DE60030109T2 - Verwendung von (-)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten zur Behandlung von Insulinresistenz, Typ II Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie - Google Patents

Verwendung von (-)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten zur Behandlung von Insulinresistenz, Typ II Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie Download PDF

Info

Publication number
DE60030109T2
DE60030109T2 DE60030109T DE60030109T DE60030109T2 DE 60030109 T2 DE60030109 T2 DE 60030109T2 DE 60030109 T DE60030109 T DE 60030109T DE 60030109 T DE60030109 T DE 60030109T DE 60030109 T2 DE60030109 T2 DE 60030109T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
use according
formula
lower alkoxy
diabetes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60030109T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60030109D1 (de
Inventor
L. Kenneth Saratoga LUSKEY
Jian Brisbane LUO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Diatex Inc
CymaBay Therapeutics Inc
Original Assignee
Diatex Inc
Metabolex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23270381&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60030109(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Diatex Inc, Metabolex Inc filed Critical Diatex Inc
Publication of DE60030109D1 publication Critical patent/DE60030109D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60030109T2 publication Critical patent/DE60030109T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (–)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten und Zusammensetzungen bei der Behandlung von Insulinresistenz und von Typ II-Diabetes.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diabetes mellitus, allgemein Diabetes genannt, bezieht sich auf einen Krankheitsprozess, der sich von mehrfach-kausalen Faktoren ableitet und durch erhöhte Werte von Plasmaglukose gekennzeichnet ist, bezeichnet als Hyperglykämie. Siehe z.B. LeRoith, D. et al., (Hrsg.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, USA 1996) und alle darin zitierten Dokumente. Von der Amerikanischen Diabetesgesellschaft (American Diabetes Association) wird geschätzt, dass Diabetes mellitus ungefähr 6% der Weltpopulation betrifft. Unkontrollierte Hyperglykämie ist wegen einer erhöhten Gefahr für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Krankheiten, die Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertonie, zerebrovaskuläre Krankheit und koronare Herzkrankheit einschließen, mit erhöhter und vorzeitiger Sterblichkeit verbunden. Deshalb ist die Kontrolle der Glukosehomöostase ein kritisch wichtiger Ansatz zur Behandlung von Diabetes.
  • Es gibt zwei Hauptformen von Diabetes: Typ I-Diabetes (früher bezeichnet als insulin-abhängiger Diabetes oder IDDM); und Typ II-Diabetes (früher bezeichnet als insulinun-abhängiger Diabetes oder NIDDM).
  • Typ I-Diabetes ist das Ergebnis eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, welches die Glukoseverwertung reguliert. Dieser Insulinmangel ist normalerweise durch eine β-Zellzerstörung innerhalb der Langerhans-Inselzellen im Pankreas gekennzeichnet, was normalerweise zum absoluten Insulinmangel führt. Typ I-Diabetes hat zwei Formen: der immunvermittelte Diabetes Mellitus, welcher sich aus einer zellvermittelten Autoimmunzerstörung der β-Zellen des Pankreas ergibt; und der idiopathische Diabetes Mellitus, welcher sich auf Formen der Krankheit bezieht, die keine bekannten Ätiologien aufweisen.
  • Typ II-Diabetes ist eine Krankheit, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist, die eher von relativem als von absolutem Insulinmangel begleitet ist. Typ II-Diabetes kann im Bereich von überwiegender Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zum überwiegenden Insulinmangel mit etwas Insulinresistenz liegen. Insulinresistenz ist die verminderte Fähigkeit des Insulins, seine biologische Wirkung über einen breiten Bereich von Konzentrationen auszuüben. Bei Personen mit Insulinresistenz sondert der Körper anormal hohe Mengen Insulin ab, um diesen Defekt zu kompensieren. Wenn unzulängliche Mengen Insulin vorliegen, um die Insulinresistenz zu kompensieren und um die Glukose ausreichend zu regulieren, entwickelt sich ein Zustand der Glukosetoleranzstörung. Bei einer wesentlichen Anzahl von Personen sinkt die Insulinsekretion weiter ab und der Plasmaglukosewert steigt, was zu einem klinischen Zustand von Diabetes führt. Typ II-Diabetes kann einer profunden Resistenz gegenüber insulinstimulierenden regulatorischen Effekten auf den Glukose- und Lipidmetabolismus in den hauptsächlich insulinsensitiven Geweben zugeschrieben werden: Muskel, Leber und Fettgewebe. Diese Resistenz gegenüber der Insulinempfindlichkeit führt zu einer unzureichenden Insulinaktivierung der Glukoseaufnahme, Oxidation und Speicherung im Muskel und zu unzulänglicher Insulinunterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glukoseproduktion und -sekretion in der Leber. Beim Typ II-Diabetes sind die Werte der freien Fettsäuren bei übergewichtigen und einigen nicht übergewichtigen Patienten häufig erhöht, und die Lipidoxidation ist erhöht.
  • Die vorzeitige Entwicklung von Atherosklerose und die erhöhte Rate von kardiovaskulären und periphervaskulären Krankheiten sind charakteristische Merkmale von Patienten mit Diabetes. Hyperlipidämie ist ein wichtiger auslösender Faktor für diese Krankheiten. Hyperlipidämie ist ein Zustand, der allgemein durch eine anormale Zunahme der Serumlipide im Blutstrom gekennzeichnet ist und der ein wichtiger Risikofaktor bei der Entwicklung von Atherosklerose und Herzkrankheit ist. Für einen Überblick von Störungen des Lipidmetabolismus' siehe z.B. Wilson, J. et al., (Hrsg.), Disorders of Lipid Metabolism, Kapitel 23, Textbook of Endocrinology, 9. Auflage, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, PA, USA 1998; dieses Dokument und alle darin zitierten Dokumente werden hier durch Inbezugnahme eingeführt). Serumlipoproteine sind die Träger für Lipide im Blutkreislauf. Sie werden gemäß ihrer Dichte klassifiziert: Chylomikronen; Lipoproteine mit sehr geringer Dichte (VLDL); Lipoproteine mit mittlerer Dichte (IDL); Lipoproteine mit niedriger Dichte (LDL); und Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL). Die Hyperlipidämie wird normalerweise als primäre oder sekundäre Hyperlipidämie klassifiziert. Die primäre Hyperlipidämie wird allgemein durch genetische Defekte verursacht, während die sekundäre Hyperlipidämie allgemein durch andere Faktoren, wie verschiedene Krankheitszustände, Arzneistoffe und diätetische Faktoren, verursacht wird. In einer anderen Ausführungsform kann sich die Hyperlipidämie sowohl aus einer Kombination von primären als auch sekundären Ursachen der Hyperlipidämie ergeben. Erhöhte Cholesterinwerte sind mit mehreren Krankheitszuständen, die koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Karotisarterienkrankheit, Schlaganfälle, zerebrale Arteriosklerose und Xanthom einschließen, verbunden.
  • Dyslipidämie oder anormale Werte von Lipoproteinen im Blutplasma treten unter Diabetikern häufig auf, und es ist gezeigt worden, dass sie eine der Hauptbeitragenden zu der erhöhten Inzidenz von koronaren Fällen und Todesfällen unter diabetischen Personen sind (siehe z.B. Joslin, E., Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061–1079). Epidemiologische Untersuchungen seit damals haben die Verbindung bestätigt und haben eine mehrfache Zunahme von koronaren Todesfälle unter diabetischen Personen im Vergleich zu nicht diabetischen Personen gezeigt (siehe z.B. Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105–11 (1974); und Laakso, M. und Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294–315). Mehrere Lipoproteinanomalien sind unter diabetischen Personen beschrieben worden (Howard B. et al., Artherosclerosis (1978) 30: 153–162).
  • Vorhergehende Studien aus den siebziger Jahren des 20. Jahrhunderts haben die Wirksamkeit von racemischem 2-Acetamidoethyl(4-chlorphenyl)(3-trifluormethylphenoxy)acetat (auch bekannt als „Halofenat") als ein mögliches therapeutisches Mittel zum Behandeln von Typ II-Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie gezeigt (siehe z.B. Bolhofer, W., US-Patent Nr. 3,517,050; Jain, A. et al., N. Eng. J. Med. (1975) 293: 1283–1286; Kudzma, D. et al., Diabetes (1977) 25: 291–95; Kohl, E. et al., Diabetes Care (1984) 7: 19–24; McMahon, F. G. et al., Univ. Mich. Med. Center J. (1970) 36: 247–248; Simori, C. et al., Lipids (1972) 7: 96–99; Morgan, J. P. et al., Clin. Pharmacol. Therap. (1971) 12: 517–524, Aronow, W. S. et al. Clin. Pharmacol. Ther. (1973) 14: 358–365 und Fanelli, G. M. et al., J. Pharm. Experimental Therapeutics (1972) 180: 377–396). In diesen früheren Studien wurde die Wirkung von racemischem Halofenat auf Diabetes beobachtet, als es mit Sulfonylharnstoffen kombiniert wurde. Eine minimale Wirkung auf Glukose wurde bei Patienten mit Diabetes beobachtet, die mit racemischem Halofenat alleine behandelt wurden. Jedoch wurden wesentliche Nebenwirkungen, die gastrointestinale Blutung vom Magen und Ulkus pepticum einschließen, festgestellt (siehe z.B. Friedberg, S. J. et al., Clin. Res. (1986) Bd. 34, Nr. 2: 682A).
  • Außerdem gab es einige Hinweise auf Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen von racemischem Halofenat mit Mitteln, wie Warfarinsulfat (auch bezeichnet als 3-(α-Aceto nylbenzyl)-4-hydroxycumarin oder CoumadinTM (Dupont Pharmaceuticals, E. I. Dupont de Nemours and Co., Inc., Wilmington, DE, USA) (siehe z.B. Vesell, E. S. und Passantanti, G. T., Fed. Proc. (1972) 31(2): 538). CoumadinTM ist ein Antikoagulans, das durch Hemmen der Synthese von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (welche die Faktoren II, VII, IX und X und die Antikoagulansproteine C und S einschließen) wirkt. Es wird angenommen, dass CoumadinTM durch hepatische mikrosomale Enzyme (die Cytochrom P450-Enzyme) stereospezifisch metabolisiert wird. Die Cytochrom P450-Isoenzyme, die am Metabolismus von Coumadin beteiligt sind, schließen 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 und 3A4 ein. 2C9 ist wahrscheinlich die Hauptform des menschlichen Leber-P450, welches in vivo den Arzneistoffmetabolismus von mehreren Arzneistoffen, die die Antikoagulansaktivität von CoumadinTM (siehe z.B. Miners, J. O. et al., Bri. J. Clin. Pharmacol. (1998) 45: 525–538) einschließen, moduliert.
  • Arzneistoffe, die den Metabolismus von CoumadinTM hemmen, führen zu einer weiteren Abnahme der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, die die Koagulation bei Patienten, die eine derartige Therapie erhalten (d.h. Patienten mit einem Risiko für Lungen- oder zerebraler Embolie von Blutgerinnungen in ihren unteren Extremitäten, im Herz oder an anderen Stellen), mehr als gewünscht verhindern. Eine einfache Verringerung der Dosis des Antikoagulans' ist häufig schwierig, weil eine ausreichende Antikoagulation beibehalten werden muss, um die Entstehung der Blutgerinnung zu hindern. Die erhöhte Antikoagulation von einer Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkung führt zu einem wesentlichen Risiko für derartige Patienten mit der Möglichkeit schwerer Blutung aus Verletzungen an weichem Gewebe, gastrointestinalen Stellen (d.h. gastrischen oder Duodenalulki) oder anderen Verletzungen (d.h. Aortenaneurysma). Eine Blutung angesichts von zu viel Antikoagulation stellt einen medizinischen Notfall dar und kann zum Tod führen, wenn sie nicht sofort mit einer geeigneten Therapie behandelt wird.
  • Es ist auch bekannt, dass Cytochrom P450 2C9 am Metabolismus von mehreren anderen häufig verwendeten Arzneistoffen, die Dilantin, Sulfonylharnstoffe, wie Tolbutamid, und mehrere nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Ibuprofen, einschließen, beteiligt ist. Eine Hemmung dieses Enzyms hat das Potential, andere Nebenwirkungen zu verursachen, die Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen betreffen, zusätzlich zu jenen, die für CoumadinTM vorstehend beschrieben sind (siehe z.B. Pelkonen, O. et al., Xenobiotica (1998) 28: 1203–1253; Linn, J. H. und Lu, A. Y., Clin. Pharmacokinet. (1998) 35(5): 361–390).
  • Lösungen zu den vorstehenden Schwierigkeiten und Mängeln sind erforderlich, bevor Halofenat für die routinemäßige Behandlung von Insulinresistenz, Typ II-Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie wirksam wird. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese und andere Notwendigkeiten durch Bereitstellen von Zusammensetzungen zum Lindern von Insulinresistenz und Typ II-Diabetes, während ein besseres Nebenwirkungsprofil vorliegt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zum Modulieren von Typ II-Diabetes in einem Säugetier. Das Medikament wird unter Verwendung des (–)-Stereoisomers einer Verbindung von Formel I hergestellt:
    Figure 00050001
    wobei gilt:
    R ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Hydroxy, Niederaralkoxy, Diniederalkylamino-Niederalkoxy, Niederalkanamido-Niederalkoxy, Benzamido-Niederalkoxy, Harnstoff-Niederalkoxy, N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy, Carbamoyl-Niederalkoxy, halogenphenoxysubstituierten Niederalkoxy, carbamoylsubstituierten Phenoxy, Carbonyl-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamino, halogensubstituierten Niederalkylamino, hydroxysubstituierten Niederalkylamino, niederalkanolyloxysubstituierten Niederalkylamino, Harnstoff und Niederalkoxycarbonylamino; und X ist ein Halogen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Verbindung im Wesentlichen frei von ihrem (+)-Stereoisomer ist.
  • Vorzugsweise umfasst das (–)-Stereoisomer eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00060001
    wobei gilt:
    R2 ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Phenyl-Niederalkyl, Niederalkanamido-Niederalkyl und Benzamido-Niederalkyl.
  • Weiter bevorzugt umfasst das (–)-Stereoisomer eine Verbindung der Formel III:
  • Figure 00060002
  • Die bevorzugte Verbindung der Formel III ist bekannt als „(–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat" oder „(–)-Halofenat".
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Medikament zum Modulieren von Insulinresistenz in einem Säugetier. Dieses Medikament wird unter Verwendung des (–)-Stereoisomers einer Verbindung der Formel I; aber vorzugsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel II, und ferner vorzugsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel III hergestellt.
  • Die vorliegende Anmeldung offenbart auch, nur zu Zwecken der Information, ein Verfahren zum Lindern von Hyperlipidämie in einem Säugetier. Dieses Verfahren umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das Säugetier. Einige derartige Verfahren umfassen ferner eine Verbindung der Formel II. Einige derartige Verfahren umfassen ferner eine Verbindung der Formel III.
  • Die vorliegende Anmeldung offenbart ferner, nur zu Zwecken der Information, ein Verfahren zum Modulieren von Hyperurikämie in einem Säugetier. Dieses Verfahren umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das Säugetier. Einige derartige Verfahren umfassen ferner eine Verbindung der Formel II. Einige derartige Verfahren umfassen ferner eine Verbindung der Formel III.
  • Die vorliegende Anmeldung offenbart ferner, nur zu Zwecken der Information, Arzneimittel. Die Arzneimittel umfassen einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, Formel II oder Formel III.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Hemmung der Cytochrom P450 2C9-(CYP2C9-)Aktivität durch racemische Halofensäure, (–)-Halofensäure und (+)-Halofensäure. Die Hydroxylierung von Tolbutamid wurde in Gegenwart zunehmender Konzentrationen dieser Verbindungen gemessen. Racemische Halofensäure hemmte die CYP 2C9-Aktivität mit einem IC50 von 0,45 μM und (+)-Halofensäure hemmte CYP 2C9 mit einem IC50 von 0,22 μM. Im Gegensatz dazu war die (–)-Halofensäure mit einem ersichtlichen IC50 von 3,5 μM 20fach weniger wirksam.
  • 2 zeigt den Zeitverlauf der Glukoseverringerung im Anschluss an eine einzelne orale Dosis des racemischen Halofenats, des (–)-Enantiomers von Halofenat oder des (+)-Enantiomers von Halofenat bei 250 mg/kg bei diabetischen ob/ob-Mäusen. Das (–)-Enantiomer zeigte den schnellsten Beginn der Wirkung und die längste Dauer der Wirkung. Die Abnahme der Glukose war signifikant (p < 0,05) für das (–)-Enantiomer, verglichen mit der Kontrollgruppe für alle Punkte von 3 bis 24 Stunden. Das racemische Halofenat und das (+)-Enantiomer waren für alle Punkte von 4,5 bis 24 Stunden auch signifikant (p < 0,05). Die Plasmaglukose bei 24 Stunden betrug 217 ± 16,4 mg/dl in Tieren, die mit dem (–)-Enantiomer behandelt wurden, verglichen mit 306 ± 28,5 mg/dl und 259,3 ± 20,8 mg/dl für Tiere, die mit dem (+)-Enantiomer beziehungsweise mit dem Racemat behandelt wurden. Die Plasmaglukose in den mit Träger behandelten Kontrollgruppen betrug bei nach 24 Stunden 408 ± 16,2 mg/dl. Das (–)-Enantiomer war sowohl bei den 3 Stunden- als auch 24 Stunden-Zeitpunkten wirksamer und signifikant verschieden (p < 0,05) vom (+)-Enantiomer.
  • 3 zeigt die Fähigkeit des racemischen Halofenats und sowohl des (–)- als auch des (+)-Enantiomers von Halofenat, die Plasmaglukose bei diabetischen ob/ob-Mäusen im Anschluss an die tägliche orale Verabreichung zu senken. Das Racemat wurde mit einer Dosis von 250 mg/kg/Tag gegeben, und die Enantiomere wurden mit Dosen von 125 mg/kg/Tag und 250 mg/kg/Tag gegeben. Signifikante Abnahmen der Glukosewerte relativ zu Kontrolltieren wurden bei Tieren beobachtet, die mit racemischem Halofenat und sowohl mit dem (–)- als auch mit dem (+)-Enantiomer behandelt wurden. Bei der niedrigen Dosis (125 mg/kg) der Behandlung mit den (–)- und (+)-Enantiomeren war das (–)-Enantiomer bei 6, 27 und 30 Stunden signifikant, während das (+)-Enantiomer nur bei 6 und 27 Stunden signifikant war.
  • 4 zeigt die Plasmainsulinwerte bei den ob/ob-Mäusen, die mit racemischem Halofenat und sowohl mit dem (–)- als auch mit dem (+)-Enantiomer von Halofenat in diabetischen ob/ob-Mäusen im Anschluss an die tägliche orale Verabreichung behandelt wurden. Das Racemat wurde mit einer Dosis von 250 mg/kg/Tag gegeben, und die Enantiomere wurden mit Dosen von 125 mg/kg/Tag und 250 mg/kg/Tag gegeben. Im Verhältnis zu der Trägerkontrollgruppe waren die Insulinwerte bei den Tieren niedriger, die entweder mit dem Racemat oder einem der Enantiomere von Halofenat behandelt wurden. Bei der hohen Dosis wurde die größte Verringerung des Plasmainsulinwerts nach 27 und 30 Stunden bei Tieren, die sowohl mit dem (–)- als auch mit dem (+)-Enantiomer von Halofenat behandelt wurden, im Anschluss an eine zwei Tage währende Behandlung festgestellt.
  • 5 zeigt Plasmaglukosewerte im Anschluss an ein Intervall über Nacht, in dem die Tiere fasteten, bei ob/ob-Mäusen nach 5 Tage währender Behandlung mit einem Träger, racemischem Halofenat bei 250 mg/kg/Tag, mit dem (–)-Enantiomer von Halofenat bei 125 mg/kg/Tag und 250 mg/kg/Tag oder mit dem (+)-Enantiomer von Halofenat bei 125 mg/kg/Tag oder 250 mg/kg/Tag. Die Kontrolltiere wurden mit Plasmaglukosewerten von 185,4 ± 12,3 mg/dl hyperglykämisch. Alle Tiere, die mit Halofenat behandelt wurden, zeigten signifikante (p < 0,01) Verringerungen der Glukose. Die hohen Dosen beider Enantiomere senkten die Glukose auf fast normale Werte bei 127,3 ± 8,0 mg/dl und 127,2 ± 9,7 mg/dl für die (–)-Enantiomer- beziehungsweise (+)-Enantiomer-behandelten Tiere.
