CN106831416B - 一种高含量抗倒酯原药的制备方法 - Google Patents

一种高含量抗倒酯原药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高含量抗倒酯原药的制备方法将3,5‑环己二酮‑1‑甲酸乙酯和环丙甲酰氯发生酰基化反应后，然后加入催化剂进行转位反应，反应结束后得抗倒酯粗品，向抗倒酯粗品中加入酸酸化，分去下层水相，得到含抗倒酯的有机相；在含抗倒酯的有机相加入1‑3%W/V的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液，搅拌后pH值为4‑7，静止分层，弃去上层水相，所得的有机层加入有机碱和水的混合溶液，5‑20%W/V碳酸钠溶液或碳酸钾溶液，搅拌后pH值为7‑12，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至pH=2‑3，用有机溶剂萃取后，负压蒸除有机溶剂，得抗倒酯原药；本发明制得的抗倒酯原药含量达到98%，收率达到90%。

Description

一种高含量抗倒酯原药的制备方法
技术领域
本发明属于农药技术领域，涉及一种高含量抗倒酯原药的制备方法。
背景技术
抗倒酯属环己烷羧酸类植物生长调节剂。由于该物结构式中含有两个不相邻的碳碳双键，因而有多种顺反异构体存在，具有活性的主要是（E,E）式。抗倒酯早外部条件作用下回发生构型翻转，而且抗倒酯在紫外线、强酸、强碱条件下不稳定，热稳定性差，因此抗倒酯原药在储存过程中很容易发生分解现象。抗倒酯一旦发生分解，含量降低，就不能加工成剂型使用，因此必须要进行提纯后再使用。
US4803268报道了抗倒酯的制备方法，在反应器中加入3.5-二氧环己基甲酸乙酯，环丙基羧酰氯，溶剂，三乙胺，加入氰化铜，氯化锌，在催化剂的条件下进行反应，反应完成后用酸调PH，洗涤后脱溶，再减压蒸馏和重结晶得到抗倒酯。
CN1850776报道了抗倒酯的制备方法，马来酸二乙酯和丙酮在有机胺存在下，高压反应 缩合得2-丙酮基-1，4-丁二酸二乙酯，然后在醇钠存在下进行成环，得到3，5－二氧环己基甲酸乙酯，再与环丙甲酸酐在碱性条件下反应得抗倒酯。减压蒸馏得到抗倒酯产品。
CN102295563A报道了一种抗倒酯的制备方法，在反应器中加入3.5-二氧环己基甲酸乙酯，环丙甲酸，溶剂，有机胺，并滴加三氯化磷，在催化剂的条件下进行反应，反应完成后用水洗涤后脱溶，再减压蒸馏得到抗倒酯。含量95-96%。
CN102101830A本发明公开的抗倒酯的制备方法，包括如下步骤：以马来酸二乙酯和丙酮为原料，二乙胺存在下，高压缩合得2-丙酮-1，4-丁二酸二乙酯，然后在氢化钠存在下成环，得3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯-1-醇钠，再与环丙基甲酰氯反应，得3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯-1-醇环丙甲酸酯，后在氰化物和三乙胺存在下重排得抗倒酯。
上述几篇专利所得到的产品都是通过减压蒸馏得到95%以上的产品。设备投资高，收率低，且抗倒酯在高温下易聚合，产生大量焦油性的物质。产品熔点低，重结晶设备要求高，且收率低。
CN102911058A报道了一种3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备方法，包括：（1）2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯和有机碱在20～120℃于非极性有机溶剂中进行成环反应，反应时间为0.5～5hr，得到3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯；（2）向步骤（1）得到的反应混合物中加入有机胺和环丙甲酰氯，在C8以下的小分子醇、醚、酮、腈作为助剂存在下于-5～50℃进行酰基化反应，得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，含量为93-95%，收率为75-85%，含量较低,且收率较低。
发明内容
本发明提供一种方便和简洁的高含量抗倒酯原药的制备方法。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是这样的，一种高含量抗倒酯原药的制备方法，包括如下步骤：
1）将3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯和环丙甲酰氯发生酰基化反应后，然后加入催化剂进行转位反应，反应结束后得抗倒酯粗品，向抗倒酯粗品中加入酸酸化，分去下层水相，得到含抗倒酯的有机相；
2）向含抗倒酯的有机相加入M1碱水溶液，搅拌后pH值为4-7，静止分层，弃去上层水相，分出的有机层作下一步分离；其中，所述的M1碱水溶液为1-3%W/V的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液；
3）向步骤2）所得的有机层加入M2碱水溶液，搅拌后pH值为7-12，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至pH=1-2，用有机溶剂萃取后，负压蒸除有机溶剂，得抗倒酯原药；其中，M2碱水溶液为有机碱和水的混合溶液，5-20%W/V碳酸钠溶液或5-20%W/V碳酸钾溶液。
其中，步骤1）中合成抗倒酯粗品的具体过程为在溶剂甲苯中，加入3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯和环丙甲酰氯，滴加三乙胺于0～30℃进行酰基化反应，然后加入丙酮氰醇升温至50-90℃进行转位反应，反应结束后得抗倒酯粗品。
所述的有机碱优选为三乙胺。
步骤3）中萃取所用的有机溶剂优选为甲苯。
步骤2）中，加入M1碱水溶液，调节pH值优选至5-6。
步骤3）中，加入M2碱水溶液，调节pH值优选至7-9。
优选地，酸化抗倒酯粗品所用的酸为盐酸，酸化后pH值为1-2。
本发明将得到抗倒酯的有机相中首先加入弱碱性的M1碱水溶液，未反应的3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯转化相应的M1盐，溶到水层中，弃去水层，从而将抗倒酯粗品中杂质3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯除去；分出的有机层再进一步加入碱性稍强的M2碱水溶液，抗倒酯转化成相应的M2盐溶解到水相中，有机杂质（焦油等）因无法与M2碱水溶液形成M2盐溶解在有机层中，弃去有机层，从而将抗倒酯粗品中的焦油杂质除去；接着将所得的水层酸化使抗倒酯的M2盐转化为抗倒酯后，再用有机溶剂萃取，最后负压将有机溶剂蒸除，得到高含量的抗倒酯原药，含量达到98%，收率达到90%。
有益效果：
1、本发明利用抗倒酯粗品中抗倒酯和杂质（3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯等）的不同的Pka值，使用不同强度的碱调节PH值，使目标产品和杂质在不蒸馏的情况下分离得到的高含量和高收率的目标产品抗倒酯，易于大规模生产。
2、本方法操作简单，容易施行，处理时间短，操作温度低等优点，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面以参考实施例进行描述，需要说明的是，这些实施例仅为了解释说明本发明的优选实施方案，并不意味着限制或限定本发明范围，本领域熟练技术人员易于理解在本发明目的和说明书中公开的发明范围内的各种可能变化或变型，应理解为本发明可以基于本说明书内容的各种模式进行。
实施例1
在配有冷凝和干燥装置的2000ml四口烧瓶中，加入1400g甲苯，搅拌下分别加入3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯184g，环丙甲酰氯114.9g，降低温度到0-15℃，缓慢滴加三乙胺255g，滴加结束后保温1-3小时，HPLC跟踪，反应结束，继续加入丙酮氰醇25g，升高温度到50-90℃，反应3-5小时，HPLC跟踪，反应结束，降低温度到15-30℃，加入10%v/v盐酸600g，调节PH=1-2，分去下层水相，得到含抗倒酯的甲苯溶液1650g，其中，含抗倒酯的甲苯溶液中抗倒酯含量为15%w/v。
实施例2
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入150g1%w/v碳酸氢钠水溶液，搅拌15-20分钟，PH=4.8-5.3，静止分层，弃去上层水相，向有机相中加入633.5g7%w/v碳酸钠水溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=8.5-9，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：96.60g，定量含量为98.5%，收率为92%。
实施例3
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入150g1%w/v碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌15-20分钟，PH=5.3-6.2，静止分层，弃去上层水相，向有机相中加入50.6g三乙胺和300g水的混合溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=8.5-9，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相用酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：96.18g，定量含量为98.2%，收率为91.6%。
实施例4
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入150g1%w/v碳酸氢钾水溶液洗涤，搅拌15-20分钟，PH=5-6，静止分层，弃去上层水相，向有机相中加入822g7%w/v碳酸钾水溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=8.5-9，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相用酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：96.39g，定量含量为98.7%，收率为91.8%。
实施例5
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入150g1%w/v碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌15-20分钟，PH=5-6，静止分层，弃去上层水相，向有机相中加入296.3g15%w/v碳酸钠水溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=9-9.5，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相用酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：95.3g，定量含量为98.3%，收率为90.7%。
实施例6
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入50g3%w/v碳酸氢钠水溶液，搅拌15-20分钟，PH=5.5-6，静止分层，弃去上层水相，向有机相加入632.1g7%w/v碳酸钠水溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=8.5-9，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：95.57g，定量含量为98.5%，收率为91.0%。
实施例7
在配有机械搅拌器的四口瓶中加入700g实施例1所得的含抗倒酯的甲苯溶液，室温下滴加入50g3%w/v碳酸氢钠水溶液，搅拌15-20分钟，PH=5.5-6，静止分层，弃去上层水相，向有机相中加入288.2g20%w/v碳酸钾水溶液，充分搅拌15-20分钟后，PH=9-9.5，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至PH=1-2，用甲苯萃取，负压蒸馏回收甲苯得到抗倒酯原药，重量：94.88g，定量含量为98.0%，收率为90.3%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯和环丙甲酰氯发生酰基化反应后，然后加入催化剂进行转位反应，反应结束后得抗倒酯粗品，向抗倒酯粗品中加入酸酸化，分去下层水相，得到含抗倒酯的有机相；
2）向含抗倒酯的有机相加入M1碱水溶液，搅拌后，pH值为4-7，静止分层，弃去上层水相，分出的有机层作下一步分离；其中，所述的M1碱水溶液为1-3%W/V的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液；
3）向步骤2）所得的有机层加入M2碱水溶液，搅拌后，pH值为7-12，静止分层，弃去下层深色焦油状物质，水相酸化至pH=2-3，用有机溶剂萃取后，负压蒸除有机溶剂，得抗倒酯原药；其中，M2碱水溶液为有机碱和水的混合溶液，5-20%W/V碳酸钠溶液或5-20%W/V碳酸钾溶液；
步骤1）中合成抗倒酯粗品的具体过程为在溶剂甲苯中，加入3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯和环丙甲酰氯，滴加三乙胺于0～30℃进行酰基化反应，然后加入丙酮氰醇升温至50-90℃进行转位反应，反应结束后得抗倒酯粗品。
2.根据权利要求1所述的一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，步骤3）中萃取所用的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，步骤2）中，加入M1碱水溶液，调节pH值至5-6。
5.根据权利要求1所述的一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，步骤3）中，加入M2碱水溶液，调节pH值至7-9。
6.根据权利要求1所述的一种高含量抗倒酯原药的制备方法，其特征在于，酸化抗倒酯粗品所用的酸为盐酸，酸化后pH值为1-2。
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