UA74147C2 - Застосування (-) (3-тригалометилфенокси)(4-галофеніл) похідних оцтової кислоти для лікування інсулінорезистентності, діабету другого типу та фармацевтичні композиції - Google Patents

Застосування (-) (3-тригалометилфенокси)(4-галофеніл) похідних оцтової кислоти для лікування інсулінорезистентності, діабету другого типу та фармацевтичні композиції Download PDF

Info

Publication number
UA74147C2
UA74147C2 UA2001129087A UA2001129087A UA74147C2 UA 74147 C2 UA74147 C2 UA 74147C2 UA 2001129087 A UA2001129087 A UA 2001129087A UA 2001129087 A UA2001129087 A UA 2001129087A UA 74147 C2 UA74147 C2 UA 74147C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
halofenate
glucose
formula
plasma
Prior art date
Application number
UA2001129087A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кенет Л. Ласкі
Джіан Лу
Original Assignee
Метаболекс, Інк.
Діатекс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23270381&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA74147(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Метаболекс, Інк., Діатекс, Інк. filed Critical Метаболекс, Інк.
Publication of UA74147C2 publication Critical patent/UA74147C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до використання похідних (-)(3-тригалометилфенокси)-(4-галофеніл)оцтової кислоти , де: R вибраний з групи, яка складається з гідрокси, нижчого аралкокси, динижчого алкіламінонижчого алкокси, нижчого алканамідо нижчого алкокси, бензамідонижчого алкокси, уреїдонижчого алкокси, N’нижчого алкілуреїдонижчого алкокси, карбамоїлнижчого алкокси, галофеноксизаміщеного нижчого алкокси, карбамоїлзаміщеного фенокси, карбонілнижчого алкіламіно, N,N-динижчого алкіламінонижчого алкіламіно, галогензаміщеного нижчого алкіламіно, гідрокси-заміщеного нижчого алкіламіно, нижчого алканолілоксизаміщеного нижчого алкіламіно, уреїдо та нижчого алкоксикарбоніламіно; та кожний Х незалежно являє собою галоген; та композицій на їх основі для лікування резистентності до інсуліну, діабету II типу.

Description

Мінімальний вплив на глюкозу спостерігали у хворих на діабет пацієнтів, яких лікували лише рацемічним галофенатом. Однак були помічені значні побічні дії, включаючи шлунково-кишкові порушення - кровотечі з шлунку та пептичні виразки (див., наприклад, Ргіедрегод, 5... еї аї!., Сііп. Ке5. (1986) Мої. 34, Мо2:682АЇ.
Крім того, існують деякі вказівки на існування міжлікарських взаємодій між рацемічний галофенатом і такими агентами, як варфарину сульфат (який називають також 3-(альфа-ацетонілбензил)-4- гідроксикумарин або Кумадінтм (Пиропі Рпаптасеціїса!5, Е.І. биропі де Метоигз апа Со., Іпс., УМіІтіпдіоп, ОЕ
ІО.5.А.) |див., наприклад, МезеїЇ, Е.5. апа Раззапіапії, 0.Т., Ред. Ргос. (1972), 31(2) :538). Кумадін'м являє собою антикоагулянт, який діє шляхом інгібування синтезу залежних від вітаміну К факторів зсідання (включаючи фактори ІЇ, МІ, ЇХ та Х, а також антикоагулянтні білки С та 5). Вважають, що Кумадін'м стерео специфічно метаболізується печінковими мікросомальними ферментами (ферментами цитохром Р450).
Ізозими цитохрому Р450, які приймають участь в метаболізмі кумадіну, включають 2С9, 2С19, 208, 2С18, 1А2 та ЗА4. 209, судячи з усього, є основною формою Р4 50 печінки людини, яка модулює метаболізм декількох видів ліків іп мімо, включаючи антикоагулянтну активність Кумадіну"" |див., наприклад, Міпегв, У.О. еї а!., Вії. 9. СІп. Рпаптасої. (1998), 45:525-5381І.
Ліки, які інгібують метаболізм Кумадіну"", призводять до подальшого зменшення кількості залежних від вітаміну К факторів зсідання, внаслідок чого у пацієнтів, які одержують таке лікування, коагуляція зменшується в більшій мірі, ніж це бажано (тобто у пацієнтів з ризиком легеневої або церебральної емболії внаслідок утворення згустків крові в нижніх кінцівках, серці або в інших ділянках тіла). Просто змешити дозу антикоагулянта часто буває важко, оскільки пацієнт потребує підтримки відповідного рівня антикоагуляції, щоб попередити утворення згустків крові. Підвищена антикоагуляція призводить до значного ризику для таких пацієнтів, з можливістю сильних кровотеч з пошкоджень м'яких тканин, шлунково-кишкових кровотеч (тобто виразок шлунку або дванадцятипалої кишки) та інших уражень (наприклад, аневрізми аорти).
Кровотеча внаслідок надто сильної антикоагуляції вимагає термінової медичної допомоги і може призвести до загибелі, якщо негайно не було проведено відповідного лікування.
Відомо, що цитохром Рі 50 2С9 також бере участь в метаболізмі деяких інших звичайно використовуваних ліків, включаючи ділантин, сульфонілсечовини, такі, як толбутамід, а також деякі нестероїдні протизапальні засоби, такі, як ібупрофен. Інгібування цього ферменту може призвести до інших несприятливих ефектів, пов'язаних з міжлікарськими взаємодіями, окрім тих, які описані вище для
Кумадіну"м |див., наприклад, РеїКопеп, 0. єї а!., Хепобріоїіса (1998), 28:1203-1253; Гіпп, 9.Н. та Си, А.М., Сііп.
РПпагптасокіпеї. (1998), 35 (5) 361-390).
Перш, ніж галофенат стане загальноприйнятим засобом для лікування резистентності до інсуліну, діабету І! типу, гіперліпідемії та гіперурикемії, необхідно вирішити вищевказані проблеми. Даний винахід вирішує це та інші завдання шляхом створення композицій та способів лікування резистентності до інсуліну, діабету ІІ типу, гіперліпідемії та гіперурикемії, і в той же час забезпечує покращення профілю побічних дій.
Даний винахід стосується способу модулюванни діабету ІІ типу у ссавця. Спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості (-) стереоїзомеру сполуки формули І. о в й 9
СХз (І) де К являє собою радикал, обраний з групи, яка складається з гідрокси, нижчого аралкокси, ди-нижчого алкіламіно-нижчого алкокси, нижчого алканамідо нижчого алкокси, бензамідо-нижчого алкокси, уреїдо- нижчого алкокси, М'-нижчого алкіл-уреїдо-нижчого алкокси, карбамоїл-нижчого алкокси, галофенокси- заміщеного нижчого алкокси, карбамоїлзаміщеного фенокси, карбоніл-нижчого алкіламіно, М,М-динижчого алкіламіно-нижчого алкіламіно, галогензаміщеного нижчого алкіламіно, гідрокси-заміщеного нижчого алкіламіно, нижчого алканолілоксизаміщеного нижчого алкіламіно, уреїдо та нижчого алкоксикарбоніламіно; а Х являє собою галоген; або його фармацевтично прийнятної солі, причому ця сполука по суті не містить свого (ж) стереоізомеру.
Деякі такі способи включають також сполуку формули І: о 7: х с сх (І) в якій Б? являє собою радикал, обраний з групи, що складається з феніл-нижчого алкілу, нижчого алканамідо-нижчого алкілу та бензамідо-нижчого алкілу.
Деякі такі способи включають також сполуку формули ПІ:
н-з 1) - (о; о -5-
Й
СЕЗ
(І)
Переважна сполука формули ШІ відома, як "-) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(3- трифторметилфенокси)ацетат", або "(-) галофенат".
Даний винахід забезпечує також спосіб модулювання резистентності до інсуліну у ссавця. Спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості (-)стереоїзомеру сполуки формули І. Деякі такі способи включають також сполуку формули ІІ. Деякі такі способи включають також сполуку формули ПІ.
Даний винахід забезпечує також спосіб полегшення гіперліпідемії у ссавця. Спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Деякі такі способи включають також сполуку формули ІІ. Деякі такі способи включають також сполуку формули ПП.
Даний винахід забезпечує також спосіб модулювання гіперурикемії у ссавця. Спосіб включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Деякі такі способи включають також сполуку формули ІІ. Деякі такі способи включають також сполуку формули ПП.
Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції включають фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, ІІ або формули І.
Фіг.1 показує інгібування активності цитохрому РА50 2029 (СМР2С9) рацемічною галофеновою кислотою, (гало феновою кислотою та (ї)галофеновою кислотою. Гідроксилювання толбутаміду вимірювали в присутності зростаючих концентрацій цих сполук. Рацемічна галофенова кислота інгібувала активність
СУР2СО9 з ІКоо, що складала 0,45мкМ, а (югалофенова кислота інгібувала активність СУР2С9 з ІКво, що складала 0,22мкМ. На протилежність цьому, вплив (-)Угалофенової кислоти був у 20 разів меншим, з ІКоо, що складала 3,5мМкМ.
Фіг.2 показує криву зниження вмісту глюкози в часі після однієї пероральної дози рацемічного галофенату, (-)енантіомеру галофенату або (юуенантіомеру галофенату, в дозі 250мг/кг у хворих на діабет мишей лінії ор/0б. Найбільш швидке наступления дії і найбільш тривалу дію продемонстрував (- )енантіомер. Зменшення вмісту глюкози було значущим (р«0,05) для (-енантіомеру в порівнянні з контролем для всіх точок кривої від З до 24 годин. Показники для рацемічного галофенату та (уенантіомеру були також значущими (р«е0,05) для всіх точок від З до 24 годин. Вміст глюкози в плазмі через 24 години складав 217-16,бмг/дл у тварин, які одержували (-)енантіомер, в порівнянні з 3065228,5мг/дл і з 259,32420 8мг/дл у тварин, які одержували (ї)енантіомер та рацемат, відповідно. Вміст глюкози в плазмі в контролі, де тварини одержували лише носій, складав 4085216 2мг/дл через 24 години.
Більш ефективним був (-)енантіомер, при значущій (р«0,05) відмінності від (к)енантіомеру як через З години, так і через 24 години після введення дози.
Фіг.3 показує здатність рацемічного галофенату та обох (-) та (юКенантіомерів галофенату знижувати вміст глюкози в плазмі у хворих на діабет мишей лінії ор/о06 після щоденного перорального введення цих сполук. Рацемат давали в дозі 250мг/кг/день, а енантіомери давали в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг/день.
Значне зниження рівнів вмісту глюкози порівняно з контрольними тваринами спостерігали у тварин, яким вводили рацемічний галофенат і обидва (-) та (юенантіомери галофенату. При низькій дозі введення (125мг/кг/день) (-) та (ю)енантіомерів, показники для (-зенантіомеру були значущими через 6, 27 та 30 годин, в той час, як показники для (юенантіомеру були значущими лише через 6 та 27 годин після введення дози.
Фіг.4 показує рівні вмісту інсуліну в плазмі крові мишей лінії оБб/0б, які одержували рацемічний галофенат і обидва (-) та (Кенантіомери галофенату після щоденного перорального введення цих сполук.
Рацемат давали в дозі 250мг/кг/ день, а енантіомери давали в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг/день.
Порівняно з контролем, в якому тварини одержували лише носій, вміст інсуліну був нижчий у тварин, яким вводили рацемічний галофенат, або будь-який з енантіомерів галофенату. При високій дозі введення найбільше зниження вмісту інсуліну в плазмі відзначали через 27 та 30 годин у тварин, що одержували обидва (-) та (уенантіомери галофенату через два дні після його введення.
Фіг.5 показує рівні вмісту глюкози в плазмі крові мишей лінії ор/0р після голодування на протязі ночі, після введення на протязі 5 днів носія, рацемічного галофенату в дозі 25О0мг/кг/день, (-зенантіомеру галофенату в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг/день та (ї)енантіомеру галофенату в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг;/день. У контрольних тварин була гіперглікемія, при вмісті глюкози в плазмі на рівні 185,4-412,Змг/дл. У всіх тварин, які одержували галофенат, відзначено значуще (р«е0,01) зниження глюкози.
Високі дози обох енантіомерів знижували вміст глюкози майже до нормальних рівнів в 127,3248,Омг/дл та 127,229,7мг/дл для тварин, які одержували (-)енантіомер та (уенантіомер, відповідно.
Фіг.б6 показує рівні вмісту інсуліну в плазмі крові мишей лінії ор/0р після голодування на протязі ночі, після введення на протязі 5 днів носія, рацемічного галофенату в дозі 250мг/кг/день, (-зенантіомеру галофенату в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг/день та (ї)енантіомеру галофенату в дозах 125мг/кг/день та 250мг/кг/ день. Значно більш низькі рівні вмісту інсуліну в плазмі спостерігали у тварин, які одержували обидві дози (-)зенантіомеру. Низька доза (ї)енантіомеру не знижувала вмісту в плазмі інсуліну, хоча висока доза (уенантіомеру призвела до зниження вмісту інсуліну в плазмі крові.
Фіг.7А показує рівні вмісту глюкози в плазмі крові після перорального контрольного введення глюкози щурам лінії 2исКег Ттацу, яка служила моделлю резистентності до інсуліну та послабленої толерантності до глюкози. Ці тварини одержували або носій (контроль), або рацемічний галофенат, (-зугалофенат або (угалофенат, за 5,5 годин до контрольного введення глюкози. Рацемат давали в дозі 100мг/кг, а обидва енантіомери давали в дозах 50 та 100мг/кг. У контрольних тварин вміст глюкози підвищився до 2250мг/кг через 30 хвилин після введення глюкози, що явно вказувало на послаблену толерантність до глюкози.
Вміст глюкози в плазмі був зниженим у щурів, які одержували рацемічний галофенат, особливо між 30 та 60 хвилинами після контрольного введення глюкози. Тварини, які одержували (-)галофенат в дозі 100мг/кг, мали найвищі показники зниження вмісту глюкози серед усіх піддослідних тварин. Тварини, які одержували (Угалофенат, мали більш низькі рівні вмісту глюкози, які зберігалися через 90-120 хвилин, порівняно з щурами, які одержували рацемат або (я)галофенат. На Фіг.7В наведено порівняння областей приросту під кривою (АШС) для тварин кожної групи. Значущі зміни (р«е0,05) спостерігали в групах, що одержували обидві дози (-згалофенату. Хоча АОС була нижчою також в інших групах, порівняно з контролем, але ці зміни були незначущими.
Фіг.8 показує результати експрес-тесту на толерантність до інсуліну для щурів лінії 2исКег Тану, які одержували або носій (контроль), або (-зугалофенат (5Омг/кг/день) або (їгалофенат (5Омг/кг/день) на протязі 5 днів. Цей тест являє собою вимірювання чутливості до інсуліну у піддослідних щурів, причому нахил кривої зниження вмісту глюкози являє собою пряме вимірювання здатності відповідати на інсулін.
Тварини, які одержували (-згалофенат, були істотно більш чутливими до інсуліну, ніж тварини, які одержували носій (р«е0,01) або (ях)галофенат (р«е0,05).
Фіг.9А показує рівні вмісту холестерину в плазмі крові щурів лінії 2исКег Оіабреїїс таку, які одержували на протязі 13 днів рацемічний галофенат, (-)енантіомер або (уенантіомер в дозах 5Омг/кг/день, 25мг/кг/день та 25мг/кг/день, відповідно, порівняно з тваринами контрольної групи, які одержували носій. У тварин, що одержували як (-з-енантіомер, так і рацемат, вміст холестерину в плазмі крові знизився після введення цих сполук. Вміст холестерину у тварин, що одержували (ї)енантіомер, залишався відносно постійним, в той час, як у контрольних тварин вміст холестерину підвищувався. На Фіг.9В8 наведено порівняння вмісту холестерину в плазмі тварин контрольної групи та груп, які одержували досліджувані сполуки. Найбільш активним для використовуваного в дослідженні виду тварин був (-енантіомер.
Фіг.10А показує рівні вмісту холестерину в плазмі крові щурів лінії 2исКег Оіабеїіс Тацу, які одержували на протязі 14 днів або (-)зенантіомер, або (уенантіомер галофенату, в низькій дозі (12,5мг/кг/день) або у високій дозі (37,5мг/кг/день), порівняно з тваринами контрольної групи, які одержували носій. У тварин, які одержували високу дозу, (--енантіомер призводив до найбільшого зниження вмісту холестерину. На Ффіг.10В наведено порівняння відмінностей у вмісті холестерину в плазмі крові тварин контрольної групи та груп, які одержували досліджувані сполуки. Значущі відмінності від контролю спостерігалися у тварин, які одержували (-оенантіомер, через 7 днів при використанні низької дози та через 7 та 14 днів при використанні високої дози. Для (їк)енантіомеру значущі відмінності одержані лише через 7 днів після введення високої дози.
Фіг.11А показує рівні вмісту тригліцеридів в плазмі крові щурів лінії 2исКег Оіареїіс Тацу, які одержували або (-зенантіомер, або (юкенантіомер, в низькій дозі (12,5мг/кг/день) або у високій дозі (37,5мг/кг/день), порівняно з тваринами контрольної групи, які одержували носій. Тварини, які одержували високу дозу (- )енантіомеру, мали найнижчі рівні вмісту тригліцеридів з усіх піддослідних груп. На Фіг.118 наводиться порівняння відмінностей у вмісті тригліцериду в плазмі крові тварин контрольної групи та груп, які одержували досліджувані сполуки. На 7-й день високі дози як (ж), так і (Уенантіомерів показали значне зниження вмісту в плазмі тригліцериду.
Фіг.12 показує рівні вмісту глюкози в плазмі крові щурів лінії 2гискег Оіареїіс Ттацу, які одержували носій, (- )галофенат або (ж) галофенат, у дні 0, 2 та 3. Введення (-)галофенату істотно зменшило концентрацію глюкози в плазмі крові, порівняно з тваринами, які одержували носій.
Фіг.13 показує концентрації глюкози в плазмі крові у контрольної групи мишей лінії С57ВІ /6.) ар/лар, порівняно з групою, яка одержувала (-згалофенат. Рівні вмісту глюкози в плазмі в контрольній групі прогресуюче підвищувалися по мірі старіння тварин, в той час, як у тварин, які одержували (-)галофенат, підвищення вмісту глюкози в плазмі не відбувалося або відмічалося його істотне зниження.
Фіг.14 показує рівні вмісту інсуліну в плазмі крові у контрольної групи мишей лінії С57ВІ /6у ар/аб, порівняно з групою, яка одержувала (-)галофенат. Введення (-)галофенату підтримувало концентрацію інсуліну в плазмі, в той час, як у тварин контрольної групи вміст інсуліну в плазмі прогресуюче знижувався.
Фіг.15 показує процент не хворих на діабет тварин в контрольній групі мишей лінії С57ВІ /6 ар/лав, порівняно з групою, яка одержувала (-згалофенат. Приблизно у 3095 мишей групи, яка одержувала (- )галофенат, діабет не розвивався (рівні вмісту глюкози в плазмі «250мг/дл), в той час, як у всіх тварин контрольної групи до віку 10 тижнів розвився діабет.
Фіг.16 показує рівні вмісту тригліцеридів в контрольній групі мишей лінії С57ВІ /6.) ар/ар, порівняно з групою, яка одержувала (-)галофенат. Введення (-)Угалофенату призвело до зниження гіперліпідемії, в той час, як в контрольній групі цього не відбулося.
Фіг.17 показує вплив (-)галофенату та (яї)галофенату на вміст сечової кислоти в плазмі крові щурів, у яких за допомогою оксонової кислоти індукували гіперурикемію. Пероральне введення (-)галофенату істотно знизило рівні вмісту сечової кислоти в плазмі крові. Введення (ї)галофенату також знижувало рівні вмісту сечової кислоти в плазмі крові, але це зниження було статистично незначущим.
Позначення
Термін "ссавці" включає, без обмежень, людину, домашніх тварин (наприклад, собак або кішок), сільськогосподарських тварин (корів, коней або свиней), мавп, кроликів, мишей та лабораторних тварин.
Термін "Інсулінорезистентність" можна визначити в загальному вигляді як порушення метаболізму глюкози. Більш конкретно, інсулінорезистентність можна визначити як зменшену здатність інсуліну виявляти свою біологічну дію в широкому діапазоні концентрацій, внаслідок чого його біологічний ефект виявляється нижче очікуваного |див., наприклад, Кеамеп, О.М., 9. Вавіс 8. Сііп. Рпув. 5 Рпапт. (1998), 9:387- 406 та Рйег, 9уУ., Апп. Кем. Мей. (1983), 34:145-160). Резистентні до інсуліну індивідууми володіють зменшеною здатністю належним чином утилізувати глюкозу і погано реагують або зовсім не реагують на інсулінову терапію. Прояви інсулінорезистентності включають неефективну активацію інсуліном поглинання, окиснення та запасання глюкози в м'язах, а також неадекватне пригнічення інсуліном ліполізу в жирових тканинах і продукування глюкози та секретування її в печінці. Інсулінорезистентність може бути причиною або однією з причин синдрому полікістозу яєчників, послабленої толерантності до глюкози (ІСТ), діабету вагітних, гіпертензії, ожиріння, атеросклерозу та ряду інших порушень. Кінець кінцем, індивідууми,
резистентні до інсуліну, можуть поступово дійти до стану діабету. Зв'язок інсулінорезистентності з нетолерантністю до глюкози, збільшенням вмісту тригліцеридів в плазмі крові та зменшенням концентрації холестерину, що являє собою ліпопротеїн високої щільності, високим кров'яним тиском, гіперурикемією, зниженою щільністю часток ліпопротеїнів низької щільності та з більш високими рівнями циркуляції інгібітора-1 активатора плазміногена, одержав назву "синдром Х" Ідив., наприклад, Кеамеп, о.М., Рпузіої.
