sons,New Yorkを
参照のこと)。エステルのアルコール成分は一般的に、以下を含む:(i)1以
上の二重結合を含んでも含まなくてもよく、かつ分枝炭素を含んでも含まなくて
もよい、C2〜C12脂肪族アルコール;または(ii)C7〜C12芳香族アルコー
ルまたは複素環式芳香族性(heteroaromatic)アルコール。本発
明はまた、本明細書中に記載された通りのエステルおよび同時に薬学的に受容可
能なその酸付加塩の両方である組成物の使用を意図する。
酸またはアミンの生物学的効果および特性を保持し、そして生物学的にも他の点
でも望ましくないことがないアミドをいう。薬学的に受容可能なアミドのプロド
ラッグとしての説明については、Bundgaard,H.編,前出を参照のこ
と。これらのアミドは代表的に、対応するカルボン酸およびアミンから形成され
る。一般的に、アミド形成は、従来の合成技術を介して達成され得る。例えば、
Marchら,Advanced Organic Chemistry,第3
版,1152頁(John Wiley & Sons,New York 1
985)およびMarkら,Encyclopedia of Chemica
l Technology(John Wiley & Sons,New Y
ork 1980)を参照のこと。本発明はまた、本明細書中に記載された通り
のアミドおよび同時に薬学的に受容可能なその酸付加塩の両方である組成物の使
用を意図する。
)酢酸誘導体の使用に関する。
ロキシ、低級アルコキシ(例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシのような
フェニル−低級アルコキシ);ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシおよび
その非毒性の薬理学的に受容可能な酸付加塩(例えば、ジメチルアミノエトキシ
、ジエチルアミノエトキシ塩酸塩、ジエチルアミノエトキシクエン酸塩、ジエチ
ルアミノプロポキシ);低級アルカンアミド低級アルコキシ(例えば、ホルムア
ミドエトキシ、アセトアミドエトキシまたはアセトアミドプロポキシ);ベンズ
アミド−低級アルコキシ(例えば、ベンズアミドエトキシまたはベンズアミドプ
ロポキシ);ウレイド−低級アルコキシ(例えば、ウレイドエトキシまたは1−
メチル−2−ウレイドエトキシ);N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコ
キシ(すなわち、R1NH−CONH−CnH2n−O−、ここで、R1は低級アル
キルを表し、そしてnは1〜約5の値を有する整数である)(例えば、N’−エ
チル−ウレイドエトキシまたはN’−エチル−上イドプロポキシ);カルバモイ
ル−低級アルコキシ(例えば、カルバモイルメトキシまたはカルバモイルエトキ
シ);ハロフェノキシ置換低級アルコキシ(例えば、2−(4クロロフェノキシ
)エトキシまたは2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロポキシ);カ
ルバモイル置換フェノキシ(例えば、2−カルバモイルフェノキシ);カルボキ
シ−低級アルキルアミノおよびその非毒性の薬理学的に受容可能なアミン付加塩
(例えば、カルボキシメチルアミノ−シクロヘキシルアミン塩またはカルボキシ
エチルアミン);N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノおよび
その非毒性の薬理学的に受容可能な酸溶液塩(例えば、N,N−ジメチルアミノ
エチルアミノ塩酸塩、N,N−ジエチルアミノエチルアミノ、N,N−ジエチル
アミノエチルアミノクエン酸塩、またはN,N−ジメチルアミノプロピルアミノ
クエン酸塩);ハロ置換低級アルキルアミノ(例えば、2−クロロエチルアミノ
または4−クロロブチルアミノ);ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ(例えば
、2−ヒドロキシエチルアミノ、または3−ヒドロキシプロピルアミノ);低級
アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ(例えば、アセトキシエチルアミノ
またはアセトキシプロピルアミノ);ウレイド;低級アルコキシカルボニルアミ
ノ(例えば、メトキシカルボニルアミノ(すなわち、−NHCOOCH3)、ま
たはエトキシカルボニルアミノ(すなわち、CHCOOC2H5)。好ましい実施
形態において、Rは、それが加水分解可能な部分(例えば、エステルまたはアミ
ド)であるように選択され、そしてエステルまたはアミド結合の加水分解の際に
、この化合物は、プロドラッグとして生物学的に活性である(例えば、薬学的に
受容可能なエステルまたはアミド)。式IにおけるXは、ハロゲン(例えば、ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード)である。
誘導体の使用に関する。
水素、フェニル−低級アルキル(例えば、ベンジル);低級アルカンアミド−低
級アルキル(例えば、アセトアミドエチル);またはベンズアミド−低級アルキ
ル(例えば、ベンズアミドエチル)。式IIにおいて、Xはハロゲン(例えば、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード)である。
−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテート」という(また、「(−)
ハロフェネート(halofenate)」ともいう)。
患者における有意に有害な効果を誘発する非常に高い可能性を有する。このよう
な効果は、ラセミ体ハロフェネートを用いて処置した患者において以前に記載さ
れた。本研究において、ラセミ体ハロフェニル酸(halofenic aci
d)は、シトクロムP450 2C9(特定の薬物の代謝における有意な役割を
果たすことが公知の酵素)を阻害することが見出された。これは、この薬剤の、
抗凝固剤、抗炎症剤、およびこの酵素によって代謝される他の薬剤との相互作用
を伴う有意な問題を導き得る。しかし、非常に驚くべきことに、ハロフェニル酸
のエナンチオマーの間に、シトクロムP450 2C9を阻害できないことにつ
いての実質的な差異が観察され、(−)エナンチオマーは約20倍低活性であり
、一方、(+)エナンチオマーは非常に強力であった(実施例7を参照のこと)
。従って、式I、式II、または式IIIの化合物の(−)エナンチオマーの使
用は、この酵素の阻害、およびラセミ体ハロフェネートを用いて以前に観察され
た薬物代謝における有害な効果を回避する。
法は、以下を包含する:式Iの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容
可能な塩の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態にお
いて、この化合物は式IIの一般構造を有する。さらに好ましい実施形態におい
て、この化合物は式IIIの構造を有する。非常に驚くべきことに、この方法は
、ある量の式I、式II、または式IIIの化合物の(−)立体異性体(これは
、シトクロムP450 2C9の阻害に関連する有害な効果を引き起こすのに不
充分である)を提供することによって、ハロフェネートのラセミ混合物の投与に
関連する有害な効果を回避する。
は以下を包含する:式Iの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能
な塩の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態において
、この化合物は式IIの一般構造を有する。さらに好ましい実施形態において、
この化合物は式IIIの構造を有する。非常に驚くべきことに、この方法は、あ
る量の式I、式II、または式IIIの化合物の(−)立体異性体(これは、シ
トクロムP450 2C9の阻害に関連する有害な効果を引き起こすのに不充分
である)を提供することによって、ハロフェネートのラセミ混合物の投与に関連
する有害な効果を回避する。
は、以下を包含する:式Iの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可
能な塩の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態におい
て、この化合物は式IIの一般構造を有する。さらに好ましい実施形態において
、この化合物は式IIIの構造を有する。非常に驚くべきことに、この方法は、
ある量の式I、式II、または式IIIの化合物の(−)立体異性体(これは、
シトクロムP450 2C9の阻害に関連する有害な効果を引き起こすのに不充
分である)を提供することによって、ハロフェネートのラセミ混合物の投与に関
連する有害な効果を回避する。
ラセミ体混合物)は、抗高脂血症活性を有し、そしてこの疾患を処置するために
通常使用される特定の他の薬物を組合わされる場合に、糖尿病に関連する高血圧
の治療を提供する。しかし、このラセミ混合物は、効力の可能性を提供するが、
有害な効果を引き起こす。用語「有害な効果」は、吐気、胃腸潰瘍、および胃腸
の出血を含むがこれらに限定されない。ラセミ体ハロフェネートを用いて報告さ
れた他の副作用は、薬物間相互作用を伴う潜在的な問題を含み、特にCouma
dinTMを用いる抗凝固の制御の問題を含む。実質的に純粋な本発明の化合物の
利用は、効力の規定に関連するより明白な用量、減少した有害な効果、および従
って、改良された治療指数を生じる。そういうものとして、ラセミ体ハロフェネ
ートの代わりに、ハロフェネートの(−)エナンチオマーを投与することがより
望ましく、そして有利であることが現在では発見されている。
方法は、以下を包含する:式Iの一般構造を有する化合物またはその薬学的に受
容可能な塩の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程。現在好ましい実施形態に
おいて、この化合物は式IIの一般構造を有する。さらに好ましい実施形態にお
いて、この化合物は式IIIの構造を有する。非常に驚くべきことに、この方法
は、ある量の式I、式II、または式IIIの化合物の(−)立体異性体(これ
は、シトクロムP450 2C9の阻害に関連する有害な効果を引き起こすのに
不充分である)を提供することによって、ハロフェネートのラセミ混合物の投与
に関連する有害な効果を回避する。
面を回転する能力を有する)で存在する。光学活性な化合物の記載において、接
頭語RおよびSは、この分子のキラル中心の周りの絶対配置を示すために使用さ
れる。接頭語「d」および「l」、または(+)および(−)は、この化合物に
よる平面偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)またはlは、この化合
物が「左旋性」であることを意味し、そして(+)またはdは、この化合物が「
右旋性」であることを意味する。絶対立体化学についての命名法とエナンチオマ
ーの回転についての命名法との間に相関関係はない。所定の化学構造について、
これらの化合物(「立体異性体」といわれる)は、これらが互いの鏡像であるこ
とを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、「エナンチオマー」をいわ
れ、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば「エナンチオマーの」または
「ラセミ体の」混合物といわれる。例えば、Streitwiesser,A.