  • 6 zeigt die Plasmainsulinwerte beim Fasten über Nacht bei den ob/ob-Mäusen, die 5 Tage lang mit Träger, racemischem Halofenat bei 250 mg/kg/Tag, (–)-Enantiomer bei 125 mg/kg/Tag und 250 mg/kg/Tag oder (+)-Enantiomer von Halofenat bei 125 mg/kg/Tag oder 250 mg/kg/Tag behandelt wurden. Signifikant niedrigere Plasmainsulinwerte wurden in Tieren beobachtet, die beide Dosen des (–)-Enantiomers erhielten. Die niedrige Dosis des (+)-Enantiomers von Halofenat senkte das Plasmainsulin nicht, obwohl die hohe Dosis des (+)-Enantiomers eine Abnahme des Plasmainsulins ergab.
  • 7A zeigt die Plasmaglukosewerte im Anschluss an einen oralen Glukosetest bei Zucker-Fett-Ratten, einem Modell der Insulinresistenz und der Glukosetoleranzstörung. Diese Tiere wurden 5,5 Stunden vor dem Glukosetest entweder mit einer Trägerkontrolle, racemischem Halofenat, (–)-Halofenat oder (+)-Halofenat behandelt. Das Racemat wurde mit 100 mg/kg gegeben und beide der Enantiomere wurden mit 50 und 100 mg/kg gegeben. Bei den Kontrolltieren stieg die Glukose 30 Minuten nach dem Test auf > 250 mg/dl an, ein sicheres Zeichen für eine Glukosetoleranzstörung. Die Plasmaglukose wurde in Ratten, die racemisches Halofenat erhalten hatten, besonders zwischen 30–60 Minuten nach dem Test verringert. Tiere, die das (–)-Halofenat bei 100 mg/kg erhielten, wiesen den größten Grad an Glukoseverringerung aller behandelten Tiere auf. Die Tiere, die mit dem (–)-Halofenat behandelt wurden, wiesen niedrigere Glukosewerte auf, die bei 90–120 Minuten fortbestanden, verglichen mit jenen Ratten, die mit dem Racemat oder dem (+)-Halofenat behandelt wurden. 7B vergleicht für die Tiere in jeder Gruppe den inkrementellen Bereich unter der Kurve (AUC). Signifikante Änderungen (p < 0,05) wurden in den Gruppen festgestellt, die mit beiden Dosen des (–)-Halofenats behandelt wurden. Obwohl das AUC in den anderen Gruppen im Verhältnis zu der Kontrollgruppe niedriger war, waren die Änderungen nicht signifikant.
  • 8 zeigt die Ergebnisse eines kurzen Insulintoleranztests bei Zucker-Fett-Ratten, die 5 Tage lang entweder mit einer Trägerkontrolle, (–)-Halofenat (50 mg/kg/Tag) oder (+)-Halofenat (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Dieser Test ist ein Maß der Insulinsensitvität der Testtiere, die Steigung der Abnahme in der Glukose stellt ein direktes Maß der Insulinempfindlichkeit dar. Die (–)-Halofenat-behandelten Tiere waren signifikant insulinempfindlicher als die Träger-behandelten (p < 0,01) oder die (+)-Halofenat-behandelten Tiere (p < 0,05).
  • 9A zeigt Plasmacholesterinwerte bei diabetischen Zucker-Fett-Ratten, die 13 Tage lang mit racemischem Halofenat, (–)-Enantiomer oder (+)-Enantiomer bei jeweils 50 mg/kg/Tag, 25 mg/kg/Tag oder 25 mg/kg/Tag im Verhältnis zu einer Träger-behandelten Kontrollgruppe behandelt wurden. Sowohl bei den (–)-Enantiomer- als auch den Racematbehandelten Tieren nahm das Plasmacholesterin mit der Behandlung ab. Das Cholesterin bei den (+)-Enantiomer-behandelten Tieren blieb verhältnismäßig konstant, wohingegen das Cholesterin bei den Kontrolltieren stieg. 9B vergleicht die Unterschiede bezüglich des Plasmacholesterins zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen. Das (–)-Enantiomer war die aktivste der geprüften Spezies.
  • 10A zeigt Plasmacholesterinwerte bei diabetischen Zucker-Fett-Ratten, die 14 Tage lang entweder mit dem (–)-Enantiomer oder dem (+)-Enantiomer von Halofenat entweder mit 12,5 mg/kg/Tag (niedrige Dosis) oder mit 37,5 mg/kg/Tag (hohe Dosis) im Verhältnis zu einer Träger-behandelten Kontrollgruppe behandelt wurden. Bei den Tieren, die mit der hohen Dosis behandelt wurden, führte das (–)-Enantiomer zu der größten Absenkung des Cholesterinwerts. 10B vergleicht die Unterschiede bezüglich des Plasmacholesterins zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen. Es gab signifikante Unterschiede bei den Tieren, die mit dem (–)-Enantiomer nach 7 Tagen mit der niedrigen Dosis und sowohl nach 7 als auch nach 14 Tagen mit der hohen Dosis behandelt wurden. Das (+)-Enantiomer zeigte Signifikanz nur nach 7 Tagen der Behandlung mit der hohen Dosis.
  • 11A zeigt Plasmatriglyceridwerte bei diabetischen Zucker-Fett-Ratten, die entweder mit dem (–)-Enantiomer oder mit dem (+)-Enantiomer entweder mit 12,5 mg/kg/Tag (niedrige Dosis) oder mit 37,5 mg/kg/Tag (hohe Dosis) im Verhältnis zu einer Träger-behandelten Kontrollgruppe behandelt wurden. Die Tiere, die mit der hohen Dosis des (–)-Enantiomers behandelt wurden, wiesen die niedrigsten Triglyceridwerte aller Behandlungsgruppen auf. 11B vergleicht die Unterschiede bezüglich des Plasmatricerids zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen. Nach 7 Tagen zeigte die hohe Dosis sowohl des (+)- als auch des (–)-Enantiomers eine signifikante Absenkung des Plasmatriglyceridwerts.
  • 12 zeigt Plasmaglukosewerte bei diabetischen Zucker-Fett-Ratten, die entweder mit einem Träger, dem (–)-Halofenat oder dem (+)-Halofenat an Tag 0, Tag 2 und Tag 3 behandelt wurden. Die Behandlung mit dem (–)-Halofenat verringerte die Plasmaglukosekonzentrationen im Vergleich zu den Träger-behandelten Tieren signifikant.
  • 13 zeigt Plasmaglukosekonzentrationen bei einer Kontrollgruppe von C57BL/6J db/db-Mäusen gegenüber einer Gruppe, die mit (–)-Halofenat behandelt wurde. Die Plasmaglukosewerte bei der Kontrollgruppe nahmen nach und nach zu, wenn die Tiere älter wurden, während die Zunahme der Plasmaglukosewerte bei der mit (–)-Halofenat behandelten Gruppe verhindert oder signifikant verzögert wurde.
  • 14 zeigt Plasmainsulinwerte bei einer Kontrollgruppe von C57BL/6J db/db-Mäusen gegenüber einer Gruppe, die mit (–)-Halofenat behandelt wurde. Die Behandlung mit (–)- Halofenat hielt die Plasmainsulinkonzentration aufrecht, während das Plasmainsulin bei der Kontrollgruppe nach und nach abnahm.
  • 15 zeigt den Prozentsatz von nichtdiabetischen Mäusen in einer Kontrollgruppe von C57BL/6J db/db-Mäusen gegenüber einer Gruppe, die mit (–)-Halofenat behandelt wurde. Etwa 30% der Mäuse in der mit (–)-Halofenat behandelten Gruppe entwickelten keinen Diabetes (Plasmaglukosewerte < 250 mg/dl), während alle Tiere der Kontrollgruppe im Alter von 10 Wochen einen Diabetes entwickelten.
  • 16 zeigt Plasmatriglyceridwerte bei einer Kontrollgruppe von C57BL/6J db/db-Mäusen gegenüber einer Gruppe, die mit (–)-Halofenat behandelt wurde. Die Behandlung mit (–)-Halofenat linderte die Hyperlipidämie, während es keine Linderung bei der Kontrollgruppe gab.
  • 17 zeigt die Wirkung von (–)-Halofenat und (+)-Halofenat auf die Plasmaharnsäurewerte bei Oxosäure-induzierten hyperurikämischen Ratten. Die orale Verabreichung von (–)-Halofenat verringerte die Plasmaharnsäurewerte signifikant. (+)-Halofenat senkte auch die Plasmaharnsäurewerte ab, aber es war statistisch nicht wesentlich.
  • Definitionen
  • Der Begriff „Säugetier" schließt ohne Beschränkung Menschen, Haustiere (z.B. Hunde oder Katzen), Bauernhoftiere (Kühe, Pferde oder Schweine), Affen, Kaninchen, Mäuse und Labortiere ein.
  • Der Begriff „Insulinresistenz" kann allgemein als Störung des Glukosemetabolismus' definiert werden. Genauer kann die Insulinresistenz als die verminderte Fähigkeit von Insulin definiert werden, seine biologische Wirkung über einen breiten Bereich von Konzentrationen auszuüben, die weniger als die erwartete biologische Wirkung erzeugen (siehe z.B. Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387–406 und Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145–60). Insulinresistente Personen weisen eine verminderte Fähigkeit auf, Glukose richtig zu metabolisieren, und reagieren schlecht, wenn überhaupt, auf eine Insulintherapie. Manifestationen von Insulinresistenz schließen eine unzureichende Insulinwirkung der Glukoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und eine unzulängliche Insulinunterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glukoseproduktion und -sekretion in der Leber ein. Insulinresistenz kann polyzystisches Ovarialsyndrom, Glukosetoleranzstörung (IGT), Schwangerschafts-Diabetes, Hypertonie, Übergewicht, Atherosklerose und eine Vielzahl anderer Erkrankungen verursachen oder dazu beitragen. Schließlich können sich die insulinresistenten Personen bis zu einem Punkt entwickeln, in dem ein diabetisches Stadium erreicht ist. Die Verbindung von Insulinresistenz mit Glukoseintoleranz, einer Zunahme des Plasmatriglycerids und einer Abnahme der Cholesterinkonzentrationen von Lipoprotein mit hoher Dichte, hohem Blutdruck, Hyperurikämie, kleineren dichteren Teilchen von Lipoprotein mit geringer Dichte und höheren Blutkreislaufwerten von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1) ist als „Syndrom X" bezeichnet worden (siehe z.B. Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473–486).
  • Der Begriff "Diabetes mellitus" oder „Diabetes" bedeutet eine Krankheit oder einen Zustand, die/der allgemein durch metabolische Defekte bei der Produktion und Verwendung der Glukose gekennzeichnet ist, was zum Versagen, geeignete Blutzuckerwerte im Körper aufrechtzuerhalten, führt. Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglukose, bezeichnet als „Hyperglykämie". Die beiden Hauptformen von Diabetes sind Typ I-Diabetes und Typ II-Diabetes. Wie vorstehend beschrieben, ist Typ I-Diabetes allgemein das Ergebnis eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, welches die Glukoseverwertung reguliert. Typ II-Diabetes tritt häufig angesichts normaler oder sogar erhöhter Werte von Insulin auf und kann sich aus der Unfähigkeit von Geweben ergeben, auf Insulin angemessen zu reagieren. Die meisten Typ II-Diabetes-Patienten sind insulinresistent und weisen darum einen relativen Mangel an Insulin auf, weil die Insulinsekretion die Resistenz von peripheren Geweben, auf Insulin zu reagieren, nicht kompensieren kann. Außerdem sind viele Typ II-Diabetiker übergewichtig. Andere Arten von Störungen der Glukosehomöostase schließen Glukosetoleranzstörung, welche ein metabolisches Zwischenstadium zwischen normaler Glukosehomöostase und Diabetes ist, und Schwangerschafts-Diabetes Mellitus ein, welcher Glukoseintoleranz in der Schwangerschaft bei Frauen ohne vorhergehende Vorgeschichte von Typ-I- oder Typ-II-Diabetes ist.
  • Der Begriff „sekundärer Diabetes" ist der Diabetes, der sich aus anderen identifizierbaren Ätiologien ergibt, welche einschließen: genetische Defekte der β-Zellfunktion (z.B. Maturity onset diabetes of the youth, bezeichnet als „MODY", welcher eine Form des frühen Beginns des Typ II-Diabetes mit autosomaler Vererbung ist; siehe z.B. Fajans S. et al., Diabet. Med. (1996) (9 Ergänzung 6): Seiten 90–5 und Bell, G. et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171–86; genetische Defekte der Insulinwirkung; Krankheiten des exokrinen Pankreas' (z.B. Hämochromatose, Pankreatitis und zystische Fibrose); bestimmte endokrine Krankheiten, bei welchen überschüssige Hormone die Insulinwirkung behindern (z.B. Wachstumshormon bei Akromegalie und Kortison beim Cushing-Syndrom); bestimmte Arzneistoffe, die die Insulinsekretion unterdrücken (z.B. Phenytoin) oder die Insulinwirkung hemmen (z.B. Östrogene und Glukokortikoide); und Diabetes, der durch eine Infektion verursacht wurde (z.B. Röteln, Coxsackie und CMV); sowie andere genetische Syndrome.
  • Die Richtlinien zur Diagnose von Typ II-Diabetes, Glukosetoleranzstörung und Schwangerschaftsdiabetes sind durch die amerikanische Diabetesgesellschaft (American Diabetes Association) umrissen worden (siehe z.B. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Bd. 2 (Ergänzung 1): Seiten 5–19).
  • Der Begriff „Halofensäure" bezieht sich auf die Säureform von 4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-essigsäure.
  • Der Begriff „Hyperinsulinämie" bezieht sich auf das Vorliegen eines anormal erhöhten Wertes von Insulin im Blut.
  • Der Begriff „Hyperurikämie" bezieht sich auf das Vorliegen eines anormal erhöhten Wertes von Harnsäure im Blut.
  • Die Begriff „Sekretagog" steht für einen Stoff oder eine Verbindung, die die Sekretion stimuliert. Zum Beispiel ist ein Insulinsekretagog ein Stoff oder eine Verbindung, die die Sekretion des Insulins stimuliert.
  • Der Begriff „Hämoglobin" oder „Hb" bezieht sich auf ein Atmungspigment, das in den Erythrozyten vorliegt, welches weitgehend für den Sauerstofftransport verantwortlich ist. Ein Hämoglobinmolekül umfasst vier Polypeptiduntereinheiten (zwei α-Kettensysteme beziehungsweise zwei β-Kettensysteme). Jede Untereinheit wird durch Verbindung von einem Globinprotein und einem Hämmolekül erzeugt, welches ein Eisen-Protoporphyrin-Komplex ist. Die Hauptklasse von Hämoglobin, das im normalen Erwachsenenhämolysat gefunden wird, ist das Erwachsenenhämoglobin (bezeichnet als „HbA"; auch bezeichnet als HbA0 zur Unterscheidung von glykiertem Hämoglobin, welches als „HbA1" bezeichnet wird, nachstehend beschrieben) mit α2β2-Untereinheiten. Spurenkomponenten, wie HbA2 (α2δ2), können im normalen Erwachsenenhämolysat auch gefunden werden.
  • Unter den Klassen von Erwachsenenhämoglobin HbAs gibt es ein glykiertes Hämoglobin (bezeichnet als „HbA1" oder „glykosyliertes Hämoglobin"), welches mit einer Ionenaustauschharz-Fraktionierung weiter in HbA1a1, HbA1a2, HbA1b und HbA1c fraktioniert werden kann. Alle diese Unterklassen weisen dieselbe Primärstruktur auf, welche durch Erzeugung eines Aldimins (Schiffbase) durch den Aminorest des N-terminalen Valins in der Kette der Q-Untereinheit des normalen Hämoglobins HbA und Glukose (oder Glukose-6-phosphat oder Fruktose), gefolgt von der Erzeugung eines Ketoamins durch Amadori-Umlagerung, stabilisiert wird.
  • Der Begriff „glykosyliertes Hämoglobin" (auch bezeichnet als „HbA1c,", „GHb", Hämoglobin – glykosyliert", „diabetischer Kontrollindex" und „Glykohämoglobin"; nachstehend bezeichnet als „Hämoglobin A1c") bezieht sich auf ein stabiles Produkt der nicht enzymatischen Glykosylierung der β-Kette des Hämoglobins durch Plasmaglukose. Hämoglobin A1c umfasst den Hauptteil von glykierten Hämoglobinen im Blut. Das Verhältnis von glykosyliertem Hämoglobin ist proportional zum Blutglukosewert. Deshalb steigt die Hämoglobin A1c-Geschwindigkeit der Erzeugung direkt mit der Zunahme der Plasmaglukosewerte an. Weil die Glykosylierung mit einer konstanten Geschwindigkeit während der Lebensdauer von 120 Tagen eines Erythrozyten stattfindet, reflektiert die Messung von Werten des glykosylierten Hämoglobins den mittleren Blutglukosewert für eine Person während der vorangegangenen zwei bis drei Monate. Deshalb kann die Bestimmung der Menge von glykosyliertem Hämoglobin HbA1c ein guter Index für die Regulierung des Kohlenhydratmetabolismus' sein. Demgemäß können Blutglukosewerte der letzten beiden Monate auf der Basis des Verhältnisses von HbA1c zum Gesamthämoglobin Hb geschätzt werden. Die Analyse des Hämoglobins A1c im Blut wird als Messung verwendet, die die langfristige Regulierung des Blutglukosewerts ermöglicht (siehe z.B. Jain, S. et al., Diabetes (1989) 38: 1539–1543; Peters A. et al., JAMA (1996) 276: 1246–1252).
  • Der Begriff „Symptom" von Diabetes schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Polyurie, Polydipsie und Polyphagie, wie hier verwendet, wobei ihre gewöhnliche Verwendung zugrunde gelegt wird. Zum Beispiel bedeutet „Polyurie" den Durchgang eines großen Volumens Urin während eines bestimmten Zeitraums; „Polydipsie" bedeutet chronischen, übermäßigen Durst; und „Polyphagie" bedeutet übermäßiges Essen. Andere Symptome von Diabetes schließen z.B. erhöhte Anfälligkeit gegenüber bestimmten Infektionen (besonders gegenüber Pilz- und Staphylokokken-Infektionen), Übelkeit und Ketoazidose (erhöhte Produktion von Ketonkörpern im Blut) ein.
  • Der Begriff „Komplikation" von Diabetes schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf mikrovaskuläre Komplikationen und makrovaskuläre Komplikationen. Mikrovaskuläre Komplikationen sind jene Komplikationen, welche allgemein zur Schädigung von kleinen Blutgefäßen führen. Diese Komplikationen schließen z.B. Retinopathie (die Beeinträchtigung oder den Verlust des Sehens wegen Blutgefäßschädigung in den Augen); Neuropathie (Nervenschädigung und Fußprobleme wegen Blutgefäßschädigung am Nervensystem); und Nephropathie (Nierenkrankheit wegen Blutgefäßschädigung in den Nieren) ein. Makrovaskuläre Komplikationen sind jene Komplikationen, welche sich allgemein aus der Schädigung von großen Blutgefäßen ergeben. Diese Komplikationen schließen z.B. eine kardiovaskuläre Krankheit und eine periphervaskuläre Krankheit ein. Eine kardiovaskuläre Krankheit bezieht sich auf Krankheiten der Blutgefäße des Herzens. Siehe z.B. Kaplan, R. M. et al., „Cardiovascular diseases" in HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR, Seiten 206–242 (McGraw-Hill, New York 1993). Eine kardiovaskuläre Krankheit ist im Allgemeinen eine von mehreren Formen und schließt z.B. Hypertonie (auch als Bluthochdruck bezeichnet), koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und rheumatische Herzkrankheit ein. Eine periphervaskuläre Krankheit bezieht sich auf Krankheiten von einem der Blutgefäße außerhalb des Herzens. Sie ist häufig auf eine Verengung der Blutgefäße, die Blut zu den Bein- und Armmuskeln transportieren, zurück zu führen.