Вему. (1995), 75:473-4861).
Термін "цукровий діабет" або "діабет" означає хворобу або стан, який, як правило, характеризується метаболічними дефектами продукування та утилізації глюкози, що ведуть до неможливості підтримання необхідних рівнів цукру в тілі. Результатом цих дефектів є підвищений вміст глюкози в крові, який називають "гіперглікемією". Дві основні форми діабету являють собою діабет І! типу та діабет ІІ типу. Як описано вище, діабет | типу, як правило, є результатом абсолютної недостатності інсуліну, гормону, який регулює утилізацію глюкози. Діабет ІІ типу часто спостерігається на фоні нормальних, або навіть підвищених рівнів інсуліну і може бути результатом нездатності тканин правильно реагувати на інсулін.
Більшість пацієнтів з діабетом ІІ типу є резистентними до інсуліну та мають відносну недостатність інсуліну, при якій секреція інсуліну не може компенсувати резистентність периферичних тканин по відношенню до інсуліну. Крім того, багато пацієнтів з діабетом ІІ типу є гладкими. Інші типи порушень гомеостазу глюкози включають послаблену толерантність до глюкози, яка являє собою етап метаболізму, проміжний між нормальним гомеостазом глюкози та діабетом, і цукровий діабет вагітних, який являє собою нетолерантність до глюкози під час вагітності у жінок, у яких в анамнезі раніше не було діабету І типу або ІЇ типу.
Термін "вторинний діабет" означає діабет, який є результатом дії інших визначених причин, які включають: генетичні дефекти функціонування р-клітин (наприклад, юнацький діабет, що починається при дозріванні, який має назву "МОВУ", і являє собою ранній діабет ІІ типу з аутосомальною спадковістю; |див., наприклад, Ра|апвх, 5. еї аї!., Оіареї Меа. (1996) (9 5!,ррі. 6):590-5, та Веї, о. еї аіІ.,, Аппи. Кеу. РПпузіої!. (1996), 58:171-86)|; генетичні дефекти дії інсуліну; хвороби екзокринної підшлункової залози (наприклад, гемохроматоз, панкреатит та муковісцидоз); деякі ендокринні захворювання, при яких надлишкова кількість гормонів заважає дії інсуліну (наприклад, гормон росту при акромегалії та кортизол при синдромі Кушинга); деякі ліки, що пригнічують секрецію інсуліну (наприклад, фенітоїн) або інгібують дію інсуліну (наприклад, естрогени та глюкокортикоїди); і діабет, викликаний інфекцією (наприклад, краснухою, вірусом Коксакі та
СМУ - вірусом мозаїки цвітної капусти); а також інші генетичні синдроми.
Рекомендації з діагностики діабету ІІ типу, послабленої толерантності до глюкози та діабету вагітних запропоновані Американською асоціацією з діабету Ідив., наприклад, Тпе Ехрегі СоттЩее оп Ше Оіадповів апа Сіазвійсаноп ої Оіареїез МейПниз, Оіареїез Саге, (1999) Мої. 2 (Зиррі. 1):55-191.
Термін "галофенова кіслота" означає форму 4-хлорфеніл-(З--т-рифторметилфенокси)оцтової кислоти.
Термін "гіперінсулінемія" означає присутність ненормально підвищеного рівня вмісту інсуліну в крові.
Термін "гіперурикемія" означає присутність ненормально підвищеного рівня вмісту сечової кислоти у крові.
Термін "секретор" означає речовину або сполуку, яка стимулює секрецію. Наприклад, інсуліновий секретор являє собою речовину або сполуку, яка стимулює секрецію інсуліну.
Термін "гемоглобін" або "Нр" означає дихальний пігмент, присутній в еритроцитах, який значною мірою відповідає за транспортування кисню. Молекула гемоглобіну включає чотири поліпептидних субодиниці (дві системи с-ланцюгів та дві системи р-ланцюгів, відповідно). Кожна субодиниця утворена асоціацією одного білку глобіну та однієї молекули гему, який являє собою залізо-протопорфіріновий комплекс. Основним класом гемоглобіну, який міститься в нормальному зрілому гемолізаті, є зрілий гемоглобін (який називають "НБА", а також "НрАо", для того, щоб відрізнити його від глікозильованого гемоглобіну, який називають "НЬБА!", і який описаний нижче), що має субодиниці с2гр2. В зрілому гемолізаті можуть також знаходитися компоненти, які містяться в мікрокількостях, такі як НрА» (огобг2).
Серед класів зрілого гемоглобіну НрА5 існує глікований гемоглобін (який називають "НрАї" або "глікозильованим гемоглобіном"), який, в свою чергу, можна розділити на фракції НбАзаї, НбАнзаг, НЬБАгь та
НЬАтс шляхом фракціонування на іонообмінних смолах. Всі ці підкласи мають однакову первинну структуру, яка стабілізується шляхом утворення алдіміну (основи Шиффа) аміногрупою М-кінцевого валіну в ланцюгу р-субодиниці нормального гемоглобіну НБЬБА та глюкози (або глюкозо-6-фосфату або фруктози), з наступним утворенням кетоаміну шляхом перегрупування Амадорі.
Термін "глікозильований гемоглобін" (який також називають "НЬБАтїс, "Нр", "гемоглобін- глікозильованим", "індексом контролю діабету" та "глікогемоглобіном", що нижче називається "гемоглобіном
Ас") означає стійкий продукт неферментативного глікозилювання р-ланцюга гемоглобіну глюкозою плазми.
Гемоглобіном Атїс представлена основна частина глікозильованих гемоглобінів крові. Вміст глікозильованого гемоглобіну є пропорційним вмісту в крові глюкози. Внаслідок цього, швидкість утворення гемоглобіну Аїс прямо пропорційно збільшується з підвищенням вмісту в крові глюкози. Оскільки глікозилювання відбувається з постійною швидкістю на протязі 120 днів тривалості життя еритроциту, то вимірювання рівнів вмісту глікозильованого гемоглобіну відображає середній вміст в крові глюкози для даного індивідууму під час попередніх двох або трьох місяців. Тому визначення кількості глікозильованого гемоглобіну НЬБАїс може служити доброю вказівкою при контролюванні метаболізму вуглеводів. У відповідності до цього, рівні вмісту в крові глюкози за останні два місяці можна встановити на базі відношення кількості НбАїс до загальної кількості гемоглобіну НЬ. Аналіз вмісту гемоглобіну Аїс в крові використовують як вимірювання, що дозволяє здійснювати довгостроковий контроль за рівнями вмісту в крові глюкози Ідив., наприклад, аїп, 5., еї а!., Оіареїге5 (1989), 38:1539-1543; Реїег»5, А., еї аІ. , "АМА (1996), 276и1246-1252).
Термін "симптом" діабету включає, не обмежуючись нижченаведеним: поліурію, полідипсію та поліфагію, як вони використовуються в даній заяві включаючи звичайне використання цих термінів.
Наприклад, "поліурія" означає виділення великого об'єму сечі на протязі певного періоду часу; "полідипсія" означає хронічну надмірну спрагу; та "поліфагія" означає надмірне вживання їжі. Інші симптоми діабету включають, наприклад, підвищену сприйнятливість до деяких інфекцій (особливо до грибкових та стафілококкових інфекцій), нудоту та кетоацидоз (підвищене продукування кетонових тіл в крові).
Термін "ускладнення" діабету включає, не обмежуючись нижченаведеним, мікросудинні ускладнення та макросу динні ускладнення. Мікросудинні ускладнення - це такі ускладнення, які в основному призводять до пошкодження мілких кровоносних судин. Ці ускладнення включають, наприклад, ретинопатію (послаблення або втрату зору із-за пошкодження кровоносних судин в очах); невропатію (пошкодження нерва та хвороби ніг із-за пошкодження нервової системи, викликаного кровоносними судинами); та нефропатію (хворобу нирок, викликану пошкодженням кровоносних судин в нирках). Макросудинні ускладнення - це такі ускладнення, які в основному відбуваються в наслідок пошкодження великих кровоносних судин. Ці ускладнення включають, наприклад, серцево-судинні захворювання та захворювання периферичної кровоносної системи. До серцево-судинних захворювань відносяться захворювання кровоносних судин серця. |Див., наприклад, Каріап, К.М. еї а!., "Сагаіїомазсціаг дізеазев5" іп "Неайп апа Нитап Вепаміог", рр. 206-242 (Медгам/-НІЇЇ, Мемжм/ Хогк, 1993))Ї. Серцево-судинне захворювання, як правило, являє собою одну з декількох форм, наприклад, гіпертензію (яку називають також підвищеним кров'яним тиском), коронарну (ішемічну) хворобу серця, стенокардію та ревматизм серця. До захворювань периферичної кровоносної системи відносяться захворювання будь-яких кровоносних судин поза серцем. Часто вони являють собою звуження кровоносних судин, по яких кров потрапляє до м'язів ноги або руки.
Термін "атеросклероз" охоплює судинні захворювання та стани, відомі і зрозумілі лікарям, які працюють у відповідних галузях медицини. Атеросклеротичне серцево-судинне захворювання, коронарна хвороба серця (відома також під назвами захворювання коронарної артерії або ішемічна хвороба серця), захворювання судин мозку та захворювання периферичних кровоносних судин - всі ці захворювання є клінічними проявами атеросклерозу і тому охоплюються термінами "атеросклероз" та "атеросклеротичне захворювання".
Термін "антигіперліпідемічний" відноситься до зниження надлишкових концентрацій ліпідів в крові до бажаних рівнів.
Термін "антиурикемічний" відноситься до зниження надлишкових концентрацій сечової кислоти в крові до бажаних рівнів.
Термін "гіперліпідемія" стосується присутності ненормально підвищеної концентрації ліпідів в крові.
Гіперліпідемія може виявлятися, щонайменше, в трьох формах: (1) гіперхолестеринемія, тобто підвищений вміст холестерину в крові; (2) гіпертригліцеридемія, тобто підвищений вміст тригліцеридів; і (3) комбінована гіперліпідемія, тобто комбінація гіперхолестеринемії та гіпергліцеридемії.
Термін "модулювати" стосується лікування, профілактики, пригнічення, підвищення або індукування функції або стану. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть модулювати гіперліпідемію шляхом зниження вмісту холестерину в крові людини, тим самим пригнічуючи гіперліпідемію.
Термін "лікування" означає допомогу людині та догляд за людиною з метою боротьби з хворобою, станом або порушенням і включає введення сполуки за даним винаходом, для того, щоб попередити наступления симптомів чи ускладнень, полегшити симптоми чи ускладнення або повністю усунути хворобу, стан чи порушення.
Термін "профілактика" означає допомогу людині та догляд за людиною з тим, щоб не допустити наставання хвороби, стану або порушення.
Термін "холестерин" означає стероїдний спирт, який є суттєвим компонентом клітинних мембран та мієлінових оболонок і, як він використовується в даній заяві, включає його загальноприйнятне значення.
Холестерин також служить попередником для стероїдних гормонів та жовчних кислот.
Термін "тригліцерид(и)" ("Т(о5"), як він використовується в даній заяві, включає його загальноприйнятне значення. Тригліцериди складаються з трьох молекул жирної кислоти, що етерифікують молекулу гліцерину, і служать для запасання жирних кислот, що використовуються клітинами м'язів для вироблення енергії, або поглинаються жировими тканинами та відкладаються в них у запас.
Оскільки холестерин і тригліцериди не розчиняються у воді, то вони заключені в спеціальні молекулярні комплекси, відомі як "ліпопротеїни", з метою їх транспортування в плазмі крові. Ліпопротеїни можуть накопичуватися в плазмі внаслідок їх надлишкового продукування та/або недостатнього видалення. Існує щонайменше п'ять різних ліпопротеїнів, які відрізняються за розміром, складом, щільності та функціям. В клітинах тонкої кишки ліпіди, які надходять з їжею, збираються у великі ліпопротеїнові комплекси, які називать "хіломікронами", що мають високий вміст тригліцеридів та низькій вміст холестерину. В печінці складні ефіри тригліцеридів та холестерину ущільнюються та виділяються в плазму у вигляді багатого на тригліцериди ліпопротеїну, який називають ліпопротеїном дуже низької щільності ("МІ 01"), головна функція якого полягає в ендогенному транспортуванні тригліцеридів, що виробляються в печінці або виділяються жировою тканиною. Внаслідок ферментативних процесів МІ ОЇ. можуть або відновлюватися та поглинатися печінкою, або трансформуватися в ліпопротеїн середньої щільності ("70"). ІС, в свою чергу, або поглинається печінкою, або піддається подальшій модифікації з утворенням ліпопротеїну низької щільності (013. СОЇ. або поглинається та руйнується печінкою, або поглинається позапечінковою тканиною.
Ліпопротеїн високої щільності ("НОЇ") допомагає видаляти холестерин з периферичних тканин за допомогою процесу, який називають зворотнім транспортом холестерину.
Термін "дисліпідемія" означає ненормальний вміст ліпопротеїнів в плазмі крові, включаючи знижені та/або підвищені рівні вмісту ліпопротеїнів (наприклад, підвищена рівні ГО, МІ 0. та знижені рівні НОЇ).
Приклади первинної гіперліпідемії включають, не обмежуючись нижченаведеним, наступне: (1) Сімейну гіперхіломікронемію, рідке генетичне порушення, що викликає недостатність ферменту І Р- ліпази, який руйнує молекули жиру. Недостатність І Р-ліпази може призвести до накопичення великих кількостей жиру або ліпопротеїнів в крові; (2) Сімейну гіперхолестеринемію, відносно розповсюджене генетичне порушення, яке виникає внаслідок дефекту, викликаного серією мутацій гена рецептору ОЇ, що призводить до порушення функціонування рецепторів І 0. та/або до відсутності рецепторів ГО. Це призводить до неефективного розщеплення ГОЇ рецепторами ГО, внаслідок чого підвищується вміст ОЇ та загальний вміст холестерину в плазмі;
(3) Сімейну комбіновану гіперліпідемію, відому також як гіперліпідемія багатоліпопротеїнового типу; спадкове порушення, при якому пацієнти та їхні родичі, уражені цією хворобою першого ступеня можуть в різні проміжки часу мати високий вміст холестерину або тригліцеридів. Рівні НОЇ -холестерину при цьому часто помірно знижені; (4) Сімейний дефективний аполіпопротетн В-100, що являє собою відносно розповсюджене аутосомальне генетичне порушення. Цей дефект викликаний мутацією одного нуклеотиду, внаслідок чого відбувається заміщення глутаміну на аргінін, що може призвести до зменшення спорідненості часток ГО. до рецептору ГО. Внаслідок цього в плазмі можуть спостерігатися високі рівні вмісту ГО. та загального холестерину; (5) Сімейну дисбеталіпопротеїнемію, яку називають також гіперліпопротеїнемією І типу, яка являє собою незвичайне спадкове порушення, що призводить до помірного або різкого підвищення рівнів вмісту тригліцеридів та холестерину в сироватці крові, з ненормальним функціонуванням аполіпопротеїну Е. Вміст
НОЇ. при цьому звичайно нормальний; та (6) Сімейну тригліцеридемію, звичайне спадкове порушення, при якому концентрація МО. в плазмі є підвищеною. Це може призвести до підвищення (від невеликого до помірного) рівнів вмісту тригліцеридів (яке звичайно не супроводжується підвищенням рівнів вмісту холестерину) і часто може бути пов'язано з низьким вмістом НОЇ. в плазмі крові.
Фактори ризику для наведеної як приклад вторинної гіперліпідемії включають, не обмежуючись наведеними нижче, наступне: (1) фактори ризику, пов'язані з хворобою, такі, як наявність в анамнезі діабету
Ї типу, діабету ІІ типу, синдрому Кушинга, гіпотиреозу та деяких видів ниркової недостатності; (2) фактори ризику, пов'язані з ліками, які включають протизаплідні таблетки; гормони, такі як естроген та кортикостероїди; деякі діуретики; а також різні бета-блокатори; (3) фактори ризику, пов'язані з харчуванням, що включають споживання жиру, яке складає більш, ніж 40905 від загальної кількості калорій; споживання насичених жирів, яке складає більш 1095 від загальної кількості калорій; споживання холестерину більш, ніж
ЗбОмг на добу; звичне та надмірне вживання алкоголю; та ожиріння.
Терміни "гладкий" та "ожиріння" означають, у відповідності до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров'я, індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує 27,8кг/м2 для чоловіків та 27,Зкг/м2 для жінок (ВМІ дорівнює масі(кг)/висоту(м"). Ожиріння пов'язане з рядом хворобливих станів, включаючи діабет та гіперліпідемію. Відомо також, що ожиріння є фактором ризику для розвитку діабету І! типу (див., наприклад,
Ваїітей-Соппег, Е., Ерідетої. Кеу. 91989), 11:172-181; та Кпоулег, еї аІ., Ат. У. Сііп. Мшїг (1991), 53:1543- 1551).
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується нетоксичних солей лужних металів, лужноземельних металів та солей амонію, які звичайно використовують в фармацевтичній промисловості, включаючи солі натрію, калію, літію, кальцію, магнію, барію, амонію та протамінцинкові солі, які одержують за способами, відомими в даній галузі техніки. Цей термін включає також нетоксичні кислотно-адитивні солі, які, як правило, одержують шляхом проведення реакції сполук за даним винаходом з придатною органічною або неорганічною кислотою. Репрезентативні приклади солей включають, не обмежуючись наведеними нижче, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, бісульфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозілат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, напсилат тощо.
Термін "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" стосується солей, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ і не є небажаними в біологічному або іншому відношенні, утворених з неорганічними кислотами, такими, як хлористоводнева кислоти, бромістоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, та з органічними кислотами, такими, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кслота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Опис фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей як проліків (див. в публікації Випідаагоі, Н., еї аІ., Оезідп ої Ргодгиде (Еіемієг Зсієпсе Рибіїзпег5, Атвіегдат, 1985)).
Термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" стосується складних ефірів, які зберігають після гідролізу складноефірного зв'язку біологічну активність та властивості карбонової кислоти або спирту, і не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. Опис фармацевтично прийнятних складних ефірів як проліків див. в публікації Випідаага, Н., цитованій вище. Ці складні ефіри звичайно одержують з відповідної карбонової кислоти та спирту. Як правило, одержання складних ефірів можна здійснювати за допомогою звичайних синтетичних способів |див., наприклад, публікацію Магсп, Адмапсей Огдапіс Спетісігу, 3 Едй., р.1157 (опп УмМіеу 5 Зоп5, Мем Могк, 1985) та цитовані в ній публікацій, та Магк еї аїІ., Епсусіоредіа ої
Спетіса! Тесппоїоду (дойп УМієу 5 Зопв, Мем Хогк, 1980)|. Спиртовий компонент складного ефіру звичайно включає: (ї) Со-Сіг-аліфатичний спирт, який може містити або може не містити один або більше подвійних зв'язків і може містити або може не містити розгалужені вуглецеві ланцюги, - або (ії) С7-Сіг-ароматичні або гетероароматичні спирти. Даний винахід передбачає також використання таких композицій, які є складними ефірами, описаними в даній заяві, і в той же час є їх фармацевтично прийнятними кислотно-адитивними солями.
Термін "фармацевтично прийнятний амід" стосується амідів, які зберігають після гідролізу амідного зв'язку біологічну ефективність і властивості карбонової кислоти або аміну, і не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. Опис фармацевтично прийнятних амідів як проліків див. в публікації
Випадаага, Н. єд., цитованій вище. Ці аміди звичайно одержують з відповідної карбонової кислоти та аміну.