&Heathcock,C.H.、INTRODUCTION TO ORGA
NIC CHEMISTRY,第2版,第7章(MacMillan Publ
ishing Co.,U.S.A.1981)を参照のこと。
誘導体のラセミ混合物の化学合成は、米国特許第3,517,050号に記載の
方法によって行われ得、この教示は本明細書中に参考として援用される。本発明
の化合物の合成は、前出の実施例においてさらに記載される。個々のエナンチオ
マーは、当業者に公知であり、そして当業者に使用される従来の手段を用いて、
エナンチオマーのラセミ混合物の分割によって得られ得る。例えば、Jaque
s,J.ら、ENANTIOMERS,RACEMATES,AND RESO
LUTIONS,John Wiley and Sons,New York
(1981)を参照のこと。当業者に公知の他の標準的な分割の方法(単純結晶
化およびクロマトグラフィー分割が挙げられるが、これらに限定されない)もま
た、使用され得る(例えば、STEREOCHEMISTRY OF CARB
ON COMPOUNDS(1962)E.L.Eliel,McGraw H
ill;Lochmuller,J.Chromatography(1975
)113,283−302を参照のこと)。さらに、本発明の化合物(すなわち
、光学的に純粋な異性体)は、酵素的生体触媒分割によって、ラセミ混合物から
調製され得る。酵素的生体触媒分割は、以前に記載されてきた(例えば、米国特
許第5,057,427号および同第5,077,217号を参照のこと。この
開示は、本明細書中で参考として援用される)。エナンチオマーを入手する他の
方法としては、立体特異的合成が挙げられる(例えば、Li,A.J.ら、Ph
arm.Sci.(1997)86:1073−1077を参照のこと)。
い」は、この組成物が、(+)異性体と比較して、ハロフェネートの(−)異性
体を実質的に高い割合で含むことを意味する。好ましい実施形態において、本明
細書中で使用される場合、用語「その(+)立体異性体を実質的に含まない」は
、この組成物が、少なくとも90重量%の(−)異性体および10重量%以下の
(+)異性体を含むことを意味する。より好ましい実施形態において、本明細書
中で使用される場合、用語「その(+)立体異性体を実質的に含まない」は、少
なくとも99重量%の(−)異性体および1重量%以下の(+)異性体を含む組
成物を意味する。最も好ましい実施形態において、用語「実質的にその(+)立
体異性体を含まない」は、99重量%より多くの(−)異性体を含む組成物を意
味する。これらの割合は、組成物中のハロフェネートの総量に基づく。用語「実
質的に光学的に純粋なハロフェネートの(l)異性体」、「実質的に光学的に純
粋な(l)ハロフェネート」、「光学的に純粋なハロフェネートの(l)異性体
」および「光学的に純粋な(l)ハロフェネート」は全て、(−)異性体をいい
、そして上記の量で含まれる。さらに、用語「実質的に光学的に純粋なハロフェ
ネートの(d)異性体」、「実質的に光学的に純粋な(d)ハロフェネート」、
「光学的に純粋なハロフェネートの(d)異性体」および「光学的に純粋な(d
)ハロフェネート」は全て、(+)異性体をいい、そして上記の量で含まれる。
連し、この両方は、同じ現象の基準である。eeの値は0〜100であり、0が
ラセミ体でありそして100が純粋な単一のエナンチオマーである。光学的に9
8%純粋といわれる化合物は、96%eeと記載され得る。
方物」は、種々の賦形剤および重要な成分の混合物を含む薬学的調製物を定義し
、比較的安定な、所望かつ有用な形態の化合物または薬物を提供する。本発明に
ついて、「処方物」は、用語「組成物」の意味に含まれる。本発明の化合物は、
単独で、または所望の標的の治療に依存する1以上のさらなる活性薬剤と組合せ
て使用され得る(例えば、Turner,N.ら、Prog.Drug Res
.(1998)51:33−94;Haffner,S.Diabetes C
are(1998)21:160−178;およびDeFronzo,R.ら、
(編),Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4
を参照のこと)。経口薬剤を用いる組合わせ治療の利点についての多くの研究が
成されている(例えば、Mahler,R.、J.Clin.Endocrin
ol.Metab.(1999)84:1165−71;United Kin
gdom Prospective Diabetes Study Grou
p:UKPDS28,Diabetes Care(1998)21:87−9
2;Bardin,C.W.,(編)、CURRENT THERAPY IN
ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM,第6版(Mo
sby−Year Book,Inc.,St.Louis,Mo.1997)
;Chiasson,J.ら、Ann.Intern.Med.(1994)1
21:928−935;Coniff,R.ら、Clin.Ther.(199
7)19:16−26;Coniff,R.ら、Am.J.Med.(1995
)98:443−451;およびIwamoto,Y.ら、Diabet.Me
d.(1996)13 365−370;Kwiterovich,P.Am.
J.Cardiol(1998)82(12A):3U−17Uを参照のこと)
。これらの研究は、糖尿病および高脂血症の調節が、治療レジメンへの第2の薬
剤の追加によってさらに改善され得ることを示す。組合わせ治療は、式I(また
は式IIあるいは式III)の一般構造を有する化合物、および1以上のさらな
る活性薬剤を含む単一の薬学投薬組成物の投与、ならびに式I(または式IIあ
るいは式III)の化合物およびそれ自身の別々の薬学的投薬組成物における各
活性成分の投与を含む。例えば、式Iの化合物およびHMG−CoAレダクター
ゼインヒビターは、錠剤またはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物、また
は別々の経口投薬処方物において投与され得る各薬剤と一緒に、ヒト被験体に投
与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、式Iの化合物および1以上の
さらなる活性薬剤は、本質的に同じ時に(すなわち、同時に)、または別々のず
らした時(すなわち、経時的に)投与され得る。組合わせ治療は、これらの全て
のレジメンを含むことが理解される。
合併症の発症を防止)し、ここで、式Iの化合物は、以下の活性薬剤の1つ以上
と組合わせて投与される:抗高脂血症剤;血漿HDL惹起剤;コレステロール生
合成インヒビター(例えば、ヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoAレダ
クターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フル
バスタチン(fluvastatin)およびアトルバスタチン(atorva
statin)のようなスタチンともまたいわれる)、HMG−CoAシンター
ゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、またはスクアレンシ
ンセターゼインヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターともまたいわれる
))のような抗コレステロール血症剤;メリナミドのようなアシル−補酵素Aコ
レステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター;プロブコー
ル;ニコチン酸およびその塩ならびにニコチンアミド;β−シトステロールのよ
うなコレステロール吸収インヒビター;コレスチラミン、コレスチポールまたは
架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン
封鎖剤アニオン交換樹脂;LDL(低密度リポタンパク質)レセプターインデュ
ーサー;クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲ
ムフィブリゾール(gemfibrizol)のようなフィブラート;ビタミン
B6(ピリドキシンとしてもまた公知)およびその薬学的に受容可能な塩(例え
ば、HCl塩);ビタミンB12(シアノコバラミンとしてもまた公知);ビタ
ミンB3(ニコチン酸およびニコチンアミド、前出、としてもまた公知);ビタ
ミンCおよびビタミンEのような抗酸化ビタミンならびにβ−カロテン;β−ブ
ロッカー;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;アンジオテンシン変換酵素イ
ンヒビター;ならびにフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト(すなわち、
糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト)の
ような血小板凝集インヒビターならびにアスピリン。上記のように、式Iの化合
物は、1以上のさらなる活性薬剤と組合わせて(例えば、式Iの化合物およびH
MG−CoAレダクターゼインヒビター(例えば、ロバスタチン、シンバスタチ
ンおよびプラバスタチン)ならびにアスピリンの組合わせ、または式Iの化合物
およびHMG−CoAレダクターゼインヒビターならびにβ−ブロッカーの組合
わせで)投与され得る。
ここで、式Iの化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミ
ン、ジエチルプロピオン、マチンドール;フェンフルラミン、デクスフェンフル
ラミン、フェンチラミン(phentiramine)、β3アドレノセプター
アゴニスト剤;シブトラミン(sibutramine)、胃腸のリパーゼイン
ヒビター(例えば、オルリスタット(orlistat))、ならびにレプチン
と組合わせて効率的に使用され得る。他の薬剤が、肥満または肥満関連障害の処
置において使用され、ここで、式Iの化合物は、例えば、ニューロペプチドY、
エンテロスタチン(enterostatin)、コレシトキニン(chole
cytokinin)、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3レセプター、ド
パミンD2レセプター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン関連因子
、ガラニンおよびγアミノ酪酸(GABA)と組合わせて効率的に使用され得る
。
する症状、合併症、および障害の処置)において見られ得、ここで、式Iの化合
物は、例えば、スルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、ア
セトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメ
ピリド(glimepiride)、およびグリピジド)、ビグアニド(例えば
、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン(ciglit
azone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン
(troglitazone)、およびロシグリタゾン(rosiglitaz
one));デヒドロエピアンドロステロン(DHEA、またはその結合スルフ
ェートエステル、DHEA−SO4ともまたいわれる);抗グルココルチコイド
;TNFαインヒビター;α−グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボ
ース、ミグリトール(miglitol)およびボグリボース(voglibo
se))、プラムリンチド(pramlintide)(ヒトホルモンアミリン
の合成アナログ)、他のインスリン分泌促進物質(例えば、レパグリニド(re
paglinide)、グリキドン(gliquidone)、およびナテグリ
ニド(nateglinide))、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬
化症の処置について上記で議論した活性薬剤と組合わせて効率的に使用され得る
。
合併症の処置)において見られ得、ここで、式Iの化合物は、例えば、スタチン
(例えば、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン、プラバ
スタチン、またはシンバスタチン)、例えば、コレスチポールまたはコレスチラ
ミン)、ニコチン酸、プロブコール、βカロテン、ビタミンEまたはビタミンC
と組合わせて効率的に使用され得る。
量は、糖尿病の処置、高脂血症の処置、肥満の処置、トリグリセリドレベルの低
下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパクシツの血漿レベルの惹起
、およびアテローム性動脈硬化症の発達の危険性を処置、予防または減少するた
めに有用な薬学的組成物の調製のために使用され得る。
らなるから選択される1以上の活性薬剤の治療有効量は、上記の処置のために有
用な薬学的組成物の調製のために一緒に使用され得る:抗高脂血症剤;血漿HD
L惹起剤;コレステロール生合成インヒビター(例えば、(HMG)CoAレダ
クターゼインヒビター、HMG−CoAシンターゼインヒビター、スクアレンエ
ポキシダーゼインヒビター、またはスクアレンシンセターゼインヒビター(スク
アレンシンターゼインヒビターともまたいわれる))のような抗コレステロール
血症剤;アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビタ
ー;プロブコール;ニコチン酸およびその塩;ニコチンアミド;コレステロール
吸収インヒビター;胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂;低密度リポタン
パク質レセプターインデューサー;クロフィブラート、フェノフィブラート、お
よびゲムフィブリロジル;ビタミンB6およびその薬学的に受容可能な塩;ビタ
ミンB12;抗酸化ビタミン;β−ブロッカー;アンジオテンシンIIアンタゴ
ニスト;アンジオテンシン変換酵素インヒビター;血小板凝集インヒビター;フ
ィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト;アスピリン;フェンチラミン(ph
entiramine)、β3アドレノセプターアゴニスト;スルホニル尿素、
ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、他の他のインスリン分泌促進物
質、ならびにインスリン。
(例えば、ヒト患者または被験体)に、単独、薬学的に受容可能な塩もしくはそ
の加水分解可能な前駆体の形態、またはこの化合物が治療的有効量で適切なキャ
リアもしくは賦形剤(単数または複数)と混合される薬学的組成物の形態で、送
達または投与され得る。「治療的有効用量」、「治療的有効量」、または交換可
能に、「薬理学的に受容可能な用量」または「薬理学的に受容可能な量」とは、
所望の結果(例えば、2型糖尿病の症状または合併症の軽減)を達成するために
、充分な量の、本発明の化合物、あるいは例えば、本発明の化合物(実質的にそ
の(+)立体異性体を含まない)と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせ
が存在することを意味する。
、治療的投与のための種々の処方物中に組込まれ得る。より詳細には、式I(ま
たは式IIまたは式III)の化合物は、適切な、薬学的に受容可能なキャリア
または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物中に処方され得、そして固体、
半固体、液体または気体の形態の調製物(例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末
、顆粒、糖衣丸、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤およびエー
ロゾル)中に処方され得る。このように、化合物の投与は、種々の方法で達成さ
れ得、これらの方法としては、経口投与、口内投与、直腸投与、非経口投与、腹
腔内投与、皮内投与、経皮投与、気管内投与が挙げられる。さらに、化合物は、
蓄積処方または徐放性処方物で、全身様式よりも局所様式で投与され得る。さら
に,化合物はリポソームで投与され得る。
たはキャリアと共に処方され得、そして錠剤に圧縮され得るか、または都合のよ
い経口投与のためのエリキシルもしくは溶液として処方され得るか、または筋内
経路もしくは静脈内経路により投与され得る。これらの化合物は、経皮的に投与
され得、そして徐放性投薬形態などとして処方され得る。
み合わせて投与され得るか、または他の公知の化合物(上記で議論される)と組
み合わせて使用され得る。薬学的投薬形態において、これらの化合物は、その薬
学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。これらの形態は、加水分解可能な部
分を含み得る。これらの化合物はまた、単独でか、または他の薬学的に活性な化
合物と共に適切に、ならびに他の薬学的に活性な化合物と組合せて使用され得る
。
aceutical Sciences(Mack Publishing C
ompany(1985)Philadelphia,Pa.,第17版)(こ
れは、本明細書中に参考として援用される)に見出される。さらに、ドラッグデ
リバリーの方法の簡単な概論については、Langer,Science(19
90)249:1527−1533(これは、本明細書中に参考として援用され
る)を参照のこと。本明細書中に記載される薬学的組成物は、当業者に公知の様
式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸作製、湿式粉砕、乳化、カプ
セル化、封入(entrapping)または凍結乾燥のプロセスにより、製造
され得る。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、かつ決して限定では
ない。
溶媒(例えば、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂
肪族酸のエステルまたはプロピレングリコール)中に;そして所望されるならば
従来の添加物(例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保
存料)と共に、溶解、懸濁または乳化させることにより、調製物中に処方され得