  • Der Begriff „Atherosklerose" umfasst vaskuläre Krankheiten und Zustände, die von Ärzten erkannt und verstanden werden, die auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren. Atherosklerotische kardiovaskuläre Krankheit, koronare Herzkrankheit (auch bekannt als koronare Herzkrankheit oder ischämische Herzkrankheit), zerebrovaskuläre Krankheit und periphere Gefäßkrankheit sind alle klinischen Manifestationen von Atherosklerose und werden deshalb durch die Begriffe „Atherosklerose" und „atherosklerotische Krankheit" umfasst.
  • Der Begriff „antihyperlipidämisch" bezieht sich auf die Absenkung von übermäßigen Lipidkonzentrationen im Blut auf gewünschte Werte.
  • Der Begriff „antiurikämisch" bezieht sich auf die Absenkung von übermäßigen Harnsäurekonzentrationen im Blut auf gewünschte Werte.
  • Der Begriff „Hyperlipidämie" bezieht sich auf das Vorliegen eines anormal erhöhten Wertes von Lipiden im Blut. Hyperlipidämie kann in mindestens drei Formen vorkommen: (1) Hypercholesterinämie, d.h. ein erhöhter Cholesterinwert; (2) Hypertriglyceridämie, d.h. ein erhöhter Triglyceridwert; und (3) kombinierte Hyperlipidämie, d.h. eine Kombination von Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie.
  • Der Begriff „Modulieren" bezieht sich auf das Behandeln, die Vorbeugung, Unterdrückung, Verbesserung oder auf die Induzierung einer Funktion oder eines Zustands. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Hyperlipidämie durch Absenken des Cholesterins im Menschen modulieren, wodurch die Hyperlipidämie unterdrückt wird.
  • Der Begriff „Behandeln" bedeutet das Management und die Betreuung einer menschlichen Person zum Zwecke des Bekämpfens der Krankheit, des Zustands oder der Störung, und schließt die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ein, um das Eintreten der Symptome oder Komplikationen zu verhindern, wobei die Symptome oder Komplikationen gelindert oder die Krankheit, der Zustand oder die Störung beseitigt wird.
  • Der Begriff „Verhindern" bedeutet das Management und die Betreuung einer menschlichen Person, so dass das Eintreten der Symptome einer Krankheit, eines Zustands oder einer Störung nicht auftritt.
  • Der Begriff „Cholesterin" bezieht sich auf einen Steroidalkohol, der eine wesentliche Komponente der Zellmembranen und der Myelinhüllen ist und dem, wie hier verwendet, seine gewöhnliche Verwendung zugrunde gelegt wird. Cholesterin dient auch als Vorstufe für Steroidhormone und Gallensäuren.
  • Dem Begriff „Triglycerid(e)" („TGs"), wie hier verwendet, wird seine gewöhnliche Verwendung zugrunde gelegt. TGs bestehen aus drei Fettsäuremolekülen, die mit einem Glycerinmolekül verestert sind und dazu dienen, Fettsäuren zu speichern, welche von Muskelzellen für die Energieproduktion verwendet werden oder aufgenommen und im Fettgewebe gespeichert werden.
  • Weil Cholesterin und TGs wasserunlöslich sind, müssen sie in spezielle molekulare Komplexe verpackt werden, die als „Lipoproteine" bekannt sind, um im Plasma transportiert zu werden. Lipoproteine können sich wegen Überproduktion und/oder mangelhaftem Abbau im Plasma ansammeln. Es gibt mindestens fünf verschiedene Lipoproteine, die sich in der Größe, Zusammensetzung, Dichte und Funktion unterscheiden. In den Zellen des Dünndarms werden diätetische Lipide in großen Lipoproteinkomplexen verpackt, die „Chylomikronen" genannt werden, welche einen hohen TG- und niedrigen Cholesteringehalt haben. In der Leber werden TG- und Cholesterinester als TG-reiches Lipoprotein, das Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte („VLDL") genannt wird, dessen primäre Funktion der endogene Transport von TGs ist, die in der Leber gebildet oder durch das Fettgewebe freigegeben werden, verpackt und in das Plasma freigegeben. Durch enzymatische Wirkung kann VLDL durch die Leber entweder reduziert und aufgenommen werden oder zu Lipoprotein mit mittlerer Dichte („IDL") transformiert werden. IDL wiederum wird durch die Leber entweder aufgenommen oder weiter modifiziert, um das Lipoprotein mit niedriger Dichte („LDL") zu erzeugen. LDL wird durch die Leber entweder aufgenommen und abgebaut oder durch extrahepatisches Gewebe aufgenommen. Das Lipoprotein mit hoher Dichte („HDL") hilft, Cholesterin aus peripheren Geweben in einem Prozess zu entfernen, der reverser Cholesterintransport genannt wird.
  • Der Begriff „Dyslipidämie" bezieht sich auf anormale Werte von Lipoproteinen im Blutplasma, die sowohl erniedrigte als auch/oder erhöhte Werte von Lipoproteinen (z.B. erhöhte Werte von LDL, VLDL und erniedrigte Werte von HDL) einschließen.
  • Die beispielhafte primäre Hyperlipidämie schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf das Folgende:
    • (1) Familiäre Hyperchylomikronämie, eine seltene genetische Erkrankung, welche einen Mangel an einem Enzym, der LP-Lipase, die Fettmoleküle abbaut, verursacht. Der LP-Lipasemangel kann die Ansammlung von großen Mengen Fett oder Lipoproteinen im Blut verursachen;
    • (2) Familiäre Hypercholesterinämie, eine verhältnismäßig häufige genetische Erkrankung, verursacht wenn der zugrunde liegende Defekt eine Reihe von Mutationen im LDL-Rezeptorgen ist, die zu fehlerhaften LDL-Rezeptoren und/oder zum Fehlen der LDL-Rezeptoren führt. Dies bewirkt unwirksame Beseitigung von LDL durch die LDL-Rezeptoren, was zu erhöhten LDL- und Gesamtcholesterinwerten im Plasma führt;
    • (3) Familiäre kombinierte Hyperlipidämie, auch bekannt als multiple Lipoprotein-Hyperlipidämie; eine vererbte Erkrankung, bei der Patienten und ihre betroffenen Verwandten ersten Grades zu verschiedenen Zeitpunkten hohes Cholesterin und hohe Triglyceride manifestieren können. Werte von HDL-Cholesterin sind häufig mäßig verringert;
    • (4) Familiärer Apolipoprotein B-100-Defekt ist eine verhältnismäßig häufige autosomal dominante genetische Abnormalität. Der Defekt wird durch eine einzelne Nukleotidmutation verursacht, die eine Substitution von Arginin durch Glutamin erzeugt, welche eine verringerte Affinität von LDL-Teilchen an den LDL-Rezeptor verursachen kann. Folglich kann dies hohe Plasma-LDL- und Gesamtcholesterinwerte verursachen;
    • (5) Familiäre Dysbetalipoproteinämie, auch als Hyperlipoproteinämie Typ III bezeichnet, ist eine seltene vererbte Erkrankung, die mäßige bis schwere Erhöhungen der Serum-TG- und Cholesterinwerte mit anormaler Apolipoprotein E-Funktion zur Folge hat. Die HDL-Werte sind normalerweise normal; und
    • (6) Familiäre Hypertriglyceridämie ist eine häufige vererbte Erkrankung, bei welcher die Konzentration von Plasma-VLDL erhöht ist. Dies kann milde bis mäßig erhöhte Triglyceridwerte (und normalerweise nicht Cholesterinwerte) verursachen und kann häufig mit niedrigen Plasma-HDL-Werten verbunden sein.
  • Risikofaktoren bei der beispielhaften sekundären Hyperlipidämie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf das Folgende: (1) Krankheitsrisikofaktoren, wie eine Vorgeschichte von Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Cushing-Syndrom, Hypothroidismus und bestimmte Arten des Nierenversagens; (2) Arzneistoffrisikofaktoren, welche Antibabypillen; Hormone, wie Östrogen und Kortikosteroide; bestimmte Diuretika; und verschiedene β-Blocker einschließen; (3) diätetische Risikofaktoren, die die Aufnahme von diätetischem Fett pro Gesamtkalorien von mehr als 40%; die Aufnahme von gesättigtem Fett pro Gesamtkalorien von mehr als 10%; die Cholesterinaufnahme von mehr als 300 mg pro Tag; gewohnheitsmäßigen und übermäßigen Alkoholgebrauch; und Übergewicht einschließen.
  • Die Begriffe „übergewichtig" und „Übergewicht" beziehen sich gemäß der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization – WHO) auf einen Body Mass Index (BMI) von mehr als 27,8 kg/m2 für Männer und 27,3 kg/m2 für Frauen (BMI entspricht Gewicht (kg)/Höhe (m2). Übergewicht wird mit einer Vielzahl von medizinischen Zuständen verbunden, die Diabetes und Hyperlipidämie einschließen. Übergewicht ist auch ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von Typ II-Diabetes (siehe z.B. Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172–181; und Knowler of al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53: 1543–1551).
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze" beziehen sich auf die nichttoxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die allgemein in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Ammonium- und Protaminzinksalze einschließen, welche durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Der Begriff schließt auch nichttoxische Säureadditionssalze ein, welche allgemein durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat und dergleichen.
  • „Pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf jene Salze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen behalten und welche nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erzeugt werden. Für eine Beschreibung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen als Prodrugs siehe z.B. Bundgaard, H., Hrsg., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985).
  • „Pharmazeutisch verträglicher Ester" bezieht sich auf jene Ester, welche bei Hydrolyse der Esterbindung die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Carbonsäure oder des Alkohols behalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Für eine Beschreibung der pharmazeutisch verträglichen Ester als Prodrugs siehe Bundgaard, H., vorstehend. Diese Ester werden typischerweise aus der entsprechenden Carbonsäure und einem Alkohol erzeugt. Allgemein kann Esterbildung über herkömmliche synthetische Verfahren erreicht werden. (siehe z.B. March Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., Seiten 1157 (John Wiley & Sons, New York 1985) und darin zitierte Dokumente, und Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, (1980) John Wiley & Sons, New York). Die Alkoholkomponente des Esters umfasst allgemein: (i) einen aliphatischen C2-C12-Alkohol, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann oder auch nicht und verzweigte Kohlenstoffatome enthalten kann oder nicht; oder (ii) einen aromatischen oder heteroaromatischen C7-C12-Alkohol. Mit der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung jener Zusammensetzungen erwogen, welche sowohl Ester sind, wie hier beschrieben, als auch gleichzeitig die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
  • „Pharmazeutisch verträgliches Amid" bezieht sich auf jene Amide, welche nach Hydrolyse der Amidbindung die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Carbonsäure oder des Amins behalten und nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Für eine Beschreibung der pharmazeutisch verträglichen Amide als Prodrugs siehe Bundgaard, H., Hrsg., vorstehend. Diese Amide werden typischerweise aus der entsprechenden Carbonsäure und einem Amin erzeugt. Allgemein kann die Amidbildung über herkömmliche synthetische Verfahren erreicht werden. Siehe z.B. March et al., Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., Seite 1152 (John Wiley & Sons, New York 1985), und Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology (John Wiley & Sons, New York 1980). Mit der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung jener Zusammensetzungen erwogen, welche sowohl Amide sind, wie hier beschrieben, als auch gleichzeitig die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
  • Ausführliche Beschreibung
  • (1) Allgemeines
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung eines bevorzugten (–)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivats mit der folgenden allgemeinen Formel erichtet:
  • Figure 00200001
    Formel I
  • In Formel I ist R ein funktioneller Rest, der einschließt, aber nicht beschränkt ist auf das Folgende: ein Hydroxy, ein Niederaralkoxy, z.B. Phenyl-Niederalkoxy, wie Benzyloxy, Phenethyloxy; Diniederalkylamino-Niederalkoxy und die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Salze davon, z.B. Dimethylaminoethoxy, Diethylaminoethoxy-Hydrochlorid, Diethylaminoethoxy-Citrat, Diethylaminopropoxy, ein Niederalkanamido-Niederalkoxy, z.B. Formamidethoxy, Acetamidethoxy oder Acetamidpropoxy; ein Benzamido-Niederalkoxy, z.B. Benzamidethoxy oder Benzamidpropoxy; ein Harnstoff-Niederalkoxy, z.B. Harnstoffethoxy oder 1-Methyl-2-harnstoffethoxy; ein N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy, z.B. R1NH-CONH-CnH2n-O-, wobei R1 ein Niederalkyl darstellt and n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis etwa 5 ist, z.B. N'-Ethyl-harnstoffethoxy oder N'-Ethyl-harnstoffpropoxy; ein Carbamoyl-Niederalkoxy, z.B. Carbamoylmethoxy oder Carbamoylethoxy; ein halogenphenoxysubstituiertes Niederalkoxy, z.B. 2-(4-Chlorphenoxy)ethoxy oder 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropoxy; ein carbamoylsubstituiertes Phenoxy, z.B. 2-Carbamoylphenoxy; ein Carboxy-Niederalkylamino und die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Aminadditionssalze davon, z.B. Carboxymethylaminocyclohexylaminsalz oder Carboxyethylamin; ein N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamin und die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Säurelösungsalze davon, z.B. N,N-Dimethylaminoethylamino-Hydrochlorid, N,N-Diethylaminoethylamino, N,N-Diethylaminoethylaminocitrat oder N,N-Dimethylaminopropylaminocitrat; ein halogensubstituiertes Niederalkylamino, z.B. 2-Chlorethylamino oder 4-Chlorbutylamino; ein hydroxysubstituiertes Niederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyethylamino oder 3-Hydroxypropylamino; ein niederalkanoyloxysubstituiertes Niederalkylamino, z.B. Acetoxyethylamino oder Acetoxypropylamino; ein Harnstoff; ein Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino (d.h. -NHCOOCH3), oder Ethyoxycarbonylamino (d.h. CHCOOC2H5). In einer bevorzugten Ausführungsform ist R so ausgewählt, dass es eine hydrolysierbare Einheit ist, wie ein Ester oder Amid, und nach der Hydrolyse der Ester- oder Amidbindung ist die Verbindung biologisch aktiv, wie pharmazeutisch verträgliche Ester oder Amide als Prodrugs. X in der Formel I ist ein Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der (–)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivate mit der folgenden allgemeinen Formel:
  • Figure 00210001
    Formel II
  • sIn Formel II ist R2 ein funktioneller Rest, der einschließt, aber nicht beschränkt ist auf das Folgende: ein Wasserstoff, ein Phenyl-Niederalkyl, z.B. Benzyl; ein Niederalkanamido-Niederalkyl, z.B. Acetamidoethyl; oder ein Benzamido-Niederalkyl, z.B. Benzamidoethyl. X in Formel II ist ein Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
  • Figure 00220001
    Formel III
  • Die Verbindung von Formel III wird als „(–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat" (auch bezeichnet als „(–)-Halofenat") bezeichnet.
  • Die Änderungen beim Arzneistoffmetabolismus, die durch Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme vermittelt werden, haben ein sehr hohes Potential, um wesentliche Nebenwirkungen bei Patienten auszulösen. Derartige Wirkungen wurden vorher bei den Patienten festgestellt, die mit racemischem Halofenat behandelt wurden. Bei den vorliegenden Studien wurde festgestellt, dass racemische Halofensäure Cytochrom P450 2C9 hemmt, ein Enzym, von dem bekannt ist, dass es eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von bestimmten Arzneistoffen spielt. Dies kann zu wesentlichen Problemen mit Arzneistoff-Wechselwirkungen mit Antikoagulantien, Antiphlogistika und anderen Arzneistoffen führen, die durch dieses Enzym metabolisiert werden. Jedoch wurde ziemlich überraschend ein wesentlicher Unterschied zwischen den Enantiomeren der Halofensäure hinsichtlich ihrer Unfähigkeit, Cytochrom P450 2C9 zu hemmen, beobachtet, wobei das (–)-Enantiomer etwa 20fach weniger aktiv ist, wohingegen das (+)-Enantiomer ziemlich wirksam war (siehe Beispiel 7). Folglich werden die Hemmung dieses Enzyms und die Nebenwirkungen auf den Arzneistoffmetabolismus, der vorher mit racemischem Halofenat beobachtet wurde, durch die Verwendung des (–)-Enantiomers der Verbindungen in Formel I, Formel II oder Formel III vermieden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine Verwendung zum Modulieren der Insulinresistenz bei einem Säugetier, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der allgemeinen Struktur der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die allgemeine Struktur der Formel II auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die Struktur der Formel III auf. Ziemlich überraschend werden die Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung eines racemischen Gemisches von Halofenat verbunden sind, durch die Verwendung beim Bereitstellen einer Menge des (–)-Stereoisomers der Verbindungen in Formel I, Formel II oder Formel III vermieden, welche unzureichend sind, die Nebenwirkungen zu verursachen, die mit der Hemmung von Cytochrom P450 2C9 verbunden sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Verwendung zum Modulieren von Typ II-Diabetes in einem Säugetier, wobei die Verwendung umfasst: Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der allgemeinen Struktur der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die allgemeine Struktur der Formel II auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die Struktur der Formel III auf. Ziemlich überraschend werden die Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung eines racemischen Gemisches von Halofenat verbunden sind, durch die Verwendung beim Bereitstellen einer Menge des (–)-Stereoisomers der Verbindungen in Formel I, Formel II oder Formel III vermieden, welche unzureichend sind, die Nebenwirkungen zu verursachen, die mit der Hemmung von Cytochrom P450 2C9 verbunden sind.
  • (2) (–)-Enantiomere der Formel I, Formel II und Formel III
  • Viele organische Verbindungen liegen in optisch aktiver Form vor, d.h. sie weisen die Fähigkeit auf, die Ebene des linear polarisierten Lichtes zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe R und S verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls an seinem/n chiralen Zentrum/en anzugeben. Die Präfixe „d" und „l" oder (+) und (–) werden verwendet, um die Richtung der Rotation des linear polarisierten Lichtes durch die Verbindung zu kennzeichnen, wobei (–) oder l bedeutet, dass die Verbindung „linksdrehend" ist, und wobei (+) oder d bedeutet, dass die Verbindung „rechtsdrehend" ist. Es gibt keine Korrelation zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Rotation eines Enantiomers. Für eine bestimmte chemische Struktur sind diese Verbindungen, „Stereoisomere" genannt, identisch, außer dass sie Spiegelbilder voneinander sind. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als ein „Enantiomer" bezeichnet werden, und ein Gemisch derartiger Isomere wird häufig „enantiomeres" oder „racemisches" Gemisch genannt. Siehe z.B. Streitwiesser, A. & Heathcock, C. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2. Auflage, Kapitel 7 (MacMillan Publishing Co., USA 1981).
  • Die chemische Synthese des racemischen Gemisches von Halofenaten (3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten kann mit den Verfahren durchgeführt werden, die in US-Patent Nr. 3,517,050 beschrieben sind. Die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ferner in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Die einzelnen Enantiomere können durch Trennung des racemischen Gemisches von Enantiomeren unter Verwendung herkömmlicher Mittel, die dem Fachmann bekannt sind und der sie verwendet, erhalten werden. Siehe z.B. Jaques, J. et al., in ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS, John Wiley and Sons, New York (1981). Andere Standardverfahren zur Trennung, die dem Fachmann bekannt sind, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf einfache Kristallisations- und chromatographische Trennung, können auch verwendet werden (siehe z.B. STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS (1962) E. L. Eliel, McGraw-Hill; Lochmuller, J., Chromatography (1975) 113: 283–302). Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. die optisch reinen Isomere, durch enzymatische biokatalytische Trennung aus dem racemischen Gemisch hergestellt werden. Die enzymatische biokatalytische Trennung ist vorher beschrieben worden (siehe z.B. US-Patente Nr. 5,057,427 und 5,077,217). Andere Verfahren zum Herstellen der Enantiomere schließen die stereospezifische Synthese ein (siehe z.B. Li, A. J. et al., Pharm. Sci. (1997) 86: 1073–1077).