Як правило, одержання амідів можна здійснювати за допомогою звичайних синтетичних способів |див., наприклад, публікацію Магсі еї а!., Аамапсей Огдапіс Спетісігу, 3 Ей., р. 1152 (донп У/іІєу 5 боп5, Мем
МогК, 1985) та Магк еї аІ., Епсусіоредіа ої Спетіса! Тесппоїоду (Чопп Уміеу 8 5оп5, Мем МогК, 1980))|. Даний винахід передбачає використання таких композицій, які є амідами, описаними в даній заяві, і в той же час є їх фармацевтично прийнятними кислотно-адитивними солями. (1) Загальні положення
Даний винахід спрямований на використання переважно похідних (-) (З-тригалометилфенокси)-(4-
галофеніл)оцтової кислоти, які мають наступну загальну формулу: о
Ф до й
СХз
Формула І
В формулі І КЕ являє собою функціональну групу, яка включає, не обмежуючись наведеним нижче, наступне: гідрокси, нижчий аралкокси, наприклад, феніл-нижчий алкокси, такий, як бензилокси; ди-нижчий алкіламіно-нижчий оалкокси та його нетоксичні фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, диметиламіноетокси, діетиламіноетокси-гідрохлорид, діетиламіноетоксицитрат, діетиламінопропокси; нижчий алканамідо нижчий алкокси, наприклад, формамідоетокси, ацетамідоетокси або ацетамідопропокси; бензамідо-нижчий алкокси; наприклад, бензамідоетокси або бензамідопропокси; уреїдо-нижчий алкокси, наприклад, уреїдоетокси або 1-метил-2-уреїдоетокси; М'-нижчий алкіл-уреїдо- нижчий алкіл, тобто, ВІМН-СОМН-СпНгап-О-, де В' являє собою нижчий алкіл, а п являє собою ціле число, що має значення від 1 до близько 5, наприклад, М'-етилуреїдоетокси або М'-етилуреїдопропокси; карбамоїл-нижчий алкокси, наприклад, карбамоїлметокси або карбамоїлетокси; галофеноксизаміщений нижчий оалкокси, наприклад, 2-(4-хлорфенокси)етокси або 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропокси; карбамоїлзаміщений фенокси, наприклад, 2-карбамоїлфенокси; карбокси-нижчий алкіламіно та його нетоксичні фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, сіль карбоксиметиламіно та циклогексиламіно або карбоксиетиламіно; М,М-динижчий алкіламіно-нижчий алкіламіно та його нетоксичні фармакологічно прийнятні кислі солі, наприклад, М,М-диметиламіноетиламіно гідрохлорид, М,М- діетиламіноетиламіно, М,М-діетиламіноетиламіноцитрат або М,М-диметиламінопропіламіноцитрат; галогензаміщений нижчий алкіламіно, наприклад. 2-хлоретиламіно або 4-хлорбутиламіно; гідроксизаміщений нижчий алкіламіно, наприклад, 2-гідроксиетиламіно або З3-гідроксипропіламіно; нижчий алканоїлоксизаміщений нижчий алкіламіно, наприклад, ацетоксиетиламіно або ацетоксипропіламіно; уреїдо; нижчий алкоксикарбоніламіно, наприклад, метоксикарбоніламіно (тобто -МНСООСН»з) або етоксикарбоніламіно (тобто -СНСООС»Н5). В переважному варіанті здійснення винаходу К обирають таким чином, щоб він являв собою групу, яка гідролізується, таку, як складний ефір або амід, і щоб після гідролізу складноефірного або амідного зв'язку сполука була біологічно активною, такою, як фармацевтично прийнятні складні ефіри або аміди, які використовують як проліки. Х в формулі | являє собою галоген, наприклад, хлор, бром, фтор або йод.
В переважному варіанті свого здійснення даний винахід стосується використання похідних (-) (3- тригалометилфенокси)-(4-галофеніл)оцтової кислоти, які мають наступну загальну формулу: о) Ж ге) х о
СХ
Формула ІІ
В формулі ІІ 22 являє собою функциональну групу, включаючи, але не обмежуючись наведеним нижче, наступне: водень, феніл-нижчий алкіл, наприклад, бензил, нижчий алканамідо-нижчий алкіл, наприклад, ацетамідоетил; або бензамідо-нижчий алкіл, наприклад, бензамідоетил. Х в формулі І являє собою галоген, наприклад, хлор, бром, фтор або йод.
В наступному переважному варіанті свого здійснення даний винахід стосується використання сполуки, яка має формулу:
Н м-з о - Ге) -737 а,
СЕЗ
Формула ІЇЇ
Сполуку формули І називають "(-) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)ацетатом" (а також називають "(-) галофенатом").
Зміни в метаболізмі ліків, викликані інгібуванням ферментів цитохром Р4.50, з дуже високою ймовірністю можуть призвести до істотних несприятливих побічних дій для пацієнтів. Раніше повідомлялося про такі побічні дії для пацієнтів, яких лікували рацемічним галофенатом. В даних дослідженнях виявилося, що рацемічна галофенова кислота інгібує цитохром Р450 209, фермент, про який відомо, що він відіграє важливу роль в метаболізмі певних ліків. Це може призвести до виникнення серйозних проблем, пов'язаних із взаємодією ліків з антикоагулянтами, протизапальними засобами та іншими ліками, які метаболізуються цим ферментом. Однак з'ясувалося, що існує істотна відмінність між енантіомерами галофенової кислоти у відношенні їх здатності інгібувати цитохром Р450 209, причому (-енантіомер є приблизно в двадцять разів менш активним в цьому відношенні, ніж (юенантіомер, який був дуже активним (див. приклад 7). Тому використання (-зенантіомерів сполук формули І, формули ІІ або формули ЇЇ дозволяє уникнути інгібування цього ферменту і не допустити виникнення несприятливих впливів на метаболізм ліків, які раніше спостерігалося для рацемічного галофенату.
Даний винахід охоплює спосіб модулювання резистентності до інсуліну у ссавця, що включає: введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має загальну структуру формули І! або її фармацевтично прийнятної солі. В переважному варіанті здійснення винаходу сполука має загальну структуру формули ІІ. Ще в одному переважному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру формули ІІ. З'ясувалося, що спосіб дозволяє уникнути несприятливих побічних дій, пов'язаних з введенням рацемічної суміші галофенату, шляхом забезпечення такої кількості (-)Устереоізомеру сполук формули І, формули ІІ, формули ПШ, яке недостатнє для того, щоб викликати несприятливі побічні дії, пов'язані з інгібуванням цитохрому Р450 209.
Даний винахід охоплює також спосіб модулювання діабету ІІ типу у ссавця, який включає: введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має загальну структуру формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. В переважному варіанті здійснення винаходу сполука має загальну структуру формули ІІ. Ще в одному переважному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру формули І. З'ясувалося, що спосіб дозволяє уникнути несприятливих побічних дій, пов'язаних із введенням рацемічної суміші галофенату, шляхом забезпечення такої кількості (-)Устереоіїізомеру сполук формули І, формули ІІ або формули І, якої недостатньо для того, щоб викликати несприятливі побічні дії, пов'язані з інгібуванням цитохрому Р450 209.
Даний винахід охоплює також спосіб модулювання гіперліпідемії у ссавця, який включає: введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має загальну структуру формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. В переважному варіанті здійснення винаходу сполука має загальну структуру формули ІІ. Ще в одному переважному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру формули ІІ. З'ясувалося, що спосіб дозволяє уникнути несприятливих побічних дій, пов'язаних з введенням рацемічної суміші галофенату, шляхом забезпечення такої кількості (-)Устереоіїізомеру сполук формули І, формули ІІ або формули ЇЇ, якої недостатньо для того, щоб викликати несприятливі побічні дії, пов'язані з інгібуванням цитохрому Р450 209.
Рацемічна суміш галофенату (тобто рацемічна суміш двох енантіомерів у співвідношенні 1:1) володіє антигіперліпідемічною дією і забезпечує лікування та зниження гіперглікемії, пов'язаної з діабетом, в сполученні з певними іншими ліками, які звичайно використовують для лікування цієї хвороби. Однак ця рацемічна суміш, хоча і дає очікуваний ефект, але викликає несприятливі побічні дії. Термін "несприятливі побічні дії" включає, але не обмежується наведеним нижче: нудоту, шлунково-кишкові виразки та шлунково- кишкові кровотечі. Інші побічні дії про які повідомлялося для рацемічного галофенату, включають можливість виникнення проблем, пов'язаних з міжлікарськими взаємодіями, які особливо включають складнощі в контролюванні антикоагуляції за домопогою Кумадіну"м, Використання по суті чистих сполук за даним винаходом дозволяє більш чітко визначити пов'язану з дозою ефективність, зменшити несприятливі побічні дії та внаслідок цього підвищити терапевтичний індекс. Таким чином, встановлено, що більш бажано і переважно вводити (-)енантіомер галофенату замість рацемічного галофенату.
Даний винахід охоплює також спосіб модулювання гіперурикемії у ссавця, який включає: введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має загальну структуру формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. В переважному варіанті здійснення винаходу сполука має загальну структуру формули ІІ. Ще в одному переважному варіанті здійснення винаходу сполука має загальну структуру формули ПІ. З'ясувалося, що спосіб дозволяє уникнути несприятливих побічних дій, пов'язаних з введенням рацемічної суміші галофенату, шляхом забезпечення такої кількості (-)Устереоіїзомеру сполук формули І, формули ІІ або формули І, якої недостатньо для того, щоб викликати несприятливі побічні дії, пов'язані з інгібуванням цитохрому Р4А50 209. (2) С) Енантіомери формули І, формули ІІ та формули ПІ.
Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони володіють здатністю обертати площину лінійно-поляризованого світла. При описанні оптично активної сполуки префікси К та 5 використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули навколо її хірального(их) центру(ів).
Префікси "а" та "І" або (ж) та (-) використовуються для позначення знаку обертання лінійно-поляризованого світла даною сполукою, причому (-) або "І" означає, що сполука є "лівообертальною", а (ж) або "а" означає, що сполука є "правообертальною". Не існує кореляції між номенклатурою для позначення абсолютної стереохімії та для обертання енантіомеру. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називають "стереоізомерами", є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної.
Конкретний стереоїзомер може також називатися "енантіомером", а суміш таких ізомерів часто називають "енантіомерною" або "рацемічною" сумішшю. |Див., наприклад, Зігейм/еззег, А. б Неаййсоск, С.Н.
Іпіодисіоп ю Огдапіс Спетівігу, 279 Ед., Спаріег 7 (Масміап Рибіїєпіпд Со., О.5.А. 1981)).
Хімічний синтез рацемічної суміші галофенатів, похідних (-) (З-тригалометилфенокси)-(4- галофеніл)оцтової кислоти можна здійснювати за способами, описаними в патенті США Ме3517050, положення якого включені до даної заяви як посилання. Синтез сполук за даним винаходом описаний також в наведених нижче прикладах. Окремі енантіомери можна одержати шляхом повторного розчинення рацемічної суміші енантіомерів за допомогою звичайних способів, відомих спеціалістам в даній галузі техніки та використовуваних ними. |Див., наприклад, Уадиев, 9. еї аЇ., в збірнику Епапітег5, Касетаїев, апа Везоїшіопе (допп УМіеу й опе, Мем Могк, 1981)). Інші стандартні способи повторного розчинення, відомі спеціалістам в даній галузі техніки, включають, не обмежуючись наведеним нижче, просту кристалізацію, також можна використати хроматографічне повторне розчинення (|див., наприклад,
Зіегеоспетівігу ої Сагроп Сотроипавз (1962), Е.І... ЕІїє!ї, Месхгаму НІЇЇї; ГосптиПег, У. Спготайодгарну (1975) 13, 283-3 02))Ї. Крім того, сполуки за даним винаходом, тобто оптично чисті ізомери, можна одержати з рацемічної суміші шляхом ферментативного біокаталітичного повторного розчинення. Ферментативне біокаталітичне повторне розчинення описано раніше |див., наприклад, патенти США МеМо 5057427 та 5077217, описи яких включені до даної заяви як посилання|. Інші способи одержання енантіомерів включають стереоспецифічний синтез |див., наприклад, Гі, А.у. еї аІ., Рпагт. сі. (1997), 86:1073-1077).
Термін "що по суті не містять свого (ї)стереоізомеру", як він використовується в даній заяві, означає, що композиції містять істотно більш високі пропорції (-)зомеру галофенату по відношенню до його (Яізомеру. В переважному варіанті здійснення винаходу термін "що по суті не містить свого (ястереоізомеру", як він використовується в даній заяві, означає, що композиція містить щонайменше 9095мас. (-)ізомеру та 1095мас. або менше (кізомеру. В більш переважному варіанті здійснення винаходу термін "що по суті не містить свого (ж)стереоізомеру", як він використовується в даній заяві, означає, що композиція містить щонайменше 9990омас. (-)зомеру та 190мас. або менше (кізомеру. В найбільш переважному варіанті здійснення винаходу термін "що по суті не містять свого (ж)стереоізомеру", означає, що композиція містить більше 9995мас. (-)ізомеру. Ці відсотки базуються на загальній кількості галофенату в композиції. Терміни "по суті оптично чистий (1) ізомер галофенату", "по суті оптично чистий (1) галофенат", "оптично чистий (1) ізомер галофенату" та "оптично чистий (1) галофенат" всі стосуються (- )ізомеру та охоплюють вищенаведені кількості. Крім того, терміни "по суті оптично чистий (а) ізомер галофенату", "по суті оптично чистий (4) галофенат", "оптично чистий (а) ізомер галофенату" та "оптично чистий (4) галофенат" всі стосуються (ж)ізомеру та охоплюють вищенаведені кількості.
Термін "енантіомерний надлишок" або "ее" стосується терміну "оптична чистота" в тому розумінні, що обидва вони є мірами одного і того ж феномену. Значення "ее" виражається числами від 0 до 100, причому
О означає рацемічний, а 100 - чистий, одинарний енантіомер. Сполуку, описану, як таку, що має оптичну чистоту 98905, можна описати, як таку, що має 9695 "ее". (3) Комбінована терапія із застосування додаткових активних агентів
Композиції можна складати і вводити таким чином, як описано нижче. "Лікарська форма" визначається як фармацевтичний препарат, що містить суміш різних наповнювачів та ключових компонентів, яка забезпечує відносно стабільну бажану та корисну форму сполуки або ліків. Для даного винаходу, "лікарська форма" включена в значення терміну "композиція". Сполуки за даним винаходом можна ефективно використовувати окремо або в сполученні з одним або більше додатковими активними агентами, в залежності від поставленої мети лікування |див., наприклад, Тигпег, М. еї аї., Ргод. Огид Кев. (1998), 51:33- 94; Найпег, 5. Оіареїез саге (1998), 21:160-178 та ОеРгопоо, РЕ. еї аї. (едз.), Оіареге5 Кеміему5 (1997), Мої. 5,
Мо. 4|. В ряді робіт вивчали переваги комбінованої терапії з використанням пероральних засобів |див., наприклад, Мапіег, К., У. Сіп. Епдосгіпої. Меїар. (1999), 84:1165-71; Опіцей Кіпддот Ргозресіїме Оіабесев зшау Сгоир: ШКРОЗ 28, Оіареїез Саге (1988), 21:87-92; Вагаїп, СМУ., (еа.), Ситепі Тнегару іп Епдосііпоюду апа Мегаброїївт, 6!" Едійоп (Мозбу - Уєаг Воок, Іпс., 5. І оців, МО 1997); Спіавзоп, 9. єї а!., Апп. Іпієт. Меа. (1994), 121:928-935; Сопій, В. еї аї., Сіїп. Тнег. (1997), 19:16-26; Сопій, В. єї а)., Ат. У. Мед. (1995), 98:443- 451; та Іматоїо, У. еї а!., Оіареї. Мед. (1996), 13: 365-370; Кммегоміси, Р. Ат. 9. Сага! (1998), 82(12А)У:30- 17ЦІ1. Ці дослідження вказують на те, що модуляцію діабету та гіперліпідемії можна покращити шляхом додавання до схеми лікування другого агента. Комбінована терапія включає введення єдиної лікарської форми, яка містить сполуку, що володіє загальною структурою формули І (або формули ІІ або формули ЇЇ), та один або більше додаткових активних агентів, а також введення сполуки формули І (або формули І! або формули ІІ) та кожного активного агента в його власній окремій лікарській формі. Наприклад, сполуку формули І та інгібітор НМО-СоА редуктази можна вводити людині разом, в складі єдиної композиції для перорального введення, такої, як таблетки та капсули, або кожний агент можна вводити у вигляді окремих лікарських форм. Якщо використовують окремі лікарські форми, то сполуки формули І та один або більше додаткових активних агентів можна вводити по суті одночасно (тобто сумісно), або в окремі періоди часу, тобто послідовно. Комбінована терапія включає всі ці схеми.
Прикладом може служити комбінована терапія, яка модулює атеросклероз (тобто, попереджає наставання симптомів захворювання або пов'язаних з ним ускладнень), в які сполуку формули І! вводять в сполученні з одним або більше наступних активних агентів: антигіперліпідемічний агент; агент, який підвищує вміст НОЇ в плазмі крові; антигіперхолестеринемічний агент, такий, як інгібітор біосинтезу холестерину, наприклад, інгібітор гідроксиметилглутарил (НМО)-СоА редуктази (який називають також статином, такий, як ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин та аторвастатин), інгібітор НМО-
СоА синтази, інгібітор скваленепоксидази або інгібітор скваленсинтетази (відомий також як інгібітор скваленсинтази); інгібітор ацил-коференту ацилтрансферази холестерину А (АСАТ), такий, як мелінамід; пробукол; нікотинова кислота та її солі та нікотинамід; інгібітор поглинання холестерину, такий, як р- ситостерол; аніонообмінна смола, яка виводить жовчну кислоту, така, як холестирамін, колестипол або діалкіламіноалкільні похідні зшитого декстрану; індуктор рецептору ГО (ліпопротеїну низької щільності); фібрати, такі як клофібрат, безафібрат, фенофібрат та гемфіброзил; вітамін Вє (відомий також як піридоксин) та його фармацевтично прийнятні солі, такі, як сіль хлористоводневої кислоти; вітамін Ві2 (відомий також як ціанокобаламін); вітамін Вз (відомий також як нікотинова кислота та нікотинамід, див. вище); антиоксидантні вітаміни, такі, як вітаміни С, Е та бета-каротин; бета-блокатор; антагоніст ангіотензину ІЇ, інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин; та інгібітор агрегації тромбоцитів, такий, як антагоністи рецепторів фібриногену (тобто антагоністи рецепторів фібриногену глікопротеїну Пр/Па) та аспірин. Як вказувалося вище, сполуку формули | можна вводити в сполученні з більш, ніж одним додатковим активним агентом, наприклад, сполучення сполуки формули І з інгібітором НМО-СоА редуктази (наприклад, з ловастатином, симвастатином та правастатином) та аспірином, або сполуку формули І можна вводити з інгібітором НМО-СоА редуктази та р-блокатором.
Іншим прикладом комбінованої терапії є лікування ожиріння або пов'язаних з ожирінням порушень, при якому сполуки формули !/ можна ефективно використовувати в сполученні, наприклад, з фенілпропаноламіном, фентерміном, діетилпропіоном, мазіндолом; фенфлураміном, дексфенфлураміном, фентираміном, агоністами рз-адренорецепторів; сибутраміном, інгібіторами шлунково-кишкової ліпази (такими, як орлістат) та з лептинами. Інші агенти, які використовують при лікуванні ожиріння або пов'язаних з ожирінням порушень, в сполученні з якими можна ефективно використовувати сполуки формули |, включають, наприклад, нейропептид У, ентеростатин, холецистокінін, бомбезин, амілін, рецептори гістаміну
Нз, рецептори дофаміну О», гормон, який стимулює меланоцити, кортикотропін-рилізінг фактор, галанін та гамма-аміномасляну кислоту (САВА).
Ще одним прикладом комбінованої терапії є модулювання діабету (або лікування діабету та пов'язаних з ним симптомів, ускладнень та порушень), при якому сполуки формули !/ можна ефективно використовувати в сполученні, наприклад, з сульфонілсечовинами (такими, як хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, толазамід, глібурид, гліклазид, гліназа, глімепірид та гліпізид), бігуанідинами (такими, як метформін), тіазолідиндіонами (такими, як циглітазон, піоглітазон, троглітазон та розіглітазон); дигідроепіандростероном (який називають також ОНЕА, або з його кон'югованим сульфатним складним ефіром ОНЕА-5054); антиглюкокортикоїдами; інгібіторами ТМЕ-о; інгібіторами о-глюкозидази (такими, як акарбоза, міглітол та воглібоза); прамлінтидом (синтетичним аналогом людського гормону аміліну), іншими секреторами інсуліну (такими, як репаглінід, гліхідон та натеглінід), інсуліном, а також з вищезазначеними активними агентами для лікування атеросклерозу.
Наступним прикладом комбінованої терапії є модулювання гіперліпідемії (лікування гіперліпідемії та пов'язаних з нею ускладнень), при якому сполуки формули | можна ефективно використовувати в сполученні, наприклад, із статинами (такими, як флувастатин, ловастатин, правастатин або симвастатин), із смолами, які зв'язують жовчні кислоти (такими, як колестипол або холестирамін), з нікотиновою кислотою, пробуколом, бета-каротином, вітаміном Е або вітаміном С.