る。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合性の
緩衝液(例えば、ハンクス液、リンガー液)、または生理食塩水緩衝液中に処方
され得る。経粘膜(transmucosal)投与については、透過されるバ
リアに適切な浸透剤が、処方物中に使用される。このような浸透剤は、当該分野
で一般に公知である。
周知の薬学的に受容可能なキャリアと組合せることにより、容易に処方され得る
。このようなキャリアは、処置される患者による経口摂取のための、錠剤、丸剤
、糖衣丸、カプセル、エマルジョン、親油性懸濁液および親水性懸濁液、液体、
ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして化合物が処方されることを可能に
する。経口使用のための薬学的調製物は、適切な補助剤(auxiliary)
を添加した後、化合物を固体賦形剤と混合し、必要に応じて得られた混合物をす
りつぶし、そして顆粒の混合物を加工して、所望される場合、錠剤または糖衣丸
のコアを得ることにより得られ得る。適切な賦形剤は、詳細には、糖(ラクトー
ス、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む)のようなフィラー
;セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、および/またはポリビニルピロリドン(PVP))である。所望される場
合、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もし
くはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)が、添加され得る。
縮糖溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じてアラビアゴム、滑石、ポリビ
ニルピロリドン、カルボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコ
ール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒また
は溶媒混合物を含み得る。染料または色素は、同定のため、または活性化合物用
量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣コーティングに添加
され得る。
みばめカプセル、ならびにゼラチンから作製された軟らかい、密封されたカプセ
ルおよびグリセロールまたはソルビトールのような柔軟剤が挙げられる。押し込
みばめカプセルは、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、お
よび/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、そして必
要に応じて安定剤との混合物中の活性成分を含み得る。柔らかいカプセルにおい
て、活性化合物は、適切な液体(例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体
ポリエチレングリコール)中に溶解され得るか、または懸濁され得る。さらに、
安定剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適
切な用量であるべきである。
形態をとり得る。
体(例えば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体)とを使用して、加圧
パックもしくは噴霧器からのエーロゾルスプレーとして現れる(present
ation)の形態で都合よく送達されるか、または噴霧体を含まない乾燥粉末
吸入器から送達される。加圧エーロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送
達するための弁を提供することにより決定され得る。吸入器または注入器で使用
するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラ
クトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで処方され
得る。
ために処方され得る。注射のための処方物は、添加される保存薬を含む単位用量
形態(例えば、アンプルまたは複数回用量コンテナ)で与えられる。組成物は、
油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような
形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような処方剤(f
ormulator agent)を含み得る。
。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。
適切は親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレ
イン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソ
ームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加する物質(例えば、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン)
を含み得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶
解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含み得る。あるいは、活
性成分は、適切なビヒクル(例えば、滅菌無発熱因子水)と共に使用前に構成す
るための粉末形態であり得る。
ールまたは他のグリセリド(これら全ては、体温で溶融するが、室温で固化する
)のような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または貯留浣腸のような直腸組成物で処
方され得る。
得る。このような長期作用処方物は、移植(例えば、皮下または筋内)により投
与され得るか、または筋内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は
、適切なポリマー材料または疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョ
ン)もしくはイオン交換樹脂と共に処方され得るか、または緩やかに溶解する誘
導体(例えば、緩やかに溶解する塩)として処方され得る。
ムおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたはキャリアの周
知の例である。現在好ましい実施形態において、長期循環(すなわち、ステルス
)リポソームが使用され得る。このようなリポソームは、Woodleら,米国
特許第5,013,556号(その教示は、本明細書に参考として援用される)
に一般的に記載される。本発明の化合物はまた、制御された放出手段および/ま
たは米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,5
36,809号;同第3,598,123号;および同第4,008,719号
(これらの開示は、本明細書に参考として援用される)に記載されるような送達
デバイスにより投与され得る。
毒性という犠牲を払うが、使用され得る。さらに、化合物は、徐放系(例えば、
治療的薬剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス)を使用して送達
され得る。種々の型の徐放性材料が確立され、そして当業者に周知である。徐放
性カプセルは、その化学的性質に依存して、数時間から100日間にわたるまで
の間に化合物を放出する。
る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチ
レングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
れる組成物を含む。当然、投与される組成物の量は、処置される被験体、被験体
の体重、苦痛の重篤度、投与の様式および処方する医師の判断に依存する。有効
量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を考慮して、当業者の能力の
範囲内である。
細胞培養アッセイまたは動物モデルから最初に推定され得る。
物または実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば、LD50(集団の
50%が死亡する用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効な用
量)を決定することにより決定され得る。毒性と治療的効果との間の用量比は、
治療的指標であり、そしてLD50とED50との間の比として表され得る。高治療
指標を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養物アッセイおよび動物研究から
得られたデータは、ヒトにおける使用について毒性でない用量範囲を処方する際
に使用され得る。このような化合物の用量は、好ましくは毒性をほとんどまたは
全く有さないED50を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、使用される投薬形
態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で変化し得る。正確な処方
、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択され得る
(例えば、Finglら、1975、「The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics」第1章を参照のこと)。
置される疾患、哺乳動物種、および投与の特定の様式に依存して変化する。しか
し、一般的指針として、本発明の化合物のための適切な単位用量は、例えば、好
ましくは100mg〜約3000mgの活性化合物を含み得る。好ましい単位用
量は、500mg〜約1500mgの間である、より好ましい単位用量は、50
0〜約1000mgの間である。このような単位用量は、一日あたり1回より多
い回数(例えば、一日に2回、3回、4回、5回または6回)で投与され得るが
、好ましくは、70kgの成人について合計の一日の用量が、投与あたり被験体
の体重1kgについて0.1〜約250mgの範囲になるように、一日に付き1
回または2回投与され得る。好ましい用量は、投与あたり被験体の体重1kgに
つき5〜約250mgであり、このような治療は、数週間または数か月およびい
くつかの場合では長年にわたり得る。しかし、任意の特定の患者についての特定
の用量レベルは、当該領域における当業者に十分理解されるように、利用される
特定の化合物の活性;処置される個体の年齢、体重、全体的な健康、性別および
食事;投与の時間および経路;排出速度;以前に投与された他の薬物;ならびに
治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存する。
1500mgの錠剤、または一日に1回摂取され、そして比例して高い含量の活
性成分を含む1つの時間−放出性カプセルまたは錠剤であり得る。時間−放出効
果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧によりゆっくりと放出され
るカプセル、または制御放出の任意の他の公知の手段により、得られ得る。
が必要となり得る。さらに、臨床医または処置する医師は、個々の患者の応答に
関連して、いつどのように治療を中断、調節、または終結するかを理解する。
良い合成を可能にするために保護基の使用を必要とし得る。保護基は、Gree
ne,T.W.ら,Protective Groups in Organi
c Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,1
991を参照して選択され得る。ブロッキング基は、容易に除去される。すなわ
ち、ブロッキング基は、所望される場合、分子の残りの部分の切断または他の崩
壊を引き起こさない手順により除去され得る。このような手順としては、化学的
加水分解および酵素的加水分解、穏かな条件下での化学的還元剤または酸化剤で
の処理、フッ化物イオンでの処理、遷移金属触媒および求核剤での処理、ならび
に触媒水素化が挙げられる。
−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、t
−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボ
ニル、t−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカル
ボニル、およびアリルオキシカルボニルである。適切なカルボキシル保護基の例
は、ベンズヒドリル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、2−ナフチル
メチル、アリル、2−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル
、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル
、2−(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p−メトキシベンジル、アセ
トニル、p−メトキシフェニル、4−ピリジルメチルおよびt−ブチルである。
(そして実施例においてさらに記載される)。
換される。置換フェニル酢酸は、活性化酸誘導体(例えば、酸塩化物)に変換さ
れ、次いでα−炭素においてハロゲン化され、そしてアルコールでエステル化さ
れる。ハロゲン化エステルは、置換フェノール(例えば、3−トリフルオロメチ
ルフェノール)で処理されて、アリールエーテルを与え、これが加水分解されて
カルボン酸誘導体を形成する。この酸誘導体は、活性化酸誘導体に変換されて、
続いて求核剤(例えば、N−アセチルエタノールアミン)で処理されて所望の生
成物を与える。
部物)に変換され、次いでα−炭素においてハロゲン化される。分子の活性化酸
部分は、求核剤(例えば、N−アセチルエタノールアミン)と反応して保護され
た酸を与える。ハロゲン化され、保護された酸は、置換フェノール(例えば、3
−トリフルオロメチルフェノール)で処理されて所望の生成物を与える。
一のエナンチオマー形態の反応物または試薬または触媒を使用することにより調
製され得るか、あるいは、上記および実施例において議論される従来の方法によ
り立体異性体の混合物を分割することにより調製され得る。いくつかの好ましい
方法としては、微生物分割、キラルな酸またはキラルな塩基で形成されるジアス
テレオマーの塩の分割、およびキラルな支持体を使用するクロマトグラフィーが
挙げられる。
式IIまたは式IIIの化合物を含むキットを提供する。この単位用量を含む容
器に加えて、2型糖尿病に関連する症状および合併症を軽減する際、ならびに高
脂血症および尿酸過剰血症を軽減する際の、薬物の使用および付随する効果を記
載する情報パッケージ挿入物がある。好ましい化合物および単位用量は、本明細
書中上記に記載される化合物および単位用量である。
されるプロセスを用いて以下の実施例から容易に調製され得る。
する。
いくらかの市販の供給元(例えば、AldrichおよびFluka)から容易
に入手可能である。
5−LのMorton反応装置を、気体洗浄装置を通して通風し、そしてこの反
応装置にp−クロロフェニル酢酸(720gm、4.2mol)およびSOCl 2 (390ml、630gm、5.3mol)を装填する。反応を撹拌し、加熱
し、そして55°±5°に1時間維持した。次いで、ブロミン(220ml、6
70gm、5.3mol)を20分かけて添加し、そして55°±5°にて16
時間撹拌した。温度を、80℃まで7時間かけて上昇させ、次いで、氷水浴中で
9℃まで冷却した。次いで、メタノール(2.0L、1.6kg、49.4mo
l)を、注意深く添加した。溶媒を除去して1.28kg秤量の2つの液体を得
た。これらを0.84Lの水および2.1Lのエーテルの混合物中に溶解しそし
て分離させた。有機相を0.78Lの25%(w:w)NaCl水溶液で1回洗
浄し0.13kgのMgSO4で乾燥した。これをWhatman#1濾紙を通
して濾過し、そして溶媒を除去して0.985kgのオレンジ色の液体を得た。
プロトンNMRは、これが80%の生成物でありかつ19%の非臭素化エステル
であることを示した。HPLCは、82%の生成物および18%の非臭素化エス
テルを示した。HPLCをZorbax SB−C8カラム(250×4.6m
mおよび5μ粒子サイズを有する)上で30℃にて実行した。流動性相は、60
:40(v:v)のアセトニトリル:0.1% H3PO4で1.5ml/分であ
った。検出を210nmで行った。1μlの注入したサンプルを、10mg/m
lの濃度にてアセトニトリル中に溶解した。生成物は、5分の保持時間を有し、
そして非臭素化エステルの保持時間は、3.8分であった。この粗生成物を、減
圧蒸留により精製し、84%の収率で96%の純度の生成物を得た。生成物のプ
ロトンNMR(CDCl3、300MHz)は、以下のシフトを示した:3.7
9(s,3H)ppm、5.32(s,1H)ppmおよび7.20−7.55
(m,4H)ppm。
ノキシ)アセテートの調製に関する。
様であり、カリウムt−ブトキシドを、ナトリウムメトキシドの代わりに使用し
て対応するメチルエステルの生成を妨げた。オーバーヘッドスターラー、針状温
度検出器および添加漏斗を備えた5−Lの反応装置に、窒素雰囲気下で、メチル
ブロモ−(4−クロロフェニル)−アセテート(830mg、3.0mol)お
よびTHF(600ml)を装填した。反応装置を氷水浴中で14°±3°まで
冷却し、次いで、1.0Mのカリウムt−ブトキシドのTHF溶液(3.1L、
3.1mol)中のトリフルオロメチル−m−クレゾール(530mg、3.3
mol)の同様に冷却した溶液を添加した。反応は、発熱して進行し、代表的温
度上昇は、25℃を超え、そして添加を制御して15°±2°の温度を維持し、
そして周囲温度で2時間撹拌した。HPLCを、Zorbax SB−C8カラ
ム(250×4.6mmおよび5μ粒子サイズを有する)上で30℃にて実行し
た。流動性相は、60:40(v:v)のアセトニトリル:0.1% H3PO4 で1.5ml/分であった。検出を210nmで行った。1μlの注入したサン
プルを、アセトニトリル中に10mg/mlの濃度で溶解した。生成物は、9.