  • Der Begriff „im Wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Zusammensetzungen einen im Wesentlichen größeren Anteil des (–)-Isomers von Halofenat im Verhältnis zum (+)-Isomer enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", wie hier verwendet, dass die Zusammensetzung aus mindestens 90 Gew.-% des (–)-Isomers und 10 Gew.-% oder weniger des (+)-Isomers besteht. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", wie hier verwendet, dass die Zusammensetzung mindestens 99 Gew.-% des (–)-Isomers und 1 Gew.-% oder weniger des (+)-Isomers enthält. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", dass die Zusammensetzung mehr als 99 Gew.-% des (–)-Isomers enthält. Diese Prozentsätze basieren auf der Gesamtmenge des Halofenats in der Zusammensetzung. Die Begriffe „im Wesentlichen optisch reines (l)-Isomer von Halofenat", „im Wesentlichen optisch reines (l)-Halofenat", „optisch reines (l)-Isomer von Halofenat" und „optisch reines (I)- Halofenat" beziehen sich alle auf das (–)-Isomer und sind von den vorstehend beschriebenen Mengen umfasst. Außerdem beziehen sich die Begriffe „im Wesentlichen optisch reines (d)-Isomer von Halofenat", „im Wesentlichen optisch reines (d)-Halofenat", „optisch reines (d)-Isomer von Halofenat" und „optisch reines (d)-Halofenat" alle auf das (+)-Isomer und sind von den vorstehend beschriebenen Mengen umfasst.
  • Der Begriff „Enantiomerenüberschuss" oder „ee" ist mit dem Begriff „optische Reinheit" dadurch verwandt, dass beide Maße desselben Phänomens sind. Der Wert von ee ist eine Zahl von 0 bis 100, wobei 0 racemisch ist und 100 ein reines einzelnes Enantiomer ist. Eine Verbindung, die als 98% optisch rein bezeichnet wird, kann als 96% ee beschrieben werden.
  • (3) Kombinationstherapie mit zusätzlichen Wirkstoffen
  • Die Zusammensetzungen können auf dieselbe Art und Weise formuliert und verabreicht werden, wie nachstehend ausführlich beschrieben. „Formulierung" ist definiert als pharmazeutische Zubereitung, die ein Gemisch verschiedener Excipienten und Schlüsselbestandteile enthält, die eine verhältnismäßig stabile, wünschenswerte und nützliche Form einer Verbindung oder eines Arzneistoffs bereitstellen. Für die vorliegende Erfindung ist „Formulierung" in der Bedeutung des Begriffs „Zusammensetzung" eingeschlossen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wirksam alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen in Abhängigkeit von der gewünschten Zieltherapie verwendet werden (siehe z.B. Turner, N. et al., Prog. Drug Res. (1998) 51: 33–94; Haffner, S., Diabetes Care (1998) 21: 160–178; und DeFronzo, R. et al., (Hrsg.), Diabetes Reviews (1997) Bd. 5 Nr. 4). In mehreren Studien wurde der Nutzen von Kombinationstherapien mit oralen Agentien untersucht (siehe z.B. Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165–71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87–92; Bardin, C. W., (Hrsg.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6. Auflage (Mosby – Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928–935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16–26; Coniff, R., et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443–451; und Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13: 365–370; Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol. (1998) 82(12A): 3U-17U). Diese Studien zeigen an, dass Diabetes- und Hyperlipidämiemodulation durch die Zugabe eines zweiten Mittels zum therapeutischen Regime weiter verbessert werden kann. Eine Kombinationstherapie schließt die Verabreichung einer pharmazeutischen Einzeldosisformulierung, welche eine Verbindung mit der allgemeinen Struktur von Formel I (oder Formel II oder Formel III) und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung mit der Formel I (oder Formel II oder Formel III) und von jedem Wirkstoff in seiner eigenen getrennten pharmazeutischen Dosisformulierung ein. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel I und ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zusammen in einer oralen Einzeldosiszusammensetzung, wie einer Tablette oder Kapsel, an eine menschliche Person verabreicht werden, oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können eine Verbindung mit Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im Wesentlichen zur selben Zeit (d.h. gleichzeitig) oder zu getrennten gestaffelten Zeiten (d.h. nacheinander) verabreicht werden. Es versteht sich, dass eine Kombinationstherapie alle diese Regimes einschließt.
  • Noch ein anderes Beispiel der Kombinationstherapie kann darin gesehen werden, dass Diabetes moduliert wird (oder Diabetes und seine verwandten Symptome, Komplikationen und Störungen behandelt werden), wobei die Verbindungen von Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel mit Sulfonylharnstoffen (wie Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid, Glyburid, Gliclazid, Glynase, Glimepirid und Glipizid), Biguaniden (wie Metformin), Thiazolidindionen (wie Ciglitazon, Pioglitazon, Troglitazon und Rosiglitazon); Dehydroepiandrosteron (auch bezeichnet als DHEA oder sein konjugierter Sulfatester, DHEA-SO4); Antiglukokortikoiden; TNFα-Inhibitoren; α-Glukosidaseinhibitoren (wie Acarbose, Miglitol und Voglibose), Pramlintid (einem synthetischen Analogon des menschlichen Hormons Amylin), anderen Insulinsekretagogen (wie Repaglinid, Gliquidon und Nateglinid), Insulin sowie den Wirkstoffen, die vorstehend zur Behandlung von Atherosklerose diskutiert wurden, verwendet werden können.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I (oder Formel II oder Formel III) zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das zum Behandeln von Typ II-Diabetes nützlich ist.
  • Außerdem können eine wirksame Menge einer Verbindung von Formel I (oder Formel II oder Formel III) und eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem Antihyperlipidämiemittel; einem Plasma-HDL-erhöhenden Mittel; einem Antihypercholesterinämiemittel, wie einem Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Synthase-Inhibitor, einem Squalenepoxidase-Inhibitor, oder einem Squalensynthetase-Inhibitor (auch bekannt als Squalensynthase-Inhibitor); einem Acyl-Coenzym A-Cholesterinacyltransferase-Inhibitor; Probucol; Nikotinsäure und den Salzen davon; Niacinamid; einem Cholesterinabsorptionsinhibitor; einem Gallensäuremaskierungs- Anionenaustauschharz; einem Rezeptorinduktor von Lipoprotein mit niedriger Dichte; Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil; Vitamin B6 und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon; Vitamin B12; einem Antioxidationsvitamin; einem β-Blocker; einem Angiotensin II-Antagonisten; einem Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitors; einem Plättchenaggregationsinhibitor; einem Fibrinogenrezeptorantagonisten; Aspirin; Phentiraminen, β3 adrenergem Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glukosidase-Inhibitoren, anderen Insulinsekretagogen und dem Insulin zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die vorstehend beschriebenen Behandlungen nützlich ist, zusammen verwendet werden.
  • (4) Pharmazeutische Formulierungen und Verfahren der Verabreichung
  • Die Verbindungen mit der Formel I, Formel II und Formel III können einem Säugetier, z.B. einem menschlichen Patienten oder einer Person, alleine, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer hydrolysierbaren Vorstufe davon oder in Form eines Arzneimittels zugeführt oder verabreicht werden, wenn die Verbindung mit geeigneten Trägern oder Excipienten in einer therapeutisch wirksamen Menge gemischt wird. Eine „therapeutisch wirksame Dosis", „therapeutisch wirksame Menge" oder austauschbar eine „pharmakologisch verträgliche Dosis" oder „pharmakologisch verträgliche Menge" bedeutet, dass eine ausreichende Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, in einer anderen Ausführungsform einer Kombination, zum Beispiel eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche im Wesentlichen frei von ihrem (+)-Stereoisomer ist, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger, vorliegt, um ein gewünschtes Ergebnis zu erzielen, z.B. das Lindern eines Symptoms oder einer Komplikation von Typ II-Diabetes.
  • Die Verbindungen von Formel I, Formel II und Formel III können in eine Vielzahl von Formulierungen zur therapeutischen Verabreichung eingebracht werden. Insbesondere können die Verbindungen von Formel I (oder Formel II oder Formel III) durch Kombination mit geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in Arzneimittel formuliert werden, und können in Zubereitungen in festen, halbfesten, flüssigen oder gasförmigen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulatkörnern, Dragees, Gelen, Aufschlämmungen, Salben, Lösungen, Suppositorien, Injektionen, Inhalationsmitteln und Aerosolen formuliert werden. Als solches kann die Verabreichung der Verbindungen auf verschiedene Arten und Weisen erreicht werden, die orale, bukkale, rektale, parenterale, intraperitoneale, intradermale, transdermale, intratracheale Verabreichung einschließen. Außerdem kann die Verbindung eher auf eine lokale als auf eine systemische Art und Weise in einem Depot oder einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung verabreicht werden. Außerdem können die Verbindungen in einem Liposom verabreicht werden.
  • Außerdem können die Verbindungen von Formel I, Formel II und Formel III mit gewöhnlichen Excipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert werden, und zu Tabletten zusammengepresst werden oder als Elixiere oder Lösungen zur einfachen oralen Verabreichung formuliert werden, oder über intramuskuläre oder intravenöse Wege verabreicht werden. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als Dosierungsformen zur verlängerten Freisetzung und dergleichen formuliert werden.
  • Verbindungen von Formel I, Formel II und Formel III können alleine, in Kombination miteinander verabreicht werden, oder sie können in Kombination mit anderen bekannten Verbindungen verwendet werden (vorstehend diskutiert). In den pharmazeutischen Dosierungsformen können die Verbindungen in Form von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen davon verabreicht werden. Sie können hydrolysierbare Einheiten enthalten. Sie können auch alleine oder in geeigneter Verbindung sowie in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
  • Geeignete Formulierungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung werden in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17. Aufl.), welche hier durch Inbezugnahme eingeführt wird, gefunden. Außerdem für einen kurzen Überblick über Verfahren zur Arzneistoffabgabe siehe Langer, Science (1990) 249: 1527–1533, welche hier durch Inbezugnahme eingeführt wird. Die hier beschriebenen Arzneimittel können auf eine Art und Weise, die dem Fachmann bekannt ist, d.h. mittels herkömmlichen Mischungs-, Lösungs-, Granulier-, Dragéeherstellungs-, Pulverisierungs-, Emulgier-, Einkapsel-, Einfang- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. Die folgenden Verfahren und Excipienten sind nur beispielhaft und sollen keineswegs beschränken.
  • Zur Injektion können die Verbindungen in Zubereitungen formuliert werden, indem sie in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel, wie Pflanzen- oder ähnlichen Ölen, synthetischen aliphatischen Säureglyceriden, Estern höherer aliphatischer Säuren oder Propylenglykol; und, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Zusatzstoffen, wie Lösungsvermittlern, isotonischen Mitteln, Suspensionsmitteln, Emulgierungsmitteln, Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, gelöst, suspendiert oder emulgiert werden.
  • Vorzugsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wässrigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch verträglichen Puffern, wie Hank's Solution, Ringer's Solution oder physiologischem Kochsalzlösungspuffer, formuliert werden. Zur transmukosalen Verabreichung werden Penetrationsmittel, die geeignet sind, die Barriere zu durchdringen, in der Formulierung verwendet. Derartige Penetrationsmittel sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen von Formel I, Formel II oder Formel III durch Kombinieren mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, leicht formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen den Verbindungen, als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Emulsionen, lipophilen und hydrophilen Suspensionen, Flüssigkeiten, Gelen, Sirupen, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen, zur oralen Einnahme von einem zu behandelnden Patienten formuliert zu werden. Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung können durch Mischen der Verbindungen mit einem festen Excipienten erhalten werden, gegebenenfalls durch Mahlen eines so erhaltenen Gemisches und Verarbeiten des Gemisches von Granulatkörnern, nachdem, wenn gewünscht, geeignete Hilfsmittel zugefügt worden sind, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Excipienten sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, die Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit einschließen; Cellulosezubereitungen, wie zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Wenn gewünscht, können Trennmittel, wie das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, zugefügt werden.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen bereitgestellt. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, welche gegebenenfalls Gummiarabikum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Dragéebeschichtungen zur Identifizierung oder zum Kennzeichnen verschiedener Kombinationen von aktiven Verbindungsdosen zugefügt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, welche oral verwendet werden können, schließen Schiebepassungskapseln aus Gelatine, sowie weiche, versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, ein. Die Schiebepassungskapseln können die Wirkstoffe als Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder in flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert sein. Außerdem können Stabilisatoren zugefügt werden. Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für eine derartige Verabreichung geeignet sind.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Art und Weise formuliert wurden.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung bequem in Form einer Aerosolsprayzubereitung aus unter Druck gesetzten Packungen oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. von Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder von treibmittelfreien Trockenpulverinhalatoren abgegeben. Im Fall von einem unter Druck gesetzten Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Patronen von z.B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung der Verbindung und einen geeigneten Pulverträger, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
  • Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion z.B. durch eine Bolusinjektion oder in einer kontinuierlichen Infusion formuliert sein. Formulierungen zur Injektion können in Einnahmeeinheitsform z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern, mit einem zugefügten Konservierungsmittel dargestellt sein. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern vorkommen und können Formulatormittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Außerdem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger schließen fette Öle, wie Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ethyloleat oder Triglyceride, oder Liposomen ein. Wässrige Injektionssuspensionen können Stoffe enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran.
  • Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel enthalten, welche die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Zubereitung von hochkonzentrierten Lösungen zuzulassen. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff zur Zusammensetzung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung in Pulverform vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositoriumsträger, wie Kakaobutter, Carbowaxe, Polyethylenglykole oder andere Glyceride, welche alle bei Körpertemperatur schmelzen, enthalten, aber bei Raumtemperatur fest sind.
  • Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotzubereitung formuliert werden. Derartige lange wirkende Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Folglich können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder mit Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, z.B. als kaum lösliches Salz, formuliert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können andere Abgabesysteme für hydrophobe pharmazeutische Verbindungen verwendet werden. Liposomen und Emulsionen sind bekannte Beispiele von Abgabeträgern oder Trägern für hydrophobe Arzneistoffe. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform können lang zirkulierende, d.h. schwer ausmachbare, Liposomen verwendet werden. Derartige Liposomen sind allgemein in Woodle et al., US-Patent Nr. 5,013,556 beschrieben, dessen Lehre hier durch Inbezugnahme eingeführt wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Vorrichtungen zur regulierten Freisetzung und/oder durch Abgabevorrichtungen, wie solche, die in den US-Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; und 4,008,719 beschrieben sind, verabreicht werden.
  • Bestimmte organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) können auch verwendet werden, obwohl normalerweise auf Kosten größerer Toxizität. Außerdem können die Verbindungen unter Verwendung eines Systems zur verlängerten Freisetzung, wie halbdurchlässige Matrizen von festen hydrophoben Polymeren, die das therapeutische Mittel enthalten, abgegeben werden. Verschiedene Arten von Materialien zur verlängerten Freisetzung sind hergestellt worden und sind dem Fachmann bekannt. Kapseln zur verlängerten Freisetzung können die Verbindungen in Abhängigkeit von ihrer chemischen Natur, einige Stunden lang bis über 100 Tage lang freisetzen.
  • Die Arzneimittel können auch geeignete Träger oder Excipienten in fester oder Gelphasenform umfassen. Beispiele derartiger Träger oder Excipienten schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker, Stärken, Cellulosederivate, Gelatine und Polymere, wie Polyethylenglykole.
  • Arzneimittel, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Zusammensetzungen ein, in denen die Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten sind. Die Menge der verabreichten Zusammensetzung ist selbstverständlich von der Person, die behandelt wird, dem Gewicht der Person, der Schwere der Beschwerden, der Art und Weise der Verabreichung und dem Urteil des vorschreibenden Arztes abhängig. Die Bestimmung einer wirksamen Menge liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns, besonders im Licht der ausführlichen Offenbarung, die hier geliefert wird.
  • Für jede Verbindung, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann eine therapeutisch wirksame Dosis anfangs aus Zellenkulturanalysen oder Tiermodellen geschätzt werden.
  • Außerdem können die Toxizität und therapeutische Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen durch pharmazeutische Standardverfahren in Zellenkulturen oder Versuchstieren, z.B. durch Bestimmen des LD50, (die Dosis, die für 50% der Population letal ist) und des ED50 (die Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist) bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen toxischer und therapeutischer Wirkung ist der therapeutische Index und kann als das Verhältnis zwischen LD50 und ED50 ausgedrückt werden. Verbindungen, welche hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die Daten, die aus diesen Zellkulturanalysen und Tieruntersuchungen erhalten werden, können bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs, der zur Verwendung beim Menschen nicht toxisch ist, verwendet werden. Die Dosierung derartiger Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von zirkulierenden Konzentrationen, die den ED50 mit geringer oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der angewendeten Dosierungsform und dem angewendeten Weg der Verabreichung variieren. Die genaue Formulierung, der Weg der Verabreichung und die Dosierung können durch den einzelnen Arzt im Hinblick auf den Zustand des Patienten ausgewählt werden. (siehe z.B. Fingl et al. 1975 in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Kap. 1).
  • Die Menge der aktiven Verbindung, die mit einem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von der behandelten Krankheit, der Säugetierspezies und dem bestimmten Modus der Verabreichung. Jedoch können als allgemeiner Anhaltspunkt geeignete Einheitsdosen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel vorzugsweise zwischen 100 mg bis etwa 3000 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 500 mg bis etwa 1500 mg. Eine stärker bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 500 bis etwa 1000 mg. Derartige Einheitsdosen können mehr als einmal täglich, zum Beispiel 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal pro Tag, aber vorzugsweise 1 oder 2 mal pro Tag verabreicht werden, so dass die tägliche Gesamtdosierung für einen Erwachsenen mit 70 kg im Bereich von 0,1 bis etwa 250 mg pro kg Gewicht der Person pro Verabreichung beträgt. Eine bevorzugte Dosierung beträgt 5 bis etwa 250 mg pro kg Gewicht der Person pro Verabreichung, und eine derartige Therapie kann auf mehrere Wochen oder Monate und in einigen Fällen Jahre verlängert werden. Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosiswert für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, die die Aktivität der bestimmten verwendeten Verbindung; das Alter, Körpergewicht, die allgemeine Gesundheit, das Geschlecht und die Diät des Individuums, das behandelt wird; den Zeitpunkt und Weg der Verabreichung; die Rate der Ausscheidung; andere Arzneistoffe, welche vorher verabreicht worden sind; und die Schwere der bestimmten Krankheit, die der Therapie unterworfen wird, einschließen, wie es für den Fachmann auf dem Gebiet selbstverständlich ist.
  • Eine typische Dosierung kann eine 10 bis etwa 1500 mg-Tablette sein, die einmal täglich oder mehrfach pro Tag genommen wird, oder eine Kapsel oder Tablette zur zeitlich festgelegten Freisetzung, die einmal täglich genommen wird und einen proportional höheren Wirkstoffgehalt enthält. Die Wirkung der zeitlich festgelegten Freisetzung kann durch Kapselmaterialien, die sich bei verschiedenen pH-Werten lösen, durch Kapseln, die durch osmotischen Druck langsam freisetzen, oder durch andere bekannte Verfahren der regulierten Freisetzung erhalten werden.
  • Wie dem Fachmann ersichtlich ist, kann es erforderlich sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu anzuwenden. Ferner wird festgestellt, dass der Kliniker oder der behandelnde Arzt weiß, wie und wann er die Therapie in Verbindung mit der individuellen Patientenreaktion unterbricht, einstellt oder beendet.
  • (5) Schutzgruppen
  • Bestimmte Verbindungen mit der allgemeinen Struktur von Formel I und II können die Verwendung von Schutzgruppen erfordern, um ihre erfolgreiche Entwicklung in die gewünschte Struktur zu ermöglichen. Schutzgruppen können mit Bezug auf Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991 ausgewählt werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d.h. sie können, wenn gewünscht, durch Verfahren entfernt werden, welche keine Spaltung oder andere Unterbrechung der restlichen Teile des Moleküls verursachen. Derartige Verfahren schließen chemische und enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, Behandlung mit Fluoridion, Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und katalytische Hydrierung ein.
  • Beispiele von geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppen sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Beispiele von geeigneten Carboxyl-Schutzgruppen sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxyphenyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
  • (6) Verfahren
  • Die Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind allgemein in den Schemata 1 und 2 bildlich dargestellt (und in den Beispielen weiter beschrieben):
  • Schema 1:
    Figure 00350001
  • Schema 2:
    Figure 00350002
  • Gemäß Schema 1 wird ein substituiertes Phenylacetonitril in eine substituierte Phenylessigsäure umgewandelt. Die substituierte Phenylessigsäure wird in ein aktiviertes Säurederivat (z.B. Säurechlorid) umgewandelt, gefolgt von der Halogenierung am α-Kohlenstoffatom und Veresterung mit einem Alkohol. Der halogenierte Ester wird mit einem substituierten Phenol (z.B. 3-Trifluormethylphenol) behandelt, wobei ein Arylether erhalten wird, welcher hydrolysiert wird, um ein Carbonsäurederivat zu erzeugen. Das Säurederivat wird in ein aktiviertes Säurederivat umgewandelt und anschließend mit einem Nukleophil (z.B. N-Acetylethanolamin) behandelt, um das gewünschte Produkt zu bilden.
  • Gemäß Schema 2 wird eine substituierte Phenylessigsäure in ein aktiviertes Säurederivat (z.B. Säurechlorid) umgewandelt, gefolgt von der Halogenierung am α-Kohlenstoffatom. Der aktivierte Säureteil des Moleküls wird mit einem Nukleophil (z.B. N-Acetylethanolamin) umgesetzt, um eine geschützte Säure zu bilden. Die halogenierte, geschützte Säure wird mit einem substituierten Phenol (z.B. 3-Trifluormethylphenol) behandelt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Die Stereoisomere der Verbindungen können durch Verwendung von Reaktanten oder Reagenzien oder Katalysatoren in ihrer einzelnen enantiomeren Form in dem Verfahren, wo auch immer möglich, oder durch Trennen des Gemisches von Stereoisomeren durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, vorstehend und in den Beispielen diskutiert. Einige der bevorzugten Verfahren schließen die Verwendung von mikrobieller Trennung, das Trennen der diastereomeren Salze, die mit chiralen Säuren oder chiralen Basen erzeugt wurden, und Chromatographie unter Verwendung chiraler Trägermaterialien ein.
  • (7) Kits
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Kits mit Einheitsdosen der Verbindungen von Formel I, Formel II oder Formel III entweder in oralen oder injizierbaren Dosen bereit. Zusätzlich zu den Behältern, die die Einheitsdosen enthalten, ist eine Packungsinformationsbeilage vorhanden, die die Verwendung und die verbundenen Nutzen der Arzneistoffe bei der Linderung der Symptome und/oder Komplikationen, die mit Typ II-Diabetes verbunden sind, sowie bei der Linderung von Hyperlipidämie und Hyperurikämie beschreibt. Bevorzugte Verbindungen und Einheitsdosen sind solche, die hier vorstehend beschrieben sind.
  • Beispiele
  • Die Verbindungen von Formel I, Formel II oder Formel III der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung des vorstehend in Schema 1 aufgezeigten Verfahrens und aus den folgenden Beispielen leicht hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Methylbrom-(4-chlorphenyl)acetat.
  • Figure 00370001
  • Die Ausgangsverbindung, die in Schema 1 aufgeführt ist, d.h. 4-Chlorphenylessigsäure, ist aus mehreren kommerziellen Quellen leicht erhältlich (z.B. Aldrich und Fluka).
  • Ein 5 l-Mortonreaktor, der mit einem Magnetrührer, einer Gefäßtemperaturkontrolle und zusätzlichem Tropftrichter ausgerüstet war, wurde durch einen Gaswäscher belüftet und mit p-Chlorphenylessigsäure (720 g, 4,2 Mol) und SOCl2 (390 ml, 630 g, 5,3 Mol) beschickt. Die Umsetzung wurde gerührt, erwärmt und 1 Stunde lang bei 55° ± 5°C gehalten. Brom (220 ml, 670 g, 5,3 Mol) wurde dann über 20 Minuten zugefügt und 16 Stunden lang bei 55° ± 5°C gerührt. Die Temperatur wurde 7 Stunden lang auf 80°C angehoben und dann in einem Eiswasserbad auf 9°C abgekühlt. Methanol (2,0 l, 1,6 kg, 49,4 Mol) wurde dann vorsichtig zugefügt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei zwei Flüssigkeiten erhalten wurden, die 1,28 kg wogen. Diese wurden in einem Gemisch aus 0,84 l Wasser und 2,1 l Ether gelöst und getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit 0,78 l 25% (w:w) wässrigem NaCl gewaschen und über 0,13 kg MgSO4 getrocknet. Dieses wurde durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,985 kg einer orangefarbigen Flüssigkeit erhalten wurden. Das Protonen-NMR zeigte, dass dieses 80% Produkt und 19% nicht bromierter Ester war. Die HPLC zeigte 82% Produkt und 18% nicht bromierten Ester. HPLC wurde auf einer Zorbax SB-C8-Säule, die 250 × 4,6 mm und eine Teilchengröße von 5 μm hatte, bei 30°C laufen gelassen. Die bewegliche Phase war 60:40 (v:v) Acetonitril: 0,1% H3PO4 bei 1,5 ml/min. Die Detektion erfolgte bei 210 nm. Die injizierte Probe von 1 μl wurde in Acetonitril bei einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst. Das Produkt wies eine Retentionszeit von 5,0 Minuten auf und die des nicht bromierten Esters betrug 3,8 Minuten. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei 96% reines Produkt mit einer Ausbeute von 84% erhalten wurde. Das Produkt-Protonen-NMR (CDCl3, 300 MHz) zeigte Verschiebungen bei 3,79 (s, 3H), 5,32 (s, 1H) und 7,20–7,55 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Methyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetat.
  • Figure 00380001
  • Dieser Schritt war demselben Schritt in US-Patent Nr. 3,517,050 ähnlich, mit der Ausnahme, dass Kalium-t-butoxid an Stelle von Natriummethoxid verwendet wurde, um die Erzeugung des entsprechenden Methylethers zu verhindern. Ein 5 l-Mortonreaktor, der mit einem oben liegenden Rührer, einem Gefäßtemperaturdetektor und zusätzlichem Tropftrichter ausgerüstet war und unter Stickstoffatmosphäre stand, wurde mit Methylbrom-(4-chlorphenyl)-acetat (830 g, 3,0 Mol) und THF (600 ml) beschickt. Der Reaktor wurde in einem Eiswasserbad auf 14° ± 3°C abgekühlt, und dann wurde eine ähnlich abgekühlte Lösung von Trifluormethyl-m-kresol (530 g, 3,3 Mol) in 1,0 M Kalium-t-butoxid in THF (3,1 l, 3,1 Mol) zugefügt. Die Umsetzung verlief exotherm mit einem typischen Temperaturanstieg auf mehr als 25°C, und die Zugabe wurde reguliert, um eine Temperatur von 15° ± 2°C aufrecht zu erhalten, und es wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. HPLC wurde auf einer Zorbax SB-C8-Säule, die 250 × 4,6 mm und eine Teilchengröße von 5 μm hatte, bei 30°C laufen gelassen. Die mobile Phase war 60:40 (v:v) Acetonitril: 0,1% H3PO4 bei 1,5 ml/min. Die Detektion erfolgte bei 210 nm. Die injizierte Probe von 1 μl wurde in Acetonitril bei einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst. Das Produkt wies eine Retentionszeit von 9,6 Minuten auf, der Ausgangsester eluierte bei 5,0 min., das Phenol bei 3,0 und der nicht bromierte Ester bei 3,8 Minuten. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, wobei ein gelber Schlamm erhalten wurde, der in einem Gemisch aus 4,0 l Wasser und 12,0 l Ether gelöst wurde. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit 1,6 l 5% (w:w) wässrigem NaOH, gefolgt von 1,6 l Wasser und schließlich 1,6 l 25% (w:w) wässrigem NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über 0,32 kg MgSO4 getrocknet und durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,0 kg feuchte, elfenbeinfarbene Kristalle erhalten wurden. Diese wurden auf dem Rotationsverdampfer durch Lösen in 1,0 l Methylcyclohexan bei 75°C und dann Abkühlen auf 20°C umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert und mit drei 0,25 l-Portionen kühlem (15°C) Methylcyclohexan gewaschen. Das feuchte Produkt (0,97 kg) wurde über Nacht getrocknet, wobei 0,81 kg 98% reines Produkt erhalten wurde, was einer Ausbeute von 79% entspricht. Das Produkt-Protonen-NMR (CDCl3, 300 MHz) zeigt Verschiebungen bei 3,75 (s, 3H), 5,63 (s, 1H) und 7,05–7,55 (m, 8H).
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-essigsäure.
  • Figure 00390001
  • Ein 12 l-Mortonreaktor mit Magnetrührer, Gefäßtemperatursteuereinheit, Rückflusskühler und unter Stickstoffatmosphäre wurde mit Methyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetat (810 g, 2,3 Mol) und absolutem Ethanol (5,8 l) beschickt und unter Rühren auf 57°C erwärmt, um den Feststoff zu lösen. Eine Lösung von KOH (520 g, 9,3 Mol) in 0,98 l Wasser wurde zugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei 2,03 kg eines Gemisches aus zwei fast farblosen Flüssigkeiten erhalten wurden. Diese wurden in Wasser (16 l) gelöst und mit 16 g neutralem Norit behandelt, dann durch ein Kissen von Kieselgur, die auf Whatman #1-Filterpapier gehalten wurde, filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zufügen von insgesamt 2,75 l 3 M HCl (8,25 Mol) von einem Ausgangsbereich von 13 auf einen Bereich von 1 bis 2 gesenkt. Ein sehr klebriger Feststoff, der sich nach der Zugabe der ersten 2,30 l Säure und des Ethers (7 l) bildete, wurde an diesem Punkt zugefügt. Die beiden Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über MgSO4 (230 g) getrocknet und durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, wobei 0,85 kg Wasser-weißer Sirup erhalten wurden. Das Material wurde dann auf dem Rotationsverdampfer durch Zufügen von Methylcyclohexan (800 ml) umkristallisiert und unter langsamer Rotation auf 18°C abgekühlt. Die Temperatur wurde dann auf 5°C gesenkt, die Kristalle wurden filtriert und 5 mal mit 0,10 l-Portionen kaltem (0°C) Methylcyclohexan gewaschen, wobei 0,59 kg feuchte Kristalle erhalten wurden. Die feuchten Kristalle wurden getrocknet, wobei 0,48 kg (62% Ausbeute) Produkt ohne p-Chlorphenylessigsäure, die im Protonen-NMR nachweisbar ist, erhalten wurden. Das Produkt-Protonen-NMR (CDCl3, 300 MHz) zeigt Verschiebungen bei 5,65 (s, 1H), 7,02–7,58 (m, 8H) und 10,6 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von getrennten Enantiomeren von 4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-essigsäure.
  • Figure 00400001
  • Ein offener 12 l-Mortonreaktor mit einem oben liegenden Rührer wurde mit 4-Chlorphenyl-(3-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (350 g, 1,06 Mol) und Isopropanol (4,0 l) beschickt und auf 65° ± 3°C erwärmt. Eine Aufschlämmung von (–)-Cinchonidin (300 g, 1,02 Mol) in Isopropanol (2,0 l) wurden zugefügt, wobei der gesamte Feststoff mit zusätzlichen 0,8 l Isopropanol in den Reaktor gespült wurde. Die Temperatur sank von 65° auf 56°C, und eine transparente, orangefarbige Lösung wurde schließlich gebildet, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 55° ± 5°C gehalten. Feine Kristalle wurden durch Filtration durch ein Whatman #1-Filterpapier gesammelt und einmal mit 0,7 l heißem (55°C) Isopropanol gewaschen. Die Kristalle wurden 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in einem 12,6 l-Vakuumofen unter einem 5 lpm-Stickstofffluss getrocknet. Der trockene Feststoff wog 0,37 kg und wies einen Enantiomerenüberschuss (ee) von 80% des (+)-Enantiomers auf. Der Enantiomerenüberschuss wurde durch HPLC unter Verwendung einer 250 × 4.6 mm R,R-WhelkO-1-Säule bei Umgebungstemperatur bestimmt. Injizierte Proben waren 20 μl von 2 mg/ml-Lösungen der Proben in Ethanol. Die Säule wurde mit 95:5:0,4 Hexan:Isopropanol:Essigsäure bei einem Fluss von 1 ml/min eluiert. Die Detektion erfolgte bei 210 nm. Das (+)-Enantiomer eluierte bei 7 bis 8 Minuten und das (–)-Enantiomer bei 11 bis 13 Minuten. Aus der Mutterlauge fiel fast sofort eine zweite Masse aus, die filtriert, gewaschen und getrocknet wurde, wobei 0,06 kg Salz erhalten wurden, das ein 90% ee des (–)-Enantiomers aufwies. Ähnlich wurden dritte, vierte und fünfte Massen, die 0,03 kg, 0,03 kg beziehungsweise 0,7 kg wogen; mit (–)-Enantiomerüberschüssen von 88%, 89% beziehungsweise 92% erhalten.
  • Das rohe (+)-Salz (320 g) wurde aus einem Gemisch aus Ethanol (5,9 l), Methanol (1,2 l) umkristallisiert. Das Gemisch wurde mit einem oben liegenden Rührer zum Lösen erwärmt, 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und zweimal mit 0,20 l 5:1 (v:v) Ethanol:Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet, wobei 0,24 kg des (+)-Enantiomers erhalten wurden, das einen ee von 97% aufwies. Dies entsprach einer Wiedergewinnung dieses Isomers von 80%. Das abgetrennte Salz wurde in einem Gemisch aus Ether (6,5 l) und Wasser (4,0 l) mit dem oben liegenden Rührer suspendiert. Der pH-Wert wurde mit einer Lösung von konzentrierter H2SO4 (0,13 l) in Wasser (2,5 l) auf 0–1 gesenkt, wie durch pH-Indikatorstreifen gemessen wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit 6,5 l-Portionen Wasser gewaschen. Ether (1,9 l) wurde zugefügt und die organische Phase noch einmal mit 6,5 l Wasser gewaschen. Nach der abschließenden Trennung wurden 0,1 l 25% (w:w) wässriges NaCl zugefügt, wobei jede geringfügige Emulsion entfernt wurde. Das Produkt wurde über 0,19 kg MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,13 kg Wasser-weißer Sirup erhalten wurden, der sich beim Abkühlen verfestigte. Dies entsprach einer Wiedergewinnung von 97% des Produktes, das einen ee von 95% des (+)-Enantiomers aufwies. [α]D +5,814° (c. = 0,069 in Methylalkohol).
  • Das vereinigte, rohe (–)-Salz (200 g) wurde aus Isopropanol (3,1 l) umkristallisiert. Das Gemisch wurde erwärmt, um fast den gesamten Feststoff zu lösen, und schnell-filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 0,16 kg des (–)-Enantiomers erhalten wurden, das einen ee von 97% aufwies. Dies entspricht einer Wiedergewinnung dieses Isomers von 49%. Das (–)-Enantiomer der Säure wurde auf dieselbe Art und Weise isoliert, wie vorstehend für die (+)-Säure beschrieben. Das abgetrennte Salz wurde in Ether und Wasser suspendiert, der pH-Wert mit konzentrierter H2SO4 gesenkt und das Produkt in der organischen Phase extrahiert.
  • Beispiel 5 A. Herstellung von (–)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetylchlorid
    Figure 00410001
  • Ein 2 l-Verdampfungskolben mit Magnetrührer, Claissen-Adapter, Gefäßthermometer und einem Rückflusskühler, der zu einem Gaswäscher geführt wurde, wurde mit (–)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-essigsäure (143 g, 0,42 Mol, bezogen auf eine Reinheit von 97%) und CHCl3 (170 ml) beschickt und zum Lösen zum Sieden erwärmt. SOCl2 (38 ml, 62,1 g, 0,52 Mol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt (68°C Endtemperatur), und dann wurden flüchtige Stoffe entfernt, wobei 151 g gelbe, trübe Flüssigkeit (103% scheinbare Ausbeute) erhalten wurden. Das Material wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von (+)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormefhylphenoxy)-acetylchlorid
    Figure 00420001
  • Ein 3 l-Verdampfungskolben mit Magnetrührer, Claissen-Adapter, Gefäßthermometer und einem Rückflusskühler, der zu einem Gaswäscher geführt wurde, wurde mit (+)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-essigsäure (131 g, 0,37 Mol) und CHCl3 (152 ml) beschickt und zum Auflösen zum Sieden erwärmt. SOCl2 (35 ml, 56,5 g, 0,48 Mol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt (70°C Endtemperatur), und dann wurden flüchtige Stoffe entfernt, wobei 139 g Flüssigkeit erhalten wurden. Das Material wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 6 A. Herstellung von (–)-2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetat
    Figure 00420002
  • Ein 3 l-Rundkolben mit Magnetrührer, Gefäßthermometer, unter Stickstoffatmosphäre und in einem Eiswasserbad wurde mit DMF (420 ml), Pyridin (37 ml, 36 g, 0,46 Mol) und N-Acetoethanolamin (39 ml, 43 g, 0,42 Mol) beschickt. Das Gemisch wurde auf 0° bis 5°C abgekühlt, und eine Lösung des rohen (–)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetylchlorids (151 g, 0,42 Mol, bezogen auf die Ausbeute von 100% im vorhergehenden Schritt) in Ether (170 ml) wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten zugefügt, so dass die Gefäßtemperatur unter 13°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Zufügen von Wasser (960 ml), gefolgt von Ethylacetat (630 ml) gelöst. Die Wasserzugabe lief exotherm ab, wobei die Temperatur von 24° auf 34°C anstieg. Die Ethylacetatzugabe verursachte eine Temperaturabsenkung auf 30°C. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 7% (w:w) wässrigem NaHCO3 (125 ml) und fünf Mal mit 60 ml-Portionen Wasser und dann zweimal mit 60 ml-Portionen von 25% (w:w) wässrigem NaCl extrahiert. Das Produkt wurde über MgSO4 (42 g) getrocknet und durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert. Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, wobei 160 g eines gelben Sirups erhalten wurden, was einer Ausbeute von 80% entsprach, bezogen auf das Protonen-NMR, das 87% Produkt, 8% EtOAc, 4% nicht bromiertes Amid und 1% DMF zeigt. Dieser Sirup wurde in MTBE (225 ml) bei Umgebungstemperatur gelöst, und sehr kaltes (–15°C) 85% Hexan (400 ml) wurde unter Rühren zugefügt. Zwei Flüssigkeiten bildeten sich, dann Kristalle, dann bildete das Gemisch einen Feststoff. Die feste Masse wurde auf einen Büchnertrichter gekratzt, der mit einem Whatman # 1 ausgerüstet war, zusammengedrückt und dreimal mit 100 ml-Portionen von 1:1 (v:v) MTBE:Hexanen gewaschen, wobei 312 g feuchtes Produkt erhalten wurden, welches zu 127 g trocknete, was einer Ausbeute von 73% entspricht.
  • B. Herstellung von (+)-2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetat
    Figure 00430001
  • Ein 3 l-Rundkolben mit Magnetrührer, Gefäßthermometer, unter einer Stickstoffatmosphäre und in einem Eiswasserbad wurde mit DMF (365 ml), Pyridin (33 ml, 32,3 g, 0,41 Mol) und N-Acetoethanolamin (34 ml, 38,1 g, 0,37 Mol) beschickt. Das Gemisch wurde auf 0° bis 5°C abgekühlt, und eine Lösung des rohen (+)-4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetylchlorids (139 g, 0,37 Mol, bezogen auf eine Ausbeute von 100% im vorhergehenden Schritt) in Ether (155 ml) wurde über einen Zeitraum von 25 Minuten zugefügt, so dass die Gefäßtemperatur unter 13°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 40 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und durch Zufügen von Wasser (850 ml), gefolgt von Ethylacetat (550 ml) gelöst. Die Wasserzugabe lief exotherm ab, wobei die Temperatur von 24° auf 34°C anstieg. Die Ethylacetatzugabe verursachte eine Temperaturabsenkung auf 30°C. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (110 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 55 ml-Portionen Wasser und dann fünf Mal mit 55 ml-Portionen von 25% (w:w) wässrigem NaCl gewaschen und über 30 g MgSO4 getrocknet und durch ein Whatman #1-Filterpapier filtriert. Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei 168 g gelbe Flüssigkeit erhalten wurden, was einer Ausbeute von 86% entspricht, basierend auf dem Protonen-NMR, das 79% Produkt, 9% EtOAc, 8% nicht bromiertes Amid und 4% DMF zeigt. Das Produkt wurde durch Lösen in MTBE (200 ml) bei Umgebungstemperatur, 1,4 Stunden langes Abkühlen auf –15°C, Zufügen von 200 ml 85% Hexane und dann 1 Stunde langes starkes Abkühlen in einem 800 ml-Becher kristallisiert. Die feste Masse wurde auf einen Büchnertrichter gekratzt, der mit einem Whatman # 1 ausgerüstet war, zusammengedrückt und einmal mit 1:1 (v:v) MTBE:Hexanen (100 ml) gewaschen, wobei 201 g feuchtes Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde unter Stickstofffluss getrocknet und mit 85% Hexanen (700 ml) unter Verwendung eines oben liegenden Rührers zerrieben. Das Material wurde filtriert und getrocknet, wobei 87 g Produkt erhalten wurden. [α]D +2,769° (c. = 0,048 in Methylalkohol). [α]D –2,716° (c. = 0,049 in Methylalkohol). Die (+)- und (–)-Enantiomere wurden auch mit HPLC unter Verwendung einer 250 × 4.6 mm R,R-WhelkO-1-Säule bei Umgebungstemperatur analysiert. Injizierte Proben waren 20 μl von 2 mg/ml Lösungen der Proben in Ethanol. Die Säule wurde mit 60:40 Isopropanol:Hexan bei einem Fluss von 1 ml/min eluiert. Detektion erfolgte bei 220 nm. Das (+)-Enantiomer eluierte bei 5,0 bis 5,2 Minuten und das (–)-Enantiomer bei 5,7 bis 5,9 Minuten.
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel betrifft die Hemmung von Cytochrom P450 2C9(CYP2C9).
  • Die Tolbutamid-Hydroxylierungsaktivität (100 μM 14C-Tolbutamid; 1 mM NADPH) wurde in vereinigten menschlichen Lebermikrosomen (0,6 mg Protein/ml)) 60 Minuten lang bei 37°C sowohl mit als auch ohne Testverbindungen analysiert. Racemische Halofensäure, (–)- Halofensäure und (+)-Halofensäure wurden getestet (0,25 μM bis 40 μM). Wie in 1 gezeigt, hemmte racemische Halofensäure die CYP2C9-vermittelte Tolbutamid-Hydroxylierungsaktivität in menschlichen Lebermikrosomen mit einem scheinbaren IC50 von 0,45 μM. Ein wesentlicher Unterschied wurde bei der Eignung der Enantiomere der Halofensäure festgestellt, CYP2C9 zu inhibieren. Die (+)-Halofensäure wies einen scheinbaren IC50 von 0,22 μM auf, wohingegen die (–)-Halofensäure mit einem scheinbaren IC50 von 3,6 μM fast 20fach weniger wirksam war.
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel betrifft den Zeitverlauf der Glukoseabsenkung.
  • A. Material und Verfahren
  • Männliche, 9–10 Wochen alte C57BL/6J ob/ob-Mäuse wurden von The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei 22°C und 50% relativer Feuchtigkeit untergebracht (4–5 Mäuse/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurde Blut aus der Schwanzvene jedes Tieres gesammelt. Mäuse, die nicht nüchterne Plasmaglukosewerte zwischen 300 und 500 mg/dl aufwiesen, wurden verwendet. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 10 Mäusen, die so verteilt wurden, dass die Glukosemittelwerte in jeder Gruppe beim Beginn der Studie gleichwertig waren. Den Mäusen wurde durch Zwangsernährung einmal entweder eine Dosis Träger, racemisches Halofenat (250 mg/kg), (–)-Halofenat (250 mg/kg) oder (+)-Halofenat (250 mg/kg) oral verabreicht. Alle Verbindungen wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1% (v/v) Tween 80 und 2,7% (w/v) Methylcellulose enthielten, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 10 ml/kg. Blutproben wurden nach 1,5, 3, 4,5, 6, 7,5, 9 und 24 Stunden nach der Dosis genommen und auf Plasmaglukose analysiert. Die Plasmaglukosekonzentrationen wurden unter Verwendung eines Glukoseoxidaseverfahrens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt oder zwischen Arzneistoff-behandelten Gruppen) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Wie in 2 veranschaulicht, verringerte racemisches Halofenat die Plasmaglukosekonzentrationen zu den meisten der Zeitpunkte signifikant, wobei die Peakaktivität bei 9 Stunden lag. Das (–)-Halofenat zeigte eine Plasmaglukoseverringerung schon nach 1,5 Stunden und erreichte seine Peakaktivität nach 3 Stunden. Die Plasmaglukosekonzentrationen blieben bis zu 24 Stunden niedrig. Das (+)-Halofenat zeigte keine wesentliche Aktivität bis 4,5 Stunden, und die Peakaktivität lag bei 7,5 Stunden. Die Plasmaglukose begann danach erneut zu steigen. Es gab signifikante Unterschiede zwischen den (–)- und (+)-Enantiomeren von Halofenat an den 3- und 24-Stunden-Zeitpunkten. Die Aktivität des (–)-Halofenats zeigte ein schnelleres Einsetzen und hielt länger an.
  • Beisgiel 9
  • Dieses Beispiel betrifft die glukoseabsenkende Aktivität.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche, 8–9 Wochen alte C57BL/6J ob/ob-Mäuse wurden von The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei 22°C und 50% relativer Feuchtigkeit untergebracht (4–5 Mäuse/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurde Blut aus der Schwanzvene jedes Tieres gesammelt. Mäuse, die nicht nüchterne Plasmaglukosewerte zwischen 300 und 520 mg/dl aufwiesen, wurden verwendet. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 10 Mäusen, die so verteilt wurden, dass die Glukosemittelwerte in jeder Gruppe beim Beginn der Studie gleichwertig waren. Den Mäusen wurde durch Zwangsernährung 5 Tage lang einmal täglich entweder eine Dosis Träger, racemisches Halofenat (250 mg/kg), (–)-Halofenat (125 und 250 mg/kg) oder (+)-Halofenat (125 und 250 mg/kg) oral verabreicht. Das racemische Halofenat wurde in 2,7% (w/v) Methylcellulose, und sowohl das (–)-Enantiomer als auch das (+)-Enantiomer wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1% (v/v) Tween 80 und 2,7% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 10 ml/kg. Blutproben wurden nach 3, 6, 27, 30 und 120 Stunden nach der ersten Dosis genommen und auf Plasmaglukose und -insulin analysiert. Die Tiere haben vor den 120 Stunden-Proben über Nacht (14 Stunden) gefastet. Die Plasmaglukosekonzentrationen wurden unter Verwendung eines Glukoseoxidaseverfahrens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Die Plasmainsulinkonzentrationen wurden unter Verwendung des Ratteninsulin-RIA-Kits von der Linco Research Inc. (St. Charles, MO, USA) bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Wie in 3 veranschaulicht, verringerte das (–)-Halofenat Plasmaglukosekonzentrationen nach 6, 27 und 30 Stunden signifikant. Das (–)-Halofenat senkte bei beiden Dosen die Plasmaglukosekonzentrationen nach 6, 27 und 30 Stunden signifikant ab. Die Hochdosis (250 mg/kg) war auch nach 3 Stunden aktiv. Das (+)-Halofenat zeigte bei 125 mg/kg eine Plasmaglukoseverringerung nach 6 und 27 Stunden, wobei bei 250 mg/kg abgesenkte Plasmaglukosekonzentrationen nach 3, 6, 27 und 30 Stunden beobachtet wurden. Plasmainsulinwerte sind in 4 gezeigt. Racemisches Halofenat verringerte Insulin nach 6 und 27 Stunden signifikant. Plasmainsulin wurde in der (–)-Halofenatgruppe nach 27 Stunden bei beiden Dosen signifikant verringert und wurde bei den Tieren, die mit 250 mg/kg/Tag behandelt wurden, nach 30 Stunden signifikant verringert. Das (+)-Halofenat verringerte Insulin nach 27 und 30 Stunden bei beiden Dosen signifikant. Bei 125 mg/kg/Tag wurde eine signifikante Verringerung auch nach 6 Stunden beobachtet. Nach dem Fasten über Nacht (nach 120 Stunden) verringerten alle Behandlungen die Plasmaglukosekonzentrationen signifikant (5). Plasmainsulin wurde in allen Halofenat-behandeiten Gruppen signifikant verringert, außer beim (+)-Halofenat bei 125 mg/kg/Tag (6).
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel betrifft die Verbesserung der Insulinresistenz und der Glukosetoleranzstörung.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche, 8–9 Wochen alte Zucker fa/fa-Ratten (Charles River) wurden unter Standardlaborbedingungen bei 22°C und 50% relativer Feuchtigkeit untergebracht (2–3 Ratten/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurden die Ratten, bezogen auf das Körpergewicht, 6 Gruppen zugewiesen. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 8 Ratten. Den Ratten wurde durch Zwangsernährung einmal entweder eine Dosis Träger, racemisches Halofenat (100 mg/kg), (–)-Halofenat (50 oder 100 mg/kg) oder (+)-Halofenat (50 oder 100 mg/kg) oral verabreicht. Alle Verbindungen wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1% (v/v) Tween 80 und 2,7% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 10 ml/kg. Alle Ratten erhielten 5,5 Stunden nach der Behandlung und 4 Stunden nach dem Entzug der Nahrung eine orale Glukosegabe (1,9 g/kg). Blutproben wurden nach 0, 15, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten im Anschluss an die Glukosehabe zur Plasmaglukosemessung genommen. Die Träger-, (–)-Halofenat- (50 mg/kg) und (+)-Halofenatgruppen (50 mg/kg) wurden im Anschluss an die tägliche Zwangsernährung der jeweiligen Behandlungen 5 Tage lang einer Insulingabe unterzogen. An Tag 5 erhielten die Ratten das intravenöse Insulin (0,75 U/kg) 5,5 Stunden nach der letzten Dosis und 4 Stunden nach dem Entzug der Nahrung. Blutproben wurden nach 3, 6, 9, 12, 15 und 18 Minuten im Anschluss an die Insulininjektion zur Plasmaglukosemessung genommen. Die Plasmaglukosekonzentrationen wurden unter Verwendung eines Glukoseoxidaseverfahrens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt oder zwischen Arzneistoff-behandelten Gruppen) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Wie in 7A veranschaulicht, wiesen Zucker-Fett-Ratten mit Glukosetoleranzstörung nach einer Glukosegabe im Anschluss an die Behandlung mit Halofenat niedrigere Plasmaglukosewerte auf. Das (–)-Halofenat war das wirksamste beim Absenken der Glukose und wies eine Wirkung auf, die länger anhielt als das Racemat oder (+)-Enantiomer. 7B zeigt den inkrementellen Bereich unter der Kurve (AUC) für alle Behandlungsgruppen. Die Tiere, die mit dem (–)-Halofenat behandelt wurden, zeigten signifikante Verringerungen im Glukosebereich im Verhältnis zu den Träger-behandelten Kontrollgruppen. Obwohl das AUC bei den Gruppen verringert war, die mit dem Racemat oder (+)-Halofenat behandelt wurden, waren die Wirkungen nicht so groß wie bei den (–)-Halofenat-behandelten Ratten, und die Unterschieden waren statistisch nicht signifikant.
  • Änderungen bei der Insulinsensitivität wurden durch Überwachen des Abfallens der Glukose nach einer intravenösen Injektion von Insulin festgestellt. Die Steigung der Linie ist ein direktes Anzeichen der Insulinsensitivität des Testtieres. Wie in 8 gezeigt, wurde die Insulinsensitivität nach 5 Tagen Behandlung mit (–)-Halofenat signifikant verbessert, verglichen mit den Träger-behandelten Kontrollgruppen (p < 0,01) und den Tieren, die mit (+)-Halofenat (p < 0,05) behandelt wurden. Behandlung mit (+)-Halofenat hatte eine kleine Wirkung auf die Insulinsensitivität, die von der Träger-behandelten Kontrollgruppe (p = 0,083) nicht signifikant verschieden war. Behandlung mit (–)-Halofenat verringerte im Wesentlichen die Insulinresistenz bei den Zucker-Fett-Ratten, einem gut etablierten Modell der Glukosetoleranzstörung und Insulinresistenz.
  • Veranschaulichungsbeispiel 11
  • Dieses Beispiel betrifft die Lipid-absenkende Aktivität.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche Zucker-Fett-(ZDF-)Ratten wurden im Alter von 9 Wochen von den GMI Laboratories (Indianapolis, IN) erhalten. Träger oder Enantiomere von Halofenat wurden durch orale Zwangsernährung auf einer täglichen Grundlage verabreicht, die im Alter von 74 Tagen begann. Ausgangsblutproben wurden einen Tag vor der Behandlung und zu den im Behandlungsprotokoll angezeigten Zeitpunkten zur Analyse erhalten. Das Blut wurde auf Plasmatriglycerid und -cholesterin durch Standardtechniken analysiert.
  • B. Ergebnisse
  • In Experiment I erhielten die Tiere eine Dosis von 25 mg/kg/Tag. Wie in 9A und 9B gezeigt, wurde eine signifikante Abnahme des Plasmacholesterins nach 7 und 13 Tagen der Behandlung nur bei den Tieren festgestellt, die mit (–)-Halofenat behandelt wurden. In Experiment II erhielten Tiere im Alter von 107 Tagen tägliche Dosen entweder von 12,5 mg/kg/Tag oder 37,5 mg/kg/Tag der (–)- und (+)-Enantiomere von Halofenat. Wie in 10A und 10B gezeigt, war das Plasmacholesterin mit der hohen Dosis nach 7 Tagen, aber nicht nach 14 Tagen der Behandlung mit dem (+)-Halofenat, signifikant niedriger. Demgegenüber wurde für das (–)-Halofenat mit der niedrigen Dosis eine signifikante Abnahme des Cholesterins nach 7 Tagen beobachtet. Mit der hohen Dosis wurde eine viel größere Abnahme des Plasmacholesterins festgestellt, was sowohl nach 7 als auch 14 Tagen der Behandlung erkennbar war. Wie in 11A und 11B gezeigt, wurde auch eine signifikante Abnahme des Plasmatriglycerids 7 Tage nach der Behandlung mit der hohen Dosis festgestellt, welche von größerer Größenordnung bei den Tieren war, die mit dem (–)-Enantiomer von Halofenat behandelt wurden.
  • Beispiel 12
  • Dieses Beispiel betrifft die glukoseabsenkende Aktivität von (±)-Halofenatanaloga und (–)-Halofenatanaloga
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche, 8–9 Wochen alte C57BL/6J ob/ob-Mäuse wurden von The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) gekauft. Die Tiere wurden unter Standardiaborbedingungen bei einer Temperatur von 22 ± 3°C und 50 ± 20% relativer Feuchtigkeit untergebracht (4–5 Mäuse/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurde Blut aus der Schwanzvene jedes Tieres gesammelt. Mäuse, die nicht nüchterne Plasmaglukosewerte zwischen 250 und 500 mg/dl aufwiesen, wurden verwendet. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 8–10 Mäusen, die so verteilt wurden, dass die Glukosemittelwerte in jeder Gruppe beim Beginn der Studie gleichwertig waren. Den Mäusen wurde durch Zwangsernährung 1–3 Tage lang einmal täglich entweder eine Dosis Träger, (–)-Halofensäure, (±)-Analogon 14, 29, 33, 34, 35, 36, 37 oder 38 mit 125 mg/kg oder (–)-Analogon 29, 36, 37 oder 38 mit 150 mg/kg oral verabreicht. Die Verbindungen wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1% (v/v) Tween 80 und 0,9% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 10 ml/kg. Blutproben wurden nach 6 Stunden nach jeder Dosis genommen und auf Plasmaglukose analysiert. Die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht wurden täglich gemessen. Die Plasmaglukosekonzentrationen wurden unter Verwendung eines Glukoseoxidaseverfahrens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Wie in Tabelle 2 veranschaulicht, wurden die Verbindungen in 5 verschiedenen Experimenten bewertet. Eine Einzeldosis (–)-Halofensäure verringerte die Plasmaglukosekonzentrationen nach 6 Stunden signifikant. Analogon 14 senkte die Plasmaglukosekonzentrationen nach 6, 30 und 54 Stunden signifikant ab. Analogon 33 senkte die Plasmaglukosekonzentrationen nach 6 und 54 Stunden signifikant ab. Die Analoga 29 und 38 senkten die Piasmaglukosekonzentrationen nach 6, 30 und 54 Stunden signifikant ab. Die Analoga 35 und 36 senkten die Plasmaglukosekonzentrationen nach 30 und 54 Stunden signifikant ab. Analogon 37 senkte die Plasmaglukosekonzentrationen nach 54 Stunden signifikant ab. Einzeldosis (–)-Analoga 29, 36, 37 und 38 verringerten die Plasmaglukosekonzentrationen nach 6 Stunden signifikant. Die Verbindungsbehandlungen beeinflussten die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht nicht.
  • Figure 00510001
    Formel II
  • Tabelle 1: (±)- und (–)-Halofenatanaloga. Verbindungen, die in Bezug auf Formel II beschrieben sind.
    Figure 00510002
  • Tabelle 2: Glukoseabsenkende Aktivitäten von (±)-Halofenat und (–)-Halofenatanaloga
    Figure 00520001
  • Beispiel 13
  • Dieses Beispiel betrifft einen Vergleich zwischen den Aktivitäten von (–)-Halofenat und (+)-Halofenat
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche, 8–9 Wochen alte ZDF-Ratten wurden von Genetic Models, Inc. (Indianapolis, IN) gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei 22 ± 3°C und 50 ± 20% relativer Feuchtigkeit untergebracht (3 Ratten/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurde Blut aus der Schwanzvene jedes Tieres gesammelt. Ratten, die 4 Stunden-nüchterne Plasmaglukosewerte zwischen 200 und 500 mg/dl aufwiesen, wurden verwendet. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 8–10 Ratten, die so verteilt wurden, dass die Glukosemittelwerte in jeder Gruppe beim Beginn der Studie gleichwertig waren. Den Ratten wurde durch Zwangsernährung einmal täglich 3 Tage lang entweder eine Dosis Träger, (–)-Halofenat oder (+)-Halofenat mit 50 mg/kg oral verabreicht. Die Verbindungen wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), in 1% (v/v) Tween 80 und 0,9% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 5 ml/kg. Blutproben wurden nach 5 Stunden nach der Dosis an Tag 2 und 3 genommen. Die Plasmaglukosekonzentrationen wurden unter Verwendung eines Glukoseoxidaseverfahrens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Die orale Verabreichung von (–)-Halofenat mit 50 mg/kg verringerte die Plasmaglukosekonzentrationen signifikant, während (+)-Halofenat bei denselben Dosierungswerten die Plasmaglukosekonzentrationen nicht verringern konnte, wenn dies mit Träger-behandelten Tieren verglichen wurde (12).
  • Beispiel 14
  • Dieses Beispiel betrifft eine pharmakokinetische Studie von (±)-Halofenat und (–)-Halofenat.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche 225–250 g-SD-Ratten wurden von Charles River gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei 22 ± 3°C und 50 ± 20% relativer Feuchtigkeit untergebracht (3 Ratten/Käfig) und wurden auf einer Diät von Purina-Nagetierfutter und Wasser nach Belieben gehalten. Ein Katheter wurde unter Natriumpentobarbital (50 mg/kg, i.p.) in der linken Karotis angeordnet, und den Tieren wurde erlaubt, sich vor der Behandlung 2 Tage lang zu erholen. Eine Einzeldosis von (±)-Halofenat und (–)-Halofenat mit 50 mg/kg wurde durch orale Zwangsernährung verabreicht. Die Verbindungen wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1% (v/v) Tween 80 und 0,9% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungsvolumen betrug 5 ml/kg. Blutproben wurden nach 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis genommen. Die Plasmaproben wurden auf jede enantiomere Säure ((–)-Halofensäure und (+)-Halofensäure) mittels einer chiral-spezifischen HPLC-Untersuchung analysiert, weil die Ester Prodrugs sind, welche gestaltet sind, sich in ihre jeweiligen enantiomeren Säuren in vivo umzuwandeln.
  • B. Ergebnisse
  • Nach der oralen Verabreichung von (±)-Halofenat wurden sowohl (–)-Halofensäure als auch (+)-Halofensäure in den Plasmaproben detektiert. Wie in Tabelle 3 gezeigt, scheint es, dass die beiden enantiomeren Säuren verschiedene Dispositionsprofile aufwiesen. Die Elimination von (–)-Halofensäure war viel langsamer als von (+)-Halofensäure. Im Ergebnis war die AUC von (–)-Halofensäure signifikant größer als die AUC für (+)-Halofensäure, 4708,0 gegenüber 758,0 μg·h/ml, und die terminale Halbwertzeit betrug 46,8 gegenüber 14,3 Stunden.
  • Nach der oralen Verabreichung von (–)-Halofenat war das Dispositionsprofil von (–)-Halofenat grundsätzlich mit der Verabreichung von (±)-Halofenat identisch, weil die terminale Halbwertzeit dieselbe ist (Tabelle 2). Die Cmax und AUC von (–)-Halofensäure waren einfach wegen der größeren verabreichten Menge an (–)-Halofenat proportional größer (Tabelle 3). (+)-Halofensäure wurde im Plasma ebenfalls detektiert, aber die Konzentration war viel kleiner als bei (–)-Halofensäure. Es wird spekuliert, dass (+)-Halofensäure in vivo produziert wurde, weil die terminale Halbwertzeit (T1/2) von beiden Säuren ähnlich war.
  • Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von (–)-Halofenat wünschenswerter ist, weil die AUC von (–)-Halofensäure wesentlich größer war als die AUC von (+)-Halofensäure.
  • Tabelle 3: Pharmakokinetische Analyse von (–)-Halofenat ((–)-Enantioner) und (+)-Halofenat ((+)-Enantiomer)
    Figure 00550001
  • Die Dosis jedes Enantiomers in (±)-Halofenat beträgt 50% der Gesamtdosis des racemischen Gemisches. Tabelle 4: Plasmakonzentrationen von (–)-Halofensäure und (+)-Halofensäure im Anschluss an eine Einzeldosis von (–)-Halofenat.
    Figure 00560001
    • * BQL = unterhalb der quantitativ bestimmbaren Grenze < 1,00 μg/ml N/A = Probe nicht verfügbar
  • Beispiel 15
  • Dieses Beispiel betrifft die Verhinderung der Entwicklung von Diabetes und die Linderung von Hypertriglyceridämie durch (–)-Halofenat.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche, 4 Wochen alte C57BL/6J db/db-Mäuse wurden von The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei einer Temperatur von 22 ± 3°C und 50 ± 20% relativer Feuchtigkeit untergebracht (5 Mäuse/Käfig) und wurden auf einer Pulverdiät von Purina-Nagetierfutter (#8640) und Wasser nach Belieben gehalten. Vor der Behandlung wurde Blut aus der Schwanzvene jedes Tieres zur Plasmaglukose-, -insulin- und Triglyceridkonzentrationsbestimmung gesammelt. Die Mäuse wurden so verteilt, dass die Glukosemittelwerte und das Körpergewicht in jeder Gruppe beim Beginn der Studie gleichwertig waren. Die Kontrollgruppe (20 Mäuse) wurde auf Pulverfutter gesetzt, das mit 5% Saccharose gemischt war, und die Behandlungsgruppe (20 Mäuse) wurde auf Pulverfutter gesetzt, das mit 5% Saccharose und (–)-Halofenat gemischt war. Die Menge an (–)-Halofenat im Futter wurde gemäß dem Körpergewicht des Tieres und der Nahrungsaufnahme kontinuierlich eingestellt, um die Zieldosis von 150 mg/kg/Tag zu erreichen. Blutproben wurden bei 8–10 AM 9 Wochen lang einmal pro Woche und unter nicht nüchterner Bedingung genommen. Die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht wurden alle 1–3 Tage gemessen. Die Plasmaglukose- und -triglyceridkonzentrationen wurden unter Verwendung eines Kits von Sigma Chemical Co. (Nr. 315 und Nr. 339, St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Die Plasmainsulinwerte wurden unter Verwendung eines RIA-Testkits gemessen, der von Linco Research (St. Charles, MO) gekauft wurde. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt) wurden unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Die C57BL/6J db/db-Mäuse im Alter von 4 Wochen befanden sich in einem Vordiabeteszustand. Ihre Plasmaglukosekonzentrationen waren normal, aber die Plasmainsulinkonzentrationen waren wesentlich erhöht. Wie in 13 veranschaulicht, waren die Plasmaglukosekonzentrationen in beiden Gruppen zum Beginn des Experiments normal. Dem natürlichen Verlauf der Diabetesentwicklung folgend, nahmen die Plasmaglukosewerte in der Kontrollgruppe fortschreitend zu, als die Tiere älter wurden, während die Zunahme der Plasmaglukosewerte in der (–)-Halofenat-behandelten Gruppe verhindert oder wesentlich verzögert wurde. Wie in 15 bildlich dargestellt, entwickelten etwa 30% der Mäuse in der (–)-Halofenat-behandelten Gruppe keinen Diabetes, wenn Diabetes als Plasmaglukosewerte > 250 mg/dl definiert ist. Auf der anderen Seite war keine der Mäuse in der Kontrollgruppe im Alter von 10 Wochen diabetesfrei. Übereinstimmend mit dem Plasmaglukosebefund nahm das Plasmainsulin in der Kontrollgruppe fortschreitend ab, was eine Verschlechterung der Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse, Insulin zu sezernieren, anzeigt. Die (–)- Halofenatbehandlung hielt die Plasmainsulinkonzentration aufrecht, was die Verhinderung der Verschlechterung der Funktion der Bauchspeicheldrüse anzeigt (14).
  • 16 zeigt das Fortschreiten der Plasmatriglyceridkonzentrationen gegen das Alter der C57BL/6J db/db-Mäuse. Die (–)-Halofenatverabreichung linderte im Verlauf des Experiments die Zunahme der Plasmatriglyceridkonzentration.
  • Beispiel 16
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von (–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat ((–)-Halofenat).
  • Figure 00580001
  • 4-Chlorphenylessigsäure wurde mit 1,2-Dichiorethan vereinigt und die so erhaltene Lösung wurde auf 45°C erwärmt. Thionylchlorid wurde zum Reaktionsgemisch zugefügt, welches 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt wurde. Der Umsetzung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur abzukühlen, und wurde dann langsam zu einer Lösung von N-Acetylethanolamin in Dichlormethan zugefügt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die Umsetzung mit wässrigem Kaliumcarbonat und Natriumthiosulfat gestoppt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung ergab N-Acetylaminoethyl-2-brom-2-(4-chlorphenyl)acetat als Öl.
  • Figure 00580002
  • 3-Hydroxybenzotrifluorid wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid in Isopropanol zugegeben. N-Acetylaminoethyl-2-brom-2-(4-chlorphenyl)acetat in Isopropanol wurde zu der Isopropanol/Phenoxid-Lösung zugefügt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Isopropanol wurde durch Vakuumdestillation entfernt, und der so erhaltene Schlamm wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rohprodukt als Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in heißem Toluol/Hexanen (1:1 v/v) gelöst und auf 0 bis 10°C abgekühlt, um das Produkt zu kristallisieren. Der Filterkuchen wurde mit Hexanen/Toluol (1:1 v/v) gewaschen und dann bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Der isolierte Feststoff wurde in heißem 1:6 (v/v) Isopropanol in Hexanen gelöst. Nach dem Abkühlen bildete sich reines racemisches 2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat als kristalliner Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, der Filterkuchen wurde mit 1:6 (v/v) Isopropanol in Hexanen gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet.
  • Die racemische Verbindung wurde in einer Lösung aus 20% Isopropanol (IPA) und 80% Hexan zu 2,5% (wt/wt) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde über eine Whelk-O R,R Chiral Stationary Phase (CSP) (chirale stationäre Phase) auf kontinuierliche Art und Weise geleitet, bis ein Extrakt mit einem ee von > 98% entfernt werden konnte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Extrakt verdampft, so dass (–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat gebildet wurde (die simulierte Fließbett-Trennung wurde von Universal Pharm Technologies LLC in 70 Flagship Drive, North Andover, MA 01845 durchgeführt).
  • Veranschaulichungsbeispiel 17
  • Dieses Beispiel betrifft die Absenkung von Plasmaharnsäurewerten durch die Verabreichung von (–)-Halofenat.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 275–300 g wurden von Charles River gekauft. Die Tiere wurden unter Standardlaborbedingungen bei einer Temperatur von 22 ± 3°C und 50 ± 20% relativer Feuchtigkeit untergebracht (3 Ratten/Käfig) und wurden auf einer Pulverdiät von Purina-Nagetierfutter (#8640) und Wasser nach Belieben gehalten. Um einen Hyperurikämiezustand zu schaffen, wurden die Tiere während des gesamten Experiments auf eine Diät gesetzt, die 2,5% (w/w) Oxosäure (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) enthielt. Die Oxosäure erhöht die Plasmaharnsäure, indem die Urikase gehemmt wird. Die Ratten wurden 3 Tage, nachdem sie auf die Diät gesetzt worden waren, auf Plasmaharnsäurewerte abgesucht, und jene, die extreme Plasmaharnsäurewerte aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Die Ratten wurden einer von drei Gruppen zugeteilt, und die Harnsäuremittelwerte waren in jeder Gruppe gleichwertig. Den Ratten wurde durch Zwangsernährung 3 Tage lang einmal täglich entweder eine Dosis Träger, (–)-Halofenat oder (+)-Halofenat zu 50 mg/kg oral verabreicht. Am 4. Tag erhielten die jeweiligen Ratten (–)-Halofenat oder (+)-Halofenat zu 100 mg/kg, und alle Ratten erhielten 4 Stunden nach der oralen Zwangsernährung eine Injektion i.p. von Oxosäure (250 mg/kg). (–)-Halofenat und (+)-Halofenat wurden in einer flüssigen Formulierung, die 5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMSO), 1 (v/v) Tween 80 und 0,9% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Die Oxosäure wurde in einer flüssigen Formulierung, die 0,9% (w/v) Methylcellulose enthielt, verabreicht. Das Zwangsernährungs- und das Injektionsvolumen betrugen 5 ml/kg. Blutproben wurden nach 6 Stunden nach der oralen Zwangsernährung an Tag 4 genommen. Die Plasmaharnsäurewerte wurden unter Verwendung des Unendlichharnsäurereagenzes (Infinity Uric Acid Reagent) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) kolorimetrisch bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Vergleich Arzneistoff-behandelt mit Träger-behandelt) wurde unter Verwendung eines ungepaarten Student-t-Tests bewertet.
  • B. Ergebnisse
  • Wie in 17 gezeigt, verringerte die orale Verabreichung von (–)-Halofenat die Plasmaharnsäurewerte signifikant. (+)-Halofenat senkte die Plasmaharnsäurewerte auch ab, es war aber statistisch nicht signifikant.
  • Beispiel 18
  • Dieses Beispiel betrifft die Hemmung von Cytochrom P450-Isoformen.
  • A. Materialien und Verfahren
  • Die folgenden Sondensubstrate wurden verwendet, um das Hemmpotential des Testgegenstands an den Cytochrom P450-Isoformen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 zu untersuchen: 100 μM Phenacetin (CYP1A2), 1 μM Coumarin (CY)2A6), 150 μM Tolbutamid (CYP2C9), 50 μM S-Mephenytoin (CYP2C19), 16 μM Dextromethorphan (CYP2D6), 50 μM Chlorzoxazone (CYP2E1) und 80 μM Testosteron (CYP3A4). Die Aktivität jeder Isoform wurde in menschlichen Lebermikrosomen in Gegenwart und bei Fehlen des Testgegenstands bestimmt.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Inkubationen bei 37°C durchgeführt. Die Probengröße betrug N = 3 für alle Test- und Positivkontrollbedingungen und N = 6 für alle Trägerkontrollbedingungen. Die (–)-Halofensäure (MW = 330) wurde bei Raumtemperatur als 1000 × Stammlösungen in Methanol hergestellt, dann mit Tris-Puffer verdünnt, um Endkonzentrationen von 0,33, 1,0, 3,3, 10 und 33,3 μM, die jeweils 0,1% Methanol enthielten, zu erreichen. Eine Trägerkontrollprobe, die aus Mikrosomen und Substrat in Tris-Puffer bestand, der 0,1% Methanol enthielt, ohne den Testgegenstand wurde für alle Experimentgruppen eingeschlossen. Positivkontroll-(PC-)Gemische wurden unter Verwendung der folgenden bekannten CYP450-Inhibitoren hergestellt: 5 μM Furafyllin (CYP1A2), 250 μM Tranylcypromin (CYP2A6), 50 μM Sulfaphenazol (CYP2C9), 10 μM Omeprazol (CYP2C19), 1 μM Chinidin (CYP2D6), 100 μM 4-Methylpyrazol (CYP2E1) und 5 μM Ketoconazol (CYP3A4). Eine chromatographische Interferenzkontrolle (ClC) wurde eingeschlossen, um die Möglichkeit der chromatographischen Interferenz durch den Testgegenstand und seine Metaboliten zu untersuchen. Der Testgegenstand (bei 33,3 μg/ml) wurde einen geeigneten Zeitraum lang mit 1 × Mikrosomenprotein, 1 × NRS und 10 μl einer geeigneten organischen Verbindung inkubiert, wie nachstehend beschrieben.
  • Stabile gefrorene Chargen von vereinigten Lebermikrosomen von männlichen und weiblichen Erwachsenen, die durch Differentialzentrifugation von Leberhomogenaten hergestellt wurden, wurden in dieser Studie verwendet (siehe z.B. Guengerich, F. P. (1989). Analysis and characterization of enzymes. In Principles and Methods of Toxicology (A. W. Hayes, Hrsg.), 777–813. Raven Press, New York). Inkubationsgemische wurden in Tris-Puffer hergestellt, so dass er Mikrosomenprotein (1 mg/ml), jede Konzentration der Sondensubstrate (als 100 × Stammlösung) und den Testgegenstand (bei jeder Konzentration) oder PC, wenn geeignet für jede Isoform, enthielt. Nach einer 5 Minuten langen Vorinkubation bei 37°C wurde das NADPH-Regenerationssystem (NRS) zugefügt, um die Umsetzungen zu initiieren, und die Proben wurden bei 37°C für die folgenden Zeiträume inkubiert: 30 Minuten für Phenacetin (CYP1A6), 20 Minuten für Coumarin (CYP2A6), 40 Minuten für Tolbutamid (CYP2C9), 30 Minuten für S-Mephenytoin (CYP2C19), 15 Minuten für Dextromethorphan (CYP2D6), 20 Minuten für Chlorzoxazon (CYP2E1) und 10 Minuten für Testosteron (CYP3A4). Die Inkubationsreaktionen wurden zum geeigneten Zeitpunkt mit der Zugabe eines gleichen Volumens Methanol beendet, außer für die Inkubationen mit S-Mephenytoin, welche mit der Zugabe von 100 μl Perchlorsäure beendet wurden. Alle Substrate wurden nahe ihrer jeweiligen Km-Konzentrationen bewertet, wie vorher angegeben.
  • Nach jeder Inkubation wurden die Aktivitäten der P450-Isoformen durch Messen der Metabolismusgeschwindigkeit für die jeweiligen Sondensubstrate bestimmt. Die Metaboliten, die für jedes Sondensubstrat überwacht wurden, waren wie folgt: Acetaminophen für CYP1A2; 7-Hydroxycoumarin für CYP2A6; 4-Hydroxytolbutramid für CYP2C9; 4-Hydroxymephenytoin für CYP2C19; Dextrorphan für CYP2D6; 6-Hydroxychlorzoxazon für CYP2E1; und 6/3-Hydroxytestosteron für CYP3A4. Die Aktivitäten wurden unter Verwendung von HPLC (In Vitro Technologies, Inc., Baltimore, MD) analysiert.
  • Die Inkubation wurde unter Anwendung der folgenden Gleichung berechnet: Prozentsatz der Hemmung = = ((Trägerkontrollprobe – Behandlung)/Trägerkontrollprobe] × 100
  • Die Daten für den Prozentsatz der Hemmung für den Testgegenstand wurden in einem tabellarischen Format dargestellt. Deskriptive Statistiken (Mittelwert und Standardabweichung) von jeder Testgegenstandkonzentration wurden berechnet, dann dargestellt, um die Hemmungswirksamkeit zu zeigen. Die IC50-Werte wurden auch für den Testgegenstand unter Verwendung einer stochastischen Kurvenermittlung mit einer 4-Parameter-Gleichung in Softmax 2.6.1 berechnet.
  • Die Messungen der Zeit, Temperatur und Konzentration in diesem Beispiel sind überschlägig.
  • B. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse für jede der 7 Isoformen von Cytochrom P450, ausgedrückt als metabolische Aktivität und Prozentsatz der Hemmung, sind in den Tabellen 5–8 dargestellt. Die (–)-Halofensäure hemmte die 4-Hydroxytolbutamid-Bildung (CYP2C9, IC50 = 11 μM) und hemmte auch die 4-Hydroxymephenytoin-Bildung (CYP2C19) bei den 10 und 33 μM Dosiswerten. Die Hemmung von anderen CYP450-Isoformen wurde nicht beobachtet. Es sollte festgestellt werden, dass der IC50 für CYP2C9 in diesem Experiment ungefähr dreimal so groß war wie der in Beispiel 7 (11 μM im Vergleich zu 3,6 μM) berichtete. Dieses Ergebnis ist sehr wahrscheinlich mindestens teilweise der Verwendung einer (–)-Halofensäure geringerer Reinheit (einem geringeren ee) in Beispiel 7 zuzuschreiben. Tabelle 5: Lebermikrosomenaktivitäten von Phenacetin (CYP1A2) und Coumarin (CYP2A6) in Mikrosomen von männlichen und weiblichen Menschen, die mit (–)-Halofensäure mit Dosen von 0,33, 1,0, 3,3, 10 und 33,3 μM inkubiert wurden
    Figure 00630001
    • Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von N = 3 Proben (VC: N = 6).
    • Abkürzungen: Konz., Konzentration; AC, Acetaminophen; 7-HC, 7-Hydroxycoumarin; ClC, chromatographische Interferenzkontrolle; VC, Trägerkontrollprobe (0,1% Methanol); NA, nicht anwendbar; FUR, Furafyllin; TRAN, Tranylcypromin.
    Tabelle 6: Lebermikrosomenaktivitäten von Tolbutamid (CYP2C9) und S-Mephenytoin (CYP2C19) in Mikrosomen von männlichen und weiblichen Menschen, die mit (–)-Halofensäure mit Dosen von 0,33, 1,0, 3,3, 10 und 33,3 μM inkubiert wurden
    Figure 00640001
    • Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von N = 3 Proben (VC: N = 6).
    • Abkürzungen: Konz., Konzentration; 4-OH TB, 4-Hydroxytolbutamid; 4-OH-ME, 4-Hydroxymephenytoin; ClC, chromatographische Interferenzkontrolle; VC, Trägerkontrollprobe (0,1% Methanol); NA, nicht anwendbar; OMP, Omeprazol; SFZ, Sulfaphenazol; BQL, unterhalb der quantitativ bestimmbaren Grenze.
    Tabelle 7: Lebermikrosomenaktivitäten von Dextromethorphan (CYP2D6) und Chlorzoxazon (CYP2E1) in Mikrosomen von männlichen und weiblichen Menschen, die mit (–)-Halofensäure mit Dosen von 0,33, 1,0, 3,3, 10 und 33,3 μM inkubiert wurden
    Figure 00650001
    • Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von N = 3 Proben (VC: N = 6).
    • Abkürzungen: Konz., Konzentration; DEX, Dextrorphan; 6-OH-CZX, 6-Hydroxychlorzoxazon; ClC, chromatographische Interferenzkontrolle; VC, Trägerkontrollprobe (0,1% Methanol); NA, nicht anwendbar; 4-MP, 4-Methylpyrazol; QUIN, Chinidin; BQL, unterhalb der quantitativ bestimmbaren Grenze.
    Tabelle 8: Lebermikrosomenaktivitäten von Testosteron (CYP3A4) in Mikrosomen von männlichen und weiblichen Menschen, die mit (–)-Halofensäure mit Dosen von 0,33, 1,0, 3,3, 10 und 33,3 μM inkubiert wurden
    Figure 00660001
    • Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von N = 3 Proben (VC: N = 6).
    • Abkürzungen: Konz., Konzentration; 6β-OHT, 6/3-Hydroxytestosteron; ClC, chromatographische Interferenzkontrolle; VC, Trägerkontrollprobe (0,1% Methanol); NA, nicht anwendbar; KTZ, Ketoconazol; BQL, unterhalb der quantitativ bestimmbaren Grenze. Obwohl die vorhergehende Erfindung zum Zweck der Klarheit des Verständnisses ausführlich beschrieben worden ist, ist es nahe liegend, dass bestimmte Änderungen innerhalb des Schutzbereichs der angehängten Patentansprüche ausgeübt werden können.

Claims (46)

  1. Verwendung des (–)-Stereoisomers einer Verbindung mit der Formel I,
    Figure 00670001
    wobei gilt: R ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe, einem Niederaralkoxy-, Diniederalkylamino-Niederalkoxy-, Niederalkanamido-Niederalkoxy-, Benzamido-Niederalkoxy-, Harnstoff-Niederalkoxy-, N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy-, Carbamoyl-Niederalkoxy-, halogenphenoxysubstituierten Niederalkoxy-, carbamoylsubstituierten Phenoxy-, Carbonyl-Niederalkylamino-, N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamino-, halogensubstituierten Niederalkylamino-, hydroxysubstituierten Niederalkylamino-, niederalkanolyloxysubstituierten Niederalkylamino-, Harnstoff- und Niederalkoxycarbonylaminorest; und jedes X ist unabhängig voneinander ein Halogenatom; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und wobei das (–)-Stereoisomer bei der Herstellung eines Medikaments zum Modulieren von Typ II-Diabetes in einem Säugetier im Wesentlichen frei vom (+)-Stereoisomer der Verbindung ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung eine Verbindung mit der Formel II ist,
    Figure 00670002
    wobei gilt: R2 ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Phenyl-Niederalkyl-, Niederalkanamido-Niederalkyl- und Benzamido-Niederalkylrest.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung (–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung durch intravenöse Infusion, transdermale Gabe oder orale Gabe verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die zu verabreichende Menge etwa 100 mg bis etwa 3000 mg pro Tag beträgt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die zu verabreichende Menge etwa 500 mg bis etwa 1500 mg pro Tag beträgt.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die zu verabreichende Menge etwa 5 bis etwa 250 mg pro kg pro Tag beträgt.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu verabreichen ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung Hyperglykämie durch Verringern der Blutglukosespiegel im Säugetier moduliert.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung Hämoglobin A1c im Säugetier moduliert.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung eine mit Diabetes in Zusammenhang stehende Mikrogefäßkomplikation moduliert.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der die Mikrogefäßkomplikation eine Retinopathie, Neuropathie oder Nephropathie ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung die Entwicklung von Diabetes in einem Säugetier verhindert.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung in Kombination mit einer Verbindung zu verabreichen ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einem Sulfonylharnstoff oder einem anderen Insulinsekretagog, einem Thiazolidindion, einem α-Glukosidaseinhibitor oder Insulin.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung das polyzystische Ovarialsyndrom moduliert.
  16. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung eine gestörte Glukosetoleranz moduliert.
  17. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung Übergewicht moduliert.
  18. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Schwangerschaftsdiabetes moduliert.
  19. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe, einem Niederaralkoxy-, Diniederalkylamino-Niederalkoxy-, Niederalkanamido-Niederalkoxy-, Benzamido-Niederalkoxy-, Harnstoff-Niederalkoxy-, N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy-, Carbamoyl-Niederalkoxy-, halogenphenoxysubstituierten Niederalkoxy-, carbamoylsubstituierten Phenoxy-, Carbonyl-Niederalkylamino-, N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamino-, halogensubstituierten Niederalkylamino-, hydroxysubstituierten Niederalkylamino-, niederalkanolyloxysubstituierten Niederalkylaminoharnstoff- und Niederalkoxycarbonylaminorest.
  20. Verwendung nach Anspruch 2, bei der R2 ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Niederalkyl-, Niederalkanamido-Niederalkyl- und Benzamido-Niederalkylrest.
  21. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das (–)-Stereoisomer der Verbindung mit der Formel I in einer Gewichtsmenge von mindestens 90% relativ zur Gesamtmenge der Verbindung mit der Formel I vorliegt.
  22. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das (–)-Stereoisomer der Verbindung mit der Formel I in einer Gewichtsmenge von mindestens 99% relativ zur Gesamtmenge des (–)-Isomers der Verbindung mit der Formel I vorliegt.
  23. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das (–)-Stereoisomer (–)4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)essigsäure ist.
  24. Verwendung des (–)-Stereoisomers einer Verbindung mit der Formel I,
    Figure 00700001
    wobei gilt: R ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe, einem Niederaralkoxy-, Diniederalkylamino-Niederalkoxy-, Niederalkanamido-Niederalkoxy-, Benzamido-Niederalkoxy-, Harnstoff-Niederalkoxy-, N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy-, Carbamoyl-Niederalkoxy-, halogenphenoxysubstituierten Niederalkoxy-, carbamoylsubstituierten Phenoxy-, Carbonyl-Niederalkylamino-, N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamino-, halogensubstituierten Niederalkylamino-, hydroxysubstituierten Niederalkylamino-, niederalkanolyloxysubstituierten Niederalkylamino-, Harnstoff- und Niederalkoxycarbonylaminorest; und jedes X ist unabhängig voneinander ein Halogenatom; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und bei der das (–)-Stereoisomer bei der Herstellung eines Medikaments zum Modulieren von Insulinresistenz in einem Säugetier im Wesentlichen frei vom (+)-Stereoisomer der Verbindung ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung eine Verbindung mit der Formel II ist,
    Figure 00700002
    wobei gilt: R2 ist ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Phenyl-Niederalkyl-, Niederalkanamido-Niederalkyl- und Benzamido-Niederalkylrest.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung (–)2-Acetamidoethyl-4-chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung durch intravenöse Infusion, transdermale Gabe oder orale Gabe verabreicht wird.
  28. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die zu verabreichende Menge etwa 100 mg bis etwa 3000 mg pro Tag beträgt.
  29. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die zu verabreichende Menge etwa 500 mg bis etwa 1500 mg pro Tag beträgt.
  30. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die zu verabreichende Menge etwa 5 bis etwa 250 mg pro kg pro Tag beträgt.
  31. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu verabreichen ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung Hyperglykämie durch Verringern der Blutglukosespiegel im Säugetier moduliert.
  33. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung Hämoglobin A1c im Säugetier moduliert.
  34. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung eine mit Diabetes in Zusammenhang stehende Mikrogefäßkomplikation moduliert.
  35. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Mikrogefäßkomplikation eine Retinopathie, Neuropathie oder Nephropathie ist.
  36. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung die Entwicklung von Diabetes in einem Säugetier verhindert.
  37. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung in Kombination mit einer Verbindung verabreicht wird, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einem Sulfonylharnstoff oder einem anderen Insulinsekretagog, einem Thiazolidindion, einem α-Glukosidaseinhibitor oder Insulin.
  38. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung das polyzystische Ovarialsyndrom moduliert.
  39. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung eine gestörte Glukosetoleranz moduliert.
  40. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung Übergewicht moduliert.
  41. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung Schwangerschaftsdiabetes moduliert.
  42. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe, einem Niederaralkoxy-, Diniederalkylamino-Niederalkoxy-, Niederalkanamido-Niederalkoxy-, Benzamido-Niederalkoxy-, Harnstoff-Niederalkoxy-, N'-Niederalkylharnstoff-Niederalkoxy-, Carbamoyl-Niederalkoxy-, halogenphenoxysubstituierten Niederalkoxy-, carbamoylsubstituierten Phenoxy-, Carbonyl-Niederalkylamino-, N,N-Diniederalkylamino-Niederalkylamino-, halogensubstituierten Niederalkylamino-, hydroxysubstituierten Niederalkylamino-, niederalkanolyloxysubstituierten Niederalkylaminoharnstoff- und Niederalkoxycarbonylaminorest.
  43. Verwendung nach Anspruch 25, bei der R2 ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Niederalkyl-, Niederalkanamido-Niederalkyl- und Benzamido-Niederalkylrest.
  44. Verwendung nach Anspruch 24, bei der das (–)-Stereoisomer der Verbindung mit der Formel I in einer Gewichtsmenge von mindestens 90% relativ zur Gesamtmenge der Verbindung mit der Formel I vorliegt.
  45. Verwendung nach Anspruch 24, bei der das (–)-Stereoisomer der Verbindung mit der Formel I in einer Gewichtsmenge von mindestens 99% relativ zur Gesamtmenge der Verbindung mit der Formel I vorliegt.
  46. Verwendung nach Anspruch 42, bei der das (–)-Stereoisomer (–)4-Chlorphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)essigsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
DE60030109T 1999-06-04 2000-06-02 Verwendung von (-)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten zur Behandlung von Insulinresistenz, Typ II Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie Expired - Lifetime DE60030109T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/325,997 US6262118B1 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US325997 1999-06-04
PCT/US2000/015235 WO2000074666A2 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidaemia and hyperuricaemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60030109D1 DE60030109D1 (de) 2006-09-28
DE60030109T2 true DE60030109T2 (de) 2007-02-15

Family

ID=23270381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60030109T Expired - Lifetime DE60030109T2 (de) 1999-06-04 2000-06-02 Verwendung von (-)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten zur Behandlung von Insulinresistenz, Typ II Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6262118B1 (de)
EP (2) EP1614418B1 (de)
JP (2) JP4685300B2 (de)
KR (2) KR100721219B1 (de)
CN (2) CN100379412C (de)
AR (1) AR042574A1 (de)
AT (2) ATE524173T1 (de)
AU (1) AU775909C (de)
BR (1) BR0011342A (de)
CA (2) CA2751187C (de)
CL (1) CL2011001971A1 (de)
CO (1) CO5170453A1 (de)
CY (1) CY1112861T1 (de)
CZ (1) CZ20014341A3 (de)
DE (1) DE60030109T2 (de)
DK (2) DK1614418T3 (de)
ES (2) ES2269151T3 (de)
HK (2) HK1045111B (de)
HU (1) HUP0201611A3 (de)
IL (3) IL146914A0 (de)
MX (1) MXPA01012435A (de)
NO (1) NO20015909L (de)
NZ (2) NZ515902A (de)
PE (1) PE20010220A1 (de)
PT (2) PT1183020E (de)
RU (2) RU2281762C2 (de)
SA (1) SA00210535B1 (de)
SK (1) SK17562001A3 (de)
TW (1) TWI264303B (de)
UA (1) UA74147C2 (de)
WO (1) WO2000074666A2 (de)
ZA (3) ZA200300888B (de)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
CA2405440A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Puracyp Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones
CA2437118A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
CN100402026C (zh) * 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
EP1511468A1 (de) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticuläre sterolformulierungen und sterolkombinationen
WO2004112774A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
CN100525757C (zh) * 2003-06-20 2009-08-12 麦它波莱克斯股份有限公司 α-(苯氧基)苯乙酸衍生物的拆分
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
JP2007525497A (ja) * 2004-02-18 2007-09-06 メタボレックス インコーポレーティッド 抗糖尿病薬としてのアルファ−（トリフルオロメチル置換アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオまたはアリールメチル）−トリフルオロメチル置換フェニル酢酸および誘導体
EP1737809B1 (de) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung bei der behandlung von stoffwechselstörungen
WO2005115383A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
WO2006102426A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Metabolex, Inc. Methods for avoiding edema in the treatment of metabolic, inflammatory, and cardiovascular disorders
MX2007012991A (es) * 2005-04-20 2008-03-13 Metabolex Inc Formas solidas cristalinas y amorfas de halofenato (-) y metodoss relacionados a las mismas.
EP1905450A1 (de) * 2005-07-12 2008-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmazeutische zusammensetzung mit ppar-gamma-agonist
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
US7432394B2 (en) * 2005-09-23 2008-10-07 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines
WO2007114315A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害治療剤
US8212083B2 (en) * 2006-04-27 2012-07-03 Intezyne Technologies, Inc. Heterobifunctional poly(ethylene glycol) containing acid-labile amino protecting groups and uses thereof
KR100788454B1 (ko) * 2006-06-15 2007-12-24 대원제약주식회사 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물
JP2010502670A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病のための組合せ治療
MX2009013354A (es) 2007-06-04 2010-07-06 Univ Ben Gurion Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen.
EP2167681B1 (de) * 2007-07-03 2013-01-16 Joslin Diabetes Center, Inc. Behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen mit salicylaten
WO2009046371A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Metabolex, Inc. Methods of treating metabolic diseases
ES2748136T3 (es) 2007-10-15 2020-03-13 United Animal Health Inc Método para aumentar el rendimiento de las crías
WO2009121940A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of (-)-(4-chloro-phenyl)-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-acetic acid 2-acetylamino-ethyl ester
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9023856B2 (en) 2011-11-04 2015-05-05 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halogenic acid and a second urate-lowering agent
US9060987B2 (en) 2011-11-04 2015-06-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating gout flares
SG11201401981TA (en) * 2011-11-04 2014-05-29 Metabolex Inc Methods for treating gout flares
EP2773336A4 (de) * 2011-11-04 2015-06-03 Metabolex Inc Verfahren zur behandlung von hyperurikämie bei patienten mit gicht mit halofenat oder halofensäure und einem zweiten uratsenkenden mittel
KR101848122B1 (ko) * 2011-11-04 2018-04-11 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 환자 부분모집단에서의 통풍 치료 방법
KR20150002799A (ko) * 2012-04-13 2015-01-07 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 할로페네이트 또는 할로펜산 및 소염제를 이용한 통풍 환자에서의 고요산혈증 치료 방법
WO2013167985A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (de) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung neuromuskulärer erkrankungen und neurodegenerativer erkrankungen
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
CA2873089A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CN104603097A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CA2928725A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Esther Priel Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
SG11201706952VA (en) 2014-09-26 2017-10-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6192142B2 (ja) * 2016-09-13 2017-09-06 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 痛風発赤の治療方法
JP6368756B2 (ja) * 2016-10-20 2018-08-01 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ハロフェナートまたはハロフェン酸および第２の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法
CN109369471A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 石家庄度恩医药科技有限公司 一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法
US20210355066A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 choline salt
US20210355065A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 tromethamine salt

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378582A (en) * 1964-03-20 1968-04-16 Merck & Co Inc (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
US3517050A (en) 1966-10-03 1970-06-23 Merck & Co Inc Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid
NL6712585A (de) 1966-10-03 1968-04-04
DK133742B (da) 1970-10-30 1976-07-12 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamidoethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.
US3923855A (en) 1972-07-13 1975-12-02 Merck & Co Inc 2-sulfonyloxyethyl 3-trifluoromethylphenoxy-4{40 -chlorophenyl acetate
US3860628A (en) * 1972-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc Cyanomethyl(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetate
NL7309039A (de) * 1972-07-13 1974-01-15
US3953490A (en) 1972-07-13 1976-04-27 Merck & Co., Inc. Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile
NL7309571A (de) 1972-07-28 1974-01-30
US4110351A (en) 1973-04-02 1978-08-29 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts
IL48707A0 (en) 1974-12-30 1976-02-29 Synthelabo Novel phenylacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4532135A (en) * 1981-02-09 1985-07-30 Edwards K David G Renoprotective treatments employing vasodilator compounds
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5028052A (en) * 1990-05-11 1991-07-02 Miller Omer E Golf mat
DE4111026A1 (de) 1991-04-05 1992-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
JPH0927811A (ja) * 1995-07-13 1997-01-28 Fujitsu Ltd 輻輳監視制御装置
EP0788353A1 (de) 1995-09-18 1997-08-13 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Ppar gamma antagonisten zur behandlung der fettleibigkeit
US5859051A (en) 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5716987A (en) * 1996-06-21 1998-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6576662B2 (en) 2000-05-05 2003-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having anticancer activity : process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
ATE386013T1 (de) 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2004078113A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
WO2004112774A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
ATE500752T1 (de) 2004-03-16 2011-03-15 Tno Verwendung von sphingolipiden bei der behandlung und vorbeugung von typ-2-diabetes mellitus, insulinresistenz und metabolismussyndrom
JP2009521408A (ja) 2005-12-02 2009-06-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）のモジュレータおよびその使用方法
US7635710B2 (en) 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060122983A (ko) 2006-11-30
DK1614418T3 (da) 2011-10-17
CO5170453A1 (es) 2002-06-27
CN1660060A (zh) 2005-08-31
CN1368879A (zh) 2002-09-11
ZA200300888B (en) 2004-06-30
CZ20014341A3 (cs) 2002-11-13
CN1189168C (zh) 2005-02-16
HUP0201611A2 (en) 2002-10-28
CA2371723C (en) 2012-08-21
HK1087616A1 (en) 2006-10-20
NZ515902A (en) 2004-02-27
NZ528266A (en) 2005-07-29
CN100379412C (zh) 2008-04-09
DK1183020T3 (da) 2006-11-27
US20100093853A1 (en) 2010-04-15
WO2000074666A3 (en) 2001-11-08
PT1614418E (pt) 2011-11-21
JP4685808B2 (ja) 2011-05-18
ZA200300889B (en) 2004-08-25
DE60030109D1 (de) 2006-09-28
BR0011342A (pt) 2002-03-05
AR042574A1 (es) 2005-06-29
KR100721219B1 (ko) 2007-05-22
US20070270490A1 (en) 2007-11-22
RU2281762C2 (ru) 2006-08-20
UA74147C2 (uk) 2005-11-15
ES2269151T3 (es) 2007-04-01
US8354448B2 (en) 2013-01-15
NO20015909D0 (no) 2001-12-03
US6262118B1 (en) 2001-07-17
EP1614418B1 (de) 2011-09-14
IL187605A0 (en) 2008-03-20
CL2011001971A1 (es) 2012-03-30
HK1045111A1 (en) 2002-11-15
SK17562001A3 (sk) 2002-10-08
JP2007099784A (ja) 2007-04-19
KR20020025063A (ko) 2002-04-03
EP1614418A1 (de) 2006-01-11
AU775909B2 (en) 2004-08-19
AU775909C (en) 2005-06-30
ATE336235T1 (de) 2006-09-15
ATE524173T1 (de) 2011-09-15
KR100779787B1 (ko) 2007-11-28
IL146914A (en) 2008-07-08
CY1112861T1 (el) 2016-04-13
US20050075396A1 (en) 2005-04-07
EP1183020B1 (de) 2006-08-16
AU5316200A (en) 2000-12-28
IL146914A0 (en) 2002-08-14
PE20010220A1 (es) 2001-02-23
US6646004B1 (en) 2003-11-11
IL187605A (en) 2012-07-31
WO2000074666A2 (en) 2000-12-14
HUP0201611A3 (en) 2003-03-28
US6613802B1 (en) 2003-09-02
CA2371723A1 (en) 2000-12-14
NO20015909L (no) 2002-01-15
RU2005132222A (ru) 2007-04-27
HK1045111B (zh) 2006-11-17
SA00210535B1 (ar) 2006-10-11
PT1183020E (pt) 2006-11-30
MXPA01012435A (es) 2003-09-10
ZA200109973B (en) 2003-02-04
JP4685300B2 (ja) 2011-05-18
TWI264303B (en) 2006-10-21
JP2003501383A (ja) 2003-01-14
CA2751187A1 (en) 2000-12-14
EP1183020A2 (de) 2002-03-06
ES2371476T3 (es) 2012-01-03
CA2751187C (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60030109T2 (de) Verwendung von (-)(3-Trihalomethylphenoxy)(4-halophenyl)essigsäure-Derivaten zur Behandlung von Insulinresistenz, Typ II Diabetes, Hyperlipidämie und Hyperurikämie
US8329749B2 (en) Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of hyperuricemia
US6624194B1 (en) Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371B2 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371A1 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition