CN109369471A - 一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种R‑4‑氯‑α‑(3‑三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，属于有机合成领域。具体说是一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性R‑4‑氯‑α‑(3‑三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法。包括以下步骤：(1)以4‑氯扁桃酸甲酯为原料，与甲磺酰氯发生酯化反应，生成4‑氯‑α‑甲磺酰氧基苯乙酸甲酯；(2)与3‑三氟甲基苯酚反应生成4‑氯‑α‑(3‑三氟甲基苯氧基)苯乙酸甲酯；(3)水解、酸化得到4‑氯‑α‑(3‑三氟甲基苯氧基)苯乙酸；(4)用辛可尼丁为拆分剂，拆分得到光学纯的R‑4‑氯‑α‑(3‑三氟甲基苯氧基)苯乙酸。上述的反应式如下：

Description

一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域中药物中间体的制备方法，属于有机合成领域。具体说是一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法。以消旋的4-氯扁桃酸甲酯为原料，通过甲磺酰化，亲核取代，水解，化学拆分得到光学纯的R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
背景技术
4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸是一种重要的药物中间体，特别是光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸是抗痛风药阿诺芬酯的母体药物。据文献报道，光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的合成方法主要有以下方法。(1)US5057427和US5077217是利用酶催化，选择性地水解酯的消旋体，得到光学活性的酸；(2)US2010093854以对氯苯乙酸为原料，经卤代，与S-型手性辅助基成酯，用3-三氟甲基苯酚进行立体选择性亲核取代反应，得到酚醚，经水解得到光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸；(3)US20070073082和US20090093650是通过光学活性的α-萘胺拆分得到光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。上述方法存在原料来源受限，操作复杂，拆分剂不易回收，废弃物量大，且难以处理，不易规模化生产，亲核取代反应过程中易发生消旋化，导致光学纯度差等问题。
本发明涉的目的是提供一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案是以4-氯扁桃酸甲酯为原料，通过甲磺酰化，亲核取代，水解，化学拆分得到光学纯的R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
本发明的方法可用下列反应式表示。
实施例
4-氯-α-(甲磺酰氧基)苯基乙酸甲酯的合成
将化合物4-氯扁桃酸甲酯50(100g，0.50mol)置于500mL三口圆底烧瓶中，加二氯甲烷(150mL)和三乙胺(65.6g，0.65mol)，搅拌下冷却至-5℃，滴加甲磺酰氯(62.8g，0.55mol)和二氯甲烷(150mL)溶液，保持温度低于0℃；滴加完成后，反应0.5h，用饱和碳酸氢钠溶液(80mL×3)洗涤，1N盐酸(80mL×3)洗涤，分取二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤蒸干，得淡黄白色固体(131.7g，收率：94.82％)。
4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸甲酯的合成
将3-三氟甲基苯酚(88.1g，0.54mol)、碳酸钾(163.3g，1.2mol)和乙腈(360mL)置于圆底烧瓶中，室温搅拌0.5h。上步所得的产物(131.7g，0.47mol)用乙腈(160mL)完全溶解后，室温下，缓慢滴加至反应瓶中。保温搅拌，反应20h。加入200mL饱和氯化钠溶液，搅拌，反应液变澄清，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，分取乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得黄色粘稠油状物(169.9g)，直接用于下步反应。
4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸的合成
上步所得的黄色油状物(169.9g)中加入乙醇(600mL)，搅拌完全溶解，滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠78.9g，1.97mol；水210mL)，60℃反应0.5h。减压蒸干，得黄白色固体，加水(250mL)搅至均匀，6N盐酸酸化，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，分取乙酸乙酯层，合并，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得黄色油状物。石油醚打浆，析出白色固体，过滤，得白色固体(123.5g，两步收率：74.94％)，m.p.93.5～94.4℃。
R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸辛可尼丁盐的合成
称取4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸(200g，604.8mmol)，21.18g KOH(800mL)溶液(H2O∶异丙醚＝1∶1)，加入辛可尼丁(80.9g，275mmol)，加热回流0.5h，静置冷却，析出白色固体，过滤，分别用水(280mL)和异丙醚(350mL)洗涤，干燥，得R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸辛可尼丁盐粗品(163.3g，收率：43.2％)。
R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的合成
R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸辛可尼丁盐(100g)置于1L三口瓶中，加水(500mL)，搅拌下用浓盐酸酸化至pH＝1，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(140mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，异丙醇重结晶，得白色固体R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸(53.6g，收率：97.32％)，ee值：99.5％。

Claims (6)

1.一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以消旋的4-氯扁桃酸甲酯为原料，卤代烷为溶剂，三乙胺为捕酸剂，与甲磺酰氯发生酯化反应，生成4-氯-α-甲磺酰氧基苯乙酸甲酯；
(2)4-氯-α-甲磺酰氧基苯乙酸甲酯；在有机溶剂中，碱性催化剂的催化作用下，与3-三氟甲基苯酚反应，生成4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸甲酯；
(3)4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸甲酯在碱性条件下水解、酸化得到4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸；
(4)4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸用光学纯的有机碱为拆分剂，拆分得到R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷，氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为乙腈，四氢呋喃。所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，甲醇钠或乙醇钠。
4.根据权利要求1所述的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱为氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂。所用的酸为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中所用的拆分剂为辛可尼丁。
6.根据权利要求1所述的光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中所用的溶剂为异丙醚。
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