6分の保持時間を有し、出発エステルは、5.0分で溶出し、フェノールは、3
.0分で溶出し、そして非臭素化エステルは、3.8分で溶出した。溶媒をロー
タリーエバポレーターを用いて除去して黄色のスラッシュを得、これを4.0L
の水および12.0Lのエーテルの混合物中に溶解した。この混合物を分離し、
そして有機相を、1.6Lの5%(w:w)NaOH続いて1.6Lの水そして
最終的に1.6Lの25%(w:w)NaCl水で1回洗浄した。有機相を0.
32kgのMgSO4で乾燥し、そしてWhatman #1濾紙を通して濾過
した。溶媒を除去して1.0kgの湿ったオフホワイトの結晶を得た。これを1
.0Lのメチルシクロヘキサン中に75℃にて溶解し次いで20℃まで冷却する
ことによってロータリーエバポレーター上で再結晶した。結晶をWhatman
n #1濾紙を通して濾過し、そして冷(15℃)メチルシクロヘキサンの0.
25Lづつで3回洗浄した。湿った生成物(0.97kg)を一晩乾燥し、0.
81kgの98%純度の純粋な生成物を得た。これは、79%の収率に対応する
。生成物のプロトンNMR(CDCl3、300MHz)は、以下のシフトを示
す:3.75(s,3H)、5.63(s,1H)および7.05−7.55(
m,8H)。
−酢酸の調製に関する。
2−LのMorton反応装置に、メチル 4−クロロフェニル−(3−トリフ
ルオロメチルフェノキシ)−アセテート(810gm、2.3mol)および無
水エタノール(5.8L)を装填し、そして57℃まで撹拌しながら加熱して固
体を溶解させた。0.98Lの水中のKOH(520gm、9.3mol)の溶
液を添加した。この溶液を30分還流し、そして溶媒をロータリーエバポレータ
ーにより除去し、2つのほとんど無色の液体の混合物(2.03kg)を得た。
これらを水(16L)中に溶解し、そして16gmの中性Noritで処理し、
次いでWhatman#1濾紙上で維持された滴虫土のパッドを通して濾過した
。濾過のpHを、3M HClの2.75L(8.25mol)の総量を添加す
ることによって最初の範囲の13から1〜2の範囲まで低下させた。酸の最初の
2.30Lの添加の後、非常に粘着性の固体が形成し、そしてエーテル(7L)
をこの時点で添加した。2層を分離し、そして有機層をMgSO4(230g)
で乾燥し、そしてWhatman#1濾紙を通して濾過した。次いで、この溶媒
を除去して0.85kgの水−白色のシロップを得た。次いで、この物質を、メ
チルシクロヘキサン(800ml)を添加しかつ18℃まで低回転で冷却するこ
とによってロータリーエバポレーター上で再結晶した。次いで、温度を5℃まで
下げ、結晶を濾過し、そして冷(0℃)メチルシクロへキサンの0.10Lずつ
で5回洗浄して0.59kgの湿った結晶を得た。湿った結晶を乾燥して0.4
8kg(62%収率)の生成物を得た。p−クロロフェニル酢酸を、プロトンN
MRにおいて検出しなかった。生成物のNMR(CDCl3、300MHz)は
、以下のシフトを示す:5.65(s,1H)、7.02−7.58(m,8H
)および10.6(s,1H)。
酢酸の分割されたエナンチオマーの調製に関する。
ロフェニル−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸(350gm、1
.06mol)およびイソプロパノール(4.0L)を装填し、そして65°±
3°まで加熱した。イソプロパノール(2.0L)中の(−)シンコニジン(3
00gm、1.02mol)のスラリーを添加し、すべての固体をリンスして反
応装置に添加し、0.8Lのイソプロパノールを添加した。温度は、65℃から
56℃まで低下し、そして透明な有機溶液が、最終的に形成し、そしてこの混合
物を55°±5°にて2時間維持した。微細な結晶をWhatman #1濾紙
を通じた濾過によって収集し、0.7Lの温かい(55℃)イソプロパノールで
1回洗浄した。結晶を12.6−Lの減圧オーブン中で5LPMの窒素流の下で
周囲温度にて16時間乾燥した。乾燥固体は、0.37kgの重量であり、そし
て80%のエナンチオマー過剰率(ee)の(+)エナンチオマーを有した。エ
ナンチオマー過剰率を250×4.6mmのR,R−WhelkO−1カラムを
用いるHPLCによって周囲温度にて決定した。注入したサンプルは、エタノー
ル中の2mg/mlのサンプルの20μlの溶液であった。このカラムを95:
5:0.4のヘキサン:イソプロパノール:酢酸で1ml/分の流れで溶出した
。検出を210nmで行った。(+)エナンチオマーは、7〜8分で溶出し、そ
して(−)エナンチオマーは、11〜13分で溶出した。母液体は第2のクロッ
プを生じ、これをほとんどすぐに濾過し、洗浄し、そして乾燥して0.06kg
の塩(90%eeの(−)エナンチオマーを有する)を得た。同様に、それぞれ
0.03kg、0.03kgおよび0.7kgの重量の第3、第4および第5の
クロップを得た;(−)エナンチオマー過剰率は、それぞれ88%、89%およ
び92%であった。
2L)の混合物から再結晶した。この混合物を、オーバーヘッド撹拌をしながら
加熱して溶解し、周囲温度にて16時間冷却し、濾過し、そして5:1(v:v
)のエタノール:メタノールの0.20Lで2回洗浄した。この結晶を乾燥して
0.24kgの(+)エナンチオマー(97%のeeを有する)を得た。これは
、この異性体の80%の回収率に対応する。分割した塩を、オーバーヘッド撹拌
をしながらエーテル(6.5L)および水(4.0L)の混合物中に懸濁した。
pHを、水(2.5L)中の濃H2SO4(0.13L)の溶液を用いてpH指標
ストリップ法によって測定されるように、0〜1まで低下した。この相を分離し
て、そして有機相を6.5Lの水一部ずつを用いて2回洗浄した。エーテル(1
.9L)を添加し、そして有機層を6.5Lの水でもう1回洗浄した。最終の分
離の後、0.1Lの25%(w:w)のNaCl水溶液を添加して任意の軽微な
エマルジョンを一掃した。生成物を0.19kgのMgSO4で乾燥し、濾過し
、そして溶媒を除去して0.13kgの水−白色シロップを得、これを冷却によ
り凝固させた。これは、生成物の97%の回収に対応し、95%eeの(+)エ
ナンチオマーを有した。[α]D+5.814°(c=0.069(メチルアル
コール中)。
晶した。この混合物を加熱してほとんどすべての固体を溶解し、そして高速濾過
して不溶な固体を除去した。次いで、この混合物を周囲温度にて16時間撹拌し
ながら冷却し、濾過し、洗浄し、そして乾燥して0.16kgの(−)エナンチ
オマー(97%のeeを有する)を得た。これは、この異性体の49%の回収率
に対応する。この酸の(−)エナンチオマーを、(+)酸についての上記と同様
な様式で単離した。分割した塩を、エーテルおよび水中に懸濁し、pHを濃H2
SO4で低下させ、そして生成物を有機相中で抽出した。
アセチルクロリドの調製)
デンサを備えた、気体スクラバーに経路を決められた2−Lのエバポレーション
フラスコに、(−)4−クロロフェニルー(3−トリフルオロメチルフェノキシ
)−酢酸(143g、0.42mol(97%純度に基づく))およびCHCl 3 (170ml)を装填し、そして溶解するために沸騰するまで加熱してた。S
OCl2(38ml、62.1gm、0.52mol)を添加した。混合物を4
.5時間加熱還流し(68℃最終)、次いで、揮発物を除去して151gの黄色
の濁った液体(103%の見かけ上の収率)を得た。この物質をさらなる精製な
しで次の工程で使用した。
アセチルクロリドの調製)
デンサを備えた、気体スクラバーに経路を決められた3−Lのエバポレーション
フラスコに、(+)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ
)−酢酸(131g、0.37mol)およびCHCl3(152ml)を装填
し、溶解するために沸騰するまで加熱した。SOCl2(35ml、56.5g
、0.48mol)を添加した。混合物を4時間加熱還流し(70℃最終)、次
いで、揮発物を除去して139gの液体を得た。この物質をさらなる精製なしで
次の工程で使用した。
オロメチルフェノキシ)−アセテートの調製)
雰囲気下でかつ氷水中で、DMF(420ml)、ピリジン(37ml、36g
、0.46mol)およびN−アセトエタノールアミン(39ml、43g、0
.42mol)を装填した。この混合物を0℃〜5℃まで冷却し、そして粗(−
)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセチルクロ
リド(151gm、0.42mol(以前の工程の100%収率に基づく))の
エーテル(170ml)溶液を、40分にわたって添加して、針状温度計を13
℃より下に保った。混合物を周囲温度にて16時間撹拌し、そして水(960m
l)続いて酢酸エチル(630ml)を添加することによって溶解した。水の添
加は発熱的に進行させて、温度を24°〜34°に上昇させた。酢酸エチルの添
加により、30℃まで温度が低下した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル(
125ml)で1回抽出した。合わせた有機層を7%(w:w)NaHCO3(
125ml)で1回抽出し、そして水60mlずつで5回洗浄し、次いで、25
%(w:w)のNaCl水溶液の60mlずつで2回洗浄した。生成物をMgS
O4(42g)で乾燥し、そしてWhatman #1濾紙を通して濾過した。
溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、160gの黄色のシロップを
得た。これは、プロトンNMRに基づいて80%収率に対応し、87%の生成物
、8%のEtOAc、4%の非臭素化アミド、および1%のDMFを示す。この
シロップを周囲温度にてMTBE(225ml)中に溶解し、そして凍結した(
−15℃)85%のヘキサン(400ml)を撹拌しながら添加した。2つの液
体が形成し、次いで結晶化し、次いで、この混合物は、固体を形成した。固体の
塊を、Whatman #1を実装したBuchner漏斗上でスクラップし、
収集し、そして1:1(v:v)のMTBE:ヘキサンの100mlずつで3回
洗浄し、312gの湿った生成物を得た。これを127gmまで乾燥すると、7
3%の収率に対応した。
オロメチルフェノキシ)−アセテートの調製)
雰囲気下でかつ氷水中で、DMF(365ml)、ピリジン(33ml、32.
3g、0.41mol)およびN−アセトエタノールアミン(34ml、38.
1g、0.37mol)を装填した。この混合物を0℃〜5℃まで冷却し、粗(
+)4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセチルク
ロリド(139gm、0.37mol(以前の工程の100%収率に基づく))
のエーテル(155ml)溶液を、針状温度計を13℃以下に維持するために2
5分の期間にわたって添加した。この混合物を周囲温度にて40時間撹拌し、そ
して水(850ml)続いて酢酸エチル(550ml)を添加することによって
溶解した。水の添加は発熱的に進行させて、温度を24°〜34°に上昇させた
。酢酸エチルの添加により、30℃まで温度が低下した。層を分離し、そして水
相を酢酸エチル(110ml)で1回抽出した。合わせた有機層を水55mlず
つで5回洗浄し、次いで、25%(w:w)のNaCl水溶液の55mlずつで
5回洗浄し、MgSO4(30g)で乾燥し、そしてWhatman #1濾紙
を通して濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、168g
の黄色液体を得た。これは、プロトンNMRに基づいて86%収率に対応し、7
9%の生成物、9%のEtOAc、8%の非臭素化アミド、および4%のDMF
を示す。この生成物を周囲温度にてMTBE(225ml)中に溶解し、−15
°にて1.4時間冷却し、200mlの85%のヘキサンを添加し、次いで1時
間冷蔵することによって800mlのビーカー中で結晶化させた。固体の塊を、
Whatman #1を実装したBuchner漏斗上でスクラップし、収集し
、そして1:1(v:v)のMTBE:ヘキサン(100ml)で1回洗浄し、
201gの湿った生成物を得た。この生成物を窒素流の下で乾燥し、そしてオー
バーヘッドスターラーを用いて85%のヘキサン(700ml)を用いて粉砕し
た。この物質を濾過し、そして乾燥して87gmの生成物を得た。[α]D+2
.769°(c.=0.048(メチルアルコール中))。[α]D−2.71
6°(c.=0.049(メチルアルコール中))。(+)および(−)エナン
チオマーをまた、250×4.6mm、R,R−WhelkO−1カラムを用い
るHPLCによって周囲温度にて分析した。注入したサンプルは、エタノール中
の2mg/mlの溶液の20μlであった。カラムを60:40のイソプロパノ
ール:ヘキサンを用いて1ml/分の流れにて溶出した。検出を220nmで行
った。(+)エナンチオマーは、5.0〜5.2分で溶出し、そして(−)エナ
ンチオマーは、5.7〜5.9分で溶出した。
C9)の阻害に関する。
NADPH)を、試験化合物の使用および使用なしの両方で37℃にてプール
したヒト肝臓ミクロソーム(0.6mgタンパク質/ml)中で60分にわたっ
てアッセイした。ラセミハロフェニル酸(halofenic acid)、(
−)ハロフェニル酸および(+)ハロフェニル酸を試験した(0.25μM〜4
0μM)。図1中に示されるように、ラセミハロフェニル酸は、ヒト肝臓ミクロ
ソームにおけるCYP2C9媒介トルブタミドヒドロキシル化活性を0.45μ
Mの明白なIC50を用いて阻害した。実質的な差異を、ハロフェニル酸のエナン
チオマーのCYP2C9を阻害する能力において留意した。(+)ハロフェニル
酸は、0.22μMの明らかなIC50を有した。一方で、(−)ハロフェニル酸
は、3.6μMの明らかなIC50を伴なって、ほとんど20倍のより低い能力で
あった。
る。
kson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から
購入した。動物を22℃および50%の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し
(4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌および水の食物を
自由に与えて維持した。処理の前に、血液を各動物の尾静脈から収集した。30
0と500mg/dlとの間の非絶食血漿グルコースを有したマウスを使用した
。平均グルコースレベルが研究の開始において各群において等価であるように分
配した各処理群は、10匹のマウスからなった。マウスをビヒクル、ラセミハロ
フェネート(250mg/kg)、(−)ハロフェネート(250mg/kg)
または(+)ハロフェネート(250mg/kg)のいずれかを用いて胃管栄養
法により1回経口的に投薬した。すべての化合物を、ジメチルスルホキシド(D
MSO)、1%(v/v)tween80および2.7%(w/v)メチルセル
ロースを含む液体処方物中に送達した。胃管栄養法容量は、10ml/kgであ
った。血液サンプルを、投薬の1.5、3、4.5、6、7.5、9および24
時間後に採取し、そして血漿グルコースについて分析した。血漿グルコース濃度
を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemcal Co,St.L
ouis,MO,USA)を用いて比色分析的に決定した。群の間の有意差(ビ
ヒクル処理群に対する薬物処理群の比較または薬物処理群の間の比較における)
を、Studentの独立t検定を用いて評価した。
を有する時点のほとんどにおいて血漿グルコース濃度を有意に減少した。(−)
ハロフェネートは、1.5時間と同程度に早い時間にて血漿グルコース減少を示
し、そして3時間においてそのピーク活性に到達した。血漿グルコース濃度は、
24時間まで低いままであった。(+)ハロフェネートは、4.5時間まで有意
な活性を示さず、そしてピーク活性は、7.5時間であった。血漿グルコースは
、後で反跳するように出発した。3時間の時点および24時間の時点においてハ
ロフェネートの(−)エナンチオマーと(+)エナンチオマーとの間の有意差が
あった。(−)ハロフェネートの活性は、より迅速に開始し、そしてより長く持
続した。
son Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購
入した。動物を22℃および50%の相対湿度にて標準実験室条件下で飼育し(
4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌および水の食物を自
由に与えて維持した。処理の前に、血液を各動物の尾静脈から収集した。300
と500mg/dlとの間の非絶食血漿グルコースを有したマウスを使用した。
平均グルコースレベルが研究の開始において各群において等価であるように分配
した各処理群は、10匹のマウスからなった。マウスをビヒクル、ラセミハロフ
ェネート(250mg/kg)、(−)ハロフェネート(125および250m
g/kg)または(+)ハロフェネート(125および250mg/kg)のい
ずれかを用いて胃管栄養法により1回経口的に投薬した。ラセミハロフェネート
を2.7%(w/v)メチルセルロース中に送達し、そして(−)エナンチオマ
ーおよび(+)エナンチオマーを、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DM
SO)、1%(v/v)tween80および2.7%(w/v)メチルセルロ
ースを含む液体処方物中に送達した。胃管栄養法容量は、10ml/kgであっ
た。血液サンプルを、第1投薬の3、6、27、30および120時間後に摂取
し、そして血漿グルコースおよびインスリンについて分析した。動物を120時
間のサンプリングの前に、一晩(14時間)絶食させた。血漿グルコース濃度を
、グルコースオキシダーゼ法(Sigma Chemcal Co,St.Lo
uis,MO,USA)を用いて比色分析的に決定した。血漿インスリン濃度を
、Linco Research Inc.(St.Charles,MO,U
SA)からのラットインスリンRIAキットを用ることにより決定した。群間の
有意差(ビヒクル処理に対する薬物処理の比較における)を、Studentの
独立t検定を用いて評価した。
にて血漿グルコース濃度を有意に減少させた。(−)ハロフェネートは、両方の
投薬レベルにおいて、6、27および30時間における血漿グルコース濃度は有
意に低下した。高用量(250mg/kg)はまた、3時間において活性であっ
た。(+)ハロフェネートは、125mg/kgにて、6および27時間におい
て血漿グルコース減少を示し、ここで、250mg/kgにおいて、低下した血
漿グルコース濃度を、3、6、27および30時間において観測した。血漿イン
スリンレベルを図4中に示す。ラセミハロフェネートは、6および27時間にお
いてインスリンを有意に減少させた。血漿インスリンは、両方の用量において2
7時間にて(−)ハロフェネート群で有意に減少され、そして250mg/kg
/日で処理した動物において30時間で有意に減少された。(+)ハロフェネー
トは、両方用量において27および30時間にてインスリンを有意に減少した。
125mg/kg/日において、有意な減少をまた、6時間後にも観測した。一
晩(120時間)絶食させた後、すべての処理は、血漿グルコース濃度を有意に
減少させた(図5)。血漿インスリンは、125mg/kg/日において、(+
)ハロフェネートを除くすべてのハロフェネート処理群において有意に減少され
た(図6)。
寛容減損における改善に関する。
iver)を、標準的な実験条件下で、22℃でそして50%の相対湿度で飼育
し(2〜3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯類餌の食餌および水を
自由に摂らせて維持した。処置の前に、ラットを、体重に基づいて6つの群に割
り当てた。各処置群は、8匹のラットからなっていた。ラットに、ビヒクル、ラ
セミ体ハロフェネート(100mg/kg)、(−)ハロフェネート(50mg
/kgもしくは100mg/kg)または(+)ハロフェネート(50mg/k
gもしくは100mg/kg)のいずれかを胃管栄養法によって1回経口投与し
た。全ての化合物を、5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%
(v/v)tween 80および2.7%(w/v)メチルセルロースを含ん
だ液体処方物中で送達した。胃管栄養法容量は10ml/kgであった。全ての
ラットに、処置の5.5時間後および血液の採取の4時間に経口グルコース負荷
(1.9g/kg)を与えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のためにグ
ルコース負荷の0、15、30、60、90、120および180分間後に採取
した。ビヒクル群、(−)ハロフェネート(50mg/kg)群および(+)ハ
ロフェネート(50mg/kg)群を、5日間のそれぞれの処置の毎日の胃管栄
養法の後にインスリン負荷に供した。5日目に、ラットに、静脈内インスリン(
0.75U/kg)を最後の用量の5.5時間後および血液採取の4時間後で与
えた。血液サンプルを、血漿グルコース測定のために、インスリン注射の3、6
、9、12、15および18分後に採取した。血漿グルコース濃度を、グルコー
スオキシダーゼ法(Sigma Chemical Co,St.Louis,
Mo.,U.S.A.)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬
物処置をビヒクル処置に対して比較するかまたは薬物処置間で比較する)を、S
tudent独立t検定を用いて評価した。
トは、ハロフェネートでの処置後に、グルコース負荷後に、より低い血漿グルコ
ースレベルを有した。(−)ハロフェネートは、グルコースを低下させる際に最
も有効であり、そしてラセミ化合物または(+)エナンチオマーよりも長く持続
する効果を有した。図7Bは、全ての処置群について増分曲線下面積(AUC)
を示す。(−)ハロフェネートで処置した動物は、ビヒクル処置コントロールと
比較して、グルコース面積において有意な減少を示した。AUCはラセミ化合物
または(+)ハロフェネートで処置した群において減少したが、その効果は、(
−)ハロフェネート処置ラットにおけるほど大きくなく、そして差は統計学的に
有意でなかった。
おける低下をモニタリングすることによって評価した。この直線の傾きは、試験
動物のインスリン感受性の直接的な指標である。図8に示すように、インスリン
感受性は、(−)ハロフェネートでの5日間の処置後に、ビヒクル処置コントロ
ール(p<0.01)および(+)ハロフェネートで処置した動物(p<0.0
5)と比較して有意に改善された。(+)ハロフェネートでの処置は、ビヒクル
処置コントロール(p=0.083)とは有意には異ならない、インスリン感受
性に対して小さな効果を有した。(−)ハロフェネートでの処置は、グルコース
寛容減損およびインスリン抵抗性の充分に樹立されたモデルであるZucker
脂肪ラットにおいてインスリン抵抗性を実質的に減少させた。
ratories(Indianapolis,IN)から入手した。ビヒクル
またはハロフェネートのエナンチオマーを、74日齢で開始して毎日のベースで
経口胃管栄養法によって投与した。最初の血液サンプルを、分析のために処置の
1日前および処置プロトコルにおける示した時点で入手した。血液を、標準的な
技術によって血漿トリグリセリドおよびコレステロールについて分析した。
Bに示すように、血漿コレステロールにおける有意な減少は、(−)ハロフェネ
ートで処置した動物においてのみ、7日間の処置後および13日間の処置後に示
された。実験IIでは、107日齢の動物に、ハロフェネートの(−)および(
+)のエナンチオマーの12.5mg/kg/日または37.5mg/kg/日
のいずれかの日用量を与えた。図10Aおよび図10Bに示すように、血漿コレ
ステロールは、高用量の(+)ハロフェネートでの7日間の処置後に有意に低か
ったが14日間の処置後には低くなかった。対照的に、低用量での(−)ハロフ
ェネートについては、コレステロールにおける有意な減少が7日後に観察された
。高用量では、血漿コレステロールにおけるずっと大きな低下が示され、この低
下は、7日間の処置後および14日間の処置後の両方で明らかであった。図11
Aおよび図11Bに示すように、血漿トリグリセリドにおける有意な減少もまた
、高用量で、処置の7日後に示され、この減少は、ハロフェネートの(−)エナ
ンチオマーで処置された動物において規模がより大きかった。
ログのグルコース低下活性に関する。
kson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から
購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20
%相対湿度で飼育し(4〜5マウス/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物
餌の食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、各動物の尾静脈から
血液を採取した。250mg/dlと500mg/dlとの間の非絶食血漿グル
コースレベルを有するマウスを用いた。各処置群は、平均グルコースレベルが研
究開始時に各群において等しいように分布させた8〜10匹のマウスからなって
いた。マウスに、ビヒクル、(−)ハロフェニル酸、(±)アナログ14、29
、33、34、35、36、37もしくは38を125mg/kgで、または(
−)アナログ29、36、37もしくは38を150mg/kgでのいずれかで
1日1回1〜3日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、5
%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween
80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した
。胃管栄養法容量は10ml/kgであった。血液サンプルを各用量の6時間後
に採取し、そして血漿グルコースについて分析した。食物摂取および体重を毎日
測定した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Sigma C
hemical Co,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によ
って決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を
、Student独立t検定を用いて評価した。
用量の(−)ハロフェニル酸は、6時間で血漿グルコース濃度を有意に減少させ
た。アナログ14は、6時間、30時間および54時間で血漿グルコース濃度を
有意に低下させた。アナログ33は、6時間および54時間で血漿グルコース濃
度を有意に低下させた。アナログ29および38は、6時間、30時間および5
4時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ35および36は、
30時間および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。アナログ3
7は、54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。単回用量の(−)ア
ナログ29、36、37および38は、6時間で血漿グルコース濃度を有意に減
少させた。化合物処置は、動物の食物摂取および体重には影響を与えなかった。
間の比較に関する。
.(Indianapolis,IN)から購入した。動物を、標準的な実験条
件下で、22±3℃の温度でおよび50±20%相対湿度で飼育し(3ラット/
ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌の食餌および水を自由に摂らせて維
持した。処置の前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。200mg/dLと
500mg/dLとの間の4時間絶食血漿グルコースレベルを有するラットを用
いた。各処置群は、平均グルコースレベルが研究開始時に各群において等しいよ
うに分布させた8〜10匹のラットからなっていた。ラットに、ビヒクル、(−
)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネートのいずれかで50mg/kgで、
1日1回、3日間にわたって胃管栄養法によって経口投与した。化合物を、5%
(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 8
0および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。
胃管栄養法容量は5ml/kgであった。血液サンプルを、2日目および3日目
に投与の5時間後に採取した。血漿グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ
法(Sigma Chemical Co,St.Louis,MO,USA)
を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に
対して比較する)を、Student独立t検定を用いて評価した。
有意に減少させ、一方、(+)ハロフェネートは同じ投薬レベルで、ビヒクル処
置動物と比較して血漿グルコース濃度を減少させることができなかった(図12
)。
的研究に関する。
入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%
相対湿度で飼育し(3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌の食
餌および水を自由に摂らせて維持した。カテーテルを、ペントバルビタールナト
リウム(50mg/kg i.p.)下で左頸動脈に配置し、そして動物を処置
の前に2日間回復させた。50mg/kgでの単回用量の(±)ハロフェネート
または(−)ハロフェネートを、経口胃管栄養法によって投与した。化合物を、
5%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO),1%(v/v)tween
80および0.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達し
た。胃管栄養法容量は5ml/kgであった。血液サンプルを、投与後1、2、
4、6、8、12、24、48、72、96および120時間に収集した。血漿
サンプルを、キラル特異的HPLCアッセイによって各エナンチオマーの酸((
−)ハロフェニル酸および(+)ハロフェニル酸)について分析した。このエス
テルは、それらのそれぞれのエナンチオマーの酸へとインビボで変換されるよう
に設計されたプロドラッグである。
フェニル酸の両方は血漿サンプル中で検出された。表3に示すように、2つのエ
ナンチオマー酸は異なる配置プロフィールを有するようである。(−)ハロフェ
ニル酸の除去は、(+)ハロフェニル酸よりもずっとゆっくりであった。結果と
して、(−)ハロフェニル酸のAUCは、(+)ハロフェニル酸についてのAU
Cよりも有意に高く(4708.0対758.0μg・h/mL)、そして末期
の(terminal)半減期は46.8時間対14.3時間であった。
ルは、末期の半減期が同じであるので、(±)ハロフェネートの投与と基本的に
同一であった(表2)。(−)ハロフェニル酸のCmaxおよびAUCは、投与
した(−)ハロフェネートの量がより高いことに単に起因して、比例して高かっ
た(表3)。(+)ハロフェニル酸もまた血漿において検出されたが、その濃度
は(−)ハロフェニル酸よりもずっと低かった。両方の酸の末期の半減期(T1/ 2 )が同様であったので、(+)ハロフェニル酸がインビボで形成されることが
推測される。
いてのAUCよりも有意に大きかったので、(−)ハロフェネートの使用がより
望ましいことを示唆する。
グリセリド血症の緩和に関する。
on Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)から購入
した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20%相
対湿度で飼育し(5マウス/ケージ)し、そしてPurinaげっ歯動物餌(#
8640)の粉末食餌および水を自由に摂らせて維持した。処置の前に、血漿グ
ルコース、インスリンおよびトリグリセリドの濃度に関して、各動物の尾静脈か
ら血液を採取した。マウスを、平均グルコースレベルおよび体重が研究開始時に
各群において等しいように分布させた。コントロール群(20匹のマウス)に5
%スクロースと混合した粉末餌を与え、そして処置群(20匹のマウス)に、5
%スクロースおよび(−)ハロフェネートと混合した粉末餌を与えた。餌におけ
る(−)ハロフェネートの量を動物の体重および食物摂取に従って連続的に調節
して、150mg/kg/日の標的投薬量にあわせた。血液サンプルを、非絶食
条件下で、8〜10AMで1回、週に1回で9週間にわたって採取した。食物摂
取および体重を、1〜3日毎に測定した。血漿グルコースおよびトリグリセリド
の濃度を、Sigma Chemical Coからのキット(No.315お
よびNo.339,St.Louis,MO,USA)を用いて比色法によって
決定した。血漿インスリンレベルを、Linco Research(St.C
harles,MO)から購入したRIAアッセイキットを用いて測定した。群
の間の有意差(薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student
独立t検定を用いて評価した。
らの血漿グルコース濃度は正常であるが、血漿インスリン濃度は有意に上昇して
いる。図13に例示されるように、両方の群における血漿グルコース濃度は、実
験開始時に正常であった。糖尿病発症の自然の経過の後で、コントロール群にお
ける血漿グルコースレベルは、動物の加齢に伴って徐々に上昇し、一方、(−)
ハロフェネート処置群における血漿グルコースレベルの上昇は、予防されたかま
たは有意に遅延した。図15に示すように、約30%のマウスは、糖尿病を、2
50mg/dlより高い血漿グルコースレベルと定義した場合、(−)ハロフェ
ネート処置群において糖尿病を発症しなかった。一方、コントロール群における
マウスはいずれも、10週齢になるまで糖尿病を有さなかった。血漿グルコース
での知見と一致して、コントロール群における血漿インスリンは、徐々に減少し
た。このことは、膵臓のインスリン分泌能の悪化を示す。(−)ハロフェネート
処置は、血漿インスリン濃度を維持した。このことは、膵臓機能の悪化の予防を
示す(図14)。
濃度の進行を年齢に対して示す。(−)ハロフェネート投与は、実験の過程にわ
たって血漿トリグリセリド濃度の上昇を緩和した。
フルオロメチルフェノキシ)−アセテート((−)ハロフェネート)の調製を記
載する。
溶液を45℃に加熱した。塩化チオニルをこの反応混合物に添加し、これを60
℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次いでジクロロメタン中のN−
アセチルエタノールアミンの溶液にゆっくりと添加した。30分間の攪拌後、反
応を水性炭酸カリウムおよびチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。有機相を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。ロータリーエバポレーシ
ョンによる溶媒の除去によって、N−アセチルアミノエチル2−ブロモ−2−(
4−クロロフェニル)アセテートがオイルとして得られた。
の溶液に添加した。イソプロパノール中のN−アセチルアミノエチル2−ブロモ
−2−(4−クロロフェニル)アセテートをイソプロパノール/フェノキシド溶
液に添加し、そして室温で4時間攪拌した。イソプロパノールを減圧蒸留によっ
て除去し、そして得られたスラッシュを酢酸エチルに溶解し、そして水で2回お
よびブラインで1回洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥および濾過後、溶媒を
除去して粗生成物をオイルとして得た。粗生成物を熱トルエン/ヘキサン(1:
1v/v)に溶解し、そして0℃と10℃との間で冷却して生成物を結晶化させ
た。濾過ケークをヘキサン/トルエン(1:1 v/v)で洗浄し、次いで減圧
下で50℃にて乾燥させた。単離された固体を6:1(v/v)のヘキサン中の
熱イソプロパノール中に溶解した。冷却後、純粋なラセミ2−アセトアミドエチ
ル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−アセテートが
結晶固体として形成された。この固体を濾過によって収集し、濾過ケークを6:
1(v/v)のヘキサン中のイソプロパノールで洗浄し、そして減圧下で50℃
にて乾燥させた。 このラセミ化合物を、20%イソプロパノール(IPA)お
よび80%ヘキサンの溶液中に2.5%(wt/wt)で溶解させた。得られた
溶液を、98% eeを超える抽出物が取り出され得るまで、Whelk−O
R,R Chiral Stationary Phase(CSP)に連続様
式で通過させた。溶媒を減圧下で抽出物からエバポレートして、(−)2−アセ
トアミドエチル4−クロロフェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−
アセテートを得た。(The Simulated Moving Bed分割
を、70 Flagship Drive,North Andover,MA
01845のUniversal Pharm Technologies
LLCによって行った)。
関する。
購入した。動物を、標準的な実験条件下で22±3℃の温度でそして50±20
%相対湿度で飼育し(3ラット/ケージ)、そしてPurinaげっ歯動物餌(
#8640)の粉末食餌および水を自由に摂らせて維持した。高尿酸血症状態を
確立するために、動物に、2.5%(w/w)のオキソン酸(Sigma Ch
emical Co,St.Louis,MO,USA)を含む食餌を実験の間
中与えた。オキソン酸は、ウリカーゼを阻害することによって血漿尿酸を上昇さ
せる。ラットを、この食餌を与えてから3日後に血漿尿酸レベルについてスクリ
ーニングし、そして過剰の血漿尿酸レベルを有するラットを排除した。ラットを
3つの群のうちの1つに割り当て、そして平均尿酸レベルは各群において等しか
った。ラットに、ビヒクル、(−)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネート
のいずれかを50mg/kgで1日1回、3日間にわたって胃管栄養法によって
経口投与した。4日目に、それぞれのラットに、100mg/kgで(−)ハロ
フェネートまたは(+)ハロフェネートを与え、そして全てのラットに、経口胃
管栄養法の4時間後にオキソン酸(250mg/kg)のi.p.注射を与えた
。(−)ハロフェネートおよび(+)ハロフェネートを、5%(v/v)ジメチ
ルスルホキシド(DMSO)、1%(v/v)tween 80および0.9%
(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。オキソン酸を、0
.9%(w/v)メチルセルロースを含む液体処方物中で送達した。胃管栄養法
および注射容量は、5ml/kgであった。血液サンプルを、4日目に経口胃管
栄養法の6時間後に採取した。血漿尿酸レベルを、Infinity Uric
Acid Reagent(Sigma Chemical Co,St.L
ouis,MO,USA)を用いて比色法によって決定した。群の間の有意差(
薬物処置をビヒクル処置に対して比較する)を、Student独立t検定を用
いて評価した。
意に減少させた。(+)ハロフェネートはまた、血漿尿酸レベルを低下させたが
、これは統計学的には有意でなかった。
に関する。
A6、2C9、2C19、2D6、2E1および3A4に対する試験品の阻害能
力を調査した:100μMフェナセチン(CYPIA2)、1μMクマリン(C
Y)2A6)、150μMトルブタミド(CYP2C9)、50μM S−メフ
ェニトイン(CYP2C19)、16μMデキストロメトルファン(CYP2D
6)、50μMクロルゾキサゾン(CYP2E1)および80μMテストステロ
ン(CYP3A4)。各アイソフォームの活性を、ヒト肝臓ミクロソームにおい
て、試験品の存在下および非存在下で決定した。
の大きさは、全ての試験条件およびポジティブコントロール条件についてN=3
であり、そして全てのビヒクルコントロール条件についてN=6であった。(−
)ハロフェニル酸(MW=330)を、室温で、1000×ストックとしてメタ
ノール中で調製し、次いでTris緩衝液で希釈して、各々0.1%のメタノー
ルを含む、0.33、1.0、3.3、10および33.3μMという最終濃度
を達成した。試験品を含まず、0.1%メタノールを含むTris緩衝液中のミ
クロソームおよび基質からなるビヒクルコントロール(VC)を、全ての実験群
に含めた。ポジティブコントロール(PC)混合物を、以下の公知のCYP45
0インヒビターを用いて調製した:5μMフラフィリン(CYP1A2)、25
0μMトラニルシプロミン(CYP2A6)、50μMスルファフェナゾール(
CYP2C9)、10μMオメプラゾール(CYP2C19)、1μMキニジン
(CYP2D6)、100μM 4−メチルピラゾール(CYP2E1)および
5μMケトコナゾール(CYP3A4)。クロマトグラフィー干渉コントロール
(CIC)を、試験品およびその代謝産物によるクロマトグラフィーの干渉の可
能性を調査するために含めた。試験品(33.3μg/mL)を、1×ミクロソ
ームタンパク質、1×NRSおよび10μLの適切な有機物質(organic
)と共に適切な時間にわたって以下の通りにインキュベートした。
の、プールした成体雄性肝臓ミクロソームおよび成体雌性肝臓ミクロソームを本
研究において用いた(例えば、Guengerich,F.P.(1989).
Analysis and characterization of enz
ymes,Principles and Methods of Toxic
ology(A.W.Hayes編)777−813.Raven Press
,New Yorkを参照のこと)。インキュベーション混合物を、ミクロソー
ムタンパク質(1mg/mL)、各濃度のプローブ基質(100×ストックとし
て)、そして試験品(各濃度で)またはPCを各アイソフォームについて適切に
含むようにTris緩衝液中で調製した。37℃での5分間のプレインキュベー
ション後、NADPH再生系(NRS)を添加して反応を開始し、そしてサンプ
ルを37℃にて、以下の時間にわたってインキュベートした:フェナセチン(C
YP1A6)について30分間、クマリン(CYP2A6)について20分間、
トルブタミド(CYP2C9)について40分間、S−メフェニトイン(CYP
2C19)について30分間、デキストロメトルファン(CYP2D6)につい
て15分間、クロロゾキサゾン(chlorozoxazone)(CYP2E
1)について20分間、そしてテストステロン(CYP3A4)について10分
間。S−メフェニトインと共にインキュベートした場合を除いて、インキュベー
ション反応を、等しい容量のメタノールを添加して適切な時間に終了させた。S
−メフェニトインと共にインキュベートした場合は、インキュベーション反応を
、100μLの過塩素酸を添加して終結させた。全ての基質は、以前に示された
通りのそれらのそれぞれのKm濃度の付近に評価された。
ーブ基質について代謝の速度を測定することによって決定した。各プローブ基質
についてモニタリングした代謝産物は以下の通りであった:CYP1A2につい
てアセトアミノフェン;CYP2A6について7−ヒドロキシクマリン;CYP
2C9について4−ヒドロキシトルブタミド(4−hydroxytolbut
ramide);CYP2C19について4−ヒドロキシメフェニトイン;CY
P2D6についてデキストロファン(dextrorphan);CYP2E1
について6−ヒドロキシクロルゾキサゾン;およびCYP3A4について6β−
ヒドロキシテストステロン。活性を、HPLC(In Vitro Techn
ologies,Inc.,Baltimore.MD)を用いて分析した。
]×100。
度の記述統計学(平均および標準偏差)を算出し、次いで、阻害効力を示すため
に提示した。IC50値もまた、Softmax 2.6.1において4パラメー
ターの曲線のあてはめの方程式を用いて試験品について算出された。
P450のそれぞれについての結果を、表5〜8に示す。(−)ハロフェニル酸
は、10μMおよび33μMの用量レベルで、4−ヒドロキシトルブタミド産生
を阻害し(CYP2C9,IC50=11μM)、そしてまた4−ヒドロキシメ
フェニトイン産生を阻害した(CYP2C19)。他のCYP450アイソフォ
ームの阻害は観察されなかった。本実験におけるCYP2C9についてのIC5
0が、実施例7において報告されたIC50の約3倍であった(3.6μMと比
較して11μM)ことに留意すべきである。この結果は、少なくとも部分的には
、実施例7においてより低い純度の(−)ハロフェニル酸(より低いee)を使
用したことに起因する可能性が最も高い。
の特許請求の範囲内で特定の改変が実施され得ることは明らかである。本明細書
中に引用される全ての刊行物および特許文献は、各々があたかもそのように個々
に表示されたのと同じ程度に全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援
用される。
ハロフェニル酸および(+)ハロフェニル酸によるシトクロムP450 2C9
(CYP2C9)活性の阻害を示す。トルブタミドの水酸化を、漸増濃度のこれ
らの化合物の存在下で測定した。ラセミ体ハロフェニル酸は、CYP 2C9活
性を0.45μMのIC50で阻害し、そして(+)ハロフェニル酸は、CYP
2C9を0.22μMのIC50で阻害した。対照的に、(−)ハロフェニル
酸は、見かけのIC50が3.5μMであって、20倍弱かった。
ェネートの(−)エナンチオマーまたはハロフェネートの(+)エナンチオマー
の250mg/kgでの単回経口用量後のグルコース低下の時間経過を示す。(
−)エナンチオマーは、最も迅速な作用開始を示し、そして作用の持続時間が最
も長かった。グルコースにおける減少は、3時間〜24時間の全ての点について
コントロールと比較して、(−)エナンチオマーについて有意であった(p<0
.05)。ラセミ体ハロフェネートおよび(+)エナンチオマーもまた、4.5
〜24時間の全ての点について有意であった(p<0.05)。24時間での血
漿グルコースは、(+)エナンチオマーおよびラセミ化合物のそれぞれで処置し
た動物についての306±28.5mg/dlおよび259.3±20.8mg
/dlと比較して、(−)エナンチオマーで処置した動物において217±16
.4mg/dlであった。ビヒクル処置コントロールにおける血漿グルコースは
、24時間で408±16.2mg/dlであった。(−)エナンチオマーは、
3時間および24時間の両方の時点で(+)エナンチオマーよりも強力であり、
そして(+)エナンチオマーとは有意に異なっていた(p<0.05)。
)の両方のエナンチオマーの、毎日の経口投与後に糖尿病ob/obマウスにお
いて血漿グルコースを低下させる能力を示す。このラセミ化合物を250mg/
kg/日の用量で与え、そしてこれらのエナンチオマーを125mg/kg/日
および250mg/kg/日の用量で与えた。コントロール動物と比較したとき
のグルコースレベルの有意な低下が、ラセミ体ハロフェネートおよび(−)およ
び(+)の両方のエナンチオマーで処置した動物において観察された。(−)お
よび(+)のエナンチオマーを用いた低い用量(125mg/kg)の処置では
、(−)エナンチオマーは6時間、27時間および30時間で有意であったが、
一方、(+)エナンチオマーは6時間および27時間でしか有意でなかった。
ロフェネートならびにハロフェネートの(−)および(+)の両方のエナンチオ
マーで処置したob/obマウスにおける血漿インスリンレベルを示す。ラセミ
化合物を250mg/kg/日の用量で与え、そしてエナンチオマーを125m
g/kg/日および250mg/kg/日の用量で与えた。ビヒクルコントロー
ルと比較して、インスリンは、ハロフェネートのラセミ化合物またはいずれかの
エナンチオマーのいずれかで処置した動物において低かった。高用量では、最大
の程度の減少した血漿インスリンは、2日間の処置後にハロフェネートの(−)
および(+)の両方のエナンチオマーで処置した動物において27時間および3
0時間で示された。
mg/kg/日および250mg/kg/日のハロフェネートの(−)エナンチ
オマー、または125mg/kg/日または250mg/kg/日のハロフェネ
ートの(+)エナンチオマーでの5日間の処置後のob/obマウスにおける一
晩絶食後の血漿グルコースレベルを示す。コントロール動物は、血漿グルコース
レベルが185.4±12.3mg/dlと、高血糖であった。ハロフェネート
で処置した動物は全て、グルコースにおける有意な(p<0.01)低下を示し
た。高用量の両方のエナンチオマーは、(−)エナンチオマー処置動物および(
+)エナンチオマー処置動物のそれぞれについて127.3±8.0mg/dl
および127.2±9.7mg/dlと、グルコースをほぼ正常レベルまで低下
させた。
mg/kg/日および250mg/kg/日の(−)エナンチオマー、または1
25mg/kg/日もしくは250mg/kg/日のハロフェネートの(+)エ
ナンチオマーで5日間にわたって処置したob/obマウスにおける一晩の絶食
の血漿インスリンレベルを示す。有意に低い血漿インスリンが、両方の用量の(
−)エナンチオマーを受けた動物において観察された。低用量のハロフェネート
の(+)エナンチオマーは、血漿インスリンを低下させなかったが、高用量の(
+)エナンチオマーは、血漿インスリンにおける低下をもたらした。
cker脂肪ラットにおける、経口グルコース負荷後の血漿グルコースレベルを
示す。これらの動物を、ビヒクルコントロール、ラセミ体ハロフェネート、(−
)ハロフェネートまたは(+)ハロフェネートのいずれかで、グルコース負荷の
5.5時間前に処置した。ラセミ化合物を100mg/kgで与え、そして両方
のエナンチオマーを50mg/kgおよび100mg/kgで与えた。コントロ
ール動物では、負荷の30分間後にグルコースが>250mg/dlに上昇した
。このことは、グルコース寛容減損を明らかに示す。血漿グルコースは、ラセミ
体ハロフェネートを与えたラットにおいて負荷後、特に30分間〜60分間の間
で低下した。100mg/kgで(−)ハロフェネートを与えた動物は、全ての
処置動物のうちで最大の程度のグルコース低下を有した。(−)ハロフェネート
で処置した動物は、ラセミ化合物または(+)ハロフェネートで処置したラット
と比較してより低いグルコースレベルを有し、これは90分間〜120分間持続
した。
変化(p<0.05)は、両方の用量の(−)ハロフェネートで処置した群にお
いて示された。AUCはコントロールと比較して他の群においてより低かったが
、その変化は有意ではなかった。
)または(+)ハロフェネート(50mg/kg/日)のいずれかで5日間にわ
たって処置したZucker脂肪ラットにおける短いインスリン寛容試験の結果
を示す。この試験は、試験動物のインスリン感受性の尺度であり、グルコースに
おける減少の傾きは、インスリン応答性の直接的な尺度を表す。(−)ハロフェ
ネート処置動物は、ビヒクル処置動物(p<0.01)または(+)ハロフェネ
ート処置動物(p<0.05)よりも有意にインスリン感受性が高かった。
g/kg/日でのラセミ体ハロフェネート、(−)エナンチオマーまたは(+)
エナンチオマーで13日間にわたって処置したZucker糖尿病脂肪ラットに
おける血漿コレステロールレベルを、ビヒクル処置コントロール群と比較して示
す。(−)エナンチオマー処置動物およびラセミ化合物処置動物の両方において
、血漿コレステロールは処置によって減少した。(+)エナンチオマー処置動物
におけるコレステロールは比較的一定なままであり、一方、コレステロールはコ
ントロール動物において上昇した。
る。(−)エナンチオマーは、試験した種のうちで最も活性であった。
マーのいずれかで12.5mg/kg/日(低用量)または37.5mg/kg
/日(高用量)のいずれかで14日間にわたって処置したZucker糖尿病脂
肪ラットにおける血漿コレステロールレベルを、ビヒクル処置コントロール群と
比較して示す。高用量で処置した動物では、(−)エナンチオマーは、最大程度
のコレステロール低下をもたらした。
を比較する。低用量にて7日後に(−)エナンチオマーで処置した動物と、高用
量にて7日後および14日後の両方で処置した動物との間には有意差が存在した
。(+)エナンチオマーは、有意差を高用量での7日間の処置後にのみ示した。
12.5mg/kg/日(低用量)または37.5mg/kg/日(高用量)の
いずれかで処置したZucker糖尿病脂肪ラットにおける血漿トリグリセリド
レベルを、ビヒクル処置コントロール群と比較して示す。高用量の(−)エナン
チオマーで処置した動物は、全ての処置群のうちの最低のトリグリセリドレベル
を有した。
差を比較する。7日目に、高用量の(+)および(−)の両方のエナンチオマー
は、血漿トリグリセリドの有意な低下を示した。
日目、2日目および3日目に処置したZucker糖尿病脂肪ラットにおける血
漿グルコースレベルを示す。(−)ハロフェネートでの処置は、血漿グルコース
濃度を、ビヒクル処置動物と比較して有意に低下させた。
漿グルコース濃度を、(−)ハロフェネートで処置した群における血漿グルコー
ス濃度に対して示す。コントロール群における血漿グルコースレベルは、動物の
加齢に伴って徐々に増加し、一方、(−)ハロフェネート処置群における血漿グ
ルコースレベルの増加は予防されたかまたは有意に遅延した。
漿インスリンレベルを、(−)ハロフェネートで処置した群における血漿インス
リンレベルに対して示す。(−)ハロフェネートでの処置は、血漿インスリン濃
度を維持し、一方、コントロール群における血漿インスリンは徐々に減少した。
糖尿病マウスの百分率を、(−)ハロフェネートで処置した群における百分率に
対して示す。(−)ハロフェネート処置群における約30%のマウスは糖尿病を
発症せず(血漿グルコースレベル<250mg/dl)、一方、コントロール群
の全ては10週齢までに糖尿病を発症した。
漿トリグリセリドレベルを、(−)ハロフェネートで処置した群における血漿ト
リグリセリドレベルに対して示す。(−)ハロフェネートでの処置は高脂血症を
緩和し、一方、コントロール群においては緩和は存在しなかった。
る、(−)ハロフェネートおよび(+)ハロフェネートの効果を示す。(−)ハ
ロフェネートの経口投与は、血漿尿酸レベルを有意に減少させた。(+)ハロフ
ェネートはまた、血漿尿酸レベルを低下させたが、これは統計的に有意ではなか
った。
Claims (53)
- 【請求項1】 哺乳動物における2型糖尿病を調節する方法であって、以下
: 該哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物 【化1】 の(−)立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、
ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキ
シ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキ
シ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カル
バモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級
アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミ
ノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される
メンバーであり;そしてXはハロゲンであり;該化合物は、その(+)立体異性
体を実質的に含まない、方法。 - 【請求項2】 前記化合物が、式IIの化合物 【化2】 であり、ここで、 R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよび
ベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロフ
ェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項1に
記載の方法。 - 【請求項4】 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によっ
て投与される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000mg
である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500mg
である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約25
0mgである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与さ
れる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 前記化合物が、前記哺乳動物中の血液グルコースレベルを低
減することによって高血糖を調節する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 前記化合物が、前記哺乳動物におけるヘモグロビンA1cを
調節する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 前記化合物が、糖尿病に関連した微小血管および巨大血管
の合併症を調節する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項12】 前記微小血管合併症が、網膜症、ニューロパシーまたは腎
症である、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 前記巨大血管合併症が、心血管疾患または末梢血管疾患で
ある、請求項11に記載の方法。 - 【請求項14】 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、請求
項1に記載の方法。 - 【請求項15】 前記化合物が、哺乳動物における糖尿病の発達を予防する
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項16】 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌
促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼイ
ンヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼイ
ンヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投
与される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項17】 哺乳動物においてインスリン抵抗性を調節するための方法
であって、以下の式Iの化合物: 【化3】 の(−)立体異性体または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を該哺乳動物
に投与する工程を包含し、ここで、 Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウ
レイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カ
ルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイ
ル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換
低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウ
レイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバ
ーであり;そして Xはハロゲンであり; ここで、該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、方法。 - 【請求項18】 前記化合物が、式IIの化合物 【化4】 であり、ここで:R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級
アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバー
である、請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロ
フェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項1
7に記載の方法。 - 【請求項20】 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によ
って投与される、請求項17に記載の方法。 - 【請求項21】 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000m
gである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項22】 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500m
gである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項23】 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約2
50mgである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項24】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与
される、請求項17に記載の方法。 - 【請求項25】 前記化合物が、哺乳動物におけるインスリン抵抗性の発達
を予防する、請求項17に記載の方法。 - 【請求項26】 前記化合物が、多嚢胞性卵巣症候群を調節する、請求項1
7に記載の方法。 - 【請求項27】 前記化合物が、グルコース寛容減損を調節する、請求項1
7に記載の方法。 - 【請求項28】 前記化合物が、肥満を調節する、請求項17に記載の方法
。 - 【請求項29】 前記化合物が、妊娠糖尿病を調節する、請求項17に記載
の方法。 - 【請求項30】 前記化合物が、症候群Xを調節する、請求項17に記載の
方法。 - 【請求項31】 前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を調節する、請求
項17に記載の方法。 - 【請求項32】 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌
促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼイ
ンヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼイ
ンヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投
与される、請求項17に記載の方法。 - 【請求項33】 哺乳動物において高脂血症を緩和する方法であって、以下
の式Iの化合物: 【化5】 の(−)立体異性体または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を該哺乳動物
に投与する工程を包含し、ここで、 Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキシ、ウ
レイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキシ、カ
ルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイ
ル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換
低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウ
レイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバ
ーであり;そして Xはハロゲンであり; ここで、該化合物は、その(+)立体異性体を実質的に含まない、方法。 - 【請求項34】 前記化合物が、式IIの化合物 【化6】 であり、ここで:R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級
アルキルおよびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバー
である、請求項33に記載の方法。 - 【請求項35】 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロ
フェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項3
3に記載の方法。 - 【請求項36】 前記化合物が、静脈内注入、経皮送達または経口送達によ
って投与される、請求項33に記載の方法。 - 【請求項37】 前記化合物が、コレステロールレベル、トリグリセリドレ
ベルまたは両方を低下させる、請求項33に記載の方法。 - 【請求項38】 投与される量が、1日あたり約100mg〜約3000m
gである、請求項33に記載の方法。 - 【請求項39】 投与される量が、1日あたり約500mg〜約1500m
gである、請求項33に記載の方法。 - 【請求項40】 投与される量が、1日あたり1kgあたり約5mg〜約2
50mgである、請求項33に記載の方法。 - 【請求項41】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与
される、請求項33に記載の方法。 - 【請求項42】 前記化合物が、スルホニル尿素または他のインスリン分泌
促進物質、チアゾリジンジオン、フィブレート、HMG−CoAレダクターゼイ
ンヒビター、ビグアニド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼイ
ンヒビターおよびインスリンからなる群より選択される化合物と組み合わせて投
与される、請求項33に記載の方法。 - 【請求項43】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Iの化
合物 【化7】 の(−)立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を含む薬学的組成物であっ
て、 ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキ
シ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキ
シ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カル
バモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級
アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミ
ノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される
メンバーであり;そしてXはハロゲンであり;該化合物は、その(+)立体異性
体を実質的に含まない、薬学的組成物。 - 【請求項44】 前記薬学的組成物が、2型糖尿病を調節する、請求項43
に記載の薬学的組成物。 - 【請求項45】 前記薬学的組成物が、インスリン抵抗性を調節する、請求
項43に記載の薬学的組成物。 - 【請求項46】 前記薬学的組成物が、高脂血症を調節する、請求項43に
記載の薬学的組成物。 - 【請求項47】 治療有効量の式IIの化合物 【化8】 の(−)立体異性体を含み、 ここで、R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキル
およびベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、
請求項43に記載の薬学的組成物。 - 【請求項48】 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロ
フェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項4
3に記載の薬学的組成物。 - 【請求項49】 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項43に記載の
薬学的組成物。 - 【請求項50】 哺乳動物において高尿酸血症を処置する方法であって、治
療有効量の式Iの化合物 【化9】 の(−)立体異性体または薬学的に受容可能なその塩を該哺乳動物に投与する工
程を包含し、 ここで、Rは、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド−低級アルコキ
シ、ウレイド−低級アルコキシ、N’−低級アルキル−ウレイド−低級アルコキ
シ、カルバモイル−低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カル
バモイル置換フェノキシ、カルボニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級
アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノールイルオキシ置換低級アルキルアミ
ノ、ウレイドおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される
メンバーであり;そしてXはハロゲンであり;該化合物は、その(+)立体異性
体を実質的に含まない、方法。 - 【請求項51】 前記化合物が、式IIの化合物 【化10】 であり、ここで、 R2が、フェニル−低級アルキル、低級アルカンアミド−低級アルキルおよび
ベンズアミド−低級アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項
50に記載の方法。 - 【請求項52】 前記化合物が、(−)2−アセトアミドエチル4−クロロ
フェニル−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)アセテートである、請求項5
0に記載の方法。 - 【請求項53】 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に投与
される、請求項50に記載の方法。
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