У відповідності з даним винаходом, терапевтично ефективну кількість сполуки формули І (або формули
І, або формули ІІ) можна використовувати для одержання фармацевтичної композиції, корисної для лікування діабету, лікування гіперліпідемії, лікування гіперурикемії, лікування ожиріння, зниження вмісту тригліцеридів, зниження вмісту холестерину, підвищення вмісту в плазмі ліпопротеїну високої щільності, а також для лікування, профілактики та зниження ризику розвитку атеросклерозу.
Крім того, терапевтично ефективну кількість сполуки формули І (або формули ІІ, або формули Ії) та терапевтично ефективну кількість одного або більше активних агентів, обраних з наведених нижче: антигіперліпідемічний агент; агент, що підвищує вміст НОЇ. в плазмі; антигіперхолестеринемічний агент, такий як інгібітор біосинтезу холестерину, наприклад, інгібітор НМО-СоА редуктази, інгібітор НМО-СоА синтази, інгібітор скваленепоксидази або інгібітор скваленсинтетази (відомий також як інгібітор скваленсинтази); інгібітор ацил-коферменту ацилтрансферази холестерину А; пробукол; нікотинова кислота та її солі; нікотинамід; інгібітор поглинання холестерину; аніонообмінна смола, що виводить жовчну кислоту; індуктор рецептора ліпопротеїну низької щільності; клофібрат, фенофібрат та гемфіброзил; вітамін Ве та його фармацевтично прийнятні солі; вітамін В:і2; антиоксидантний вітамін; р-блокатор; антагоніст ангіотензину Ії; інгібітор ферменту, що перетворює ангіотензин; інгібітор агрегації тромбоцитів; антагоніст рецепторів фібриногену; аспірин; фентираміни; агоністи адренергічного рецептору Дз; сульфонілсечовини, бігуаніди, інгібітори о-глюкозидази, інші секретори інсуліну та інсулін можна використовувати разом для одержання фармацевтичної композиції, корисної для вищевказаних видів терапії. (4) Лікарські форми та способи введення
В способах за даним винаходом сполуку формули І формули І або формули ІЇЇ можна вводити ссавцеві, наприклад, людині, окремо, в формі її фармацевтичної солі або її попередника, який піддається гідролізу, або у формі фармацевтичної композиції, в якій сполуку змішують з придатними носіями або наповнювачем (наповнювачами) в терапевтично ефективній кількості. Під терміном "терапевтично ефективна доза", "терапевтично ефективна кількість", або під термінами, які вживаються замість них - "фармакологічно прийнятна доза", "фармакологічно прийнятна кількість" мається на увазі кількість сполуки за даним винаходом, або як альтернатива, комбінації, наприклад, сполуки за даним винаходом, яка по суті не містить свого (ю)стереоізомеру, і фармацевтично прийнятного носія, достатня для досягнення бажаного результату, наприклад, вилікування симптому або ускладнення діабету ІІ типу.
Сполуки формули І, формули ІІ або формули ІП, які використовуються в способах за даним винаходом, можна включати в ряд лікарських форм для терапевтичного використання. Більш конкретно, сполуки формули І (або формули ІІ, або формули ІІ) можна включати до складу фармацевтичних композицій в сполученні з придатними фармацевтично прийнятними носіями або розбавлювачами, і з них можна готувати лікарські препарати в твердій, напіврідкій, рідкій та газовидній формі, такі, як таблетки, капсули, пигулки, порошки, гранули, драже, гелі, суспензії, мазі, розчини, супозиторії, розчини для ін'єкцій, інгалянти та аерозолі. В зв'язку з цим, введення сполук можна здійснювати різними шляхами, включаючи пероральне, защічне ректальне, парентеральне, внутрішньочеревинне, внутрішньошкірне, трансдермальне, внутрішньотрахеальне введення. Крім того, сполуку можна вводити не системно, а місцево, у вигляді лікарської форми із сповільненим вивільненням активного компонента. Крім того, сполуку можна вводити в ліпосомах.
Крім того, сполуки формули !І, формули І або формули І можна сполучати із звичайними наповнювачами, розбавлювачами або носіями і з одержаних сумішей штампувати таблетки, або готувати їх у вигляді еліксирів або розчинів для зручності перорального введення, або для внутрішньом'язового чи внутрішньовенного введення. Сполуки можна вводити крізь шкіру, або з них можна готувати лікарські форми з уповільненим вивільненням активного компонента тощо.
Сполуки формули І, формули ІІ або формули ІІЇ можна вводити окремо, або в сполученні одна з одною, або їх можна використовувати в сполученні з іншими відомими сполуками (описаними вище). В лікарських формах сполуки можна використовувати у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Вони можуть містити групи, які гідролізуються. Вони також можуть застосовуватися окремо або в придатних сполученнях, а також в комбінації з іншими відомими в фармацевтиці активними сполуками.
Придатні лікарські форми для використання за даним винаходом можна знайти в публікації
ІВетіпдюп'є РПпагптасешіїса! бсієпсе5 (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу (1985) Рійаде!рпіа, РА, 17" Еа.)|), яка включена до даної заяви як посилання. Крім того, стислий огляд способів введення ліків |див. в публікації
І апдег, Зсієпсе (1990), 249:1527-1533|, яка включена до даної заяви як посилання. Описані в даній заяві фармацевтичні композиції можна виготовити за допомогою способів, відомих спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою звичайного змішування, розчинення, гранулювання, дражирування, розтирання, емульгування, капсулювання, уловлювання або ліофілізації. Описані нижче способи та наповнювачі наводяться лише як приклади і ні в якому разі не обмежують об'єм даного винаходу.
Для використання у вигляді розчинів для ін'єкцій із сполук можна приготувати лікарські форми шляхом розчинення, суспендування або емульгування їх у водних та неводних розчинниках, таких як рослинні або інші подібні олії, синтетичні гліцериди аліфатичних кислот, складні ефіри вищих аліфатичних кислот або пропіленгліколю; за бажанням, можна використовувати звичайні добавки, такі, як солюбілізатори, ізотонічні агенти, суспендуючі агенти, емульгатори, стабілізатори та консерванти. Переважно, лікарські форми із сполук за даним винаходом готують у вигляді водних розчинів, переважно в фізіологічно сумісних буферах, таких, як розчин Хенкса, розчин Рінгера або буфер на основі фізіологічного розчину.
Для введення крізь слизові оболонки в складі лікарської форми використовують пенетранти, які проникають крізь ці оболонки. Такі пенетранти загальновідомі в даній галузі техніки.
Для перорального введення сполуки формули І, формули ІІ або формули ІІЇ можна легко приготувати у вигляді лікарських форм шляхом поєднання їх з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній галузі техніки. Такі носії дозволяють виготовити із сполук таблетки, пігулки, драже, капсули, емульсії, ліпофільні або гідрофільні суспензії, рідини, гелі, сиропи, суспензії тощо, призначені для перорального введення пацієнтові, якій потребує лікування. Фармацевтичні препарати для перорального використання можна одержати за допомогою змішування сполук з твердим носієм, необов'язкового розмелювання одержаної суміші і технологічної обробки суміші гранул, після додавання, за бажанням, придатних допоміжних компонентів, з одержанням таблеток або серцевини драже. Придатними наповнювачами, зокрема, є цукри, включаючи лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт; целюлозні препарати, такі, як наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та/або полівінілліролідон (РМР). За бажанням, можна додати дезінтегратори, такі, як зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, таку, як альгінат натрію.
Серцевини драже покривають придатними покриттями. Для цієї мети можна використовувати концентровані розчини цукрів, які необов'язково можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, лакірувальні розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. В таблетки або покриття драже можна додати барвники або пігменти з метою ідентифікації, або для того, щоб розрізняти різні комбінації доз активної сполуки.
Фармацевтичні препарати, які можна використовувати для перорального введення, включають зручні для ковтання капсули, виготовлені з желатину, а також м'які запаяні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатору, такого, як гліцерин або сорбіт. Зручні для ковтання капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким, як лактоза, зв'язуючі речовини, такі як різні види крохмалю, та/або змазуючі речовини, такі, як тальк або стеарат магнію, і необов'язково - стабілізатори. В м'яких капсулах активна речовини може бути розчиненою або суспендованою в придатних рідинах, таких, як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Всі лікарські форми для перорального введення повинні бути виготовлені в дозуваннях, придатних для такого введення.
Призначені для защічного введення композиції можуть мати форму таблеток або пастилок, виготовлених звичайним способом.
При введенні шляхом інгаляції сполуки для використання за даним винаходом зручно вводити у формі аерозолю, з аерозольних упаковок або з розпилювача, з використанням придатного газу-витискувача, наприклад, дихлоридфторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу, або з порошкових інгаляторів, без використання газів-витискувачів.У випадку аерозольних упаковок введення стандартної одноразової дози може бути забезпечено за допомогою клапана, який дозволяє ввести відмірену кількість препарату. Капсули або картриджі, виготовлені, наприклад, з желатину, для використання в інгаляторі або порошковдувачеві, можуть містити порошкову суміш сполуки та придатної порошкової основи, такої, як лактоза, або крохмаль.
Сполуки можуть використовуватися в складі лікарських форм, призначених для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, ін'єкції болюсів або безперервного вливання. Лікарські форми для ін'єкції можуть бути виготовлені у вигляді стандартних одноразових доз, наприклад, в ампулах, або в багатодозових контейнерах, з додаванням консервантів. Композиції можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій в олійних або водних носіях, і можуть містити допоміжні засоби для виготовлення лікарських форм, такі, як суспендуючі засоби, стабілізатори та/або диспергатори.
Лікарські форми для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. Крім того, суспензії активних сполук можна приготувати у вигляді відповідних олійних суспензій для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або носії включають жирні олії, такі, як кунжутова олія, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, такі, як етилолеат чи тригліцериди, або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі, як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Необов'язково, суспензія також може містити придатні стабілізатори або засоби, які підвищують розчинність сполук, що дозволяє приготувати висококонцентровані розчини. Як альтернатива, активний компонент може бути в порошковій формі, для поєднання його перед використанням з придатним носієм, наприклад, із стерильною апірогенною водою.
Лікарські форми на основі даних сполук можуть бути також виготовлені у вигляді ректальних композицій, таких, як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, такі, які містять звичайні основи для супозиторіїв, такі, як олія какао, карбовоски, поліетиленгліколі та інші гліцериди, всі з яких плавляться при температурі тіла, однак затвердівають при кімнатній температурі.
Крім описаних вище лікарських форм, на основі описаних сполук можуть бути виготовлені препарати тривалої дії. Такі лікарські форми тривалої дії можна вводити шляхом імплантації, наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово; або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Такі лікарські форми можуть бути виготовлені, наприклад, за допомогою придатних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, у вигляді емульсії в придатній олії) або іонообмінних смол, або у вигляді повільно розчинних похідних, наприклад, повільно розчинної солі.
Як альтернативу, можна використовувати інші системи введення гідрофобних фармацевтичних сполук.
Добре відомими прикладами носіїв для введення гідрофобних ліків є ліпосоми та емульсії. В переважному варіанті здійснення даного винаходу можна використовувати тривало циркулюючі, тобто приховані ліпосоми. Загальний опис таких ліпосом наводиться в Патенті США Ме5013556, Умоодіе, еї аЇ., положення якого включені до даної заяви як посилання. Сполуки за даним винаходом можна також вводити з використанням способів контрольованого вивільнення та/або за допомогою пристроїв для введення ліків, таких, як описані в патентах США МоМо 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 та 4008719, описи яких включені до даної заяви як посилання.
Можуть також використовуватися деякі органічні розчинники, такі, як диметилсульфоксид (ОМ5О), хоча слід враховувати, що вони більш токсичні. Крім того, сполуки можна вводити за допомогою системи уповільненого вивільнення ліків, такої як напівпроникна матриця з твердих гідрофобних полімерів, яка містить терапевтичний засіб. Розроблені різні типи матеріалів для уповільненого вивільнення ліків, і вони добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Капсули з уповільненим вивільненням активних компонентів можуть, в залежності від їх хімічної природи, вивільняти сполуки на протязі від кількох годин до більш ніж 100 днів.
Фармацевтичні композиції можуть також включати придатні тверді або гелевидні носії або наповнювачі.
Приклади таких носіїв та наповнювачів включають, не обмежуючись наведеним нижче, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, різні види крохмалю, похідні целюлози, желатин та полімери, такі, як поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції, придатні для використання за даним винаходом, включають композиції, в яких активні компоненти містяться в терапевтично ефективній кількості. Кількість композиції, яка вводиться, звичайно, залежить від суб'єкту, який проходить лікування, від маси його тіла, важкості хвороби, способу введення та від рішення лікаря, який проводить лікування. Ефективну кількість цілком в змозі визначити спеціаліст в даній галузі техніки, особливо в світлі наведеного в даній заяві детального опису винаходу.
Для будь-якої сполуки, яку використовують для способу за даним винаходом, терапевтично ефективна доза може бути спочатку встановлена за допомогою аналізів в культурі клітин або на моделях тварин.
Крім того, токсичість і терапевтичну ефективність описаних в даній заяві сполук можна визначити за допомогою стандартних фармацевтичних методів в культурі клітин або на лабораторних тваринах, наприклад, шляхом визначення ЛДвзо (дози, летальної для 5095 популяції) та ЕД:хо (дози, терапевтично ефективної для 50905 популяції). Співвідношення між токсичною і терапевтично ефективною дозами має назву терапевтичного індекса і може бути виражено як співвідношення між ЛДз5о та ЕДвзо. Сполуки, які демонструють високі терапевтичні індекси, є переважними. Дані, одержані з цих аналізів в культурі клітин та досліджень на тваринах, можна використовувати для розрахунку діапазону доз, які нетоксичні для людини.
Дозування таких сполук переважно знаходиться в межах діапазону циркулюючих концентрацій, який включає ЕДво з низькою або відсутньою токсичністю. Доза може варіювати в межах цього діапазону, в залежності від використовуваної лікарської форми та способу введення. Точну лікарську форму, спосіб введення та дозу може обрати лікар, який проводить лікування, в залежності від стану пацієнта, (див., наприклад, Ріпа! еї аї!., 1975, Іп: Тпе Рпагтасоїодіса! Вазіз ої Тпегарешісв5, Сп. 11.
Кількість активної сполуки, яку можна об'єднати з матеріалом носія для одержання одноразової дози, варіює в залежності від хвороби, виду ссавця та способу введення. Однак, як загальна вказівка, придатні стандартні дози для сполук за даним винаходом можуть, наприклад, переважно містити між 100Омг та біля
З00Омг активної речовини. Переважна стандартна доза становить між 500мг та біля 1500мг. Більш переважна стандартна доза становить між 500мг та біля 1000мг. Такі стандартні дози можна вводити більше одного разу на день, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 разів на день, але переважно 1 або 2 рази на день, таким чином, щоб загальна щоденна доза для дорослої людини з масою тіла в 7Окг знаходилася в інтервалі від 0,1 до приблизно 250мг на кг маси тіла суб'єкта на кожне введення. Переважна доза становить від 5 до близько 25О0мг на кг маси тіла суб'єкта на кожне введення, і така терапія може продовжуватись на протязі ряду тижнів або місяців, а в деяких випадках і років. Однак слід мати на увазі, що конкретний розмір дози для будь-якого конкретного пацієнта залежить від ряду факторів, включаючи активність застосовуваної сполуки; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать та дієту індивідуального пацієнта; час та спосіб введення; швидкість виділення; інші ліки, які були введені раніше; а також важкість хвороби, проти якої проводиться дане лікування, що добре зрозуміло спеціалістам в даній галузі техніки.
Типове дозування може являти собою одну таблетку від 10 до близько 1500мг, яку приймають раз на день або кілька разів на день, або одну капсулу з повільним вивільненням активного компоненту або таблетку, яку приймають раз на день, і яка містить пропорційно більш високу кількість активного компоненту. Ефект вивільнення активного компоненту із затримкою в часі може бути досягнутий за допомогою використання матеріалів капсули, які розчиняються при різних значеннях рН, за допомогою капсул, які повільно вивільняють компоненти, що в них містяться, під впливом осмотичного тиску, або за допомогою інших відомих способів контрольованого вивільнення активного компоненту.
В деяких випадках може виявитися необхідним використовувати дозування, які знаходяться за межами вказаного інтервалу, що добре зрозуміло спеціалістам в даній галузі техніки. Крім того, слід відзначити, що клініцисту або лікарю, який проводить лікування, відомо, як і коли слід перервати, відкоригувати або припинити терапію в зв'язку з індивідуальною реакцією пацієнта. (5) Захисні групи
Для деяких сполук, які мають загальну структуру формули І або ІІ, може бути необхідним використання захисних груп, щоб здійснити їх успішний доробок з одержанням бажаної структури. Захисні групи можна обрати згідно Сгеепе, Т.МУ/. еї аї., Ргоїесіїме Сгоцр5 оп Огдапіс Зупіпезі5 (допп Умієу 8 Зопв5, Іпс., 1991).
Захисні групи легко видаляються, тобто за бажанням їх можна видалити за допомогою способів, які не викликають розщеплення або іншого порушення інших частин молекули. Такі способи включають хімічний та ферментативний гідроліз, обробку хімічними відновлювачами або окиснювачами в м'яких умовах, обробку іонами фтору, обробку каталізатором, що являє собою перехідний метал, та нуклеофілом, а також каталітичне гідрування.
Прикладами придатних гідроксильних захисних груп є: триметилсиліл, триетилсиліл, о0- нітробензилоксикарбоніл, р-нітробензилоксикарбоніл, І-бутилдифенілсиліл, І-бутилдиметилсиліл, бензилоксикарбоніл, І-бутилоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретилоксикарбоніл та алілоксикарбоніл. Прикладами придатних карбоксильних захисних груп є бензгідрил, о-нітробензил, р-нітробензил, 2-нафтилметипл, аліл, 2- хлораліл, бензил, 2,2,2-трихлоретил, триметилсиліл, І-бутилдиметилсиліл, і-бутилдифенілсиліл, 2- (триметилсиліл)етил, фенацил, р-метоксибензил, ацетоніл, р-метоксифеніл, 4-піридилметил та І-бутил. (6) Спосіб одержання
Способи одержання сполук за даним винаходом в загальному вигляді зображені на схемах 1 та 2 (та нижче описані в прикладах): схема 1: 1. ОСІ, 118,97 о 2.8; 159,81 о
СМ г2об, Ммаон он 3. Мен 32.04 Ме сі ст - (пл «лю СІ БНО
Ве сСенесіМ сенусю, Сенвв'ло, 151,50 179,60 263,52 ман
СЕЗ
С, НеЕзО 182,11 9 й ом н кон» н,О е ----- сі с о в)
С,вНіосЕ Оз СЕ СівН2СЕ Оз СЕз 330,69 344,72 щ
Но сн СНз ної" г з не-
ЧА 5 "ДИ иа кат. пірид ин сі - Ж - Ж Ь-Ь «є сі о с.,НеМО, 0312 5-4 4 сСіНосЕзО 15872 372 СЕ СеНіМ 7810 СівН,ТСІЕЗМО, СЕЗ 349,14 415,80
У відповідності із схемою 1, заміщений фенілацетонітрил перетворюють на заміщену фенілоцтову кислоту. Заміщену фенілоцтову кислоту перетворюють до активованого похідного кислоти (наприклад, хлорангідриду кислоти), з наступною галогенізацією біля альфа-вугллецю та етерифікацією спиртом.
Галогенований складний ефір обробляють заміщеним фенолом (наприклад, З-фторметилфенолом), з одержанням в результаті арилового ефіру, який гідролізують з одержанням похідного карбонової кислоти.
Похідне кислоти перетворюють на активоване похідне кислоти, а потім обробляють нуклеофілом (наприклад, М-ацетилетаноламіном) з метою одержання бажаного продукту.
Схема 2: сне рий "є
Ге, 1. Тіонілхлорид о о с ш-я лю СІ 3. М-Ацетилетаноламін Ве 1. КОН ПРА -9
СЕ; сне нк-4 "ДИ сне) св)
Й
Се,
У відповідності із схемою 2, заміщену фенілоцтову кислоту перетворюють до активованого похідного кислоти (наприклад, хлорангідриду кислоти) з наступною галогенізацією біля альфа-вуглецю. Проводять реакцію активованої кислотної частини молекули з нуклеофілом (наприклад, М-ацетилетаноламіном) з одержанням захищеної кислоти. Галогеновану захищену кислоту обробляють заміщеним фенолом (наприклад, З-трифторметилфенолом), одержуючи в результаті бажаний продукт.
Стереоізомери сполук за даним винаходом можна одержати за допомогою реагентів або каталізаторів в їх єдиній енантіомерній формі, в будь-якому можливому місці описаного процесу або шляхом повторного розчинення суміші стереоізомерів за допомогою звичайних способів, описаних вище та в прикладах. Деякі з переважних способів включають використання мікробного повторного розчинення, повторного розчинення діастереомерних солей, утворених з хіральними кислотами або хіральними основами, та хроматографію з використанням хіральних носіїв. (7) Набори
Крім того, даний винахід стосується наборів із стандартними дозами сполук формули І, формули І! або формули І, у вигляді дозувань або для перорального введення, або для ін'єкцій. Крім контейнерів, які містять стандартні дози, в наборі присутній вкладиш з інформаційним пакетом, в якому описані використання та переваги даних ліків для лікування симптомів та/або ускладнень, пов'язаних з діабетом ЇЇ типу, а також для лікування гіперліпідемії та гіперурикемії. Переважними сполуками та стандартними дозами є ті, що описані вище в даній заяві.
Приклади
Сполуки формули І, формули І або формули І за даним винаходом можна легко одержати за допомогою способу, представленого вище на схемі 1 та проілюстрованого в наведених нижче прикладах.
Приклад 1
Цей приклад стосується одержання метилбром-(4-хлорфеніл)ацетату. 1. ОСІ, о 2. В; Ге) у 3. меон чу сі - - - - -6« - - - 3 6502
Ве сенсі, СанеВгсю, 170,60 263,52
Вихідну сполуку, вказану в схемі 1, тобто 4-хлорфенілоцтову кислоту, легко одержати з декількох комерційних джерал (наприклад, в фірмах Аїйдгісп та РіиКка).
Реактор Мопоп місткістю 5 літрів, обладнаний магнітною мішалкою, пристроєм для регулювання температури в резервуарі та додатковою воронкою, провентилювали за допомогою газоочищувача і завантажили в нього р-хлорфенілоцтову кислоти (720г, 4,2моль) та ОСІ» (390мл, 630г, 5,Змоль). Реакційну суміш перемішували, нагрівали та витримували при температурі 557С на протязі 1 години. Потім на протязі хвилин додавали бром (220мл, 670г, 5,Змоль) і перемішували при температурі 557С57С на протязі 16 годин. Температуру піднімали до 80"С на протязі 7 годин, а потім знижували до 9"С на льодяній бані. Потім обережно додавали метанол (2,Ол, 1,6бкг, 49,4моль). Розчинник відганяли з одержанням двох рідин вагою 1,28кг. Їх розчиняли в суміші 0,84л води та 2,1л ефіру та розділяли. Органічну фазу одноразово промивали 0,7вл 2595-ного (мас.) водного розчину Масі і сушили над 0,13кг Мда5Ох. Одержану суміш фільтрували крізь фільтрувальний папір УУпайтап Ме1 та відганяли розчинник з одержанням 0,985кг оранжевої рідини. Аналіз методом протонного ЯМР показав, що ця рідина складалася на 8095 з продукту та на 1995 з небромованого складного ефіру. Аналіз за методом ВЕРХ показав наявність 8295 продукту та 1895 небромованого складного ефіру. Аналіз за методом ВЕРХ проводили на колонці 2обгах 58-С8 при температурі 30"С, при розмірі колонки 250х4 вмм та розмірі часток 5мкм. Мобільна фаза являла собою ацетонітрил:0,195 НзРОх у співвідношенні 60:40 (по об'єму) при 1,5мл/хв. Визначення проводили при 210нм. Введений зразок об'ємом в 1 мкл розчиняли в ацетонітрилі в концентрації тОмг/мл. Час утримання для продукту склав 5,0хв., а для небромованого складного ефіру - З,хв. Цей сирий продукт очищували шляхом вакуумної перегонки з одержанням в результаті 9690 чистого продукту з виходом 8495. Аналіз продукту за допомогою протонного
ЯМР (СОСІз, З00Мгц) показав зсуви при 3,79 (5, ЗН), 5,32 (5, 1Н) та 7,20-7,55 (т, 4Н).
Приклад 2
Цей приклад стосується одержання метил-(4-хлорфеніл)-(З-трифторметилфенокси)ацетату. о в) -Гуг кавВоо че сі у СВ, лю С 5
Вг ТНЕ сонвсію, сіно 30 СівніосЕзО СЕ 263,52 16211 344,72
Ця стадія була подібною до аналогічної стадії, описаної в Патенті США Ме3517050, за винятком того, що замість натрійметоксиду використовували калій-і-бутоксид, щоб не допустити утворення відповідного метилового ефіру. До реактору Мопоп місткістю 5 літрів, обладнаного верхньою мішалкою, пристроєм для замірів температури в резервуарі та додатковою воронкою, в атмосфері азоту завантажували метилбром- (4-хлорфеніл)ацетат (830г, З,Омоль) та ТНЕ (бО0Омл). Реактор охолоджували до температури 14"Сж3"С на льодяній бані, а потім додавали подібним чином охолоджений розчин трифторметил-т-крезолу (530Гг,
З, Змоль) в 1,0М калій-ї-бутоксиді в ТНЕ (3,ї1л, З,!моль). Реакція проходила екзотермічно з типовим підйомом температури вище, ніж 25"С; додавання реагенту контролювали таким чином, щоб підтримувати температуру на рівні 157"С-2"С, та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 2 годин. Аналіз методом ВЕРХ проводили на колонці 2обгах 58-С8 при температурі
З0"С, при розмірі колонки 250х4,6мм та розмірі часток 5мкм. Мобільна фаза являла собою ацетонітрил:0,195 НзРоОх у співвідношенні 60:40 (по об'єму) при 1,5мл/хв. Визначення проводили при 210нм.
Введений зразок об'ємом мкл розчиняли в ацетонітрилі в концентрації їОмг/мл. Час утримання для продукту склав 9,бхв., вихідний складний ефір елюював через 5,0хв., фенол - через 3,Охв., а небромований складний ефір - через 3,8хв. Розчинник відганяли за допомогою ротаційного випарювача з одержанням жовтої в'язкої маси, яку розчиняли в суміші 4,0л води та 12,0л ефіру. Суміш розділяли, органічну фазу одноразово промивали 1,бл 595 (мас.) водного Маон, а потім 1,бл води, і нарешті, 1,бл 2595 (мас.) водного
Маон. Органічну фазу сушили над 0,32кг Ма5О» та фільтрували крізь фільтрувальний папір Мпайтап Ме1.
Відганяли розчинник з одержанням 1,0кг вологих брудно-білих кристалів. Ці кристали піддавали перекристалізації на ротаційному випарювачі шляхом розчинення в 1,0л метилциклогексану при температурі 75"С, з наступним охолодженням до 20"С. Кристали фільтрували крізь фільтрувальний папір
УУпанйтап Ме1 та промивали трьома порціями по 0,25л прохолодного (15"С) метилциклогексану. Вологий продукт (0,97кг) сушили до наступного дня з одержанням в результаті 0,8ікг продукту 9890 чистоти, що відповідає виходу в 7995. Аналіз продукту за допомогою протонного ЯМР (СОСІз, ЗООМгу) показав зсуви при 3,75 (5, ЗН), 5,63 (5, 1Н) та 7,05-7,55 (т, 8Н).
Приклад З
Цей приклад стосується одержання 4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)оцтової кислоти. (в) о чу кон» но чу
ГІ ----А2 2.2юсІ о, ЕЮН 4
СівНуз сів зО СЕз " сСівНіо сі зо СЕ 344,72 330,69
До реактору Мопоп місткістю 12 літрів, обладнаного магнітною мішалкою, пристроєм для регулювання температури в резервуарі та парціальним конденсатором гарячого зрошування, в атмосфері азоту завантажували метил-4-хлорфеніл-(З-т-рифторметилфенокси)ацетат (810г, 2,3моль) та абсолютний етанол (5,вл) та при перемішуванні нагрівали до температури 57"С, щоб розчинити тверду речовину. Додавали розчин КОН (520г, 9,Змоль) в 0,98л води. Розчин переганяли на протязі 30 хвилин, а розчинник відганяли за допомогою ротаційного випарювача з одержанням 2,03кг суміші двох майже безбарвних рідин. Ці рідини розчиняли у воді (1бл) та обробляли 16г нейтрального Могії, потім фільтрували крізь шар діатомової землі, який залишився на фільтрувальному папері УУпайтап Ме1. рН фільтрату знижували від вихідного значення 13 до значення від 1 до 2 шляхом додавання в сумі 2,75л ЗМ НОСІ (8,25моль). Після додавання перших 2,30л кислоти утворювалася дуже клейка тверда речовина, і в цей момент додавали ефір (7л). Розділяли два шари і органічний шар сушили над Мдзох (230г) та фільтрували крізь фільтрувальний папір Мпайтап Ме1.
Потім розчинник відганяли з одержанням 0,85кг безбарвного сиропу. Потім матеріал перекристалізовували на ротаційному випарювачі шляхом додавання метилциклогексану (8В0О0мл) та охолодження до 187С при повільному обертанні. Після цього температуру знижували до 5"С, кристали відфільтровували і промивали п'ять разів порціями по 0,1О0л холодного (0"С) метилциклогексану з одержанням 0,59кг вологих кристалів.
Вологі кристали сушили з одержанням в результаті 0,48кг продукту (вихід 6295), в якому не було кількостей р-хлорфенілоцтової кислоти, яку можна було б виявити за допомогою протонного ЯМР. Аналіз продукту за допомогою протонного ЯМР (СОСіз, З00Мгц) показав зсуви при 5,65 (5, 1Н), 7,02-7,58 (т, 8Н) та 10,6 (5, 1Н).
Приклад 4
Цей приклад стосується одержання 4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)оцтової кислоти.
о, но у о. н Нн «(у Її м з наступним НУ «(у Її о ши що
Сі5НіоСІЕзОз СЕа М Повторно СЕ 33089 розчинений
До відкритого зверху реактору Могпоп місткістю 12 літрів, обладнаного верхньою мішалкою, завантажували 4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)оцтову кислоту (350г, 1,0бмоль) та ізопропанол (4,О0л) та нагрівали до 65"С23"С. Додавали суспензію (-)уцинхонідину (300г, 1,02моль) в ізопропанолі (2,О0л), змиваючи всі тверді частки до реактору додатковою порцією ізопропанолу (0,вл). Температура знижувалася від 65"С до 557"С і одразу утворювався прозорий оранжевий розчин, після чого одержану суміш витримували при 557"Сж5"С на протязі 2 годин. Мілкі кристали збирали за допомогою фільтрації крізь фільтрувальний папір М/пайтап Меї, з одноразовим промиванням 0,7л гарячого (557С) ізопропанолу.
Кристали сушили на протязі 16 годин при температурі навколишнього середовища в 12,6-літровій ваккумній печі, в потоку азота в 5л/хв. Одержували 0,37кг сухої твердої речовини, яка мала 8095 надлишок ("ее") (5)- енантіомеру. Надлишок енантіомеру визначали за допомогою ВЕРХ, з використанням колонки К,К-М/пеїкО- 1 розміром 250х4,бмм, при температурі навколишнього середовища. Введені зразки являли собою аліквоти в 20мкл розчинів зразків в етанолі в концентрації 2мг/мл. Для елюювання колонки використовували гексан:ізопропанол:оцтову кислоту у співвідношенні 95:5:0,4 при величині витрат мл/хв. Визначення здійнювали при 210нм. (4)Енантіомер елюював через 7-Зхв., а (-енантіомер через 11-13 хвилин. В матковому розчині випадав вторинний осад, який майже відразу ж фільтрували, промивали та сушили з одержанням 0,06кг солі, яка мала 9095 "ее" (-енантіомеру. Подібним чином одержували третій, четвертий та п'ятий залишки, з масою 0,О3Зкг, 0,ОЗкг та 0,7кг відповідно; при цьому надлишки (-зенантіомеру становили 8895, 89905 та 9295 відповідно.
Сиру (5 сіль (320г) перекристалізовували з суміші етанолу (5,9л) та метанолу (1,2л). Суміш нагрівали, перемішували за допомогою верхньої мішалки для розчинення, охолоджували при температурі навколишнього середовища на протязі 16 годин, фільтрували та двічі промивали 0,20л суміші етанол:метанол (5:1 по об'єму). Кристали сушили з одержанням 0,24кг (уенантіомеру з показником "ее" в 97905. Це відповідало 8095 виходу цього ізомеру. Повторно розчинену сіль суспендували в суміші ефіру (6б,5л) та води (4,0л), перемішуючи верхньою мішалкою. Величину рН знижували до 0-1, що визначали за допомогою смужок індикаторного паперу, використовуючи розчин концентрованої Н2б5О4 (0,1Зл) у воді (2,5л). Фази розділяли та органічну фазу двічі промивали порціями води по б,5л. Додавали ефір (1,9л) та органічний шар промивали ще раз водою (6,5л). Після останнього розділення додавали 0,1л 2595 (мабс.) водного розчину МасСі, щоб видалити найменші сліди емульсії. Продукт сушили над Мао (0,19КкГг), фільтрували та видаляли розчинник з одержанням 0,1З3кг безбарвного сиропу, який переводили до твердого стану. Це відповідало 9795 виходу продукту, який мав 9590 "ее" (юк)енантіомеру. (сЧо 5,814" (с. 0,069 в етиловому спирті).
Об'єднану сиру (-)сіль (200г) перекристалізовували з ізопропанолу (3,1л). Суміш нагрівали, щоб розчинити майже всі тверді речовини, і швидко фільтрували, щоб видалити нерозчинні тверді речовини.
Потім суміш охолоджували з перемішуванням при температурі навколишнього середовища на протязі 16 годин, фільтрували і сушили з одержанням 0,16кг (-'енантіомеру з показником "ее" в 9795. Це відповідало виходу цього ізомеру в 4995. (-Енантіомер кислоти виділяли так само, як описано вище для ()кислоти.
Розчинену сіль суспендували в ефірі та воді, рН знижували за допомогою концентрованої НгбОх і продукт екстрагували в органічній фазі.
Приклад 5
А. Одержання (-)4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)ацетилхлориду. о Н зосі, о І
Оу сне Ос о Ге;
А
Сіно СІЗО СЕЗ СіБНоСІЬ з СЕ, 330,69 349,14
До випарювальної колби місткістю 2л з магнітною мішалкою, перехідником Клайссена, термометром для заміру температури в резервуарі та парціальним конденсатором гарячого зрошування, з'єднаним з газоочищувачем, завантажували (-)4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)оцтову кислоту (143г, 0,42моль, в розрахунку на 9795 чистоту) та СНСІз (17Омл), і нагрівали до кипіння, щоб розчинити. Додавали ЗОС Із (Звмл, 62,1г, 0,52моль). Суміш нагрівали до температури перегонки (кінцева температура 68"С) на протязі 4,5 годин, а потім відганяли леткі речовини з одержанням 151г жовтої каламутної рідини (видимий вихід 10395) . Одержаний матеріал використовували для наступної стадії без подальшої очистки.
В. Одержання (хх) 4-хлорфеніл-(З--рифторметилфенокси)ацетилхлориду.
булюно00овось, ові
СІ Снів сі 0
Сі5НчосСіЕ ЗО СЕ Сі5НаСіоРаОз СЕ» 330,69 349,14
До випарювальної колби місткістю Зл з магнітною мішалкою, перехідником Клайссена, термометром для заміру температури в резервуарі та парціальним конденсатором гарячого зрошування, з'єднаним з газоочищувачем, завантажували (ї)4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)оцтову кислоту (131г, 0,37моль) та СНеСіз (152мл), і нагрівали до кипіння, щоб розчинити. Додавали 5ОСІз (З5мл, 56,5г, 0,48моль). Суміш нагрівали до температури перегонки (кінцева температура 70"С) на протязі 4 годин, а потім відганяли леткі речовини з одержанням 139г рідини. Одержаний матеріал використовували для наступної стадії без подальшої очистки.
Приклад 6
А. Одержання (-) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(З--рифторметилфенокси)ацетату. сн - о ОМЕ о т о с 7 до х она й кат. піридин -7У0 о- ) о ефір о- )
Сі5НесіоРзО; СаНоМО; 106с 349,14 СЕз 103,12 СівніуСІЕЗМО, СЕз 415,80
До круглодонної колби місткістю Зл з магнітною мішалкою і термометром для заміру температури в резервуарі в атмосфері азоту завантажували ОМЕ (43Омл), піридин (З37мл, Збг, 0,46бмоль) та М- ацетаноламін (ЗО9мл, 43г, 0,42моль). Суміш охолоджували до температури від 0"С до 57С і на протязі 40 хвилин додавали розчин сирого (-) 4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)-ацетилхлориду (151г, 0,42моль, в розрахунку на 10095 вихід на попередньому етапі) в ефірі (170мл), таким чином, щоб підтримувати температуру в резервуарі нижче 137"С. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 16 годин та розчиняли шляхом додавання води (960мл), а потім етилацетату (б3з0Омл). Додавання води призводило до екзотермічного процесу, з підйомом температури від 247"С до 34"С. Додавання етилацетату викликало падіння температури до 30"С. Шари розділяли і водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (125мл). Об'єднані органічні шари один раз екстрагували 795 (мас.) водним розчином Мансо»з (125мл) і п'ять разів порціями по бОмл води, а потім два рази порціями по 50мл 2595 (мас.) водного розчину Масі. Продукт сушили над Ма5ох (42г) та фільтрували крізь фільтрувальний папір
Мупанйтап Ме1. Розчинник відганяли за допомогою ротаційного випарювача з одержанням 160г жовтого сиропу, що відповідало 8095 виходу, розрахованому на основі даних протонного ЯМР, які показали наявність 8795 продукту, 895 ЕОАс, 495 небромованого аміду та 195 ОМЕ. Цей сироп розчиняли в МТВЕ (225мл) при температурі навколишнього середовища та охолоджували (до 157С). Додавали 85905 гексанів (400мл), при перемішуванні. Утворювались дві рідини, потім кристали, а потім суміш перетворювалася на тверду речовину. Тверду масу зішкрябували до воронки Бюхнера з фільтрувальним папером У/лайтап Мо1, ущільнювали і тричі промивали порціями по 100мл суміші МТВЕ:гексан 1:1 (по об'єму) з одержанням 312г сирого продукту, вага якого після сушки становила 127г, що відповідало виходу в 73905.
В. Одержання (з) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)ацетату. сн.
НМ о ме бот - гу 4 вир кат. піридин вана сі ----- с 0 Тв 0
СівНаСь зо,» се с.НнеМО, 1006 з49,14 з 103,12 СіеНітСІЕЗМО, СЕЗ 415,80
До круглодонної колби місткістю Зл з магнітною мішалкою і термометром для заміру температури в резервуарі в атмосфері азоту та на льодяній бані завантажували ОМЕ (365мл), піридин (ЗЗмл, 32,3г, 0О,41моль) та М-ацетаноламін (З4мл, 38,1г, 0,37моль). Суміш охолоджували до температури від 0"С до 5"С і на протязі 25 хвилин додавали розчин сирого (ж) 4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)-ацетилхлориду (139г, 0,37моль, в розрахунку на 10095 вихід на попередньому етапі) в ефірі (155мл), таким чином, щоб підтримувати температуру в резервуарі нижче 13"С. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 40 годин та розчиняли шляхом додавання води (850мл), а потім етилацетату (55Омл). Додавання води призводило до екзотермічного процесу, з підйомом температури від 247С до 3470.
Додавання етилацетату викликало падіння температури до 30"С. Шари розділяли і водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (11Омл). Об'єднані органічні шари два рази промивали порціями по 55мл води, а потім п'ять разів порціями по 55мл 2595 (мас.) водного розчину Масі. Продукт сушили над МдзЗОх (З0г) та фільтрували крізь фільтрувальний папір М/пайтап Ме1. Розчинник відганяли за допомогою ротаційного випарювача з одержанням 168г жовтої рідини, що відповідало 8695 виходу, розрахованому на основі даних протонного ЯМР, які показали наявність 7995 продукту, 990 ЕОАс, 8956 небромованого аміду та 495 ОМЕ.
Продукт кристалізували в хімічній склянці об'ємом 8З00мл шляхом розчинення в МТВЕ (200мл) при температурі навколишнього середовища, охолодження при -157С на протязі 1,4 години, додавання 8590 гексанів (200мл) та охолодження на протязі 1 години. Тверду масу зішкрябували до воронки Бюхнера з фільтрувальним папером УУпаїтап Ме1, ущільнювали і одноразово промивали 100мл суміші МТВЕ:гексани 171 (по об'єму) з одержанням 201г сирого продукту. Продукт сушили в потоку азота та розтирали з 8595 гексанами (700мл), використовуючи верхню мішалку. Одержаний матеріал фільтрували та сушили з одержанням 87г продукту. (9Чо 2,769" (с.-0,048 в метиловому спирті). (сЧо -2,716" (с.-0,049 в метиловому спирті). Одержані (ж) та (-енантіомери аналізували також методом ВЕРХ з використанням колонки К,К-
МупеїкоО-1 розміром 250х4 бмм, при температурі навколишнього середовища. Введені зразки являли собою аліквоти по 20Омкл розчинів зразків в етанолі з концентрацією 2мг/мл. Для елюювання колонки використовували ізопропанол:"гексан у співідношенні 60:40, при величині витрат 1мл/хв. Визначення здійснювали при 220нм. (4)Енантіомер елюював через 5,0-5,2хв., а (-)енантіомер - через 5,7-5,9 хвилин.
Приклад 7
Даний приклад стосується інгібування цитохрому Р4А50 2029 (СМР2С9) сполуками за даним винаходом.
Активність гідроксилювання толбутаміду (100мкМ ""С-толбутаміду; ТММ МАОРН) аналізували в пулі мікросом печінки людини (0,бмг білку/мл) на протязі 60 хвилин при 37"С, як з досліджуваними сполуками, так і без них. Досліджували рацемічну галофенову кислоту, (-зугалофенову кислоту та (ї)галофенову кислоту (в концентраціях від 0,25мМкМ до 40мкМ). Як показано на Ффіг.1, рацемічна галофенова кислота інгібувала ососередковану СУР2С9 активність гідроксилювання толбутаміду в мікросомах печінки людини з видимою ІКзо в 0,45мкМ. Спостерігалися істотні відмінності в здатності енантіомерів галофенової кислоти інгібувати СУР2С9. (х)Галофенова кислота мала видиму ІКзоо в 0,22мкМ, в той час, як (-Угалофенова кислота здійснювала майже в 20 разів меншу дію, з видимою ІКохо в З,бмкМ.
Приклад 8
Даний приклад стосується залежності процесу зниження вмісту глюкози від часу для сполук за даним винаходом.
А. Матеріал та методи
Самців мишей у віці 9-10 тижнів, лінії С57ВІ /6У ор/о0б, придбали в Тпе ЧУаскзоп І арогаїогу (Ваг Нагброг,
МЕ, ОБА). Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах, по 4-5 мишей на клітину, при температурі 22"С і відносній вологості в 5095, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою ай Ірішт (за бажанням). Перед початком експерименту у кожної тварини брали кров з хвостової вени. Використовували мишей, у яких вміст глюкози в плазмі крові (без голодування) становив від 300 до 500мг/дл. Для кожного варіанту використовували групу мишей з 10 особин, які були розподілені по групах таким чином, щоб середні рівні глюкози на початку дослідження були еквівалентними в кожній групі.
Мишам одноразово вводили перорально через шлунковий зонд одно з наведених нижче: носій, рацемічний галофенат (250мг/кг), (-галофенат (250мг/кг) або (я)галофенат (250мг/кг). Всі сполуки вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (06.) диметилсульфоксиду (0М50О), 195 (об.) твіну 80 та 2,795 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 10мл/кг. Зразки крові брали через 1,5; 3; 4,5; 6; 7,5; 9 та 24 години після введення дози і аналізували їх на вміст глюкози. Концентрації глюкози в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою глюкозооксидазного методу (Зідта Спетіса! Со., БІ. І оці5, МО,
ЗА). Значущість відмінності між групами (порівняння між групами, які одержували ліки та носій, або між групами, які одержували різні варіанти ліків) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Як показано на Фіг.2, рацемічний галофенат істотно знижував концентрації глюкози в плазмі крові в більшості точок часу, з піком активності в точці 9 годин. (-Галофенат продемонстрував зниження концентрації глюкози в плазмі крові вже через 1,5 години і досяг піку активності в точці З години.
Концентрації глюкози в плазмі крові залишалися низькими аж до 24 годин. (ї)Галофенат не продемонстрував істотної активності до 4,5 годин, а пік його активності був в точці 7,5 годин. Після цього концентрація глюкози в плазмі крові почала відновлюватись, спостерігались значущі відмінності між (-) та (8 енантіомерами галофенату в точках часу З та 24 години. Активність (-зугалофенату наступала швидше та зберігалась на протязі більш тривалого часу.
Приклад 9
Даний приклад стосується активності сполук за даним винаходом у відношенні зниження вмісту глюкози.
А. Матеріали та методи
Самців мишей у віці 8-9 тижнів, лінії С57ВІ /6У ор/о0р, придбали в Тпе даскзоп І арогайфюгу (Ваг Нагброг,
МЕ, ОБА). Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах, по 4-5 мишей на клітину, при температурі 22"С і відносній вологості в 5095, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою ай Ірішт (за бажанням). Перед початком експерименту у кожної тварини брали кров з хвостової вени. Використовували мишей, у яких вміст глюкози в плазмі крові (без голодування) становив від 300 до 500мг/дл. Для кожного варіанту використовували групу мишей з 10 особин, які були розподілені по групах таким чином, щоб середні рівні глюкози на початку дослідження були еквівалентними в кожній групі.
Мишам один раз на день, на протязі 5 днів вводили перорально через шлунковий зонд одно з наведених нижче: носій, рацемічний галофенат (250мг/кг), (-галофенат (125 та 250мг/кг) або (югалофенат (125 та 250мг/кг). Рацемічний галофенат вводили в 2,795 (мас./о0б.) целюлози, а обідва енантіомери - (-) та (ю енантіомери - вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (06.) диметилсульфоксиду (ОМ5О), 190 (об.) твіну 80 та 2,795 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 1Омл/кг. Зразки крові брали через 3; 6; 27; 30 та 120 годин після введення першої дози та аналізували їх на вміст глюкози та інсуліну. Тварини голодували на протязі ночі (14 годин) перед взяттям зразків, який здійснювався через 120 годин. Концентрації глюкози в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою глюкозооксидазного методу (Зідта СПпетіса! Со., 5ї. Гоці5, МО, ИОЗА). Концентрації інсуліну в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою набору для визначення вмісту інсуліну у гризунів Каї Іпзціїп КІА Кії з Гіпсо
Кезеагсп іпс. (5І. Спапез, МО, О5А). Значущість відмінності між групами (при порівнянні між групами, які одержували ліки та одержували носій) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Як показано на фіг.3, (-угалофенат істотно знижував концентрації глюкози в плазмі крові в точках часу 6, 27 та 30 годин. (-Галофенат в обох дозах істотно знижував концентрації глюкози в плазмі крові в точках часу 6, 27 та 30 годин. Висока доза (250мг/кг) була активною також і в точці З години. (х)Галофенат в дозі 125мг/кг продемонстрував зниження концентрації глюкози в плазмі крові в точках часу 6 та 27 годин, в той час, як в дозі 250мг/кг знижені концентрації глюкози в плазмі крові спостерігалися в точках часу 3, 6, 27 та
ЗО годин. Рівні вмісту інсуліну в плазмі крові показані на Фіг.4. Рацемічний галофенат істотно знижував вміст інсуліну в точках 6 та 27 годин. Вміст інсуліну був значно зниженим в групі з введенням (-)галофенату в точці 27 годин при обох застосовуваних дозах, і був істотно зниженим в точці 30 годин у тварин, які одержували 250мг/кг/день. (ї)Галофенат істотно знижував вміст інсуліну в точках 27 та 30 годин при обох застосовуваних дозах. При дозі 125мг/кг/день істотне зниження спостерігалося також через б годин. Після голодування на протязі ночі (в точці часу 120 годин) на всіх варіантах спостерігалися істотно знижені концентрації глюкози в плазмі крові (Фіг.5). Вміст інсуліну був істотно зменшеним у всіх групах, які одержували галофенат, за винятком групи, яка одержувала (ї)галофенат в дозі 125мг/кг/день (Ффіг.б).
Приклад 10
Даний приклад стосується покращення показників резистентності до інсуліну з послабленою толерантністю до глюкози для сполук за даним винаходом.
А. Матеріли та методи
Самців щурів у віці 8-9 тижнів, лінії 2исКег Та/Ла (Спагіе5 Кімег), розмістили в стандартних лабораторних умовах (по 2-3 щури на клітину), при температурі 22"С і відносній вологості в 5095, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою ай Ірйшт. Перед початком експерименту щурів розділили на 6 груп по масі тіла. Група для кожного варіанту експерименту складалася з 8 щурів. Щурам одноразово вводили перорально через шлунковий зонд одно з наведених нижче: носій, рацемічний галофенат (100мг/кг), (-галофенат (50 або 100мг/кг) або (ї)галофенат (50 або 100мг/кг). Всі сполуки вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (06.) диметилсульфоксиду (ОМ50О), 195 (об.) твіну 80 та 2,796 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 1Омл/кг. Всі щури одержували контрольне пероральне введення глюкози (1,9г/кг)у через 5,5 годин після введення сполуки та через 4 години після відміни їжі. Зразки крові брали через 0; 15; 30; 60, 90, 120 та 180 хвилин після контрольного введення глюкози та аналізували їх на вміст глюкози. Групи, які одержували носій, (-зугалофенат (5Омг/кг) або (я)галофенат (50мг/кг), піддавали контрольному введенню інсуліну після щоденного введення через шлунковий зонд відповідних сполук, яке тривало на протязі 5 днів. На 5-й день щурам внутрішньовенно вводили інсулін (0,75ЄЕ/кг) через 5,5 годин після останньої дози сполуки та через 4 години після відміни видачі їжі. Зразки крові брали через 3, 6, 9, 12, 15 та 18 хвилин після ін'єкції інсуліну та аналізували їх на вміст глюкози в плазмі. Концентрації глюкози в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою глюкозооксидазного методу (Зідта Спетіса! Со., БІ. Гоці5, МО, ОСОБА). Значущість відмінності між групами (при порівнянні між групами, які одержували ліки та одержували носій, або між групами, які одержували різні варіанти ліків) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Як показано на Ффіг.7А, щури лінії 2исКег Тайу з послабленою толерантністю до глюкози мали знижені рівні вмісту глюкози в плазмі крові після контрольного введення глюкози слідом за введенням галофенату.
Найбільш ефективним для зниження вмісту глюкози був (-зугалофенат, і його ефект зберігався більш тривалий час, порівняно з рацематом або (кКенантіомером. Ффіг.7В показує площину прирісту під кривою (АОС) для груп всіх варіантів експерименту. Тварини, які одержували (-)галофенат, продемонстрували істотне зменшення площини, яка характеризує вміст глюкози, порівняно з контрольними тваринами, що одержували носій. Хоча АОС була зменшеною також в групах, що одержували рацемат або (ж)галофенат, та їх ефект був не настільки великий, як у щурів, що одержували (-)галофенат, і відмінності, що спостерігалися, були статистично незначущими.
Зміни в чутливості до інсуліну вимірювали шляхом відслідковування падіння вмісту глюкози після внутрішньовенного введення інсуліну. Нахил кривої є прямою вказівкою на чутливість до інсуліну у піддослідних тварин. Як показано на Фіг.8, чутливість до інсуліну була істотно підвищена через 5 днів після лікування (-зугалофенатом, порівняно з контрольними тваринами, які одержували носій (р«0,01), і з тваринами, які одержували (ж)галофенат (р«е0,05). Лікування (ї)галофенатом не здійснювало великого впливу на чутливість до інсуліну, яка не мала значущих відмінностей від цього показника у контрольних тварин, що одержували носій (р-0,083). Лікування (-зугалофенатом істотно зменшило резистентність до інсуліну у щурів лінії 2исКкег Тайу, яка являє собою прийнятну модель послабленої толерантності до глюкози та резистентності до інсуліну.
Приклад 11
Даний приклад стосується активності сполук за даним винаходом у відношенні зниження вмісту ліпідів.
А. Матеріли та методи
Самців щурів лінії 2исКег діареїйіс тачу (20) одержали в ОМІ І арогаюгіе5 (Іпаіапороїї5, ІМ) у віці 9 тижнів. Щурам щоденно перорально через шлунковий зонд вводили носій або енантіомери галофенату, починаючи з віку 74 днів. Вихідні зразки крові одержували за один день до введення сполук, а потім в певні моменти часу, вказані в схемі експерименту. Кров аналізували на вміст в плазмі тригліцеридів та холестерину за допомогою стандартних методів.
В. Результати
В експерименті І тварини одержували дозу 25мг/кг/день. Як показано на Ффіг.9А та 98, значне зниження вмісту в плазмі холестерину було відзначено лише у тварин, які одержували (-)галофенат, після 7 та 13 днів лікування. В експерименті І тварини у віці 107 днів одержували щоденні дози по 12,5мг/кг/ день або 37,5мг/кг/день (-) та (ю)енантіомерів галофенату. Як показано на Фіг.1О0А та Фіг.10В, вміст в плазмі холестерину був істотно нижчим у варіанті з високою дозою після 7 днів, але не після 14 днів лікування (ягалофенатом. На протилежність цьому, для (-)галофенату в низькій дозі спостерігалося істотне зниження вмісту холестерину після 7 днів. При високій дозі спостерігалося значно більше зниження вмісту в плазмі холестерину, як після 7, так і після 14 днів лікування. Як показано на Фіг.11А та Фіг.11В, значне зниження вмісту в плазмі тригліцеридів також спостерігали через 7 днів після лікування високою дозою, особливо у тварин, які одержували (-)зенантіомер галофенату.
Приклад 12
Цей приклад стосується активності аналогів (5)галофенату та аналогів (-угалофенату у відношенні зниження вмісту глюкози.
А. Матеріали та методи
Самців мишей у віці 8-9 тижнів, лінії С57ВІ /6У ор/о0р, придбали в Тпе даскзоп І арогайїогу (Ваг Нагброг,
МЕ, ОБА). Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах (по 4-5 мишей на клітину), при температурі 2253"С і відносній вологості в 50520 905, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою ай Іірішт. Перед початком експерименту у кожної тварини брали кров з хвостової вени.
Використовували мишей, у яких вміст глюкози в плазмі крові (без голодування) становив від 200 до 50Омг/дл. Для кожного варіанту використовували групу мишей з 8-10 особин, які були розподілені по групах таким чином, щоб середні рівні глюкози на початку дослідження були еквівалентними в кожній групі. Мишам один раз на день на протязі 1-3 днів вводили перорально через шлунковий зонд одно з наведених нижче: носій, (-угалофенову кислоту, (5) аналог 14, 29, 33, 34, 35, 36, 37 або 38 в дозі 125мг/кг, або (-) аналог 29, 36, 37 або 38 в дозі 15О0мг/кг. Сполуки вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (об.) диметилсульфоксиду (ОМ5О), 190 (об.) твіну 80 та 0,995 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 1Омл/кг. Зразки крові брали через 6 годин після введення дози і аналізували їх на вміст глюкози в плазмі. Поглинання їжі та масу тіла вимірювали щоденно. Концентрації глюкози в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою глюкозооксидазного методу (Зідта СПпетіса! Со., 5. І оці5, МО, БА).
Значущість відмінності між групами (порівняння між групами, які одержували ліки та носій) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Як показано в таблиці 2, сполуки оцінювали в 5 різних експериментах. Одноразова доза (-зугалофенової кислоти істотно знижувала концентрацію глюкози в плазмі крові через б годин. Аналог 14 істотно знижував концентрацію глюкози в плазмі крові через 6, 30 та 54 години. Аналог 33 істотно знижував концентрацію глюкози в плазмі крові через б та 54 години. Аналоги 29 та 38 істотно знижували концентрацію глюкози в плазмі крові через б, 30 та 54 години. Аналоги 35 та 36 істотно знижували концентрацію глюкози в плазмі крові через ЗО та 54 години. Аналог 37 істотно знижував концентрацію глюкози в плазмі крові через 54 години. Одноразова доза (-)аналогів 29, 36, 37 та 38 істотно знижувала концентрацію глюкози в плазмі крові через 6 годин. Варіанти введення різних сполук не впливали на споживання їжі тваринами і на масу їх тіла. о оз х о
СХ
Формула ІІ
Таблиця 1
Аналоги (5) та (-)угалофенату. Сполуки описані з посиланням на формулу ІЇ
Таблиця 2
Активність зниження вмісту глюкози аналогами (хх) галофенату та (-угалофенату
Попередня
Глюкоза Глюкоза Значення Р| глюкоза Значення РІ глюкоза Значення р. (мг/дл) (мг/дл) (в порівнянні (мг/дл) (в порівнянні (мг/дл) (в порівнянні з носієм з носієм з носієм
Носій | зізажїі8 | 3032198 | |немаєданих| |немаєданих,//:/-СЗ"у(Г (УГалофенова шделота равити | івзвните| ооо немосданию немаєданої нини я я я ПО ПОЛЯ ПОЛО ПО
Носій (|360,2127,8|405,8:325,8| | 356,03276 | | 38614206 нини а я я ПО ПОЛЯ ПОП ПО
Носій (|291,6218,5|363,05251| | 340,05300 | | 351,53238| К нини І Я І ПНЯ ПО ПОЛ ПО
Носій |з87и14,3|371,5х242| | 32623225 | | 37405379| мКи нн а и я ПНЯ ПО ПО ПО
Носій (32962161 361,83232| | 346б,5246 | |за | -: нини а я я ПНЯ ПОЯ ПО ОО
Носій /|373,0513,6|405,8433,7| |немаєданих| |немаєданих,//:/К.-С (ОАналог3б )|373,2215,5|281,1518,2| 0,0019 )|немаєданих| |немаєданих| /-:/Н..-"
ОАналог37 |3734161|271,7522,5| 0,0018 )|немаєданих| |немаєданихЇ/-:/У-/СУ/(СО
ОАналог38 )|3734161|251,2523,6| 0,0007 )|немаєданих| |немаєданихЇ/-:/НУ.-:ГЗу"С
ОАналог29 |372,24171| 333,5416,1| 0,0353 )|немаєданих| |немаєданих| -:-:Зу0
Приклад 13
Цей приклад стосується порівняння між активністю (-)галофенату та (х)галофенату.
А. Матеріали та методи
Самців щурів у віці 8-9 тижнів лінії 2ОЕ придбали в фірмі Сепеїїс Моде!5, Іпс. (Іпаіапороїї5, ІМ). Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах (по З щури на клітину), при температурі 2253"С і відносній вологості в 5052090, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою ай Ірішт.
Перед початком експерименту у кожної тварини брали кров з хвостової вени. Використовували щурів, у яких вміст глюкози в плазмі крові після 4-годинного голодування становив від 200 до 500мг/дл. Для кожного варіанту використовували групу щурів з 8-10 особин, які були розподілені по групах таким чином, щоб середні рівні глюкози на початку дослідження були еквівалентними в кожній групі. Щурам один раз на день на протязі З днів вводили перорально через шлунковий зонд одне з наведених нижче: носій, (-угалофенат або (ї)галофенат в дозі 5Омг/кг. Сполуки вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 5905 (об.) диметилсульфоксиду (ОМ5О), 190 (об.) твіну 80 та 0,995 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 5мл/кг. Зразки крові брали через 5 годин після введення дози на 2-й та 3-й дні. Концентрації глюкози в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою глюкозооксидазного методу (Зідта
Спетіса! Со., 5ї. Гоці5, МО, БА). Значущість відмінності між групами (порівняння між групами, які одержували ліки та носій) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Пероральне введення (-)галофенату в дозі 50мг/кг істотно знижувало концентрацію глюкози в плазмі крові, в той час, як введення (ї)галофенату в тих самих дозах не призводило до зниження концентрацій глюкози в плазмі крові, в порівнянні з тваринами, які одержували носій (Ффіг.12).
Приклад 14
Цей приклад стосується фармакокінетичного дослідження (х)галофенату та (-зугалофенату.
А. Матеріали та методи
Самців щурів масою 225-250г, лінії ХО, придбали в Спагіез Кімег. Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах (по З щури на клітину), при температурі 22ж23"С і відносній вологості в 5052095, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна та напуванні водою аа Ірішт. До лівої сонної артерії вміщували катетер під знеболюванням за допомогою пентобарбіталу натрію /(5О0мг/кг, внутрішньочеревинно), після чого тваринам дали відновитися на протязі 2 днів перед початком експерименту. Одноразову дозу (ж)галофенату або (-угалофенату (50мг/кг)у вводили перорально через шлунковий зонд. Сполуки вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (06.) диметилсульфоксиду (0ОМ509), 195 (06.) твіну 80 та 0,995 (мас./о0б.) метилцелюлози. Об'єм шлункового зонду становив 5мл/кг.
Зразки крові брали через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 та 120 годин після введення дози. Зразки плазми аналізували на вміст кожної енантіомерної кислоти ((-угалофенової кислоти та (яї)галофенової кислоти) за допомогою хірально-специфічного аналізу ВЕРХ, оскільки складні ефіри є проліками, призначеними для перетворення іп мімо на їх відповідні енантіомерні кислоти.
В. Результати
Після перорального введення (жх)галофенату, як (-угалофенову кислоту, так і (югалофенову кислоту виявили в зразках плазми. Як показано в таблиці 3, з'ясувалося, що ці дві енантіомерних кислоти мають різні диспозіційні профілі. Елімінація (-зугалофенової кислоти відбувалася набагато повільніше, ніж (югалофенової кислоти. Внаслідок цього АОС для (-)галофенової кислоти була істотно більша, ніж АОС для (ягалофенової кислоти, а саме, 4708,0 проти 758,О0мкг/год/мл, а період напіврозпаду становив 46,8 годин, проти 14,3 годин.
Після перорального введення (-зугалофенату диспозиційний профіль (-зугалофенової кислоти був в основному ідентичний введенню (ж)галофенату, оскільки період напіврозпаду був однаковим (таблиця 3).
Значення Стах та АШС (-)галофенової кислоти були пропорційно вище просто із-зі більш високої кількості введеного (-)галофенату (таблиця 3). (5Галофенову кислоту також було виявлено в плазмі крові, але її концентрації були набагато нижчие, ніж (-зугалофенової кислоти. Вважають, що (югалофенова кислота утворилася іп мімо, оскільки період напіврозпаду (Т1/2) для обох кислот був однаковий.
Ці результати підтверджують, що використання (-згалофенату є більш бажаним, оскільки АОС (- )галофенової кислоти істотно більше, ніж АОС (ж)галофенової кислоти.
Таблиця З
Фармакокінетичний аналіз (-)угалофенату, (-енантіомеру) та (4)галофенату (кенантіомер
Енантомер./////:/ | 7/1 Їх 11111111
Ттах(одиї)ї | 77782 | 7612 | 12 | 7777/7677
Таблиця 4
Концентрації в плазмі кровх (-зугалофенової кислоти та (ж) алофенової кислоти після одноразової, дози (-угалофенату
Час (годин) 0 | во | ви | ви | вої | во | во 6 | 12853 | 56,5 2 | 7163 | 296 | вої | 1.73 ( 7.8 .| 1282 | 750 2 | 71278 | 258 | вої | 206 96 | зи | МА | 256 | во | МА | во 5
Скорочення: ВОЇ. - Нижче за кількість, яка може бути визначена («1 ,00мг/мл); М/А - Немає зразка.
Приклад 15
Цей приклад стосується профілактики розвитку діабету та лікування гіпертригліцеридемії за допомогою (-угалофенату.
А. Матеріали та методи
Самців мишей лінії С57ВІ /6У ар/др у віці 4 тижні придбали в Тпе Часкзоп І арогафогу (Ваг Нагрог, МЕ,
ЗА). Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах (по 5 мишей на клітину), при температурі 22370 і відносній вологості в 50220905, і утримували при годуванні порошковим кормом Пуріна для гризунів (Ж8640) та напуванні водою ай ІПрішт. Перед початком експерименту у кожної тварини брали кров з хвостової вени для визначення вмісту глюкози, інсуліну і тригліцеридів в плазмі крові. Мишей розподіляли по групах таким чином, щоб середні показники вмісту глюкози та маси тіла на початку дослідження були еквівалентними в кожній групі. Контрольну групу (20 мишей) годували порошковим кормом, змішаним з 595 сахарози, а досліджувану групу (20 мишей) годували порошковим кормом, змішаним з 595 сахарози та (- )галофенатом. Кількість (-угалофенату в кормі постійно коригували у відповідності з масою тіла тварини та споживанням нею їжі, щоб досягти одержання заданої дози в 150мг/кг/день. Зразки крові брали у 8-10 годин ранку 1 раз на тиждень на протязі 9 тижнів, в умовах без голодування. Споживання їжі та масу тіла вимірювали кожні 1-3 дні. Концентрації глюкози і тригліцеридів в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою наборів фірми Зідта Спетіса! Со. (Ме315 та Ме339, 51. І оці, МО, О5А). Концентрації інсуліну в плазмі крові визначали за допомогою набору для аналізів КІА з І іпсо Кезеагсп Іпс. (51. Спапевз). Значущість відмінності між групами (порівняння між групами, які одержували ліки та носій) оцінювали за допомогою непарного І-критерію Стьюдента.
В. Результати
Миші лінії С57ВІ /6 ар/лаь у віці 4 тижні знаходилися в переддіабетичному стані. Концентрації глюкози в плазмі їх крові нормальні, але концентрації інсуліну в плазмі значно підвищені. Як показано на фіг.13, концентрації глюкози в плазмі крові в обох групах були нормальними на початку експерименту. Після природного циклу розвитку діабету рівні вмісту глюкози в плазмі в контрольній групі підвищувалися по мірі старіння тварин, в той час, як збільшення вмісту глюкози в плазмі крові тварин, які одержували (- )галофенат, було попереджено або значно сповільнено. Як показано на Фіг.15, приблизно у 3095 мишей групи, яка одержувала (-)галофенат, діабет не розвивався, якщо діабет визначати як рівні вмісту глюкози в плазмі крові »250мг/дл. З іншого боку, ні одна з мишей контрольної групи не була не хворою на діабет до віку 10 тижнів. Згідно даних вивчення вмісту глюкози в плазмі, вміст інсуліну в плазмі крові контрольної групи прогресивно зменшувався, що вказує на послаблення здатності підшлункової залози секретувати інсулін. Лікування (-)Угалофенатом підтримувало концентрацію інсуліну в плазмі, що вказує на попередження послаблення функції підшлункової залози (Фіг.14).
Фіг.16 показує зміни у вмісті тригліцеридів в плазмі крові мишей лінії С57ВІ /6) ар/ав в залежності від їх віку. Введення (-)Угалофенату призвело до припинення збільшення концентрації тригліцеридів в плазмі під час експерименту.
Приклад 16 в цьому прикладі описано одержання (-) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(3- трифторметилфенокси)ацетату ((-угалофенату). сн в
Ге! 1. Тіонілхпорид о -О о с -------- .- С
З. М-Ацетилетаноламін Вг 4-Хлорфенілоцтову кислоту з'єднували з 1,2-дихлоретаном та одержаний розчин нагрівали до 457С. До реакційної суміші додавали тіонілхлорид, та одержану суміш нагрівали при 60"С на протязі 18 годин.
Реакційній суміші давали охолонути при кімнатній температурі, а потім повільно додавали її до розчину М- ацетилетаноламіну в дихлорметані. Після перемішування на протязі ЗО хвилин реакцію гасили водним розчином карбонату калію та тіосульфату натрію. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом магнію та фільтрували. Після видалення носія, яке проводили за допомогою ротаційного випарювача, одержували М-ацетамідоетил-2-бром-(4-хлорфеніл)ацетат у вигляді олії. сн Сн; н- о ря
ЧИЯ о 1. КОН ЛІРА «-(7У07 - нн 2. Повне сі
В розчинення о
СЕЗ
До розчину гідроксиду калію в ізопропанолі додавали З-гідроксибензотрифторид. До розчину ізопропанолу/феноксиду додавали М-ацетиламіноетил-2-бром-(4-хлорфеніл)ацетат в ізопропанолі та перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин. Ізопропанол видаляли шляхом вакуум- фільтрації, а одержану в'язку масу розчиняли в етилацетаті, двічі промивали водою та один раз - розсілом.
Після сушки над сульфатом магнію та фільтрації розчинник видаляли та одержували сирий продукт у вигляді олії. Сирий продукт розчиняли в гарячій суміші гексан/толуол (1:1, об.) та охолоджували до температури між 0"С та 10"С, щоб кристалізувати продукт. Осад на фільтрі промивали сумішшю гексан/голуол (11, об.), а потім сушили в умовах вакууму при 50"С. Виділену тверду речовину розчиняли в гарячому розчині ізопропанолу в гексані (1:6, об.). Після охолодження утворювався чистий рацемічний 2- ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(З-трифторметилфенокси)ацетат у вигляді кристалічної твердої речовини. Цю тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, осад на фільтрі промивали гарячим розчином ізопропанолу в гексані (1:6, об.) та сушили в умовах вакууму при 5070.
Рацемічну сполуку розчиняли в розчині, який містив 2090 ізопропанолу (ІРА) та 8095 гексану, в концентрації 2,59омас. Одержаний розчин пропускали крізь колонку УУпеікК-ОВ,А Спіга! Єгайопагу РНпазе (С5Р) в безперервному режимі до тих пір, поки не видалили 29895 "ее" екстракту. Розчинник випарювали з екстракту при зниженому тиску, одержуючи в результаті (-) 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(3- трифторметилфенокси)ацетат. (Повторне розчинення імітованого рухомого шару було проведено фірмою Опімегза! Рпагт Тесппоіодіе5
І С з 70 Ріадзпір Огіме, Мопйп Апдомег, МА 01845).
Приклад 17
Даний приклад стосується зниження вмісту сечової кислоти в плазмі крові шляхом введення (- )галофенату.
А. Матеріали та методи
Самців щурів лінії ЗО масою 275-300г, придбали в Спаге5 Кімег. Тварин розмістили в стандартних лабораторних умовах (по З щури на клітину), при температурі 2253"С і відносній вологості в 5052090, і утримували при годуванні кормом для гризунів Пуріна (29640) та напуванні водою ай Ірішт (за бажанням).
Щоб досягти гіперурикемічного стану, тварин утримували на дієті, що включала 2,595мас. оксонової кислоти (бБідта Спетіса! Со., 5. Гоціз, МО, ОСОБА) на протязі всього експерименту. Оксонова кислота підвищує концентрацію в плазмі крові сечової кислоти за рахунок інгібування урикази. Через З дні перебування на цій дієті щурів проаналізували на вміст в плазмі сечової кислоти, і тварин, які мали надмірні концентрації сечової кислоти в плазмі, виключили з експерименту. Щурів розподілили на три групи таким чином, щоб середні концентрації сечової кислоти в кожній групі були еквівалентними. Щурам перорально, через шлунковий зонд вводили один раз на день на протязі З днів одне з наведеного нижче: носій, (-зугалофенат або (юк)галофенат, в дозі 50мг/кг. На четвертий день відповідні щури одержували (-)галофенат або (ягалофенат в дозі 11Омг/кг, і всі щури одержували внутрішньочеревинну ін'єкцію оксонової кислоти (25О0мг/кг) через 4 години після перорального введення ліків через шлунковий зонд. (-)Галофенат та (югалофенат вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 595 (06.) диметилсульфоксиду (ОМ50О), 190 (об.) твіну 80 та 0,995 (мас./об.) метилцелюлози. Оксонову кислоту вводили в рідкій лікарській формі, яка містила 0,995 (мас./об.) метилцелюлози. Об'єми шлункового зонду та ін'єкції становили по 5мл/кг. Зразки крові брали через б годин після перорального введення дози через шлунковий зонд, на 4-й день.
Концентрації сечової кислоти в плазмі крові визначали колориметрично за допомогою реагенту Іпйїпйу Огіс
Асій Кеадепі фірми бЗідта СПпетіса! Со. (5ї. Гоці5, МО, ОА). Значущість відмінності між групами (порівняння між групами, які одержували ліки та одержували носій) оцінювали за допомогою непарного 1- критерію Стьюдента.
В. Результати
Як показано на Ффіг.17, пероральне введення (-)галофенату істотно знижувало концентрації сечової кислоти в плазмі крові. (-)Галофенат також знижував концентрації сечової кислоти в плазмі крові, але це зниження було статистично незначущим.
Приклад 18
Цей приклад стосується інгібування ізоформ цитохрому Р450 сполуками за даним винаходом.
А. Матеріали та методи
Для вивчення інгібуючого впливу досліджуваних сполук на ізоформи цитохрому Р450 1А2, 2Аб, 239, 20219, 206, 2Е1 та ЗА4 використовували наступні пробні субстрати: 100мкМ фенацетин (СУР1ТА2), 1мМкМ кумарин (СЖМР2АбЄ), 150мМмкМ толбутамід (СУР2С9), 50мкМ 5-мефенітоїн, (СМР2С19), 16бмкМ декстрометорфан (СХУР2Об), 50мкМ хлорзоказон (СУР2ЕТ) та в80мкМ тестостерон (СУРЗА4). Активність кожної з ізоформ визначали на печінкових мікросомах людини в присутності та за відсутності досліджуваної сполуки.
Крім особливо обумовлених випадків, інкубацію здійснювали при температурі 3770. Кількість повторювань становила М-3 для всіх варіантів експерименту і для позитивних контролів, та М-6б для контролів, в яких використовували лише носій. (-Галофенову кислоту (молекулярна маса - 330) готували при кімнатній температурі у вигляді маткових розчинів 1000Х в метанолі, потім розбавляли трис-буфером, щоб одержати наступні кінцеві концентрації: 0,33; 1,0; 3,3; 10 та 33,3мМкМ, які в кожному випадку містили 0,190 метанолу. Контроль з носієм (МС) який складався з мікросом та субстрату в трис-буфері, що містив 0,190 метанолу, без досліджуваних сполук, включали у всі експериментальні групи. Суміші для позитивних контролів (РС) готували з використанням наступних відомих інгібіторів СМРА50: 5мкМ фурафілін (СМР1А2), 250мкМ транілципромін (СУР2Аб), 50МмкМ сульфафеназол (СУР2С9), 10мкМ омепразол (СУР2С19), 1мкМ хінідин (СУР2О6), 100мкМ 4-метилпіразол (СУР2Е!Т1) та 5мкМ кетоконазол (СУРЗА4). Контроль хроматографічної інтерференції (СІС) був включений для вивчення можливої хроматографічної інтерференції, викликаної досліджуваним зразком та його метаболітами. Досліджуваний зразок (в концентрації 33,3мкг/мл) інкубували з 1Х мікросомального білку, 1Х МЕ5 та 10мкл відповідної органічної речовини на протязі відповідного періоду часу, як описано нижче.
В цьому дослідженні використовували стабільні заморожені партії пулів дорослих чоловічих та жіночих печінкових мікросом, одержаних шляхом диференційного центрифугування (|див., наприклад, Сцепдегісп,
Р.Р. (1989). Апаїузіз апа спагасіегігайноп ої епгутевзв. Іп: Рііпсірієз апа Мейоз ої Тохісоіоду (А.М. Науеєв, Еда.), 777-813. Камеп Ргевз5, Мем Могк)). Суміші для інкубування готували в трис-буфері, що містив мікросомальний білок (1мг/мл), кожну концентрацію пробних субстратів (у вигляді маткових розчинів 100Х) та досліджуваний зразок (в кожній концентрації) або РС, відповідний до кожної ізоформи. Після попередньої інкубації на протязі 5 хвилин при температурі 37"С, додавали МЕ5 (регенеруючі системи МАОРН), щоб ініціювати реакції, та зразки інкубували при 37"С на протязі наступних проміжків часу: 30 хвилин для фенацетину (СУР1ТА2), 20 хвилин для кумарину (СУР2Аб), 40 хвилин для толбутаміду (СУР2С9), 30 хвилин для З-мефенітоїну (СМР2С19), 15 хвилин для декстрометорфану (СУР2О6б), 20 хвилин для хлорзоказону (СУР2ЕЇ) та 10 хвилин для тестостерону (СУРЗА4). Реакції інкубації закінчували у відповідний час шляхом додавання рівного об'єму метанолу, за винятком інкубації з 5-мефенітоїном, яку закінчували шляхом додавання 100мкМ перхлорної кислоти. Всі субстрати оцінювали для їх відповідних концентрацій Кт, вказаних вище.
Після кожної інкубації визначали активність ізоформ Р450 шляхом вимірювання швидкості метаболізму для відповідних пробних субстратів. Для кожного пробного субстрату відслідковували наступні метаболіти: ацетамінофен для СМУРІА2, 7-гідроксикумарин для СУР2Аб, 4-гідрокситолбутамід для СУР2С9, 4- гідроксимефенітоїн для СУР2С19, декстрофан для СУР2Об, б-гідроксихлорзоказон для СУР2Е1 та бр- гідрокситестостерон для СУРЗА4. Активність аналізували за допомогою методу ВЕРХ (Іп Міго Тесппоїподіев,
Іпс., Вайітоге, МО).
Інгібування розраховували за допомогою наступного рівняння:
Відсоток інгібування - (контроль з носієм - дослідний варіантуконтроль з носієміх 100
Дані з відсотку інгібування для досліджуваних зразків представлені у вигляді таблиць. Для кожної концентрації досліджуваної сполуки розраховували показники описувальної статистики (середнє та стандартне відхилення), які потім представляли в таблицях, щоб проілюструвати величину інгібування.
Розраховували також значення ІКзо для досліджуваних сполук, використовуючи рівняння, що відповідає 4- параметровій кривій, в програмі зойтах 2.6.1.
Вимірювання часу, температури та концентрацій в цьому прикладі були приблизними.
В. Результати
Результати для кожної з 7 ізоформ цитохрому Р450, виражені у вигляді метаболічної активності та відсотку інгібування, представлені в таблицях 5-6. (-"Галофенова кислоти інгібувала продукування 4- гідрокситолбутаміду (СУР2СУ, ІКво-22мкМ, а також інгібувала продукування 4-гідроксимефенітоїну (СУР2С19) в дозах 10 та ЗЗмкМ. Інгібування інших ізоформ СУРА 50 не спостерігалося. Слід відзначити, що
ІКо для СУР2СУ9 в цьому експерименті була приблизно втричі більша, ніж в прикладі 7 (11мкМ проти
З,бмкМ). Цей результат, скоріше за все, пов'язаний, щонайменше частково, з використанням в прикладі 7 (- )галофенової кислоти більш низької чистоти (з більш низьким "ее").
Таблиця 5
Печінкова мікросомальна активність фенацетину (СУР1А2) та кумарину (СУР2Аб) в чоловічих та жіночих мікросомах людини, інкубованих з (-згалофеновою кислотою в дозах 0,33; 1,0; 3,3; 10 та 33,3мМкМ зразок (мкм) продукування АС г продукування 7-НС г (пмоль/мгбілкуна |. гб зання (пмоль/мгбілкуна |. (б вання хвилин інпоув хвилин У
Ме; 0,19 11822 (9) 32,051,4 (9)
ТААМ 250 МА МА 0,00520,00 100 11111110 711111 | 0 | забої | 2 11111111 1117333 |711111ляма | 7 | зано | 0 11111110 1771111лляма// | 7 | 77 ззио | з - 11111111 11333 | 777 лляма//// | -7 | зазої | ї по ПС ОО ТУ упо
Всі значення являють собою середнє ж стандартне відхилення для М-З зразків (МС: Мб).
Скорочення: Конц. - концентрація; АС - ацетамінофен, 7-НС - 7-гідроксикумарин, СІС - контроль хроматографічної інтерференції; МО - контроль - носій (0,1 96 метанолу); МА - не можна застосувати;
РО - фурафіллін; ТКАМ - транілципромін.
Таблиця 6
Печінкова мікросомальна активність толбутаміду (СМР2С9) та 5-мефенітохну (СМР2С19) в чоловічих та жіночих мікросомах людини, інкубованих з (-згалофеновою кислотою в дозах 0,33; 1,0; 3,3; 10 та 33,3мМкМ
Контроль/досліджуванийКонцентраціяї продукування А4-ОН о/ продукування 4-ОН МЕ о; зразок (мкм) ТВ (пмоль/мг білку на |. гів Ш (пмоль/мгбілкуна |. Гб й хвилину інгібування хвилину інгібування
Ме; 0,19 43,10 4 (9) 31,730,29 (9)
ЗЕ 50 вої. -100 МА МА 77777771 |11ло 7711 386305 | ло | зо1007 | 5 11111117 1111333 | 734202 | 21 | 269302 | 15 11111111111111171111о0 17111226 | 47 | 2433009 | 23 11111111 333 | лалюбг | 71 | ї8оз007 | 43 нин з ЕТ ЛЕ ЕТ
Всі значення являють собою середнє х стандартне відхилення для М-З зразків (МС: М-6).
Скорочення: Конц. - концентрація; 4-ОН ТВ - 4-гидрокситолбутамід; 4-ОН МЕ - 4-гідроксимефенітоїн,
СІС - контроль хроматографічної інтерференції; МО - контроль - носій (0,190 метанолу); МА - не можна застосувати; ОМР - омепразол; 5Е2 - сульфафеназол; ВО. - нижче за кількість, яка може бути визначена.
Таблиця 7
Печінкова мікросомальна активність декстрометорфану (СУР2О6) та хлорзоксазону (СУР2ЕЇ1) в чоловічих та жіночих мікросомах людини, інкубованих з (-Угалофеновою кислотою в дозах 0,33; 1,0; 3,3; 10 та 33, 3мМкМ
Контроль/досліджуванийКонцентраціяї продукування ОЕХ г продукування 6-ОН о/ зразок (мкм) (пмоль/мгбілкуна |. гб Ш С2Х (пмоль/мг білку наї, б Ш хвилину інгібування хвилину інгібування
Ме; 0,19 111256 0 24655 0
ОМ 1 вої. -100 МА МА ()галофенова кислота 33 | 1043 | 6 | 23994 ..-Г | З
Всі значення являють собою середнє ж стандартне відхилення для М-З зразків (МС: М-6).
Скорочення: Конц. - концентрація; ОЕХ - декстрофан; 6-ОН СХ - 4-гідроксихлорзоксазон, СІС - контроль хроматографічної інтерференції; МС - контроль - носій (0,195 метанолу); МА - не можна застосувати; 4-МР - 4-метилпіразон; ОМ - хінідин; ВОЇ. - нижче за кількість, яка може бути визначена.
Таблиця 8
Печінкова мікросомальна активність тестостерону (СУРЗА4) в чоловічих та жіночих мікросомах людини, інкубованих з (-згалофеновою кислотою в дозах 0,33; 1,0; 3,3; 10 та 33,3мМкМ сонтво ль а ваний Концентрація (мкМ) Декстрометорфан білку на хвилину сІС 33,3 0,00520,00 МА
Ме; 0,190 1843х9 0 32,4402 ()Галофенова кислота 1816212 1851514 10 181053 181954 181626
ІКво МА
Всі значення являють собою середнє ж стандартне відхилення для М-З зразків (МС: Мб).
Скорочення: Конц. - концентрація; 6Д-ОНТ - бр-гідрокситестостерон; СІС - контроль хроматографічної інтерференції; МС - контроль - носій (0,195 метанолу); МА - не можна застосувати; КТ2 - кетоконазол;
ВОЇ - нижче за кількість, яка може бути визначена.
Хоча даний винахід описаний вище в деталях з метою ясності його розуміння, але очевидно, що можуть використовуватися деякі його модифікації, які не виходять за межі обсягу формули винаходу, яка додається. Всі публікації та патентні документи, цитовані в даному описі, включені до нього як посилання у всій їх повноті для всіх цілей, в тій же мірі, якщо б кожен з них був вказаний окремо. че К Е й з онтттттнння вини й зона ' їх з " -врацемат те ша за ЕНАНТОМЕР
НЕ й Кх -а-(3) ЕНАНТОМЕР я | .
Ж - пікніків дет фо оо теетеснею оеетня стю пенні то анод
Ка тенет
КІ
Є я « її "нИ г ц
Кв з я - '
ОД х Осн сиди дікаднкаяналжиияо,
Гу - то 0 Мн
НИ ее й І ча. знання з х з 2 5. ї - ї
КОНЦЕНТРАЦІЯ ГАЛОФЕНОВОЇ КИСЛОТИ (МКМ)
Фік.1 я. носій
Я Рацемат
ТУ (-тЕНАНТЮМЕР, 250 мг/кг
Ж СТЕНАНТІОМЕР, 250 мкг во. !
З а 5 Шк. у о й
БЕ Мі ше
Е Ж ЗБО3 о
Фо "у ше що І м, я Б з00і ом " і що о ;
ШСЗ кі. г - й БО Кк Ї -
З в Я ниву, : І г 200 11353: і; нт і
Ж у ж 150 бо 3 в 95 12 15 48 21 24 7
ЧАС (ГОДИНІ
Як Од о986 В ПОРІВНЯНІВІ З (КЕНАНТОМЕРОМ те «0,05 В. ПОРІВНЯННІ З УЕНАНТОЮМЕРОМ
Фіг.2 жо ви З. ; х вах, що ! а Вт.
Їх ! | ев м КЗ і і. х зош Ж : Мо
ЖЕК Кн ші. ян й Ще
З КМ же А КК, В. шЕ КК шк В Вк. хе хо М а Ж КО КК ВО кв Кк КЕКВ
ЕТ как КкиЕМЕ м
Е з ки к вче
Гже щ ки ки ше Ж з ак Кг КК Км
Б в Фів ж КК В.
КК Кк Кк.
ОК Ж МІ В В
НОСІЙ РАЦЕМАТ СЕНДАНО 0 -ЗЖНАН- (ОЕНАНО (9ЧЕНАН- 250 МКГ ТОМЕР ТЮМЕР ТОМЕР ЛЮМЕР «вед зеБмйт БО мк 125 мг/ку 250 мкг
Фіг.З пох. щ1 5 ; ач,
Вих. 70 Ген за у ЦІ
ЕІ, ке ЗО я г - КВ- с іже ше ше ШО щ НІ те вика зеніхаеіе ні чив КО БВМК
Б ЕН КБ Б ВН В ши и 4
Р 005 фіг, 4 що Во г. 2 й 7 щи: - ше
ЕЕ У ЕВ БУ ІЙ
Но М 5 ОЗ о: Ухх ха ши ш ш ш щ щ. шини ши нини ши ш ш ш щ и ши шшиш ш шщ шщ щ щ. нини шиншшшш ев ще ще БЕ ВЕ вої зум
Фіг.5
Вік. » Б !
Ж ах
В 5 сх ше КХ 3541 ве , .
ШЕ
33 о.
ЕЕ і З В
Бе а З БЕЗ КЗ "Ов 23 В ще ан ш ш ще щі щі ши з ши ши 61 БЕ Б вк КУ 5
НОСІЙ РАЩЕМАТ (ЗБНАН. СЖНАН.О СОЕНАН /СБНЬН-
ТіомЕР ОТОМЕВО ПОМЕР О ТОМЕР 22005 Зжбк а50 мокро 195 мкг 250 мкг
Фіг.6
З тиф НОСІЙ. - шо РАЦЕМАТ
І. о ! заду. СЕНАНТІЮМЕР, БО мгікг
БА 001 «фе (УЄЕНАНТОМЕР, 103 мг/кг
Ге ре 2 их дн СЕНАНТЮМЕН, ВІ мік я 2501 г ; «ад СЗЕНАНТЮМЕР, 200 мік ши я
Ов Е зас т503 ее.
З бдвнес дет, 100: у, ОТОЙ «в«дох В порівнянні з носієм 5о й - 0 30 50 9 ї20 150 180 2
ЧАС, (ХВИЛИН)
Фіг ТА кри 0.05 впорівнянні з мосієм 12090 4 г 10000 - 8000 В в. 5 вою. . . - . . ві.
Е ло 5 3 КО КВ
ШЕ ШИ Ше В НН ВШ кишишиш ші шщ щі щ щ. носій зАцемих 7 ненянтоме Й І двнантюмее
Фіг.7 В Шо ї лише -0а - . ; - дм ї хх «. зм
Е 82 Ж сг -03 Кк а о Оп 5 З й ке КРИВОЇ « 00354003 та у 6 95 15 85 18 М
Фіг. 8
140 : ; посюченкння
І ра «рю 2 т трав св рай ро. ш ях зн вий оо тя пар се 00 та : птн шо- х - ко ш. т Ж -у -
ТК ощ З я в Во. М жи . шо Дня носій і Дек РАМАХ І; бог ІК ЕНАНТМЖР Її ж Ду- (-УЄНАНТЮМЕВ
БО
: - -1 7 73
ЧАС ІДНІВ) фіг. ЗА : .
З вч
ЕЕ . й Г2183 - я носій (СТЕНАНТЮМЕР (ТЕНАНТЮМЕР ш ЛЕ 40) ж б до
ЩЕ ШУ УКХ ї ей 5 я 5-0) х . рос
КЗ р. ще - ня я шЕ ж ож я ве о в Я ВО «ро 5 їх 120 . т-ї 3-4 т-ва 7-4 8-4
ЧАСІДНІВ;
Фіг. 98 - 200 неАдвнн пня
З 15 нт прин ж Е г щ ГУ "
Му - хпО А-Й КОНТРОЛЬ еВ 109-17-74. (у ЕНАННОМЕРІНИЗЬКАДОЇІ ОСТ щ мя ОЇ дея. (3ЕНАНТОМЕРЧВИСОКА ДОЗА) що | Зев- (З ЕНАНТЮМЕР. (НИЗЬКА ДОЗА)
Е Е Ї) веж С1ЕНАНТЮМЕР (ВИСОКА ДОЗА)
Ж во оду нн
Є па о га 14
ЧАС ДНІВ) «ріг, ЮА га
З бо во що о. ще И
Я пах реКОЖ и оОмех ші
Ба 40
З Г-Я в вд ! лк , , - 2) У, мист Де кжжм ПИТИ Я їх ши ши
БЕ ї де де сх - ші 0-40 ж ІА
Зв : « ут Ре
У : « ред
Яд 9 " а ве Н ще тай то 40 то зач т чай еВ ва ЧАС (ДНІВ)
Фіг. 108 що
І а ї
У що. уртткітонотнтн лет А
Коб ке
Кк в х і ен ї я, і щ ке т х В БА ле - в ЕО007 пос; -- кош и що ж
Еш В Аля контволь о ЕЕ В-0 (Є ЕНАНТЮМЕРІНИЗЬКА ДОЗА) «во
Я ві ЕНАНТЮМЕР (ВИСОКА ДОЗА) ж рі 2-0 (ЗМЕНАНТОМЕР (НИЗЬКА ДОЗАХ
Я СЗ1ЕНАНЛОМКР (ВИСОКА ДОЗА)
З о Е ча
ЧАС ДНІВ)
Фіг. ТА г: з005-
Си г са я в 100 ве во й оф ул й й уд
ЕЇ де а шо
Ек 00 а д ди
КЕ їй шодо х ефе ж п ши «00 ребв (8 г -300 о ве -400 : : ; та на 7 я т с Мо а
ЧАС ДНІВ;
Фіг. 118
- Ш деНьо
ДЕНЬ2
Е " й Й деНЬЗ
Е щи ХХ шщІ шщ що що. І й ХАН ря
ШІ шо
Щи ши що 5 й ШИ ШО носій СИАЛОФЕНАТ СНАЛОФЕНАХ
Фіг. 12 - во ня КОНТРОЛЬ
Е то - СИАЛОФЕНАТИВОМ/КІ х Бо : 500 шою тео 58 300
КЕ 200 ; :
БЕ мо 7 6 5 16 12 я
ВІК (ТИЖНІВ)
Фіг. 13 в! й КОНТРОЛЬ в щі | -- МІГАЛОФЕНКТ БО Мік
Ж Кз : и:
З З ї З
Е З т їв, | о ! що ' вік (тижнів) ій й " фік. 14 5 100 «в-ЖН
Е під СМАЛОФЕНАНВО Ме/КгУ б є Шк їв 2о бе 25 і 2 й 8 І: 18 "и 1
ВІК (ТИЖНІВ)
Фіг. 15
Зо - КОНТРОЛЬ т
В | над (ДТАЛОФЕНАТ БО МИКО
В Е ; . ва ю ; я У р-н
З пре до. ше С А сеї г о
Бж У З ж
Зв о 2 4 8 8 чо 32 за
ВІК (ТИЖНІВ)
Фіг. 16
Ге) х 5. зві що
Ве 15 щ ! ї5 ЩО а Моя із е я і
З г. не
ЗЕ бо Ви її носій (ЗАЛОФЕНАЄ 0 СОПАЛОФЕНАХ
Фіг: 17
UA2001129087A 1999-06-04 2000-02-06 Застосування (-) (3-тригалометилфенокси)(4-галофеніл) похідних оцтової кислоти для лікування інсулінорезистентності, діабету другого типу та фармацевтичні композиції UA74147C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/325,997 US6262118B1 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
PCT/US2000/015235 WO2000074666A2 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidaemia and hyperuricaemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74147C2 true UA74147C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=23270381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001129087A UA74147C2 (uk) 1999-06-04 2000-02-06 Застосування (-) (3-тригалометилфенокси)(4-галофеніл) похідних оцтової кислоти для лікування інсулінорезистентності, діабету другого типу та фармацевтичні композиції

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6262118B1 (uk)
EP (2) EP1614418B1 (uk)
JP (2) JP4685300B2 (uk)
KR (2) KR100721219B1 (uk)
CN (2) CN100379412C (uk)
AR (1) AR042574A1 (uk)
AT (2) ATE524173T1 (uk)
AU (1) AU775909C (uk)
BR (1) BR0011342A (uk)
CA (2) CA2751187C (uk)
CL (1) CL2011001971A1 (uk)
CO (1) CO5170453A1 (uk)
CY (1) CY1112861T1 (uk)
CZ (1) CZ20014341A3 (uk)
DE (1) DE60030109T2 (uk)
DK (2) DK1614418T3 (uk)
ES (2) ES2269151T3 (uk)
HK (2) HK1045111B (uk)
HU (1) HUP0201611A3 (uk)
IL (3) IL146914A0 (uk)
MX (1) MXPA01012435A (uk)
NO (1) NO20015909L (uk)
NZ (2) NZ515902A (uk)
PE (1) PE20010220A1 (uk)
PT (2) PT1183020E (uk)
RU (2) RU2281762C2 (uk)
SA (1) SA00210535B1 (uk)
SK (1) SK17562001A3 (uk)
TW (1) TWI264303B (uk)
UA (1) UA74147C2 (uk)
WO (1) WO2000074666A2 (uk)
ZA (3) ZA200300888B (uk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
CA2405440A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Puracyp Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones
CA2437118A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
CN100402026C (zh) * 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
EP1511468A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2004112774A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
CN100525757C (zh) * 2003-06-20 2009-08-12 麦它波莱克斯股份有限公司 α-(苯氧基)苯乙酸衍生物的拆分
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
JP2007525497A (ja) * 2004-02-18 2007-09-06 メタボレックス インコーポレーティッド 抗糖尿病薬としてのアルファ−（トリフルオロメチル置換アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオまたはアリールメチル）−トリフルオロメチル置換フェニル酢酸および誘導体
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2005115383A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
WO2006102426A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Metabolex, Inc. Methods for avoiding edema in the treatment of metabolic, inflammatory, and cardiovascular disorders
MX2007012991A (es) * 2005-04-20 2008-03-13 Metabolex Inc Formas solidas cristalinas y amorfas de halofenato (-) y metodoss relacionados a las mismas.
EP1905450A1 (en) * 2005-07-12 2008-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing ppar gamma agonist
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
US7432394B2 (en) * 2005-09-23 2008-10-07 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines
WO2007114315A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害治療剤
US8212083B2 (en) * 2006-04-27 2012-07-03 Intezyne Technologies, Inc. Heterobifunctional poly(ethylene glycol) containing acid-labile amino protecting groups and uses thereof
KR100788454B1 (ko) * 2006-06-15 2007-12-24 대원제약주식회사 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물
JP2010502670A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病のための組合せ治療
MX2009013354A (es) 2007-06-04 2010-07-06 Univ Ben Gurion Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen.
EP2167681B1 (en) * 2007-07-03 2013-01-16 Joslin Diabetes Center, Inc. Treatment of cardiovascular disease with salicylates
WO2009046371A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Metabolex, Inc. Methods of treating metabolic diseases
ES2748136T3 (es) 2007-10-15 2020-03-13 United Animal Health Inc Método para aumentar el rendimiento de las crías
WO2009121940A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of (-)-(4-chloro-phenyl)-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-acetic acid 2-acetylamino-ethyl ester
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9023856B2 (en) 2011-11-04 2015-05-05 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halogenic acid and a second urate-lowering agent
US9060987B2 (en) 2011-11-04 2015-06-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating gout flares
SG11201401981TA (en) * 2011-11-04 2014-05-29 Metabolex Inc Methods for treating gout flares
EP2773336A4 (en) * 2011-11-04 2015-06-03 Metabolex Inc METHODS OF TREATING HYPERURICEMIA IN DROPPING PATIENTS USING HALOFENATE OR HALOFENIC ACID AND SECOND URATIC REDUCING AGENT
KR101848122B1 (ko) * 2011-11-04 2018-04-11 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 환자 부분모집단에서의 통풍 치료 방법
KR20150002799A (ko) * 2012-04-13 2015-01-07 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 할로페네이트 또는 할로펜산 및 소염제를 이용한 통풍 환자에서의 고요산혈증 치료 방법
WO2013167985A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
CA2873089A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CN104603097A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CA2928725A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Esther Priel Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
SG11201706952VA (en) 2014-09-26 2017-10-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6192142B2 (ja) * 2016-09-13 2017-09-06 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 痛風発赤の治療方法
JP6368756B2 (ja) * 2016-10-20 2018-08-01 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ハロフェナートまたはハロフェン酸および第２の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法
CN109369471A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 石家庄度恩医药科技有限公司 一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法
US20210355066A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 choline salt
US20210355065A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 tromethamine salt

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378582A (en) * 1964-03-20 1968-04-16 Merck & Co Inc (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
US3517050A (en) 1966-10-03 1970-06-23 Merck & Co Inc Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid
NL6712585A (uk) 1966-10-03 1968-04-04
DK133742B (da) 1970-10-30 1976-07-12 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamidoethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.
US3923855A (en) 1972-07-13 1975-12-02 Merck & Co Inc 2-sulfonyloxyethyl 3-trifluoromethylphenoxy-4{40 -chlorophenyl acetate
US3860628A (en) * 1972-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc Cyanomethyl(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetate
NL7309039A (uk) * 1972-07-13 1974-01-15
US3953490A (en) 1972-07-13 1976-04-27 Merck & Co., Inc. Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile
NL7309571A (uk) 1972-07-28 1974-01-30
US4110351A (en) 1973-04-02 1978-08-29 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts
IL48707A0 (en) 1974-12-30 1976-02-29 Synthelabo Novel phenylacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4532135A (en) * 1981-02-09 1985-07-30 Edwards K David G Renoprotective treatments employing vasodilator compounds
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5028052A (en) * 1990-05-11 1991-07-02 Miller Omer E Golf mat
DE4111026A1 (de) 1991-04-05 1992-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
JPH0927811A (ja) * 1995-07-13 1997-01-28 Fujitsu Ltd 輻輳監視制御装置
EP0788353A1 (en) 1995-09-18 1997-08-13 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Ppar gamma antagonists for treating obesity
US5859051A (en) 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5716987A (en) * 1996-06-21 1998-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6576662B2 (en) 2000-05-05 2003-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having anticancer activity : process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
ATE386013T1 (de) 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2004078113A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
WO2004112774A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
ATE500752T1 (de) 2004-03-16 2011-03-15 Tno Verwendung von sphingolipiden bei der behandlung und vorbeugung von typ-2-diabetes mellitus, insulinresistenz und metabolismussyndrom
JP2009521408A (ja) 2005-12-02 2009-06-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）のモジュレータおよびその使用方法
US7635710B2 (en) 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060122983A (ko) 2006-11-30
DK1614418T3 (da) 2011-10-17
CO5170453A1 (es) 2002-06-27
CN1660060A (zh) 2005-08-31
CN1368879A (zh) 2002-09-11
ZA200300888B (en) 2004-06-30
CZ20014341A3 (cs) 2002-11-13
CN1189168C (zh) 2005-02-16
HUP0201611A2 (en) 2002-10-28
CA2371723C (en) 2012-08-21
HK1087616A1 (en) 2006-10-20
NZ515902A (en) 2004-02-27
NZ528266A (en) 2005-07-29
CN100379412C (zh) 2008-04-09
DK1183020T3 (da) 2006-11-27
US20100093853A1 (en) 2010-04-15
WO2000074666A3 (en) 2001-11-08
PT1614418E (pt) 2011-11-21
JP4685808B2 (ja) 2011-05-18
ZA200300889B (en) 2004-08-25
DE60030109D1 (de) 2006-09-28
BR0011342A (pt) 2002-03-05
AR042574A1 (es) 2005-06-29
KR100721219B1 (ko) 2007-05-22
US20070270490A1 (en) 2007-11-22
RU2281762C2 (ru) 2006-08-20
ES2269151T3 (es) 2007-04-01
US8354448B2 (en) 2013-01-15
NO20015909D0 (no) 2001-12-03
US6262118B1 (en) 2001-07-17
EP1614418B1 (en) 2011-09-14
IL187605A0 (en) 2008-03-20
CL2011001971A1 (es) 2012-03-30
HK1045111A1 (en) 2002-11-15
SK17562001A3 (sk) 2002-10-08
JP2007099784A (ja) 2007-04-19
KR20020025063A (ko) 2002-04-03
EP1614418A1 (en) 2006-01-11
AU775909B2 (en) 2004-08-19
AU775909C (en) 2005-06-30
ATE336235T1 (de) 2006-09-15
ATE524173T1 (de) 2011-09-15
KR100779787B1 (ko) 2007-11-28
IL146914A (en) 2008-07-08
DE60030109T2 (de) 2007-02-15
CY1112861T1 (el) 2016-04-13
US20050075396A1 (en) 2005-04-07
EP1183020B1 (en) 2006-08-16
AU5316200A (en) 2000-12-28
IL146914A0 (en) 2002-08-14
PE20010220A1 (es) 2001-02-23
US6646004B1 (en) 2003-11-11
IL187605A (en) 2012-07-31
WO2000074666A2 (en) 2000-12-14
HUP0201611A3 (en) 2003-03-28
US6613802B1 (en) 2003-09-02
CA2371723A1 (en) 2000-12-14
NO20015909L (no) 2002-01-15
RU2005132222A (ru) 2007-04-27
HK1045111B (zh) 2006-11-17
SA00210535B1 (ar) 2006-10-11
PT1183020E (pt) 2006-11-30
MXPA01012435A (es) 2003-09-10
ZA200109973B (en) 2003-02-04
JP4685300B2 (ja) 2011-05-18
TWI264303B (en) 2006-10-21
JP2003501383A (ja) 2003-01-14
CA2751187A1 (en) 2000-12-14
EP1183020A2 (en) 2002-03-06
ES2371476T3 (es) 2012-01-03
CA2751187C (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74147C2 (uk) Застосування (-) (3-тригалометилфенокси)(4-галофеніл) похідних оцтової кислоти для лікування інсулінорезистентності, діабету другого типу та фармацевтичні композиції
US8481597B2 (en) Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
JP2003501383A5 (uk)
US6624194B1 (en) Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371B2 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371A1 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia