SK17562001A3 - Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4- halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie - Google Patents

Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4- halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie Download PDF

Info

Publication number
SK17562001A3
SK17562001A3 SK1756-2001A SK17562001A SK17562001A3 SK 17562001 A3 SK17562001 A3 SK 17562001A3 SK 17562001 A SK17562001 A SK 17562001A SK 17562001 A3 SK17562001 A3 SK 17562001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
alkylamino
lower alkoxy
halofenate
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1756-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth L. Luskey
Jian Luo
Original Assignee
Metabolex, Inc.
Diatex, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23270381&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK17562001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Metabolex, Inc., Diatex, Inc. filed Critical Metabolex, Inc.
Publication of SK17562001A3 publication Critical patent/SK17562001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie
Oblasť techniky (
Predkladaný vynález sa týka použitia derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4-halogénfenyl)octovej a prostriedkov, ktoré ju obsahujú, na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie.
Doterajší stav techniky
Ochorenie diabetes mellitus, bežne označované ako cukrovka, je ochorenie súvisiace s početnými kauzatívnymi faktormi a môže sa charakterizovať zvýšenou hladinou glukózy v plazme - hyperglykémiou. Viď. napríklad LeRoith, D. a kol., (eds.) Diabetes mellitus (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA USA 1996) a všetky odkazy uvedené v tejto práci. Podlá American Diabetes Association ochorením diabetes mellitus trpí približne 6 % svetovej populácie. Nekontrolovaná hyperglykémia súvisí so zvýšenou predčasnou úmrtnosťou vďaka vyššiemu nebezpečenstvu mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych porúch, ako sú nefropatia, neuropatia, retinopatia, hypertenzia, cerebrovaskulárne ochorenia a srdcový infarkt. Preto je kontrola homeostázy glukózy kriticky významným prístupom na liečbu diabetes.
Existujú dva hlavné typy diabetu: diabetes typu 1 (skôr označovaný ako inzulín-závislý diabetes alebo IDDM); a diabetes typu 2 (skôr označovaný ako inzulín-nezávislý diabetes alebo NIDDM).
Diabetes typu 1 je výsledkom absolútneho nedostatku inzulínu, t.j. hormónu regulujúceho metabolizmus glukózy. Inzulínová nedostatočnosť je obvykle sprevádzaná deštrukciou βbuniek Langerhansových ostrovčekov, čo obvykle vedie k absolútnemu nedostatku inzulínu. Existujú dve formy diabetu typu 1: imunitný diabetes mellitus, ktorý je výsledkom bunkami sprostredkovanej autoimunitnej deštrukcie pankreatických βbuniek a idiopatický diabetes mellitus, čo je forma ochorenia s neznámou etiológiou.
Diabetes typu 2 je ochorenie charakterizované inzulínovou odolnosťou, sprevádzané skôr relatívnou ako absolútnou inzulínovou nedostatočnosťou. Diabetes typu 2 sa môže pohybovať od predominantnej inzulínovej odolnosti s relatívnou inzulínovou nedostatočnosťou k predominantnej inzulínovej odolnosti s určitým podielom inzulínovej nedostatočnosti. Inzulínová odolnosť je znížená schopnosť inzulínu vykonávať svoju biologickú funkciu v širokom rozsahu koncentrácií. Pacienti s odolnosťou na inzulín vytvárajú abnormálne vysoké hladiny inzulínu, aby vykompenzovali tento nedostatok. Pokial sa v tele vyskytnú neprimerané hladiny inzulínu kompenzujúce inzulínovú odolnosť a neprimerané riadenie metabolizmu glukózy, rozvinie sa stav vyvolanej glukózovej tolerancie. U významného množstva pacientov sa ďalej znižuje tvorba inzulínu, rastú hladiny glukózy v plazme a výsledkom je klinický stav diabetu. Diabetes typu 2 sa vďaka vážnej odolnosti k regulačným účinkom inzulínu na metabolizmus glukózy a tukov prejavuje v hlavných tkanivách citlivých na prítomnosť inzulínu: čo sú svaly, pečeň a tukové tkanivo. Odolnosť k citlivosti na inzulín vedie k nedostatočnej aktivácii pri vstrebávaní glukózy, k oxidácii a ukladaní vo svaloch a k neprimeranému potlačeniu lipolýzy v tukových tkanivách a k produkcii a vylučovaniu glukózy v pečeni. Pri diabete typu 2 dochádza k zvyšovaniu hladiny voľných mastných kyselín u obéznych aj niektorých neobéznych pacientov a k zvýšeniu oxidácie lipidov.
Charakteristickými znakmi diabetických pacientov je predčasný rozvoj kardiovaskulárnych Významným rýchlym aterosklerózy a zvýšený výskyt a periférnych vaskulárnych ochorení, následkom diabetických ochorení je hyperlipidémia. Hyperlipidémia je stav obvykle charakterizovaný abnormálnym zvýšením hladiny lipidov v krvi a významným rizikovým faktorom pri rozvoji aterosklerózy a srdcových chorôb. Prehľad o poruchách metabolizmu lipidov je uvedený v práci napríklad Wilson, J. a kol. (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Texbook of Endocrinology, 9th Edition (W. B. Sanders Company, Philadelphia, PA USA 1998; táto práca a ďalšie dokumenty v nej citované sú zahrnuté medzi odkazy). Sérové lipoproteíny sú nosiče lipidov pri cirkulácii. Sú triedené podlá hustoty na chylomikróny; lipoproteíny s velmi nízkou hustotou (VLDL); lipoproteíny so strednou hustotou (IDL); lipoproteíny s nízkou hustotou ' (LDL); a lipoproteíny s vysokou hustotou (HĎL). Primárna hyperlipidémia je obvykle spôsobená geneticky, sekundárna hyperlipidémia je obvykle spôsobená inými faktormi ako sú rôzne chorobné stavy, liečiva a stravovacie faktory. Alternatívne, hyperlipidémia môže vzniknúť aj následkom primárnych a sekundárnych príčin hyperlipidémie. Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s mnohými chorobnými stavmi, vrátane ochorenia koronárnej tepny, stenokardia, ochorenia krčnej tepny, mŕtvice, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu.
Dyslipidémia , t.j. abnormálne hladiny lipoproteínov v krvnej plazme, je pri diabete častý jav, a významne prospieva k zvýšeniu výskytu koronárnych príhod a úmrtí diabetických pacientov (viď. napríklad Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061 - 1079). Epidemiologické štúdie potvrdili túto súvislosť a ukázali niekoľkonásobný nárast úmrtnosti na koronárne ochorenia medzi diabetickými pacientami v porovnaní s nediabetickými (viď. napríklad Garcia, M. J. a kol., Diabetes (1974) 23: 10511; a Laakso, M., Letho, S., Diabetes Reviews (1997) 5 (4): 294-315). Ďalej bolo opísaných niekoľko abnormalít, ktoré sa týkajú lipoproteínov u diabetických pacientov (Howard B., a kol., Artherosclerosis (1978) 30: 153 - 162).
Staršie štúdie v 70-tych rokoch ukázali účinnosť racemického 2-acetamidoetyl-(4-chlórfenyl)-(3-trihalogénmetylfenoy)acetátu (tiež známeho ako halofenát) ako potenciálneho terapeutika pri liečbe diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie (viď. napríklad Bolhofer, W., U. S. 3 517 050; Jain, A. a kol., N. Eng. J. Med. (1975) 293: 1283 - 1286; Kudzma, D. a kol., Diabetes (1977) 25: 291-95; Kohl. E. a kol., Diabetes Čare (1984) 7: 19-24; McMahon, f.g. a kol., Univ. Mich. Med. center J. (1970) 36: 247-248; Simri, C. a kol., Lipids (1972) 7: 96-99; Morgan, J. P. a kol., Clin. Pharmacol. Therap. (1971) 12: 517-524; Aronow, W. S. a kol., Clin.
Pharmacol. Therap. (1973) 14; 358-365; Fanelli, G. M. a kol., J. Pharm. Experimental Therapeutics (1972) 180: 377-369) . V týchto starších štúdiách bol pozorovaný účinok racemického halofenátu na diabetes v kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny. Pri liečbe diabetických pacientov samotným halofenátom bol .pozorovaný len minimálny účinok na hladinu glukózy. Avšak boli pozorované významné vedľajšie účinky ako gastrointestinálne krvácanie zo žalúdka a peptické vredy (viď. napríklad Frieberg, S. J., Clin. Res. (1986) vol. 34, č. 2682 A) .
Ďalej boli pozorované interakcie liečivo-liečivo medzi racemickým halofenátom a látkami ako je warfarin sulfát (aacetobenzyl)-4-hydroxykumarín alebo Coumadin™ (Dupont Pharmaceuticals, E. I. Dupont de nemours and Co., Inc., Wilmington, DE USA) (viď. Vessell, E. S., Passantanti, G. T., Fed. Proc. (1972 31 (2) : 538) . Coumadin™ je antikoagulačné činidlo, ktorého účinok spočíva v inhibícii syntézy zrážacích faktorov, ktoré závisia na vitamíne K (faktory II, VII, IX a X a antikoagulačné proteíny C a S). Coumadin™ je stereošpecificky metabolizovaný pečeňovými mikrozomálnymi enzýmami (enzýmy cytochrómu P450). Izozýmy cytochrómu P450, ktoré sa zúčastňujú metabolizmu Coumadinu, sú 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 a 3A4. 2C9 je pravdepodobne hlavná forma ľudských pečeňových P450, ktorý moduluje in vivo metabolizmus niekoľkých liečiv, vrátane antikoagulačných účinkov Coumadinu™ (viď. napríklad Miners, J. O. a kol., Bri. J. Clin. Pharmacol. (1998) 45: 525-538).
Lieky inhibujúce metabolizmus Coumadinu™ vedú k ďalšiemu zníženiu vitamín K závislých faktorov, ktoré zabraňujú koagulácii viac, ako je u určitého typu pacientov žiadúce (t.j. pacienti s rizikom pulmorálnej alebo cerebrálnej embólie pochádzajúcej z krvných zrazenín v dolných končatinách, srdci aj ďalších miestach). Jednoduché zníženie dávky antikoagulantov je často obtiažne, pretože je nutné udržiavať primeranú antikoagulanciu, ktorá zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. Zvýšená antikoagulancia, ktorá je výsledkom interakcie liečivoliečivo, je však tiež riskantná, pretože takým pacientom hrozí vážne krvácanie z bezvýznamných poranení, v gastrointestinálnom trakte (žalúdočné alebo duodenálne vredy) alebo z iných lézií (napríklad aneuryzma aorty). Krvácanie v tvári pri stave príliš vysokej koagulancie vyvoláva stav liečebnej pohotovosti a môže viesť aj k smrti, pokial nie je okamžite liečené príslušným terapeutickým postupom.
Je známe, že cytochróm P450 2C9 sa tiež zúčastňuje metabolizmu niekolkých ďalších všeobecne používaných liečiv, ako je dilantin, sulfonylmočoviny, ako je tolbutamid, a niekoľko nesteroidných protizápalových látok, ako je ibuprofén. Inhibícia tohto enzýmu má schopnosť spôsobiť ďalšie negatívne účinky spôsobené interakciou liečivo-liečivo, okrem tých, ktoré boli opísané v prípade Coumadinu™ (viď. napríklad Pelkonen, 0. a kol., Xenobiotica (1998) 28: 1203-1253; Linn, J. H., Lu, A. Y., Clin. Pharmacokinet. (1998) 35 (5): 361-390).
Skôr, ako halofenát bude účinnou rutinnou liečbou inzulínovej odolnosti (diabetes typu 2, hyperlipidémia a hyperurikémia) , je potrebné vyriešiť vyššie uvedené ťažkosti a nedostatky. Predkladaný vynález uvedené problémy rieši, poskytuje prostriedky a postupy, ktoré zmierňujú inzulínovú odolnosť, diabetes typu 2, hyperlipidémiu a hyperurikémiu, pri súčasnom priaznivejšom obraze negatívnych sprievodných javov.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje spôsob modulácie diabetu typu 2 u cicavcov. Spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva (-)-stereoizoméru všeobecného vzorca I
R
kde
R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší aikylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureido-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižši alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom substituovaný nižší alkylamino, hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a X je halogén; alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér.
Niektoré takéto spôsoby ďalej zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca II
R
kde R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, nižší alkánamino-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl.
Niektoré také spôsoby ďalej zahŕňajú zlúčeniny vzorca III
Výhodná zlúčenina vzorca III je (-)-2-acetamidoetyl-4chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát, alebo ”(-)-halofenát .
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob modulácie inzulínovej odolnosti u cicavcov. Tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I. Niektoré spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny všeobecného vzorca II. Niektoré tieto spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny vzorca III.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob zmiernenia hyperlipidémie u cicavcov. Tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I. Niektoré spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny všeobecného vzorca II. Niektoré tieto spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny vzorca III.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob modulácie hyperurikémie u cicavcov. Tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I. Niektoré spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny všeobecného vzorca II. Niektoré tieto spôsoby ďalej zahŕňajú podanie zlúčeniny vzorca III.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky. Farmaceutický prostriedok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca II a vzorca III. Stručný opis obrázkov
Obr. 1 ukazuje inhibíciu aktivity cytochrómu P450 2C9 (CYP2C9) racemickou kyselinou halofénovou, (-) kyselinou halofénovou a (+) kyselinou halofénovou. Hydroxylácia tolbutamidu sa merala v prostredí v rastúcou koncentráciou týchto zlúčenín. Racemická kyselina halofénová inhibovala CYP2C9 pri IC so 0,45 umol/l a (+) kyselina halofénová inhibovala CYP2C9 pri IC50 0, 22 pmol/l. V porovnaní s tým (-) kyselina halofénová bola 20-krát menej účinná, pri hodnote IC50 3,5 pmol/l.
Obr. 2 ukazuje časový priebeh znižovania hladiny glukózy po jednej perorálnej dávke racemickej kyseliny halofénovej, (-) enantiomérneho halofenátu alebo (+) enantiomérneho halofenátu v množstve 250 mg/kg na diabetických ob/ob myšiach. (-)Enantiomér vykázal oveľa rýchlejší začiatok akcie aj dlhšie trvanie. Zníženie glukózy bolo významné (p < 0,05) pre (-)8 enantiomér v porovnaní s kontrolou vo všetkých meraných bodoch v časovom úseku 3 až 24 hod. Racemický halofenát aj (+)enantiomér boli tiež významné (p < 0,05) vo všetkých meraných bodoch v časovom úseku 4,5 až 24 hod. Plazmatické glukózové hladiny po 214 hodinách boli 217 ± 16,4 mg/dl u zvierat liečených (-)-enantiomérom v porovnaní s hodnotou 306 ± 28,5 mg/dl u zvierat liečených (+)-enantiomérom alebo racemátom. Hodnota koncentrácie glukózy v plazme pre kontrolu (zvieratá liečené nosičom) bola 408 ± 16,2 mg/dl po 24 hodinách. (-)Enantiomér bol účinnejší a významne sa líšil od (+)-enantioméru v bode 3 a 24 hodín.
Obr. 3 ukazuje schopnosť racemického halofenátu (+) a (-)enantioméru znižovať plazmatickú hladinu glukózy na ob/ob myšiach po dennom perorálnom podaní. Racemát bol podávaný v dávke 250 mg/kg/deň a enantioméry boli podávané v dvoch množstvách 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň. Významné zníženie plazmatickej hladiny glukózy bolo pozorované u zvierat liečených racemickým halofenátom aj obidvomi (+) aj (-)izomérmi. Pri nižších dávkach 125 mg/kg/deň (+) aj (-)enantiomérmi boli účinky (-)-enantioméru významné po 6, 27 a 30 hodinách, zatiaľ čo ( + )-enantiomér bol významný len po 6 a 27 hodinách.
Obr. 4 ukazuje plazmatické hladiny inzulínu na ob/ob myšiach po dennom perorálnom podaní. Racemát bol podávaný v dávke 250 mg/kg/deň a enantioméry boli podávané v dvoch množstvách 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň. V porovnaní s kontrolnými zvieratami liečenými len nosičom, bol nižší inzulín u zvierat liečených racemátom aj obidvomi enantiomérmi. Pri vyššej dávke, bolo najväčšie zníženie hladiny inzulínu pozorované po 27 a 30 hodinách u zvierat liečených (-) aj (+)enantiomérom po dvoch dňoch aplikácie.
Obr. 5 ukazuje plazmatické hladiny glukózy po celonočnej hladovke na ob/ob myšiach po 5-dennej liečbe nosičom, racemickým halofenátom 250 mg/kg/deň, (-)-enantiomérnym halofenátom 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň a (+)-enantiomérnym halofenátom 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň. Kontrolné zvieratá boli hyperglykemické s plazmatickou hladinou glukózy 185,4 ±
12,3 mg/dl. Všetky zvieratá liečené halofenátmi vykazovali významné (p < 0,01) zníženie glukózy. Vysoké dávky obidvoch enantiomérnych foriem znížili hladinu glukózy na normálnu úroveň, t.j. 127,3 ± 8,0 mg/dl a 127,2 ± 9,7 mg/dl pre (-)enantiomér a (+)-enantiomér.
Obr. 6 ukazuje plazmatické hladiny inzulínu po celonočnej hladovke na ob/ob myšiach po 5-dennej liečbe nosičom, racemickým halofenátom 250 mg/kg/deň, halofenátom 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň a halofenátom 125 mg/kg/deň a 250 mg/kg/deň. hladiny inzulínu boli pozorované u zvierat (-)-enantiomérnym (+)-enantiomérnym Významne nižšie liečených (-)enantiomérom v obidvoch dávkach. Nízka dávka (+)-enantioméru hladinu inzulínu neznížila, vysoká dávka (+)-enantioméru áno.
Obr. 7A ukazuje plazmatické hladiny glukózy po perorálnom podaní glukózy na krysách Zucker Fatty, čo je model inzulínovej odolnosti a oslabenej tolerancie glukózy (IGT). Tieto zvieratá boli liečené kontrolne nosičom, racemickým halofenátom, (-)halofenátom alebo (+)-halofenátom, 5,5 hodiny pred podaním glukózy. Racemát bol podávaný v dávke 100 mg/kg a obidva enantioméry v dávkach 50 a 100 mg/kg. U kontrolných zvierat stúpla hladina glukózy na viac ako 250 mg/dl 30 minút po podaní glukózy, jasný dôkaz oslabenej tolerancie glukózy (IGT). Plazmatická hladina glukózy sa znížila u krýs, ktoré dostávali racemický halofenát, najmä 30 až 60 minút po podaní glukózy. Zvieratá liečené (-)-halofenátom v dávke 100 mg/kg vykázali najvýraznejšie zníženie hladiny glukózy. Zvieratá liečené (-)halofenátom vykázali nižšiu hladinu glukózy pretrvávajúcu až 90 až 120 minút, pri porovnaní so skupinou liečenou (+)halofenátom. Obr. 7B porovnáva prírastok plochy pod krivkou (AUC) pre jednotlivé skupiny zvierat. Výrazné zmeny (p < 0,05) boli zaznamenané u skupiny liečenej obidvomi dávkami (-)halofenátu. Aj keď AUC bolo u ostatných skupín tiež nižšie ako u kontrolnej skupiny, nešlo o výraznú· zmenu.
Obr. 8 ukazuje výsledky krátkeho testu inzulínovej tolerancie na krysách Zucker Fatty, po 5-dennej liečbe nosičom, (-)-enantiomérnym halofenátom 50 mg/kg/deň alebo (+)enantiomérnym halofenátom 50 mg/kg/deň. Tento test stanovuje inzulínovú citlivosť testovaných zvierat, pričom sklon úbytku glukózy predstavuje priamu mieru inzulínovej odpovede. Zvieratá liečené (-)-halofenátom boli výrazne citlivejšie na inzulín (p < 0,01) ako skupina liečená (+)-halofenátom (p < 0,05).
Obr. 9A ukazuje plazmatické hladiny cholesterolu na krysách Zucker Diabetic Fatty, liečených 13 dní racemickým halofenátom, (-)-halofenátom alebo (+)-halofenátom v dávke 50 mg/kg/deň, 25 mg/kg/deň resp. 25 mg/kg/deň v porovnaní s kontrolou liečenou len nosičom. Zvieratá liečené (-)halofenátom alebo racemickým halofenátom vykázali vplyvom liečby zníženie plazmatického cholesterolu. Cholesterol u zvierat liečených (+)-halofenátom zostal relatívne rovnaký, u kontrolnej skupiny liečenej nosičom stúpol. Obr. 9B porovnáva rozdiely v hladinách plazmatického cholesterolu medzi kontrolnou skupinou a liečenými skupinami. Z testovaných látok je najúčinnejší (-)-halofenát.
Obr. 10A ukazuje plazmatické hladiny cholesterolu na krysách Zucker Diabetic Fatty, liečených 14 dní (-)-halofenátom alebo (+)-halofenátom v dávkach 12,5 mg/kg/deň (nízka dávka) alebo 37,5 mg/kg/deň (vysoká dávka) v porovnaní s kontrolou liečenou len nosičom. U zvierat liečených vysokou dávkou viedol (-)-enantiomér k rozsiahlejšiemu zníženiu hladiny cholesterolu. Obr. 10B porovnáva rozdiely v hladinách plazmatického cholesterolu medzi kontrolnou skupinou a liečenými skupinami. Významný rozdiel bol pozorovaný u zvierat liečených (-)enantiomérom po 7 dňoch pri nízkej dávke a po 7 a 14 dňoch pri vysokej dávke. (+)-Enantiomér vykázal významnejšiu zmenu len po 7 dňoch liečby pri vysokej dávke.
Obr. 11A ukazuje plazmatické hladiny triglyceridov na krysách Zucker Diabetic Fatty, liečených 14 dní (-)-halofenátom alebo (+)-halofenátom v dávkach 12,5 mg/kg/deň (nízka dávka) alebo 37,5 mg/kg/deň (vysoká dávka) v porovnaní s kontrolou liečenou len nosičom. U zvierat liečených vysokou dávkou viedol (-)-enantiomér k najnižšej hladine triglyceridov zo všetkých ostatných liečených skupín. Obr. 11B porovnáva rozdiely v hladinách plazmatických triglyceridov medzi kontrolnou skupinou a liečenými skupinami. Významné zníženie triglyceridov bolo pozorované u zvierat liečených (-) aj (+)-enantiomérom po 7 dňoch pri vysokej dávke.
Obr. 12 ukazuje plazmatické hladiny glukózy na krysách Zucker Diabetic Fatty liečených kontrolne nosičom, (-)halofenátom alebo ( +)-halofenátom, v deň 0, deň 2 a deň 3. U zvierat liečených (-)-halofenátom došlo k najvýraznejšiemu
I zníženiu hladiny glukózy v porovnaní so skupinou liečenou nosičom.
Obr. 13 ukazuje plazmatické hladiny glukózy na kontrolnej skupine myší C57BL/6J db/db v porovnaní so skupinou liečenou (-)-halofenátom. Plazmatické hladiny glukózy v kontrolnej skupine so starnutím zvierat progresívne stúpali, zatiaľ čo u liečenej skupiny bol rast zabránený, alebo bol spomalený.
Obr. 14 ukazuje plazmatické hladiny inzulínu na kontrolnej skupine myší C57BL/6J db/db v porovnaní so skupinou liečenou (-)-halofenátom. Liečba (-)-halofenátom udržala plazmatickú koncentráciu inzulínu, zatiaľ čo u kontrolnej skupiny došlo k progresívnemu úbytku.
Obr. 15 ukazuje percentuálne zastúpenie nediabetických myší v kontrolnej skupine myší C57BL/6J db/db v porovnaní so skupinou liečenou (-)-halofenátom. V liečenej skupine sa nevyvinul diabetes 30 % myší (plazmatická hladina glukózy < 250 mg/dl), zatiaľ čo všetky u kontrolných zvierat sa diabetes vyvinul do veku 10 týždňov.
Obr. 16 ukazuje plazmatické hladiny triglyceridov na kontrolnej skupine myší C57BL/6J db/db v porovnaní so skupinou liečenou (-)-halofenátom.
hyperlipidémiu, zatiaľ čo
Liečba (-)-halofenátom zmiernila u kontrolnej skupiny k žiadnemu zmierneniu nedošlo.
Obr. 17 ukazuje vplyv (-)-halofenátu a (+)-halofenátu na plazmatické hladiny kyseliny močovej na krysách, u ktorých bola kyslíkatou kyselinou vyvolaná hyperurikémia. Perorálne podávanie (-)-halofenátu významne znížilo plazmatické hladiny kyseliny močovej. (+)-Halofenát tiež viedol k zníženiu plazmatickej hladiny kyseliny močovej, avšak vplyv nebol štatisticky významný.
Definície
Výraz cicavec zahŕňa, bez obmedzenia, človeka, domestifikované zvieratá (psy alebo mačky), hospodárske zvieratá (kravy, kone, ošípané), opice, králiky, myši a laboratórne zvieratá.
Výraz inzulínová odolnosť sa môže vo všeobecnosti definovať ako porucha metabolizmu glukózy. Presnejšie ide o zníženú schopnosť inzulínu vykonávať svoju biologickú funkciu v širokom rozsahu koncentrácií, rozsah účinku je nižší, ako by sa dalo očakávať (viď. napríklad Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 a Flier, J. Ann. Rev. Med. (1983) 34: 145-60). Pacienti s odolnosťou na inzulín majú obmedzenú schopnosť primerane metabolizovať glukózu a reagujú slabo alebo vôbec na inzulínovú terapiu. Inzulínová odolnosť sa prejavuje ako nedostatočná inzulínová aktivácia vstrebávania glukózy, oxidácia a ukladanie vo svaloch, neprimerané inzulínové potlačenie.lipolýzy v tukových tkanivách a produkcia vylučovania glukózy v pečeni. Inzulínová odolnosť môže spôsobiť alebo prispieť k ochoreniam, ako sú polycystický ovariálny syndróm, oslabená tolerancia glukózy (IGT), gestačný diabetes, hypertenzia, obezita, ateroskleróza a rad ďalších porúch. Inzulínová odolnosť môže u pacienta viesť k stavu, keď ochorie na diabetes. Spojenie inzulínovej odolnosti s oslabenou toleranciou glukózy, nárast plazmatických hladín triglyceridov a zníženie koncentrácie cholesterolu v lipoproteínoch s vysokou hustotou, vysoký krvný tlak, hyperurikémia, menšie hustejšie lipoproteínové častice a vyššie obehové hladiny piaminogén aktivátora inhibítora-1 sa súborne označuje ako Syndróm X (viď. napríklad Reaven, G. M., Physiol. Rev (1995) 75: 473486) .
Výraz diabetes mellitus alebo diabetes označuje ochorenie alebo stav vo všeobecnosti charakterizovaný metabolickými nedostatkami v produkcii a využití glukózy, čo vedie k neschopnosti udržiavať žiadúce hladiny cukrov v krvi. Výsledkom tejto nedostatočnosti je zvýšená hladina glukózy v krvi, označovaná ako hyperglykémia. Existujú dva hlavné typy diabetu, diabetes typu 1 a diabetes typu 2. Ako bolo opísané vhodne reagovať na diabetu typu 2 sú odolný nedostatkom inzulínu, t.j.
vyššie, typ 1 je obvykle výsledkom absolútneho nedostatku inzulínu, hormónu regulujúceho využitie glukózy. Pri diabete typu 2 je obvykle hladina inzulínu normálna alebo mierne zvýšená a nedostatočnosť je výsledkom neschopnosti tkanív inzulín. Väčšina pacientov s ochorením na inzulín a trpí relatívnym vylučovaného inzulínu nie je dostatok kvôli odolnosti periférnych tkanív reagovať na inzulín. Vela pacientov s diabetom typu 2 trpí obezitou. Ďalšie poruchy homeostázy glukózy zahŕňajú oslabenú toleranciu glukózy (IGT), čo je štádium metabolizmu medzi normálnou homeostázou glukózy a diabetom a gestačným diabetom mellitus, čo je neznášanlivosť glukózy počas tehotenstva, ktorá sa vyskytuje u žien, u ktorých sa dosial nevyskytol diabetes typu 1 ani typu 2.
Výraz sekundárny diabetes je diabetes, ktorý pochádza z iných nedefinovaných etiológií, ako sú napríklad genetické defekty funkcie buniek β (začínajúci diabetes u dospievajúcej mládeže označovaný ako MÓDY, čo je počiatočná forma diabetu typu 2 s autosomálnou dedičnosťou; viď. napríklad Fajans, S. a kol., Diabet. Med. (1996) (Suppl. 6): S90-5, Bell, G. a kol., Annu Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86); genetické defekty účinkov inzulínu; ochorenia exokrinnej slinivky (napríklad hemochromatóza, zápal slinivky brušnej a cystická fibróza); niektoré endokrinné ochorenia, kde nadbytok hormónov interferuje s činnosťou inzulínu (napríklad rastový hormón pri akromegalii a kortizóne pri Cushingovom syndróme) ; účinok liečiv, ktoré potláčajú vylučovanie inzulínu (napríklad phenytoin) alebo ktoré inhibujú činnosť inzulínu (napríklad estrogény a glukokortikoidy); a diatebes, ktorý vzniká následkom infekcie (rubella, Coxsackie a CMV); a iné genetické syndrómy.
Návodom na diagnózu diabetu typu 2, oslabenej glukózovej tolerancie a gestačného diabetu je súhrn vydaný American Diabetes Association (viď. napríklad The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus; Diabetes Čare, (1999) Vol 2 (Suppl 1) 1: S5-19).
Výraz kyselina halofénová označuje kyselinu 4chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)octovú.
Výraz hyperinzulinémia označuje abnormálne zvýšené hladiny inzulínu v krvi.
Výraz secretagogue je látka alebo zlúčenina, ktorá stimuluje vylučovanie. V tomto prípade látka, ktorá stimuluje vylučovanie inzulínu.
Výraz hemoglobín alebo Hb označuje respiračný pigment, ktorý sa nachádza v erytrocytoch, a ktorý zodpovedá za transport kyslíka. Molekula hemoglobínu obsahuje štyri polypeptidové podjednotky (dva a a dva β reťazce). Každá podjednotka vzniká spojením jedného globínového proteínu s molekulou hému, čo je komplex železa s protoporfyrínom. Hlavnou triedou hemoglobulínu, ktorú je možné nájsť v normálnom zrelom hemolyzáte, je zrelý hemoglobín (označovaný ako HbA alebo HbAo, ak je vhodné použiť rozlíšenie od glykozylovaného hemoglobínu, t.j. HbA!, ako bude uvedené ďalej), ktorý obsahuje podjednotky α2β2. V normálnom zrelom hemolyzáte je možné nájsť tiež zložky, ako je HbA2 (α2δ2) .
Do triedy zrelých hemoglobínov HbAs patrí glykozylovaný hemoglobín (HbA!) , ktorý sa môže ďalej pomocou ionexovej frakcionácie rozdeliť na HbAiai, HbAia2. HbAib alebo Hlc. Všetky tieto podtriedy majú rovnakú primárnu štruktúru, ktorá je stabilizovaná tvorbou aldimínu (Schiffove zásady) z aminoskupiny N-koncového valínu β-podjednotky normálneho hemoglobínu HbA a glukózy (alebo glukózy-6-fosfátu alebo fruktózy) a tvorbou ketoamínu Amadoriho priešmykom.
Výraz glykozylovaný hemoglobín (tiež HbAic, GHb, hemoglobín-glykozylovaný, diabetický kontrolný index a glykohemoglobín; označovaný ako hemoglobín Aic), sa týka stabilného produktu neenzymatickej glykozylácie β-reťazca hemoglobínu plazmatickou glukózou. Hemoglobín Alc obsahuje hlavnú časť glykozylovaných hemoglobínov v krvi. Podiel glykozylovaného hemoglobínu je úmerný obsahu glukózy v krvi. Z uvedeného vyplýva, že hladinu glukózy v krvi za posledné dva mesiace je možné odhadnúť na základe pomeru HbAic k celkovému Hb. Analýza hemoglobínu Aic v krvi sa používa ako stanovenie, ktoré umožňuje dlhodobú kontrolu hladiny glukózy v krvi (viď. napríklad Jain, S. a kol., Diabetes (1989) 38: 1539-1543; Peters A., a kol., JAMA (1996) 276: 1246-1252).
Výraz symptóm pri diabete zahŕňa, ale nie bez obmedzenia, polyúriu, polydipsiu a polyfágiu, vrátane ich bežného použitia. Napríklad polyúria je priechod veľkého objemu moču počas určitého obdobia; polydipsia je chronický nadmerný smäd; a polyfágia je nadmerný príjem potravy. Ďalšími symptómami diabetu sú napríklad zvýšená vnímavosť na určité infekcie (najmä hubové a stafylokokové), nauzea a katoacidóza (zvýšená produkcia ketónov v krvi).
Výraz diabetické komplikácie zahŕňa, nie bez obmedzenia,, mikrovaskulárne komplikácie a makrovaskulárne komplikácie. Mikrovaskulárne komplikácie sú komplikácie, ktoré obvykle vedú k poškodeniu malých krvných cievok. Tieto komplikácie zahŕňajú napríklad retinopatiu (zhoršenie alebo strata zraku vďaka poškodeniu krvných cievok v očiach); neuropatiu (poškodenie nervov a nôh vďaka poškodeniu krvných cievok nervového systému); a nefropatiu (obličkové ochorenie vyvolané poškodením krvných cievok v obličkách). Makrovaskulárne komplikácie sú obvykle výsledkom rozsiahleho poškodenia krvných ciev. Medzi makrovaskulárne komplikácie patria napríklad kardiovaskulárne ochorenia a periférne vaskulárne ochorenia. Kardiovaskulárne ochorenie sa týka ochorenia krvných ciev a srdca. Viď. napríklad Kaplan, R. M. a kol., Cardiovascular diseases in Health and Human Behavior, str. 206 - 242 (McGraw-Hill, New York 1993) . Kardiovaskulárne ochorenie sa obvykle vyskytne v niekoľkých formách, ako napríklad hypertenzia (vysoký krvný tlak), koronárna srdcová choroba, mŕtvica a reumatické srdcové ochorenie. Periférne vaskulárne ochorenie sa týka akéhokoľvek ochorenia krvných ciev mimo srdca. Obvykle ide o zúženie krvných ciev, ktoré vedú krv do svalov na nohách a rukách.
Výraz ateroskleróza zahŕňa vaskulárne ochorenia a stavy, ktoré sú odborníkom v odbore vo všeobecnosti známe.
Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia, koronárne srdcové ochorenia (tiež známe ako koronárne arteriálne ochorenia alebo ischemická choroba srdca), cerebrovaskulárne ochorenia a periférne cievne ochorenia sú klinickými prejavmi aterosklerózy a preto sú súhrnne označované ako ateroskleróza alebo aterosklerotické ochorenia.
Výraz antihyperlipidemický znamená znižovanie nadmernej koncentrácie tukov v krvi na požadovanú hladinu.
Výraz antiuricemický znamená znižovanie nadmernej koncentrácie kyseliny močovej v krvi na požadovanú hladinu.
Výraz hyperlipidémia sa týka abnormálne zvýšenej hladiny tukov v krvi. Hyperlipidémia sa prejavuje najmenej v troch formách: (1) hypercholesterolémia, t.j. zvýšená hladina cholesterolu; (2) hypertriglyceridémia, t.j. zvýšená hladina triglyceridov; (3) kombinovaná hyperlipidémia, t.j. kombinácia hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie.
Výraz modulovať zahŕňa liečbu, prevenciu, potlačenie, zvýšenie alebo vyvolanie určitej funkcie alebo stavu. Predkladané zlúčeniny napríklad modulujú hyperlipidémiu znižovaním cholesterolu u človeka, teda potláčajú hyperlipidémiu.
Výraz liečiť znamená ovplyvňovať a starať sa o pacienta s cieľom potlačiť ochorenie, chorobný stav alebo poruchu a zahŕňa podanie predkladanej zlúčeniny na prevenciu symptómov alebo komplikácií, zmiernenie symptómov alebo komplikácii alebo vyliečenie ochorenia, chorobného stavu alebo poruchy.
Výraz prevencia zahŕňa ovplyvňovanie stavu a starostlivosti o pacienta, ktoré zabráni vzniku symptómov ochorenia, chorobného stavu alebo poruchy.
Výraz cholesterol označuje steroidný alkohol, ktorý je základnou zložkou bunkovej bunkovej membrány a myelínovej pošvy a, v uvedenom význame, zahŕňa aj bežné použitie. Cholesterol je tiež prekurzorom steroidných hormónov a žlčových kyselín.
Výraz triglycerid(y) (TGs) zahŕňa bežné použitie. TGs zahŕňa molekuly troch mastných kyselín esterifikovaných molekulovou glycerolu a slúži na ukladanie mastných kyselín ako je zásobáreň energie pre svalové bunky alebo sú vstrebávané a ukladané v tukových tkanivách.
Pretože cholesterol aj TGs sú nerozpustné vo vode, musia byť uzavreté v špeciálnych molekulových komplexoch lipoproteínoch - aby boli prenosné v plazme. Pri nadprodukcii a/alebo nedostatočnom odstraňovaní sa lipoproteíny v plazme akumulujú. Lipoproteíny sa môžu rozdeliť do najmenej piatich kategórií podľa veľkosti, zloženia, hustoty a funkcie. V malých slezinných bunkách sa potravinové lipidy ukladajú do veľkých lipoproteínových komplexov - chylomikrónov - ktoré majú vysoký obsah TG a nízky obsah cholesterolu. V pečeni sú TG a estery cholesterolu balené a uvoľňované do plazmy ako TG-obohatené lipoproteíny nazývané lipoproteíny s velmi vysokou hustotou (VLDL), ktorých primárnou funkciou je endogénny transport TGs vytvorených v pečeni alebo uvoľnených z tukových tkanív. Enzymaticky sa VLDL buď redukujú a vstrebávajú v pečeni alebo sa transformujú do lipoproteínov so strednou hustotou (IDL). IDL sa postupne vstrebávajú pečeňou alebo sa ďalej modifikujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL). LDL sa buď vstrebávajú a degradujú v pečeni, alebo sa ukladajú do mimopečeňových tkanív. Lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL) pomáhajú odstraňovať cholesterol z periférnych tkanív postupom nazývaným reverzný transport cholesterolu.
Výraz dyslipidémia sa týka abnormálnej hladiny lipoproteínov v krvnej plazme ako zníženej, tak zvýšenej hladiny (napríklad zvýšené hladiny LDL, VLDL a znížené hladiny HDL) .
Primárna hyperlipidémia napríklad zahŕňa ochorenia:
(1) Rodová hyperchylomikronémia, vzácne genetické ochorenie, ktoré spôsobuje nedostatok enzýmu LP lipázy, ktorá štepí mastné kyseliny. Nedostatok LP lipázy spôsobuje akumuláciu velkého množstva mastných lipoproteínov v krvi;
relatívne častá genetická
Rodová hypercholesterolémia, porucha spôsobená defektom v receptorovom géne, čo vedie k neprítomnosti receptorov LDL. odstraňovanie LDL poškodenými receptormi a teda hladina LDL v plazme;
sérii mutácií na LDL chybnej funkcii a/alebo Následkom je neúčinné zvýšená (3) Rodová kombinovaná hyperlipidémia, označovaná tiež ako multiplitná lipoproteínová hyperlipidémia; je dedičná choroba, pri ktorej pacienti a ich priamy príbuzný občas vykazujú zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridov. Hladiny HDL cholesterolu sú často mierne znížené;
(4) Rodový defektný apolipoproteín B-100 je relatívne častá autosomálna dominantná genetická abnormalita. Defekt je spôsobený jednonukleotidovou mutáciou, ktorá spôsobuje zámenu glutamínu za arginín, čo znižuje afinitu častíc LDL k receptoru LDL. Následne vznikajú vysoké plazmatické koncentrácie LDL a celkovo vyššie hladiny cholesterolu;
(5) Rodová dysbetalipoproteinémia, tiež označovaná ako hyperlipoproteinémia typ III, je nezvyčajná dedičná porucha, ktorá vedie k miernemu až výraznejšiemu zvýšeniu TG a cholesterolu v sére s abnormálnou funkciou apolipoproteínu E. Hladiny HDL sú obvykle normálne; a (6) Rodová hypertriglyceridémia je častá dedičná porucha so zvýšenou koncentráciou VDLD v plazme, ktorá vedie k miernemu až výraznému zvýšeniu triglyceridov (obvykle nie cholesterolu) a často sprevádza nízke hladiny HDL.
Rizikovými faktormi ochorenia sekundárnou hyperlipidémiou sú, nie výhradne, (1) rizikové faktory ochorenia ako sú prekonané ochorenia diabetes typu 1, diabetes typu 2, Cushingov syndróm, hypotyreóza (= znížená činnosť štítnej žľazy), určité prípady zlyhania obličiek; (2) rizikové faktory, ktoré pochádzajú z liečiv, ako sú antikoncepčné pilulky, hormóny ako je estrogén a kortikosteroidy; niektoré diuretiká; a rôzne βblokátory; (3) dietetické rizikové faktory, ktoré zahŕňajú príjem tukov s celkovou kalorickou hodnotou, ktorá presahuje 40 %; príjem nasýtených tukov s celkovou kalorickou hodnotou, ktorá presahuje 10 %; príjem cholesterolu, ktorý presahuje 300 mg/deň; notorický a nadmerný príjem alkoholu a obezita.
Výraz obézny a obezita je podlá Svetovej zdravotníckej organizácie definovaný indexom telesnej hmotnosti (BMI), ktorý presahuje u mužov 27,8 kg/m' a u žien 27,3 kg/m (BMI zodpovedá podielu hmotnosti (kg) a druhej mocniny výšky (m2)). Obezita súvisí s radom chorobných stavov ako je diabetes a hyperlipidémia. Obezita je tiež známym rizikovým faktorom rozvoja diabetu typu 2 (viď. napríklad Barret-Conner, E., Epidemiol. Rev. (1989) 11: 172-181; Knowler a kol., Am. J.
Clihn. Nutr. (1991) 53: 1543-1551).
Farmaceutický prijatelná soli ' sú soli netoxických alkalických kovov, kovov alkalických zemín a amónne soli, bežne používané vo farmaceutickom priemysle. Sú to napríklad soli sodíka, draslíka, lítia, vápnika, horčíka, bária, amónne a protamínové soli zinku, pripravované obvyklými postupmi v oblasti techniky. Výraz tiež zahŕňa netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sa obvykle pripravujú reakciou zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou. Sú to napríklad soli ako hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, acetát, oxalát, valerát, oleát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tozylát, citrát, maleinát, fumarát, sukcinát, tartarát, napsylát a podobne.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú soli, ktoré zachovávajú biologický účinok a vlastnosti voľných zásad a ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiadúce, sú obvykle tvorené s kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková/ sírová, dusičná, fosforečná a podobne, a organickými kyselinami, ako sú kyselina octová, propiónová, glykolová, hroznová, šťavelová, jabíčna, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, tartarová, citrónová, benzoová, škoricová, mandľová, metánsulfónová, etánsulfónová, p-toluénsulfónová, salicylová a podobne. Opis farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je uvedený v Bundgaard, H ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985).
Farmaceutický prijateľné estery sú estery, ktoré si vplyvom hydrolýzy zachovávajú biologickú aktivitu a vlastnosti karbocyklickej kyseliny alebo alkoholu a inak nie sú biologicky nevhodné. Opis farmaceutický prijateľných esterov je uvedený v (Elsevier Science obvykle tvoria zo a alkoholu. Vo
Bundgaard, H ed., Design of Prodrugs Publishers, Amsterdam 1985). Estery sa zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecnosti sa môžu estery pripraviť obvyklými syntetickými postupmi. (Viď. napríklad March Advanced Organic Chemistry, 3ľ;:
Ed., str. 1157 (John Wiley and Sons, New York 1985) a odkazy uvedené v tejto práci, a Mark a kol., Encyklopédia of Chemical Technology, (1980) John Wiley and Sons, New York). Alkoholická čast esteru obvykle zahŕňa (i) C>i2 alifatický alkohol, ktorý prípadne obsahuje jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb a môže obsahovať rozvetvené uhlíky; alebo (ii) Ci-i? aromatické alebo heteroaromatické alkoholy. Predkladaný vynález tiež úvažuje použitie zlúčenín, ktoré sú súčasne estermi aj ich farmaceutický prijateľnými adičnými sólami.
Farmaceutický prijateľný amid je amid, ktorý si vplyvom hydrolýzy zachováva biologickú aktivitu a vlastnosti karbocyklickej kyseliny alebo amínu a nie je inak biologicky nevhodný. Opis farmaceutický prijateľných amidov je uvedený v Bundgaard, H ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985). Amidy sa typicky pripravujú zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny a amínu. Vo všeobecnosti sa amidy pripravujú obvyklými syntetickými postupmi (viď. napríklad March Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., str. 1152 (John Wiley and Sons, New York, 1985) a odkazy uvedené v tejto práci, a Mark a kol., Encyclopedia of Chemical Technology (1980) John Wiley and Sons, New York). Predkladaný vynález tiež uvažuje s použitím zlúčenín, ktoré sú súčasne amidmi aj ich farmaceutický prijateľnými adičnými sólami.
Podrobný opis vynálezu (1) Všeobecné informácie
Predkladaný vynález je zameraný na použitie výhodných derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4-halogénfenyl)octovej všeobecného vzorca I:
(l)
X kde R je funkčná skupina zvolená zo skupiny, ktorá zahŕňa (nie výhradne): hydroxy, nižší aralkoxy, napríklad fenyl-nižší alkoxy ako benzyloxy, fenetyloxy; di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, a netoxické farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinami, napríklad dimetylaminoetoxy, dietylaminoetoxy hydrochlorid, dietylaminoetoxy citrát, dietylaminopropoxy; nižší alkánamido nižší alkoxy, napríklad formamidoetoxy alebo acetamidopropoxy; benzamido-nižší alkoxy, napríklad benzamidoetoxy alebo benzamidopropoxy; ureido-nižší alkoxy, napríklad ureidoetoxy alebo l-metyl-2-ureidoetoxy; N'-nižší alkyl-ureidonižší alkoxy, t.j. R^H-CONH-CnHan-O-, kde R1 predstavuje nižší alkyl a n je celé číslo 1 až 5, napríklad N’-etylureidopropoxy; karbamoyl-nižší alkoxy, napríklad karbamoylmetoxy alebo karbamoyletoxy; halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, napríklad 2-(4-chlórfenoxy)-2metylpropoxy; karbamoylom substituovaná fenoxy, napríklad 2karbamoylfenoxy; karbonyl-nižší alkylamino, a netoxické farmakologicky prijatelné amínové adičné soli, napríklad karboxymetylamino cyklohexylamínová sol alebo karboxyetylamín; N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino a netoxické farmakologicky prijatelné kyslé roztoky solí, napríklad N,Ndimetylaminoetylamino hydrochlorid, N,N-dietylaminoetylamino, N,N-dietylaminoetylamino citrát alebo dietylaminopropylamino citrát; halogénom substituovaný nižší alkylamino, napríklad 2chlóretylamino alebo 4-chlórbutylamino; hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, napríklad 2-hydroxyetylamino alebo 3hydroxypropylamino; nižší alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, napríklad acetoxyetylamino alebo acetoxypropylamino; ureido; nižší alkoxykarbonylamino, napríklad metoxykarbonylamino (t.j. -NHCOOCH3) , alebo etyloxykarbonylamino (t.j. CHCOOC2H5) . Podlá výhodného uskutočnenia je R zvolené ako hydrolyzovateľná skupina, napríklad ester alebo amid, a po hydrolýze esterovej alebo amidickej väzby sa zlúčenina uvolní v biologicky aktívnej podobe, takže príslušný ester alebo amid fungujú ako pro-drug. X vo všeobecnom vzorci I predstavuje halogén, napríklad chlór, bróm, fluór alebo jód.
Podlá výhodného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka použitia derivátu kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4halogénfenyl)octovéj všeobecného vzorca II
kde R2 je funkčná skupina zvolená zo skupiny, ktorá zahŕňa (nie výhradne) vodík, fenyl-nižší alkyl, napríklad benzyl; nižší alkánamido-nižší alkyl, napríklad acetamidoetyl; alebo benzamido-nižší alkyl, .napríklad benzamidoetyl. X vo všeobecnom vzorci II predstavuje halogén, napríklad chlór, bróm, fluór alebo jód.
Podlá ďalšieho výhodného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny štruktúrneho vzorca III:
acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát (tiež (-)-halofenát) .
Zmeny v metabolizme liečiva sprostredkované inhibíciou enzýmov cytochrómu P450 majú vysoký sklon vyvolávať u pacientov negatívne účinky. Takéto účinky boli už skôr pozorované u pacientov liečených racemickým halofenátom. V predkladanej štádií sa zistilo, že racemická kyselina halofénová inhibuje cytochróm p450 2C9, enzým, ktorý zohráva významnú úlohu v metabolizme niektorých liečiv. Táto okolnosť môže spôsobovať významné problémy pri interakcii liečiva s antikoagulantami, protizápalovými liečivami a ďalšími liečivami metabolizovanými pomocou tohto enzýmu. Úplne nečakane sa však zistilo, že existuje podstatný rozdiel medzi obidvomi enantiomérmi kyseliny halofénovej v schopnosti inhibovať cytochróm P450 2C9; (-)enantiomér je asi 20 x menej aktívny ako (+)-enantiomér, ktorý je dosť účinným inhibítorom. Takže, použitie (-)-enantioméru zlúčenín všeobecných vzorcov I a II a vzorca III nevyvoláva inhibíciu tohto enzýmu a nevyvoláva negatívne účinky pri metabolizme príslušného liečiva ako bolo skôr pozorované v prípade použitia racemickej zmesi halofenátu.
Predkladaný vynález zahŕňa spôsob modulácie inzulínovej odolnosti u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Podľa výhodného1 uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca II. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina štruktúrneho vzorca III. Je úplne prekvapujúce, že uvedený postup neprináša negatívne účinky, ktoré sprevádzajú podanie racemickej zmesi halofenátu, pretože zahŕňa podanie (-)stereoizoméru zlúčenín všeobecných vzorcov I a II alebo štruktúrneho vzorca III. Tento (-)-stereoizomér nespôsobuje negatívne vedľajšie účinky, ktoré súvisia s inhibíciou cytochrómu P450 2C9.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa spôsob modulácie diabetu typu 2 u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca II. Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina štruktúrneho vzorca III. Je úplne prekvapujúce, že uvedený postup neprináša negatívne účinky, ktoré sprevádzajú podanie racemickej zmesi halofenátu, pretože zahŕňa podanie (-)stereoizoméru zlúčenín všeobecných vzorcov I a II alebo štruktúrneho vzorca III. Tento (-)-stereoizomér nespôsobuje negatívne vedľajšie účinky, ktoré súvisia s inhibíciou cytochrómu P450 2C9.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa spôsob modulácie hyperlipidémie u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca II. Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina štruktúrneho vzorca III. Je úplne prekvapujúce, že uvedený postup neprináša negatívne účinky, ktoré sprevádzajú podanie racemickej zmesi halofenátu, pretože zahŕňa podanie (-)stereoizoméru zlúčenín všeobecných vzorcov I a II alebo štruktúrneho vzorca III. Tento (-)-stereoizomér nespôsobuje negatívne vedľajšie účinky, ktoré súvisia s inhibíciou cytochrómu P450 2C9.
Racemická zmes halofenátov (t.j. ekvimolárna zmes obidvoch stereoizomérov) sa vyznačuje antihyperlipidemickými účinkami a používa sa na zníženie hyperglykémie v kombinácii s ďalšími liečivami používanými pri terapii diabetu. Účinné množstvo racemickej zmesi halofenátov však spôsobuje negatívne vedľajšie účinky. Výraz negatívne vedľajšie účinky zahŕňa ťažkosti (ale nielen tieto uvedené) ako je nauzea, gastrointestinálny vred, gastrointestinálne krvácanie. Ďalšie pozorované negatívne vedľajšie účinky racemického halofenátu zahŕňajú problémy s interakciami liečivo-liečivo, najmä ovplyvňovanie antikoagulácie pri kombinácii s Coumadinom™. Použitie úplne čistých zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vedie k jasného stanoveniu účinných dávok, k zníženiu negatívnych vedľajších účinkov a teda k zlepšeniu terapeutického indexu. Bolo teda zistené, že je výhodnejšie podávať čistý (-)-enantiomér halofenátu ako racemickú zmes stereoizomérov.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa spôsob modulácie hyperurikémie u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčenina zlúčeninou všeobecného vzorca II. Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je zlúčeninou zlúčenina štruktúrneho vzorca III. Je úplne prekvapujúce, že uvedený postup neprináša negatívne účinky, ktoré sprevádzajú podanie racemickej zmesi halofenátu, pretože zahŕňa podanie (-)25 stereoizoméru zlúčenín všeobecných vzorcov I a II alebo štruktúrneho vzorca III. Tento (-)-stereoizomér nespôsobuje negatívne vedlajšie účinky, ktoré súvisia s inhibíciou cytochrómu P450 2C9.
(2) (-)-Enantioméry zlúčenín všeobecných vzorcov I a II a štruktúrneho vzorca III
Veľa organických zlúčenín sa vyskytuje v opticky aktívnych formách, t.j. majú schopnosť otáčať rovinu polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnych zlúčenín sa používajú predpony R- a S-, ktoré označujú absolútnu konfiguráciu molekuly na mieste chirálneho centra. Predpony d. 1 alebo (+) a (-) sa používajú na označenie zmyslu rotácie polarizovaného svetla spôsobenému opticky aktívnou zlúčeninou, znaky (-) a 1 označujú lavotočivosť, znaky (+) a d označujú pravotočivosť. Medzi označením zmyslu rotácie a absolútnej konfigurácie neexistuje korelácia. Stereoizoméry opticky aktívnej zlúčeniny sú identické, správajú sa k sebe ako predmet a jeho zrkadlový obraz. Konkrétne stereoizoméry sa tiež označujú ako enantioméry a ich zmesi ako enantiomérne alebo racemické zmesi. Viď. napríklad Streitwieser, A, Heathcock C. H., Introduction to Organic Chemistry, 2nd Edition, Chapter 7 (MacMillan Publishing Co., USA).
Chemická syntéza racemickej zmesi halofenátov, derivátov kyseliny (3-trihalogénmetylfenoxy)-(4-halogénfenyl)octovej sa uskutočňuje postupmi opísanými v U.S. patente č. 3 517 050, ktorého poznatky sú uvedené medzi odkazmi. Syntéza zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je ďalej opísaná vo vyššie uvedených príkladoch. Jednotlivé enantioméry sa môžu získať rozdelením racemickej zmesi enantiomérov obvyklými postupmi oblasti techniky, odborníkom v odbore dobre známymi. Viď. napríklad Jacques, J. a kol., Enantiomers Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Odborníkom sú známe aj ďalšie štandardné postupy delenia racemických zmesí, ako je kryštalizácia a chromatografické postupy (viď. napríklad Eliel, E. L., McGraw Hill, Stereochemistry of carbon Compounds (1962), Lochmuller, J. Chromatography (1975) 113, 283-302). Ďalej sa môžu predkladané zlúčeniny v stereochemicky čistej forme pripraviť z racemických zmesí enzymatickými biokatalytickými spôsobmi. Enzymatické biokatalytické rozdelenie enantiomérnej zmesi už bolo opísané (viď. U.S. patent č. 5 057 427 a 5 077 217, obidva dokumenty sú zahrnuté medzi odkazmi). Ďalšie postupy získavania jednotlivých enantiomérov zahŕňajú stereošpecifické syntézy (viď. napríklad Li, A. J. a kol., Pharm. Sci. (1997) 86: 1073-1077).
Výraz v podstate neobsahujúci (+)-stereoizomér znamená, že prostriedok obsahuje podstatne vyššie podiel izoméru (-)halofenátu ako izoméru (+)-halofenátu. Podľa výhodného uskutočnenia výraz v podstate neobsahujúci (+)-stereoizomér znamená, že prostriedok obsahuje najmenej 90 % hmotn. (-)izoméru a najviac 10 % hmotn. (+)-izoméru. Podľa výhodnejšieho uskutočnenia, výraz v podstate neobsahujúci (+)-stereoizomér znamená, že prostriedok obsahuje najmenej 99 % hmotn. (-)izoméru a najviac 1 % hmotn. (+)-izoméru. Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia výraz v podstate neobsahujúci (+)-stereoizomér znamená, že prostriedok obsahuje najmenej 99 % hmotn. (-)-izoméru. Percentuálne údaje sa vzťahujú k celkovej hmotnosti halofenátov prítomných v prostriedku. Vyššie opísané množstvá, ktoré sa týkajú (-)-izoméru, sa vzťahujú tiež k ďalším použitým výrazom, ako v podstate opticky čistý (1) izomér halofenátu, v podstate opticky čistý (1) halofenát, opticky čistý (1) izomér halofenátu, opticky čistý (1) halofenát. Ďalej, vyššie opísané množstvá, ktoré sa týkajú (+)-izoméru, sa vzťahujú tiež k použitým výrazom, ako v podstate opticky čistý (d) izomér halofenátu, v podstate opticky čistý (d) halofenát, opticky čistý (d) izomér halofenátu, opticky čistý (d) halofenát.
Výraz enantiomérna zmes alebo ee má rovnaký význam ako výraz optická čistota. Hodnota ee sa pohybuje v rozsahu 100 až 0, pričom 0 predstavuje racemickú zmes a 100 optický čistý enantiomér. Zlúčenina, ktorá je opticky čistá na 98 %, má hodnotu ee 96 %.
(3) Kombinovaná terapia s ďalšími účinnými látkami
Spôsob prípravy a podávania prostriedkov je podrobnejšie opísaný nižšie. Liečivý prostriedok je definovaný ako farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zmes rôznych excipientov a klúčovú zložku, ktorá poskytuje relatívne stabilnú požadovanú a použitelnú formu účinnej zlúčeniny alebo liečiva. V predkladanom vynáleze je výraz liečivý prostriedok zahrnutý vo výraze prostriedok. Predkladané zlúčeniny sa môžu účinne používať samotné alebo v kombinácii s jednou alebo
I niekoľkými ďalšími účinnými zložkami, . podľa terapeutického zámeru (viď. napríklad Turner, N. a kol., Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Hafner, S. Diabetes Čare (1998) 21: 160-178; a DeFronzo, R. a kol. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5, skúmal prínos kombinovanej terapie s (viď. napríklad Mahler, R., J. Clin. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom study Group: UKPDS 28, Diabetes Čare
No. 4). Rad štúdií peŕonálnymi látkami Endocrinol. Prospective (1998) 21:
Metab. Diabetes
87-92; Bardin, C. W., (de) Current Therapy in Endocrinology and metabolism, 6ch Edition (Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, MO 1994); Chiasson, J. a kol., Ann. Intern. Med.
kol., Clin. Ther.
Med. (1995) 98:
(1996)
Med (1997) 19: 443-451; a 365-370;
(1994) 121: 928-935; Coniff, R. a 16-26; Coniff, R. a kol., Am. J Iwamoto, Y. a kol., Diabet.
Kwietorovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12A): 3U-17U). Tieto štúdie naznačujú, že diabetes a hyperlipidémia sa môžu ďalej zlepšiť prídavkom ďalšej látky do terapeutického režimu. Kombinovaná terapia zahŕňa podávanie jednej spoločnej farmaceutickej dávky liečivého prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo vzorcov II a III) a jednu alebo niekolko ďalších účinných zložiek; aj podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo vzorcov II a III) a každej ďalšej účinnej zložky vo forme zvláštneho liečivového prostriedku. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I a HMG-CoA reduktázový inhibítor sa môže človeku podávať spoločne v jednej perorálnej liekovej dávke ako je napríklad tableta alebo kapsula, alebo každá účinná zložka sa môže podávať jednotlivo vo zvláštnom perorálnom farmaceutickom prostriedku. Pokiaľ sú zvolené oddelené liekové prostriedky, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca I a ďalšie účinné zložky podávať v rovnakom čase (t.j. súčasne), alebo vo rôznych časovo rozvrhnutých časoch (t.j.
postupne). Kombinovanou terapiou rozumieme obidva tieto spôsoby podávania.
Príkladom kombinovanej terapie, ktorá moduluje (predchádza vzniku symptómov alebo komplikácii, ktoré s nimi súvisia) aterosklerózu, je podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s jednou alebo niekoľkými nasledujúcimi účinnými zložkami: antihyperlipidemické liečivo; látka zvyšujúca plazmatický HDL; antihypercholeterolemické liečivo, ako je inhibítor biosyntézy cholesterolu, napríklad hydroxymetylglutaryl(HMG) CoA reduktázový inhibítor (tiež označovaný ako statíny, napríklad lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín a atorvastatín) , a HMG-CoA syntetázový inhibítor, skvalén-epoxidázový inhibítor (tiež známy ako skvalén syntetázový inhibítor); acyl-koenzým A cholesterol acyltransferázový (ACAT) inhibítor, ako napríklad melínamid; probukol; kyselina nikotínová a jej soli, niacínamid; inhibítor absorpcie cholesterolu, ako je β-sitosterol; ionexová živica, ktorá zachytáva žlčové kyseliny, ako je cholestyramín, colestipol alebo dialkylaminoalkyl deriváty sieťovaných dextránov; LDL (lipoproteín s nízkou hustotou) receptorový induktor; fibráty, ako sú clofibrát, bezafibrát, fenofibrát a gemfibrizol; vitamín Βδ (pyridoxín) a jeho farmaceutický prijateľné soli, napríklad hydrochlorid; vitamín Bi2 (kyanokobalamín); vitamín B3 (kyselina nikotínová a niacínamid, viď vyššie) ; antioxidačné vitamíny ako vitamín C a E a βkarotén; β-blokátor; antagonista angiotenzínu II; inhibítor enzýmu katalyzujúceho premenu angiotenzínu; a inhibítor zhlukovania krvných doštičiek ako sú antagonisty fibrinogénového receptora (t.j. antagonista fibrinogénového receptora glykoproteín Ilb/IIa) a aspirín. Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať v kombinácii s jednou alebo niekoľkými ďalšími účinnými látkami, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže kombinovať s HMG-CoA reduktázovým inhibítorom (ako je napríklad lovastatín, simvastatín a pravastatín) a aspirínom, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže kombinovať s HMG-CoA reduktázovým inhibítorom a β-blokátorom.
Ďalším príkladom kombinovanej terapie je liečba obezity alebo porúch, ktoré súvisia s obezitou, kde zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť v kombinácii s látkami, ako je napríklad fenylpropanolamín, fentermín, dietylpropión, mazindol; fenfliramín, dexfenfuramín, fentiramín, antagonista β3 adrenoceptora; sibutramín, gastrointestinálne lipázové inhibítory (ako je orlistat) a leptíny. Ďalšie látky používané pri liečbe obezity alebo súvisiacich porúch, s ktorými sa môžu úspešne kombinovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú napríklad neuropeptid Y, enterostatín, cholecytokinín, bombézín, amylín, receptory histamínu H3, receptory dopamínu D2, hormón stimulujúci melanocyty, faktor uvoľňujúci kortiokotrofin, galanín a kyselina γ-aminomaslová (GABA).
Ďalším príkladom kombinovanej terapie je modulácia diabetu (alebo liečba diabetu a súvisiacich symptómov, komplikácií a porúch), kde zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu úspešne použiť v kombinácii s látkami, ako sú napríklad sulfonylmočoviny (napríklad chlórpropamid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid, glyburid, glikazid, glynáza, glimepirid a glipizid), biguanidy (ako je metformín), tiazolidíndióny (ako ciglitazón, pioglitazón, troglitazón a rosiglitazón); dehydroepiandrosterón (tiež DHEA alebo príslušný konjugovaný sulfátový ester, DHEA-SOJ; antigluko'kortikoidy; TNFa inhibítory; a-glukozidázový inhibítor (ako je akarbóza, miglitol a voglibóza), pramlintid (syntetický analóg ľudského hormónu amylín), ďalšie látky, ktoré podporujú vylučovanie inzulínu (ako repaglinid, glichidón a nateglinid), inzulín a ďalšie liečivá uvažované pri terapii aterosklerózy.
Ďalším príkladom kombinovanej terapie je modulácia hyperlipidémie (alebo liečba hyperlipidémie a súvisiacich porúch), kde zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu úspešne použiť v kombinácii s látkami, ako sú napríklad statíny (ako fluvastatín, lovastatín, pravastatín alebo simvastatín), živice, ktoré zachytávajú žlčové kyseliny (ako je cholestyramín alebo colestipol), kyselina nikotínová, probukol, betakarotén, vitamín E alebo vitamín C.
Podľa predkladaného vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo II alebo III) použije na prípravu farmaceutického prostriedku určeného na liečbu diabetu, hyperlipidémie, hyperurikémie, obezity, na zníženie hladiny triglyceridov, na zníženie hladiny cholesterolu, na zvýšenie plazmatickej hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a na liečbu, prevenciu alebo zníženie rizika rozvoja aterosklerózy.
Ďalej, na liečbu vyššie uvedených ochorení sa môže použiť účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo II alebo III) a terapeuticky účinné množstvo účinných látok zvolených zo skupiny, ktorá zahŕňa: antihyperlipidemická látka; látka zvyšujúca plazmatický HDL; antihypercholeterolemické látka, ako je inhibítor syntézy cholesterolu, napríklad HMG-CoA reduktázový inhibítor, HMG-CoA syntetázový inhibítor, skvalénepoxidázový inhibítor, skvalén-syntetázový inhibítor, acylkoenzým A cholesterol acyltransferázový inhibítor, probukol, kyselina nikotínová a jej soli; niacínamid; inhibítor absorpcie cholesterolu, ionexová živica, ktorá zachytáva žlčové kyseliny, induktor receptora lipoproteínov s nízkou hustotou; clofibrát, fenofibrát a gemfibrizol; vitamín B6 a jeho farmaceutický prijateľné soli, vitamín Bi2; antioxidačný vitamín; β-blokátor; antagonista angiotenzínu II; inhibítor enzýmu katalyzujúceho premenu angiotenzínu; antagonista fibrinogénového receptora; aspirín; fentyramíny, agonisty β3 adrenoceptora; sulfonylmočoviny, biguanidy, inhibítory α-glukozidázy, ďalšie látky, ktoré podporujú vylučovanie inzulínu a inzulín.
(4) Farmaceutické prostriedky a spôsoby podávania
Podľa predkladaného vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, vzorca II a vzorca III podávať cicavcom, t.j. pacientom, samostatne, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrolyzovatelného prekurzora, alebo vo forme farmaceutického prostriedku, kde účinná zlúčenina je v zmesi s vhodným nosičom alebo excipientom v terapeuticky účinnom množstve. Výraz terapeuticky účinná dávka, terapeuticky účinné množstvo, alebo farmakologicky účinná dávka, farmakologicky účinné množstvo vyjadruje dostatočnú dávku predkladanej zlúčeniny, prípadne predkladanej zlúčeniny v podstate neobsahujúcej (+)-stereoizomér, a farmaceutický prijateľný nosič, ktoré sa nachádzajú v liečivom prostriedku a vedú k požadovanému účinku, napríklad zmierneniu symptómov alebo komplikácií diabetu typu 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III sa používajú v postupoch podľa predkladaného vynálezu ako zložka mnohých liečivých prostriedkov na terapeutické účely. Konkrétne, zlúčeniny všeobecného vzorca I (II a III) sa používajú pri príprave liečivých prostriedkov v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, vo formách tuhých, polotuhých, kvapalných alebo plynných, ako sú tablety, kapsule, pilulky, prášky, granule, dražé, gély, suspenzie, masti, roztoky, čapíky, injekcie, inhalačné prostriedky a aerosóly. Prekladané zlúčeniny sa môžu podávať rôznymi cestami, ako perorálne, bukálne, rektálne, parenterálne, intraperitoneálne, intradermálne, transdermálne, intratracheálne. Navyše je vhodnejšie predkladané zlúčeniny podávať lokálne ako systémovo, vo forme depotu alebo prostriedku s postupným uvoľňovaním. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v lipozóme.
Predkladané zlúčeniny sa pri príprave liečivých prostriedkov používajú spolu s obvyklými excipientami, riedidlami alebo nosičmi a sú komprimované do tabliet alebo sú pripravované vo forme elixírov alebo roztokov na pohodlné perorálne podávanie, alebo sú podávané intramuskulárnou alebo intravenóznou cestou. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať transdermálne a ako liekové formy s postupným uvoľňovaním.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s inými známymi zlúčeninami, viď. vyššie. Vo farmaceutických dávkových formách môžu byť predkladané zlúčeniny aj vo forme farmaceutický prijatelných solí. Prípadne obsahujú hydrolyzovatelnú skupinu. Používajú sa samostatne, alebo vo vhodnom spojení s inými farmaceutický účinnými látkami.
Liečivé prostriedky, vhodné na predkladané účely sa môžu nájsť v Remington's Pharmaceutical ..Sciences (Mack Publishing
Company (1985) Philadelphia, PA, 17^ ed.), uvedenej medzí odkazmi. Prehľadný článok, ktorý sa týka spôsobov podávania liečiv je možné nájsť v práci Langer, Science (1990) 249: 15271533), tiež uvedenej medzi odkazmi. Opísané farmaceutické prostriedky sa pripravujú známymi postupmi v oblasti techniky, t.j. obvyklými postupmi miešania, rozpúšťania, granulácie, tvorby dražé, plavenia, emulzifikácie, enkapsulácie, zachytávania alebo lyofilizácie. Nasledujúci opis postupov a použitých excipientov je len ilustratívny a nevymedzuje rozsah predkladaného vynálezu.
Na injekčné prostriedky sa predkladané zlúčeniny rozpúšťajú, suspendujú sa alebo sa emulgujú vo vodnom alebo nevodnom rozpúšťadle, ako je napríklad rastlinný alebo iný podobný olej, syntetické alifatické triglyceridy, estery vyšších alifatických kyselín alebo propylénglykol; a pokiaľ je to žiaduce, s prísadou obvyklých aditív, ako sú solubilizátory, izotoniká, činidlá tvoriace suspenzie, emulgátory, stabilizátory a konzervačné prísady. Výhodné liečivé prostriedky pre predkladané zlúčeniny sú vodné roztoky, výhodne vo fyziologicky kompatibilných pufroch, ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický slaný roztok. Na transmukózne podávanie sa do prostriedku pridávajú látky, ktoré uľahčujú prenikanie príslušnej bariéry. Takéto penetračné prísady sú v oblasti techniky známe.
Na perorálne podávanie sa pri príprave liečebných prostriedkov predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a vzorca III kombinujú s farmaceutický prijateľnými nosičmi dobre známymi v oblasti techniky. Tieto nosiče umožňujú, aby z predkladaných zlúčenín bolo možné pripraviť liekové formy tableta, pilulka, dražé, kapsula, emulzia, lipofilná a hydrofilná suspenzia, tekutina, gél, sirup, hustá suspenzia a pod., na perorálne podávanie. Farmaceutické prostriedky na perorálne použitie sa pripravujú zmiešaním zlúčenín s tuhým excipientom, prípadne následným rozomletím vzniknutej zmesi a vytvorením zmesi granúl po pridaní ďalších vhodných pomocných prísad na tvorbu tabliet alebo jadier dražé. Vhodné excipienty sú najmä plnidlá ako cukry vrátane laktózy, sacharózy, manitu alebo sorbitu; celulóza, napríklad kukuričný škrob, obilný škrob, ryžový škrob, zemiakový škrob, želatína, tragantová guma, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidón (PVP). Pokiaľ je to žiadúce, môžu sa pridať dezintegrátory ako zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar, kyselina alginová alebo jej sol, napríklad sodná.
Jadrá dražé sa poťahujú vhodnými poťahmi. Na tento účel sa môžu použiť koncentrované roztoky cukru, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopolový gél, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, lakový roztok a vhodné organické rozpúšťadlá' alebo zmesi rozpúšťadiel. Do poťahov na tablety alebo dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty kvôli identifikácii alebo charakterizácii rôznych kombinácii dávok účinných zlúčenín.
Perorálne farmaceutické prostriedky sú tiež kapsule pushfit vyrobené zo želatíny, mäkké kapsule vyrobené zo želatíny a plastifikátora, napríklad glycerolu alebo sorbitu. Kapsule push-fit môžu obsahovať účinné zložky v zmesi s plnidlami ako je laktóza, spojivá, ako je škrob a/alebo lubrikanty, ako je mastenec alebo magnézium stearát a prípadne stabilizátory. V mäkkých kapsuliach môže byť účinná zložka rozpustená alebo rozptýlená vo vhodnej kvapaline, ako sú mastné oleje, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Tiež sa môžu pridať stabilizátory. Všetky liečebné prostriedky na perorálne podávanie musia byť vyrobené v dávkovaní vhodnom na podávanie.
Na bukálne podávanie sa prostriedky pripravujú vo forme tabliet alebo pastiliek bežným postupom.
Na inhalačnú aplikáciu sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávajú vo forme aerosólového spreja z bežnej tlakovej nádobky alebo nebulizátora, s použitím vhodnej pohonnej hmoty, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu, alebo vo forme bez pohonnej hmoty, ako suchej práškovej inhalačnej zmesi. V prípade tlakového aerosólu sa dávkovanie uskutočňuje ventilom, ktorý odmeriava určité množstvo. Kapsule a náboje, napríklad želatínové na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny a vhodného práškového nosiča, ako je laktóza alebo škrob.
Zlúčeniny sa môžu tiež použiť do prostriedkov na parenterálnu injekčnú aplikáciu, napríklad bolus injekcie alebo kontinuálne infúzie. Injekčné prostriedky sa pripravujú v jednotkovom dávkovom množstve, napríklad v ampuliach alebo multidávkových kontajneroch, s prísadou konzervačného činidla. Zlúčeniny sa tiež môžu použiť na prípravu foriem ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovitých alebo vodných nosičoch, môžu obsahovať pomocné prísady, ako činidlá tvoriace suspenzie, disperzie a stabilizátory.
Farmaceutické prostriedky na parenterálnu aplikáciu zahŕňajú vodné roztoky vodorozpustných foriem účinných zložiek. Ďalej sa môžu pripraviť suspenzie účinných zlúčenín ako príslušné olejové injekčné suspenzie. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá sú mastné oleje alebo syntetické estery mastných kyselín ako sú etyloleát, triglyceridy alebo lipozómy. Vodné injekčné suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu suspenzie, ako sú karboxymetylcelulóza sodná, sorbit alebo dextran. Suspenzia ďalej prípadne obsahuje vhodné stabilizátory alebo činidlá, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčenín, čo umožňuje prípravu vysoko koncentrovaných roztokov. Alternatívne sa môže pripraviť účinná zlúčenina vo forme prášku a rekonštituovať formu pomocou príslušného nosiča, napríklad sterilnej apyrogénnej vody, pred použitím.
Predkladané zlúčeniny sa môže môžu použiť na prípravu rektálnych prostriedkov ako sú čapíky alebo retenčný klystýr, ktoré obsahujú napríklad bežné čapíkové bázy, ako je kakaové maslo, vosky, polyetylénglykoly alebo iné triglyceridy, čo sú bázy, ktoré sa topia pri telesnej teplote a sú tuhé pri laboratórnej teplote.
Okrem už uvedených liekových foriem sa môžu predkladané prostriedky použiť aj na prípravu depozitných prostriedkov. Tieto dlhodobo pôsobiace prostriedky sa môžu aplikovať implantačné (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulárnou injekciou. Liečebné prostriedky sa pripravujú s použitím vhodných polymérnych alebo hydrofóbnych materiálov (napríklad ako emulzia v prijateľnom oleji) alebo v ionexových živiciach, alebo ako málo rozpustné deriváty, napríklad málo rozpustné soli.
Alternatívne sa môžu zvoliť iné systémy dodávania hydrofóbnych látok. Dobre známymi príkladmi nosičov sú lipozómy a emulzie alebo nosiče pre hydrofóbne liečivá. Podľa výhodného uskutočnenia sa môže pre predkladané zlúčeniny použiť forma s dlhým polčasom cirkulácie, t.j. stealth, lipozómy. Tieto lipozómy sú vo všeobecnosti opísané vo Woodle a kol., U.S. patente 5 013 556, poznatky z tejto práce sú zahrnuté medzi odkazy. Predkladané zlúčeniny sa môžu tiež podávať vo forme prostriedkov s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky, ako sú prostriedky opísané v U.S. patente 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123 a 4 008 719, všetky uvedené v odkazoch.
Ďalej sa môžu použiť aj niektoré organické rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid (DMSO), aj keď obvykle za cenu vyššej toxicity. Ďalej sa môžu zlúčeniny podávať ako súčasť systému s postupným uvoľňovaním liečiva, ako sú semipermeabilné matrice tuhých hydrofóbnych polymérov, ktoré obsahujú terapeuticky účinnú zložku. Rôzne typy materiálov s postupným uvoľňovaním sú odborníkom v odbore dobre známe. Kapsule s postupným uvoľňovaním môžu, podľa chemickej povahy, uvoľňovať účinnú zložku niekoľko hodín až 100 dní.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať vhodné tuhé alebo gélové fázy ako nosiče alebo excipienty. Príklady takýchto nosičov sú napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, rôzne cukry, želatína a polyméry ako polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky vhodné na predkladané použitie zahŕňajú prostriedky, v ktorých sa účinné zložky nachádzajú v terapeuticky účinnom množstve. Podávané množstvo prostriedku však závisí na liečenom subjekte, jeho hmotnosti, liečenom stave, ceste podania a úsudku ošetrujúceho lekára. Stanovenie účinného množstva je však. úplne v rámci schopností odborníkov v odbore, najmä vo svetle tu podaných informácií.
Pre všetky zlúčeniny používané podľa predkladaného vynálezu sa môže odvodiť terapeuticky účinná dávka z testov na bunkových kultúrach alebo zvieracích modeloch.
Navyše toxicita a terapeutická účinnosť opísaných zlúčenín sa môže stanoviť štandardnými terapeutickými postupmi v bunkových kultúrach alebo na pokusných zvieratách, napríklad stanovením LD50 (smrteľná dávka pre 50 % pokusnej populácie) a ED50 (terapeuticky účinná dávka pre 50 % populácie). Dávka medzi toxickým a terapeutickým účinkom je terapeutický index a môže sa vyjadriť ako pomer LD50 k ED50. Zlúčeniny, ktoré vykazujú vysoký terapeutický index, sú výhodné. Údaje získané z testov na bunkových kultúrach a zvieracích modeloch sa môžu použiť pri príprave netoxických dávkových rozsahov. Dávkovanie takýchto zlúčenín potom leží výhodne v rozsahu cirkulačných koncentrácií zahŕňajúcich ED50 s nízkou alebo žiadnou toxicitou. Dávkovanie sa v rámci tohto daného rozsahu môže pohybovať podľa použitej liekovej formy a zvolenej cesty podania. Konkrétny liečebný prostriedok, cesta podania a dávka je v závislosti na stave pacienta úplne v kompetencii ošetrujúceho lekára (viď. napríklad Fingl a kol., 1975 V: The Pharmaceutical Basis of therapeutics, Ch. 1).
Množstvo účinnej zložky, ktorá sa kombinuje s nosičom na jednu dávku, závisí na liečenom ochorení, biologickom druhu cicavca a konkrétnej ceste podania. Všeobecným vodítkom pre jednu dávku predkladanej zlúčeniny je rozsah 100 až 3000 mg účinnej zložky. Výhodne obsahuje jednotková dávka 500 až 1500 mg účinnej zložky. Výhodnejšie obsahuje jednotková dávka 500 až 1000 mg účinnej zložky. Tieto dávky sa môžu podávať viac ako jedenkrát denne, napríklad 2-krát, 3-krát, 4-krát, 5-krát alebo
6-krát dennej, výhodne 1 alebo 2-krát denne, takže celková denná dávka pre dospelého človeka sa pohybuje v rozsahu 0,1 až 250 mg/kg. Výhodná dávka je 5 až 250 mg/kg a takýto terapeutický program môže pokračovať niekoľko týždňov alebo mesiacov, niekedy aj rok. Je zrejmé, že konkrétne dávky pre jednotlivých pacientov závisia na rade ďalších faktorov vrátane aktivity danej účinnej zložky, veku pacienta, telesnej hmotnosti, celkovom zdravotnom stave, pohlaví a diéte; čase a ceste podania; rýchlosti vylučovania; na ďalších skôr predpísaných liečivách a na stupni liečeného ochorenia, ako je odborníkom v odbore dobre známe.
Typická dávka je 10 až 1500 mg tableta podávaná jedenkrát alebo niekoľkokrát denne, alebo jedna kapsula alebo tableta s postupným účinkom, ktorá obsahuje proporcionálne vyššie množstvá účinnej zložky. Postupné uvoľňovania sa môže dosiahnuť použitím materiálov na tvorbu kapsúl, ktoré sa rozpúšťajú pri rôznom pH, s použitím materiálov, ktoré reagujú na. osmotický tlak, alebo aj iných známych postupov riadeného uvoľňovania.
Niekedy môže byť nevyhnutné použiť terapeutické dávky, ktoré presahujú odporúčané rozsahy, ako je odborníkom v odbore zrejmé. Odborník v odbore však rozozná stav, keď je nutné liečbu prerušiť, upraviť alebo zastaviť, podľa individuálnej reakcie pacienta.
(5) Chrániace skupiny
Niektoré zlúčeniny všeobecného štruktúrneho vzorca I a II vyžadujú použitie chrániacich skupín na úspešnú syntézu požadovaných štruktúr. Chrániace skupiny sa môžu zvoliť podľa Greene, T. W. a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 1991. Chrániace skupiny sú lahko odstrániteľné, t.j. môžu sa odštiepiť, ak je to žiadúce, v podmienkach, ktoré nevyvolávajú žiadnu inú nežiadúcu zmenu v štruktúre molekuly. Takými podmienkami sú napríklad chemická a enzymatická hydrolýza, chemická redukcia alebo oxidácia v miernych podmienkach, reakcia s fluoridovým iónom, s katalyzátorom prechodného kovu ako nukleofilom a katalytické hydrogenácie. Príkladom vhodných chrániacich skupín sú skupiny: trimetylsilyl, trietylsilyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, t-butyldifenylsilyl, t-butyldimetylsilyl, benzyloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl a alyloxykarbonyl. Príklady vhodných chrániacich skupín pre karboxyl sú benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, benzyl, 2,2,2-trichlóretyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, fenacyl, p-metoxybenzyl, acetonyl, p-metoxyfenyl, 4-pyridylmetyl a t-butyl.
(6) Postup
Všeobecné postup príprav predkladaných zlúčenín sú uvedené v schémach 1 a 2 (a podrobnejšie opísané v príkladoch)
Schéma 1:
n
O
ceH6ao2
170.60
Cl
CeHgdN
151.60
/ \ c7hsf3o H0 \ / 16211
NaOH
Schéma 2:
1) Tionylchlorld
Podlá schémy 1 sa substituovaný fenylacetonitril prevedie na substituovanú kyselinu fenyloctovú. Substituovaná kyselina fenyloctová sa prevedie na aktivovaný derivát (napríklad acylchlorid), ďalej sa halogenuje uhlík v polohe α a uskutoční sa esterifikácia alkoholom. Halogenovaný ester sa nechá reagovať so substituovaným fenolom (napríklad 3trifluórmetylfluorom) za vzniku aryléteru, ktorý sa následne hydrolyzuje na derivát karboxylovej kyseliny. Derivát kyseliny sa prevedie na aktivovaný derivát a nechá sa reagovať s nukleofilom (napríklad N-acetyletanolamínom) za vzniku požadovaného produktu.
Podľa schémy 2 sa substituovaná kyseliny fenyloctová prevedie na aktivovaný derivát (napríklad acylchlorid) a nasleduje halogenácia uhlíka v polohe a. Aktivovaná kyselina sa nechá reagovať s nukleofilom (napríklad N-acetyl-etanolamínom) za vzniku chránenej skupiny. Halogenovaná chránená kyselina sa nechá reagovať so substituovaným fenolom (napríklad
3-trifiuórmetylfenolom) za vzniku požadovaného produktu.
Stereoizoméry predkladaný zlúčenín sa pripravia s použitím reakčných zložiek alebo katalyzátora v jednotnej enantiomérnej forme, pokial to umožňuje syntetický postup, alebo rozdelením zmesi stereoizomérov bežnými postupmi, ako už bolo uvedené vyššie a v príkladoch. Niektoré výhodné spôsoby rozdelenia enantiomérov zahŕňajú mikrobiálne delenie, rozdelenie diastereomérnych solí chirálnych kyselín alebo zásad, alebo chromatografiu na chirálnom nosiči.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny všeobecných vzorcov 1, 2 a 3 podľa predkladaného vynálezu sa môžu lahko pripraviť postupmi uvedenými v schéme 1 a podľa nasledujúcich príkladov.
Príklad 1
Príprava metyl bróm-(4-chlórfenyl)acetátu
CeHgClOj C9H8BrCIO2
170.60 263,52
Východisková zlúčenina v schéme 1, t.j. kyselina 4-chlórfenyloctová, je komerčne dostupná (napríklad Aldrich a Fluka).
1 Mortonov reaktor vybavený magnetickým miešadlom, termostatom, prikvapkávačkou a ventiláciou sa naplnil kyselinou p-chlórfenyloctovou (720 g, 4,2 mmol) a SOC12 (390 ml, 5,3 mol). Reakčná zmes sa miešala, zahrievala sa a udržiavala sa na teplote 55 ± 5 °C počas 1 h. Ďalej sa počas 20 minút prikvapkal bróm (220 ml, 670 g, 5,3 mol) a zmes sa miešala pri 55 ± 5 °C počas 16 h. Teplota sa zvýšila na 80 °C počas 7 h a potom sa ochladí na 9 °C kúpeľom lad-voda. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá metanol· (2 1, 1,6 kg, 49,4 mol). Rozpúšťadlo sa odstránilo na celkový objem reakčnej zmesi 2 1, 1,28 kg. Zvyšok sa rozpustil v zmesi vody (0,84 1) a éteru (2,1 1) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla 25 í roztokom soli vo vode (0,84 1) a vysušila sa síranom horečnatým (0,13 kg). Zmes sa prefiltrovala cez filtračný papier (Whatman #1) a rozpúšťadlo sa odparilo s výťažkom 0,985 kg oranžovej kvapaliny. ^-NMR spektrum preukázalo, že produkt obsahuje 80 % hmotn. žiadaného brómderivátu a 19 % hmotn. nebrómovaného esteru. HPLC preukázalo, že produkt obsahuje 82 % hmotn. žiadaného bróm derivátu a 18 % hmotn. nebrómovaného esteru. HPLC sa.
uskutočňovala na kolóne Zorbax SB-C8 s rozmermi 250 x 4,6 mm a veľkosťou častíc 5 pm pri 30 °C. Ako mobilná fáza sa použila zmes acetonitril-0,1 % H3PO4 (60 : 40 obj./obj.) pri prietoku
1,5 ml/min. Detekcia sa uskutočnila pri 210 nm. Injektovaná vzorka 1 pl sa rozpustila v acetonitrile na koncentráciu 10 mg/ml. Produkt sa eluoval s časom zdržania 5 minút, a nebrómovaný ester s časom zdržania 3,5 minút. Pripravený surový produkt sa purifikoval destiláciou vo vákuu s výťažkom 84 % hmotn. produktu s 96 % čistotou.
^-NMR (CHC13, 300 MHz): 3,79 (s, 3H) , 5,32 (s, IH) a 7,20 7,55 (m, 4H) ppm.
Príklad 2
Príprava metyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetátu
Tento syntetický krok veľmi pripomína rovnaký krok v U. S. 3 517 050, len namiesto metoxidu sodného sa použil t-butoxid draselný, aby sa neuvoľňoval zodpovedajúci metylester. 5 1
Mortonov reaktor vybavený mechanickým miešadlom, teplotným detektorom a prikvapkávačkou sa v atmosfére dusíka naplnil metyl-bróm-(4-chlórfenyl)acetátom (830 g, 3,0 mol) a THF (600 ml) . Reaktor sa ochladil na 14 i 3 °C kúpeľom voda-ľad a k roztoku sa prikvapkal rovnako ochladený roztok tri fluórmetyl-mkrezolu (530 g, 3,3 mol) v 1 M t-butoxide draselnom v THF (3,1 1, 3,1 mol). Reakcia prebiehala exotermicky s typickým nárastom teploty nad 25 °C, pridávanie sa riadilo tak, aby sa teplota udržiavala na 15 í 2 °C, miešanie pokračovalo ešte 2 h pri laboratórnej teplote. HPLC sa uskutočnila na kolóne Zorbax SBC8 s rozmermi 250 x 4,6 mm a veľkosťou častíc 5 pm pri 30 °c. Ako mobilná fáza sa použila zmes acetonitril-0,1 % H3PO4 (60 : 40 obj./obj.) pri prietoku 1,5 ml/min. Detekcia sa uskutočňovala pri 210 nm. Injektovaná vzorka 1 pl sa rozpustila v acetonitrile na koncentráciu 10 mg/ml. Produkt sa eluoval s časom zdržania 9,6 minút, východiskový ester s časom zdržania 5 minút, fenol s časom zdržania 3 minúty a nebrómovaný ester s časom zdržania 3,8 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke za vzniku žltej brečky, ktorá sa rozpustila v zmesi voda (4,0 1) a éter (12,0 1). Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla 5 % vodným NaOH (1,6 1 (obj./obj.)), vodou (1,6 1) a nakoniec 25 úvodným NaCl (1,6 1). Organická fáza sa vysušila MgSO4, prefiltrovala sa cez filtračný papier Whatman #1. Rozpúšťadlo sa odparilo a získalo sa 1,0 kg vlhkých sivastých kryštálov. Tento produkt sa rekryštalizoval na rotačnej odparke, rozpustil sa v metylcyklohexáne (1 1) pri 75 °C a roztok sa ochladil na 20 °C. Kryštály sa odfiltrovali na filtračnom papieri Whatman #1 a premyli sa studeným (15 °C) metylcyklohexánom (3 x 0,25 1) . Vlhký produkt (0,97 kg) sa sušil cez noc s výťažkom 0,81 kg produktu s čistotou 98 %, čo zodpovedá výťažku 79 % hmotn.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 3,75 (s, 3H) , 5,63 (s, IH) a 7,05 7,55 (m, 4H) ppm.
Príklad 3
Príprava kyseliny 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)octovej
344,72
KOH + H2O
EtOH teplo
Ci5H10CJF3O3
330,69
1 Mortonov reaktor vybavený magnetickým miešadlom, termostatom a spätným chladičom bol naplnený v atmosfére dusíka metyl 4-chlórfény1-(3-1ri fluórmety1 fenoxy)acetátom (810 g, 2,3 mol) a absolútnym etanolom (5,8 1) a zmes sa za stáleho miešania zahrievala na 57 °C do rozpustenia tuhej látky. Ďalej sa pridal roztok KOH (520 g, 9,3 mol) vo vode (0,98 1). Roztok sa zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom 30 minút a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Získalo sa 2,03 kg zmesi dvoch takmer bezfarebných kvapalín. Tieto sa po rozpustení vo vode (16 1) nechali reagovať s neutrálnym Noritom (16 g), prefiltrovali sa cez vrstvu infusoriovej hlinky na filtračnom papieri Whatmän #1. Hodnota pH sa znížila z pôvodných 13 na hodnotu 1 až 2 pridaním celkom 2,75 1 3 mol.l1 HCl (8,25 mol). Po pridaní prvého 2,3 1 kyseliny sa vytvorila velmi lepkavá tuhá látka a v tomto bode sa pridal éter (7 1) . Vzniknuté fázy sa oddelili a organická vrstva sa sušila MgSO4 (230 g) a prefiltrovala sa cez filtračný papier Whatman #1. Rozpúšťadlo sa odparilo a získalo sa 0,85 kg vodného bieleho sirupu. Produkt sa ďalej rekryštalizoval na rotačnej vákuovej odparke po pridaní metylcyklohexánu (800 ml) a ochladení na 18 °C za pomalej rotácie. Nakoniec sa teplota znížila na 5 °C, kryštály sa odfiltrovali a premyli sa studeným (0 °) metylcyklohexánom (5 x 0,1 1). Pripravilo sa 0,59 kg vlhkých kryštálov. Vlhké kryštály sa vysušili na 0,48 kg produktu, čo predstavuje výťažok 62 % hmotn. Produkt podľa lH-NMR spektra neobsahoval kyselinu p-chlórfenoxyoctovú.
'H-NMR (CDClj, 300 MHz): 5,65 (s, 1H) a 7, 02 - 7,58 (m, 8H) ,
10,6 (s, 1H) ppm.
Príklad 4
Príprava čistých enantiomérov trifluórmetylfenoxy)octovej
C15H10QF3O3
330,69 kyseliny 4-chlórfenyl-(3-
1 Mortonov reaktor, hore otvorený, vybavený mechanickým miešadlom, bol naplnený kyselinou 4-chlórfenyl-(3trifluórmetylfenoxy)octovou (350 g, 1,06 mol) a izopropanolom (4 1) a zmes sa zahrievala na 65 ± 3 °C. K zmesi sa pridala suspenzia (-)-cínchonidínu (300 g, 1,02 mol) v izopropanole (2,0 1), všetky tuhé zložky boli do zmesi spláchnuté ďalším izopropanolom (0,8 1). Zmes sa ochladila zo 65 °C na 56 °C, vznikol priehľadný oranžový roztok a zmes sa ďalej udržiavala pri teplote 55 ± 5 °C počas 2 h. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali cez filtračný papier Whatman #1 a premyli sa horúcim (55 °C) izopropanolom (0,7 1). Kryštály sa sušili 16 h pri laboratórnej teplote v 12, 6 1 vákuovej piecke v prúde dusíka 5 LPM. Vysušený produkt s hmotnosťou 0,37 kg obsahoval 80 % enantiomérny nadbytok (ee) (+)-enantioméra. Enantiomérny nadbytok bol stanovený pomocou HPLC na R,R-WhelkO-l kolóne pri laboratórne} teplote. Injektované boli etanolové roztoky 2 mg/ml vzoriek s objemom 20 μΐ. Kolóna bola eluovaná elučnou zmesou hexán, izopropanol, kyselina octová (95 : 5 : 0,4) pri prietoku 1 ml/min. Detekcia sa uskutočňovala pri 210 nm. ( + )Enantiomér bol eluovaný s časom zdržania 7 až 8 minút, (-)enantiomér bol eluovaný s časom zdržania 11 až. 13 minút. Z materských lúhov vykryštalizovala druhá dávka kryštálov, takmer okamžite po filtrácii, kryštály sa odfiltrovali, premyli sa a sušili sa s výťažkom 0,06 kg soli, ktorá mala optickú čistotu 90 % ee (-)-enantioméra. Podobne vykryštalizovala tretia, štvrtá a piata dávka kryštálov, s hmotnosťou 0,03 kg, 0,03 kg a 0,7 kg, ktoré obsahovali (-) enantiomér s optickou čistotou 88 %, 89% a 92 %.
Surová soľ (+)-enantioméru (320 g) sa prekryštalizovala zo zmesi etanolu (5,9 1) a metanolu (1,2 1). Zmes sa za stáleho miešania zahrievala do rozpustenia zložiek a ochladila sa na laboratórnu teplotu počas 16 h. Kryštály sa odfiltrovali a premyli sa zmesou etanol-metanol (5 : 1, obj./obj.), (2 x 0,2
1) . Kryštály sa sušili s výťažkom 0,24 kg ( + )-enantioméru s optickou čistotou ee 97 %. To predstavuje 80 % výťažok. Opticky čistá sol sa suspendovala v zmesi éter (6,5 1) a voda (4,0 1) za miešania mechanickým miešadlom. Hodnota pH zmesi sa znížila na 0 až 1 podľa pH indikátorového papierika roztokom koncentrovanej kyseliny sírovej (0,13 1) vo vode (2,5 1). Fázy sa oddelili, organická fáza sa premyla vodou (2 x 6,5 1) .
Pridal sa éter (1,9 1) a organická vrstva sa znova premyla vodou (6,5 1). Po poslednom oddelení fáz sa pridal 25 % (hmotn.) roztok NaCl vo vode na vyjasnenie slabého zákalu emulzie. Organický roztok sa sušil MgSOo (0,19 kg), prefiltroval sa a rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku vodného bieleho sirupu, ktorý po ochladení stuhol. Kryštalizácia sa uskutočnila s 97 % (hmotn.) výťažkom a s optickou čistotou 95 % ee ( + )-enantioméru. [a]D+5,814° (c = 0,069 v metylalkohole) .
Spojené frakcie surovej (-)-soli (200 g) sa prekryštalizovali z izopropanolu (3,1 1). Zmes sa zahrievala na rozpustenie takmer všetkých tuhých zložiek a rýchlo sa prefiltrovala na odstránenie nerozpustného podielu. Zmes sa potom sa stáleho miešania ochladila na laboratórnu teplotu počas 16 h, prefiltrovala sa, premyla a vysušila sa. Získalo sa
0,16 kg (-)-enantioméru s optickou čistotou 97 % ee, čo predstavuje 49 % hmotn. výtažok. (-)-Enantiomér kyseliny Sa izoloval rovnakým postupom, ako bolo uvedené u (+)“kyseliny. Opticky čistá sol sa suspendovala v éteri a vode, pH sa znížilo koncentrovanou kyselinou sírovou a produkt sa extrahoval do organickej fázy.
Príklad 5
A) Príprava (-)-4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)-acetylchloridu
330.69
C15H9CI2F3O2
349.14
Guľatá
Claisenovým
1 banka nadstavcom, napojeným na odťah plynu, vybavená magnetickým miešadlom, teplomerom a spätným chladičom sa naplnila kyselinou (-)-4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)octovou (143 g; 0,42 mol vztiahnuté k 97 % čistote) a CHCI3 (170 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu varu do rozpustenia zložiek. Potom sa pridal SOCI2 (38 ml; 62,1 g; 0,52 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom (konečná teplota 68 °C) , 4,5 h. Ďalej sa rozpúšťadlo odparilo za vzniku 151 g žltej zakalenej látky (zdanlivý výťažok 103 % hmotn.). Produkt sa bez čistenia použil do ďalšieho stupňa.
B) Príprava ( + )-4-chlórfenyl-(3-1ri fluórmetylfenoxy)-acetylchloridu
CisHioClFaCb
330,69
CisHgCIjFjOj
349.14
Guľatá 3 . 1 banka vybavená magnetickým miešadlom, Claisenovým nadstavcom, teplomerom a spätným chladičom napojeným na odťah plynu, sa naplnila kyselinou (+)-4chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)octovou (131 g; 0,37 mol) a CHCI3 (152 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu varu do rozpustenia zložiek. Potom sa pridal SOC12 (35 ml; 56,5 g; 0,48 mol). Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom (konečná teplota 70 °C), 4 h. Ďalej sa rozpúšťadlo odparilo za vzniku 139 g kvapaliny. Produkt sa bez čistenia použil do ďalšieho stupňa.
Príklad 6
A) Príprava (-)-2-acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)-acetátu
HO
C4HgNO2
NH CH3
T o
DMF kat. pyridín
415,80
Guľatá 3 1 banka vybavená magnetickým miešadlom, teplomerom, chladená kúpeľom ľad-voda sa v atmosfére dusíka naplnila DMF (420 ml), pyridínom (37 ml; 36 g; 0,46 mol) a Nacetoetanolamínom (39 ml; 43 g; 0,42 mol). Zmes sa ochladila na 0 až 5 °C a pridal sa roztok surového (-)-4-chlórfenyl-(3trifluórmetylfenoxy)-acetylchloridu (151 g, 0,42 mol vztiahnuté k 100 'i výťažku predchádzajúceho stupňa) v éteri (170 ml) počas 40 minút tak, aby teplota zmesi nevystúpila nad 13 °C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 h a zriedila sa vodou (960 ml) a etylacetátom (630 ml). Pridanie vody prebehlo exotermicky, teplota vystúpila z 24 °C na 34 °C. Prídavok etylacetátu viedol k poklesu teploty na 30 °C. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (125 ml). Organické vrstvy sa spojili a extrahovali sa vodným 7 % (hmotn.) roztokom NaHCO3 (125 ml) a vodou (5 x 60 ml) a 25 % (hmotn.) vodným roztokom NaCl (2 x 60 ml). Produkt sa vysušil MgSO4 (42 g) a prefiltroval sa cez filtračný papier Whatman #1. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke s výťažkom 160 g žltého sirupu, čo predstavuje 80 % hmotn. vzhladom k obsahu podlá N-NMR spektra, ktoré vykázalo 87 % produktu, 8 % EtOAc, 4 % nebrómovaného amidu a 1 % DMF. Surový produkt sa rozpustil v MTBE (225 ml) pri laboratórnej teplote, ochladil sa na -15 °C a pridalo sa 85 % (obj.) hexánu (400 ml) za stáleho miešania. Vopred sa oddelili dve kvapaliny, potom kryštály a nakoniec zmes zhustla. Tuhá fáza sa naniesla na Buchnerovu nálevku vybavenú filtračným papierom Whatman #1, odsala sa a premyla sa zmesou MTBE : hexán (1 : 1, obj.) (3 x 100 ml), s výťažkom 312 g vlhkého produktu, ktorý sa vysušil na 127 g, výťažok 73 % hmotn.
B) Príprava (+)-2-acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)-acetátu
C19H17aF3NO4
415.80
Guľatá 3 1 banka vybavená magnetickým miešadlom, teplomerom, chladená kúpeľom ľad-voda sa v atmosfére dusíka naplnila DMF (365 ml), pyridínom (33 ml; 32,3 g; 0,41 mol) a Nacetoetanolamínom (34 ml; 38,1 g; 0,37 mol) . Zmes sa ochladila na 0 až 5 °C a pridal sa roztok surového (+)-4-chlórfenyl-(3trifluórmetylfenoxy)-acetylchloridu (139 g, 0,37 mol vztiahnuté k 100 % výťažku predchádzajúceho stupňa) v éteri (155 ml) počas 25 minút tak, aby teplota zmesi nevystúpila nad 13 °C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 40 h a zriedila sa vodou (850 ml) a etylacetátom (550 ml) . Pridanie vody prebehlo exotermicky, teplota vystúpila z 24 °C na 34 ’C. Prídavok etylacetátu viedol k poklesu teploty na 30 ’C. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (110 ml) . Organické vrstvy sa spojili a extrahovali sa vodou (2 x 55 ml) a 25 % (hmotn.) vodným roztokom NaCl (5 x 55 ml) . Produkt sa vysušil MgSO4 (30 g) a prefiltroval sa cez filtračný papier Whatman #1. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke s výťažkom 168 g žltej kvapaliny, čo predstavuje 86 % hmotn. vzhľadom k obsahu podľa N-NMR spektra, ktoré vykázalo 79 % produktu, 9 % EtOAc, 8 % nebrómovaného amidu a 4 % DMF. Surový produkt sa rozpustil v 800 ml banke v MTBE (200 ml) pri laboratórnej teplote, ochladil sa na -15 ’C, 1,4 h a pridalo sa 85 i (obj.) hexánu (200 ml) za stáleho miešania a chladenia. Vzniknutá tuhá zmes sa naniesla na Buchnerovu nálevku vybavenú filtračným papierom Whatman #1, odsala sa a premyla sa zmesou MTBE : hexán (1 : 1, obj.) (100 ml), s výťažkom 201 g vlhkého produktu, ktorý sa vysušil v prúde dusíka na 87 g. [a]D +2,769° (c = 0,048 v metanole). [a] D -2,769°· (c = 0,048 v metanole). (+) a (-)-enantioméry sa tiež analyzovali HPLC na kolóne 250 x 4,6 mm R,R-WhelkO-l pri laboratórnej teplote. Injektovali sa vzorky s objemom 20 pl a koncentráciou 2 mg/ml rozpustené v etanole. Kolóna sa premývala elučnou zmesou izopropanol : hexán (60 : 40, obj.) s prietokom 1 ml/min. Detekcia sa uskutočňovala pri 220 nm. (+)-Enantiomér sa eluoval s časom zdržania 5 až 5,2 minúty a (-)-enantiomér s časom zdržania 5,7 až 5,9 minúty.
Príklad 7
Inhibícia cytochrómu P4502C9(CYP2C9) zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu
Hydroxylačná aktivita tolbutamidu (100 μΐ.1'1 14Ctolbutamid 1 mmol. I1 NADPH) sa testovala na ludských pečeňových mikrozómoch (0,6 mg proteínu/ml), 60 minút pri 37 °C v prítomnosti a neprítomnosti testovaných zlúčenín. Testovali sa zlúčeniny racemická kyselina halofénová, (-)-kyselina halofénová a (+)-kyselina halofénová v koncentráciách 0,25 až 40 mol.ľ1. Ako uvádza obr. 1, racemický halofenát inhiboval tolbutamidovú hydroxyláciu sprostredkovanú CYP2C9 na ludských pečeňových mikrozómoch na IC50 pri koncentrácii 0,45 μΐ.11. Podstatný rozdiel bol zistený v inhibičnej schopnosti enantiomérov kyseliny halofénovej. (+)-Halofenát inhiboval tolbutamidovú hydroxyláciu na IC50 pri koncentrácii 0,22 pmol.l” *, zatial čo (-)- halofenát inhiboval na IC50 pri koncentrácii 3,6 pmol.l’1, čo predstavuje viac ako 20-krát menšiu aktivitu. Príklad 8
Časový priebeh znižovania hladiny glukózy zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu A. Postup a materiály
Samci C57BL/6J ob/ob myší, 9 až 10 týždňov starí, sa získali v Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Zvieratá sa chovali (4 až 5 myší/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 °C a relatívnej vlhkosti 50 %, dostávali diétu Purina pre hlodavce a ľubovoľné množstvo vody. Pred liečbou sa z každého zvieraťa odobrala krv z chvostovej žily. Na test sa použili myši, ktoré nehladovali a vykázali plazmatické hladiny glukózy medzi 300 a 500 mg/dl. Každá liečená skupina obsahovala 10 myší, ktoré sa rozdelili tak, aby myši v každej skupine mali rovnaké hladiny glukózy na začiatku štúdie. Myšiam sa podala jedna perorálna dávka nosiča alebo racemického halofenátu (250 mg/kg), (-)-halofenátu (250 mg/kg) alebo (+)-halofenátu (250 mg/kg). Všetky zlúčeniny sa podávali v kvapalnej forme s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), % (obj.) tween 80 a 2,7 % (obj./hmotn.) metylcelulózy.
Objem dávky bol 10 ml/kg. Vzorky krvi sa odobrali 1,5; 3; 4,5; 6; 7,5; 9 a 24 h po podaní dávky a analyzovali sa na obsah glukózy. Plazmatické koncentrácie glukózy sa stanovovali kolorimetricky glukóz-oxidázovým postupom (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA). Významný rozdiel medzi skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom alebo, medzi liečenými i ;
skupinami) sa vyhodnocoval Študentovým nepárovým t-testom. , 1 B. Výsledky
Ako ilustruje obr. 2, racemický halofenát výrazne znižuje plazmatické koncentrácie glukózy vo väčšine časových úsekoch odberu, s maximálnym účinkom v 9 h. (-)-Halofenát vykázal zníženie plazmatické hladiny glukózy už po 1,5 h a dosiahol maximálnu účinnosť po 3 h. Plazmatické koncentrácie glukózy zostali nízke až 24 h. (+)-Halofenát nevykázal výraznejšiu účinnosť do 4,5 h, maximálnu účinnosť dosiahol po 7,5 h. Potom sa plazmatické koncentrácie vracali k východiskovej hodnote. Boli pozorované významné rozdiely medzi (-) a (+)-enantiomérmi halofenátu v časových bodoch 3 a 24 h. Účinnosť (-)-halofenátu začala skôr a trvala dlhšie.
Príklad 9
Účinnosť znižovania hladiny glukózy zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu A. Postup a materiály
Samčí C57BL/6J ob/ob myší, 8 až 9 týždňov starí, sa získali v Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Zvieratá sa chovali (4 až 5 myší/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 °C a relatívnej vlhkosti 50 %, dostávali diétu Purina pre hlodavce a lubovolné množstvo vody. Pred liečbou sa z každého zvieraťa odobrala krv z chvostovej žily. Na test sa použili myši, ktoré nehladovali a vykázali plazmatické hladiny glukózy, medzi 300 a 520 mg/dl. Každá liečená skupina obsahovala 10 myší, ktoré sa rozdelili tak, aby myši v každej skupine mali rovnaké hladiny glukózy na začiatku štúdie. Myšiam sa podala jedenkrát denne počas 5 dní perorálna dávka nosiča alebo racemického halofenátu (250 mg/kg), (-)halofenátu (125 a 250 mg/kg) alebo ( + )-halofenátu (125 a 250 mg/kg). Racemický halofenát sa podával v 2,7 % (hmotn./obj.) metylcelulóze a obidva enantloméry sa podávali v kvapalnej forme s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), 1 % (obj.) tween 80 a 2,7 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem dávky bol 10 ml/kg. Vzorky krvi sa odobrali 3; 6; 27; 30 a 120 h po podaní dávky a analyzovali sa na obsah glukózy a inzulínu. Pred odobratím vzorky’ po 120 h zvieratá cez noc (14 h) hladovali. Plazmatické koncentrácie glukózy sa stanovovali kolorimetricky glukóz-oxidázovým postupom (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA) . Plazmatické koncentrácie inzulínu sa stanovovali testom Rat Isulin RIA Kit (Linco research Inc. St. Charles, MO, USA). Významný rozdiel medzi skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom) sa vyhodnocoval Študentovým nepárovým t-testom.
B. Výsledky
Ako ilustruje obr. 3, (-)-halofenát výrazne znižuje plazmatické koncentrácie glukózy v časových úsekoch 6, 27 a 30 h. (-)-Halofenát v obidvoch dávkach výrazne znížil plazmatické koncentrácie glukózy v časových úsekoch 6, 27 a 30 h. Vyššia dávka (250 mg/kg) bola účinná už po 3 hodinách. (+)-Halofenát v dávke 125 mg/kg znížil plazmatické koncentrácie glukózy po 6 a 27 h, v dávke 250 mg/kg znížil plazmatické koncentrácie glukózy po 3, 6, 27 a 30h. Plazmatické hladiny inzulínu sú uvedené na obr. 4. Racemický halofenát výrazne znížil hladinu inzulínu po 6 a 27 h. Plazmatický inzulín bol výrazne znížený v skupine liečenej (-)-halofenátom, a to po 27 h v obidvoch dávkach a výrazne znížený po 30 h v dávke 250 mg/kg/deň. (+)-Halofenát výrazne znížil hladinu inzulínu po 27 a 30 h v obidvoch dávkach. Pri dávke 125 mg/kg/deň bolo výrazné zníženie pozorované už po 6 h. Po celonočnom hladovaní (po 120 h), došlo k zníženiu plazmatickej hladiny glukózy u všetkých liečených zvierat (obr. 5) . Plazmatický inzulín bol výrazne znížený u všetkých skupín liečených halofenátom, okrem skupiny (+)halofenát v dávke 125 mg/kg/deň.
Príklad 10
Zlepšenie inzulínovej odolnosti a vyvolanej glukózovej tolerancie účinkom zlúčenín podľa predkladaného vynálezu A. Postup a materiály
Samci Zucker fa/fa krýs, 8 až 9 týždňov starí (Charles River), sa chovali (2 až 3 krysy/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 °C a relatívnej vlhkosti 50 %, kŕmili sa diétou Purina pre hlodavce 1 a ľubovoľným množstvom vody. Pred liečbou sa zvieratá po 8 rozdelili do 6 skupín podľa hmotnosti. Zvieratám sa podala jedna perorálna dávka nosiča alebo racemického halofenátu (100 mg/kg), (-)-halofenátu (50 a 100 mg/kg) alebo (+)-halofenátu (50 a 100 mg/kg). Všetky zlúčeniny sa podávali vo forme kvapalných prostriedkov s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), 1 % (obj.) tween 80 a 2,7 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem dávky bol 10 ml/kg. Všetky zvieratá dostali perorálnu dávku glukózy (1,9 g/kg) 5 hodín po liečbe a 4 hodiny po odobratí potravy. Krvné vzorky na stanovenie hladiny glukózy sa odobrali po aplikácii glukózy v časových bodoch 0, 15, 30, 60, 90, 120 a 180 minút. Skupiny liečené nosičom, (-)-halofenátom (50 mg/kg) a (+)-halofenátom (50 mg/kg) dostávali dávku inzulínu po dennej dávke príslušného liečiva (alebo nosiča) počas 5 dní. Piaty deň dostali krysy intravenózne inzulín (0,75 U/kg) 5,5 h po poslednej dávke a 4 h po odobratí potravy. Krvné vzorky na stanovenie hladiny glukózy sa odobrali po aplikácii inzulínu v časových bodoch 3, 6, 9, minút. Plazmatické koncentrácie glukózy sa kolorimetricky glukózoxidázovým postupom (Sigma
Co., St. Louis, MO, USA). Významný rozdiel medzi (porovnanie liečby liečivom a nosičom alebo medzi liečenými liečivom) sa vyhodnocoval Študentovým
12, 15 a stanovovali Chemicals skupinami skupinami ktoré trpia plazmatické nepárovým t-testom.
B. Výsledky
Ako ilustruje obr. 7A, krysy Zucker Fatty, vyvolanou glukózovou toleranciou, majú nižšie hladiny glukózy po dávke glukózy podanej po liečbe halofenátom.
(-)-Halofenát najúčinnejšie znižoval glukózu a jeho účinok pretrvával dlhšie, ako pôsobenie racemátu alebo (+)-enan54 tioméru. Obr. 7B ukazuje prírastok plochy pod krivkou (AUC) pre všetky liečené skupiny. Zvieratá liečené (-)-halofenátom vykázali výrazné zníženie plochy glukózy u kontrol liečených nosičom. Aj keď AUC bolo menšie u skupín liečených racemátom alebo (+)-halofenátom, účinok nebol tak velký ako v prípade (-)-halofenátu, a rozdiely neboli štatisticky významné.
Zmeny v citlivosti na inzulín sa stanovovali monitorovaním úbytku glukózy po intravenóznej injekcii inzulínu. Sklon priamky závislosti je priamou indikáciou citlivosti na inzulín testovaného zvieraťa. Ako ukazuje obr. 8, citlivosť na inzulín sa zvýšila po 5-dennej liečbe (-)-halofenátom v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou nosičom (p < 0,01) a skupinou liečenou (+)-halofenátom (p < 0,05). Liečba (+)-halofenátom mala na citlivost na inzulín malý účinok, rozdiel v porovnaní s účinkom nosiča nebol výrazný (p = 0,083). Liečba (-)halofenátom podstatne znížila inzulínovú odolnosť u krýs Zucker Fatty, čo je dobre zavedený model pre vyvolanú glukózovú toleranciu a inzulínovú odolnosť.
Príklad 11
Účinnosť znižovania hladiny lipidov zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu
A. Postup a materiály
Samci Zucker Diabetic Fatty krýs (ZDF) 9 týždňov starí sa získali v GMI Laboratories (Indianopolis, IN). Perorálne denné podávanie nosiča alebo enantiomérov halofenátu sa začalo 74. deň veku. Jeden deň pred zahájením liečby sa odobrali kontrolné krvné vzorky, ďalšie vzorky sa odoberali v časových intervaloch daných liečebným protokolom. Krv sa analyzovala na plazmatické triglyceridy a cholesterol štandardnými postupmi.
B. Výsledky
V experimente I zvieratá dostávali dávku 25 mg/kg/deň. Ako ukazuje obr. 9A a 9B, významné zníženie plazmatického cholesterolu bolo zaznamenané len v prípade len v prípade zvierat liečených (-)-halofenátom, a to po 7 a 13 dňoch liečby. V experimente II zvieratá dostávali od 107. dňa veku dávku 12,5 mg/kg/deň (-) a (+)-enatiomérov halofenátu. Ako ukazuje obr.
10Α a 1OB, významné zníženie plazmatického cholesterolu pri liečbe ( +)-halofenátom bolo zaznamenané u vysokej dávky po 7 dňoch, nie však po 14 dňoch. V porovnaní s tým pri liečbe (-)halofenátom u nízkej dávky nastalo významné zníženie plazmatického cholesterolu po 7 dňoch. U vysokej dávky nastalo ešte výraznejšie zníženie ako po 7 tak po 14 dňoch liečby. Ako ukazuje obr. 11A a 11B, významné zníženie plazmatických triglyceridov bolo tiež zaznamenané u vysokej dávky po 7 dňoch s výraznejším účinkom pri liečbe (-)-enantiomérom.
Príklad 12
Účinnosť znižovania hladiny glukózy analógami ( + )-halofenátu (-)-halofenátu A. Postup a materiály
Samci C57BL/6J ob/ob myší, 8 až 9 týždňov starí, sa získali v Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Zvieratá sa chovali (4 až 5 myší/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 ± 3 °C a relatívnej vlhkosti 50 ± 20 %, dostávali diétu Purina pre hlodavce a ľubovoľné množstvo vody. Pred liečbou sa z každého zvieraťa odobrala krv z chvostovej žily. Na test sa použili myši, ktoré nehladovali a vykázali plazmatické hladiny glukózy medzi 250 a 500 mg/dl. Každá liečená skupina obsahovala 8 až 10 myší, ktoré Sci rozdelili tak, aby myši v každej skupine mali rovnaké hladiny glukózy na začiatku štúdie. Myšiam sa podala jedenkrát denne počas 1 až 3 dní perorálna dávka nosiča alebo (-)-halofenátu, (±)-analógu 14, 29, 33, 34, 35, 36, 37 alebo 38 v dávke 125 mg/kg alebo (-)-analógu 29, 36, 37 alebo 38 v dávke 150 mg/kg. Zlúčeniny sa podávali v kvapalnej forme s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), 1 % (obj.) tween 80 a 2,7 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem dávky bol 10 ml/kg. Vzorky krvi sa odoberali 6 h po každej dávke a analyzovali sa na obsah glukózy. Denne sa meral príjem potravy a telesná hmotnosť. Plazmatické koncentrácie glukózy sa stanovovali kolorimetricky glukóz-oxidázovým postupom (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA). Významný rozdiel medzi skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom) sa vyhodnocoval Študentovým t-testom.
B. Výsledky
Ako ukazuje tabulka 2, zlúčeniny boli hodnotené v 5 rôznych experimentoch. Jedna dávka (-)-halofénovej kyseliny významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 6 h. Analóg 14 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 6/ 30 a 54 h. Analóg 33 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 6 a 54 h. Analóg 29 a 38 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po .6, 30 a 54 h. Analóg 35 a 36 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 30 a 54 h. Analóg 37 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 54 h. Jedna dávka (-)-analógov 29, 36, 37 a 38 významne znižuje plazmatickú koncentráciu glukózy po 6 h. Liečba uvedenými zlúčeninami neovplyvňovala u zvierat príjem potravy ani telesnú hmotnosť.
Tabuľka 1 (+) a (-)-Halofenátové analógy. Opísané zlúčeniny sa vzťahujú k všeobecnému vzorcu II.
Zlúčenina č. X CX3 R2
halofénová kyselina Cl cf3 H
14 F cf3 (CH2)2NHAc
29 Br cf3 (CH2)2NHAc
33 Cl cf3 (ch2)3ch3
35 Cl cf3 (CH2)3N(CH3)2
36 Cl cf3 (CH2)2NHCOPh
37 Cl cf3 ch2conh2
38 Cl cf3 CH2NOC(CH3)2
Tabuľka 2
Účinok (±) a (-)-halofenátových analógov na znižovanie hladiny glukózy
Pred. dávka 6 hodín 30 hodín 54 hodín
Glukóza (mg/dl) Glukóza (mg/dl) P hodnota vs. nosič Glukóza (mg/dl) P hodnota vs. nosič Glukóza (mg/dl) P hodnota vs. nosič
Nosič 313+18 303±19,8 NA NA
(-) halofénová kys. 360,2+ 27,8 163,8+ 11,8 0,0011 NA NA
Nosič 360,2+ 27,8 405,8+ 25,8 356,0+ 27,6 386,1 + 20,6
(+) Analóg 14 361,0+ 17,1 328,9+ 34,1 0,0444 267,0+ 21,3 0,0099 293,0,1 + 29,4 0,0092
Nosič 291,6+ 18,5 363,0+ 25,1 340,8+ 30,0 351,5+ 23,8
(+) Analóg 33 292,0+ 19,1 227,5+ 13,2 0,0001 298,0± 15,3 0,1119 286,6+ 9,9 0,0125
Nosič 387,1 + 14,3 371,5 + 24,2 326,2+ 22,5 374,0+ 37,9
(+) Analóg 29 387,1 + 16,0 299,7+ 24,5 0,0259 237,4+ 14,9 0,0020 293,3+ 9,7 0,0268
(+) Analóg 35 387,0 + 18,0 319,6+ 26,7 0,0834 276,8+ 17,6 0,0504 286,2 + 31,5 0,0458
(+) Analóg 37 387,4 + 345,4i NS 312,5 + NS 285,1 + 0,0210
18,8 19,7 21,7 14,7
Nosič 329,6+ 16,1 361,8+ 23,2 346,5+ 24,6 379,2+ 24,4
(+) Analog 36 329,7+ 17,6 300,5+ 27,3 0,0522 249,7+ 8,6 0,0008 272,2+ 18,4 0,0.013
(+) Analóg 38 329,4+ 18,9 303,2+ 18,2 0,0312 245,6+ 15,6 0,0014 243,1± 10,6 0,0000
Nosič 373,0+ 13,6 405,8+ 33,7 NA NA
(+) Analóg 36 373,2+ 15,5 281,1+ 18,2 0,0019 NA NA
(+) Analóg 37 373,4+ 16,1 271,7+ 22,5 0,0018 NA NA
(+) Analóg 38 373,4+ 16,1 251,2+ 23,6 0,0007 NA NA
(+) Analóg 29 372,2+ 17,1 333,5+ 16,1 0,0353 NA NA
Príklad 13
Porovnanie účinkov (-)-halofenátu a (+ ) -halofenátu
A) Postup a materiály
Samci Zucker Diabetic Fatty krýs (ZDF) 9 týždňov starí, sa získali v GMI Laboratories (Indianopolis, IN). Zvieratá sa chovali (3 krysy/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 ± 3 °C a relatívnej vlhkosti 50 + 20 %, dostávali diétu Purina pre hlodavce a ľubovoľné množstvo vody. Pred liečbou sa z každého zvieraťa odobrala krv z chvostovej žily. Na test sa použili krysy, ktoré po 4 h hladovania vykázali plazmatické hladiny glukózy medzi 200 a 500 mg/dl. Každá liečená skupina obsahovala 8 až 10 zvierat, ktoré sa rozdelili tak, aby v každej skupine boli zvieratá s rovnakou hladinou glukózy na začiatku štúdie. Krysám sa podala jedenkrát denne počas 3 dní perorálna dávka nosiča alebo (-)-halofenátu, alebo (+)-halofenátu 50 mg/kg. Zlúčeniny sa podávali v kvapalnej forme s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), 1 % (obj.) tween 80 a 2,7 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem dávky bol 5 ml/kg. Vzorky, krvi sa odoberali 5 h po dávke 2. a 3. deň a analyzovali sa na obsah glukózy. Plazmatické koncentrácie glukózy sa stanovovali kolorimetricky glukózoxidázovým postupom (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA). Významný rozdiel medzi skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom) sa vyhodnocoval Študentovým t-testom.
B. Výsledky
Perorálne podávanie (-)-halofenátu v dávke 50 mg/kg významne znížilo plazmatické koncentrácie glukózy, zatial čo (+)-halofenát v rovnakej dávke koncentrácie glukózy neovplyvnil, ako vyplýva z porovnania s kontrolou liečenou nosičom (obr. 12).
Príklad 14 dimetylsulfoxidu (DMSO),
Farmakokinetická štúdia (+)-halofenátu a (-)-halofenátu A) Postup a materiály
Samci SD krýs s hmotnosťou 225 až 250 g sa získali u Charles River. Zvieratá sa chovali (3 krysy/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 ± 3 °C a relatívnej vlhkosti 50 ± 20 %, dostávali diétu Purina pre hlodavce a ľubovoľné množstvo vody. Pod pentobarbitalom sodným (50 mg/kg, i.p.) sa zvieratám zaviedol katéter dom ľavej krčnej tepny, a zvieratám sa nechala 2-denná rekonvalescencia pred zahájením liečby. Potom zvieratá dostali jednu perorálnu dávku (i)-halofenátu alebo (-)-halofenátu. Zlúčeniny sa forme s obsahom 5 % % (obj.) tween 80 i (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem dávky bol 5 ml/kg. Vzorky krvi sa odoberali 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 a 120 h po mg/kg podávali v kvapalnej (obj .) 2,7 % dávke. Plazmatické koncentrácie každého enantioméra ((+) a (+)kyseliny halofénovej) sa stanovovali špecifickým chirálnym HPLC testom, pretože estery slúžia ako prekurzory liečiv a majú in vivo hydrolyzovať na príslušné enantiomérne kyseliny.
B) Výsledky
Po perorálnom podaní (±)-halofenátu, boli vo vzorkách plazmy detegované (-) aj (+)-kyselina halofénová. Ako uvádza obr. 3, je zrejmé, že každý enantiomér má iný dispozičný profil. Vylučovanie (-)-enantioméru bolo výrazne pomalšie ako (+)-enantioméru halofénovej kyseliny. Následkom toho bola hodnota AUC pre (-)-halofenát výrazne vyššia ako pre ( + )halofenát, 4708,0 v porovnaní so 758,0 pg.h/ml a polčas zotrvania v organizme bol 46,8 v porovnaní so 14,3 h.
Po perorálnom podaní (-)-halofenátu bol dispozičný profil (-)-halofenátu takmer rovnaký ako po podaní (+)-halofenátu, rovnaký bol aj polčas zotrvania v organizme (tabulka 2) . Cmax a AUC (-)-kyseliny halofénovej boli úmerne vyššie vďaka vyššiemu množstvu podaného (-)-halofenátu (tabuľka 3). (+)-Kyselina halofénová bola v plazme tiež detegovaná, avšak v koncentráciách výrazne nižších ako (+)-forma. Je možné predpokladať, že (+)-halofénová kyselina vznikla in vivo, pretože konečný polčas (T1/2) obidvoch kyselín bol podobný.
Z uvedeného vyplýva, že použitie (-)-halofenátu je výhodnejšie, pretože AUC (-)-kyseliny halofénovej v' je výrazne vyšší ako pre (+)-kyselinu halofénovú.
Tabuľka 3
Farmakokinetická analýza (-)-halofenátu (-enantiomér) a (+)halofenátu (+enantiomér)
Pod. liečivo (-) halofenát (n=3) (+) halofenát (n=l)
enantiomér - + 1 +
podávaná dávka* 50 mg/kg 0 (metabolit) 25 mg/kg 25 mg/kg
Cmaxígg/ml) 114,6+29,7 2,4+0,5 65,2 30,5
Tmax(hod) 8-12 6-12 12 6
AUC(gg.h/ml) 7159+1103 164,3+79,3 4708 758
T,/2(hod) 46,4+4,7 41,7+11,8 46,8 14,3
Dávka jednotlivých enantiomérov v (±)-halofenátu je 50 % celkovej dávky racemickej zmesi
Tabuľka 4
Plazmatické koncentrácie (-)-kyseliny halofénovej a kyseliny halofénovej po podaní jednej dávky (-)-halofenátu
Čas (h) Analyzovaná zlúčenina (pg/ml)
(-) halofenová kyselina (+) halofenová kyselina
krysa 8 krysa 9 krysa 11 krysa 8 krysa 9 krysa 11
0 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
1 81,2 23,7 61,0 1,12 BQL BQL
2 100,1 30,4 87,7 1,27 BQL 1,09
4 122,3 36,9 94,5 1,67 BQL 1,95
6 128,3 56,5 116,3 2,96 BQL 1,73
8 128,2 79,0 127,8 2,58 BQL 2,06
12 135,3 80,6 104,8 2,85 2,23 2,08
24 82,5 73,1 66,5 2,22 1,29 1,86
48 56,2 44,5 47,1 1,64 1,03 1,14
72 39,7 37,4 30,8 1,25 BQL BQL
96 31,1 N/A 24,6 BQL N/A BQL
120 20,3 N/A N/A BQL N/A N/A
BQL = pod hranicou kvant i fikovateľnost i < 1,00 (pg/ml)
N/A = vzorka nebola dostupná Príklad 15
Prevencia rozvoja diabetu a zmiernenie hyper1ipidémie účinkom (-)-halofenátu
A) Postup a materiály
Samci C57BL/6J db/db myši, 4 týždne starí, sa získali v
Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Zvieratá sa chovaLi (5 myší/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri ± 3 °C a relatívnej vlhkosti 50 ± 20 %, dostávali diétu Purina (#8640) pre hlodavce a ľubovoľné množstvo vody. Pred liečbou sa z každého zvieraťa odobrala krv z chvostovej žily na stanovenie plazmatických koncentrácií glukózy, inzulínu a triglyceridov. Myši sa rozdelili tak, aby v každej skupine boli ekvivalentné stredné plazmatické hladiny glukózy na začiatku štúdie. Kontrolná skupina (20 zvierat) dostávala stravu miešanú s 5 % sacharózy a liečená skupina (20 zvierat) dostávala stravu miešanú s 5 % sacharózy a (-)-halofenátom. .Množstvo (-)halofenátu v strave sa priebežne upravovalo podľa telesnej hmotnosti testovaného zvieraťa a príjmu potravy tak, aby cieľová dávka dosiahla 150 mg/kg/deň. Vzorky krvi sa odoberali jedenkrát týždenne medzi 8. a 10. hodinou dopoludnia, počas 9 týždňov, v podmienkach nehladovania. Príjem potravy a telesná hmotnosť sa zaznamenávali každé 1 až 3 dni. Plazmatické koncentrácie glukózy a triglyceridov sa stanovovali kolorimetricky s využitím gitov (Sigma Chemicals Co., No. 135 a No. 339, St. Louis, MO, USA). Plazmatické koncentrácie inzulínu sa stanovovali gitom RIA (Linco research Inc. St. Charles, MO, USA). Významný rozdiel medzi skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom) bol vyhodnocovaný Študentovým nepárovým ttestom.
B) Výsledky
C57BL/6J db/db myši staré 4 týždne sa nachádzajú v prediabetickom štádiu. Ich plazmatické koncentrácie glukózy sú normálne, ale plazmatické koncentrácie inzulínu sú výrazne zvýšené. Ako ilustruje obr. 13, plazmatické koncentrácie glukózy u všetkých skupín boli na začiatku testu normálne. Ako zvieratá starli, vplyvom prirodzeného rozvoja diabetu došlo k zvýšeniu koncentrácií glukózy u kontrolnej skupiny, zatiaľ čo u skupiny liečenej (-)-halofenátom k nárastu koncentrácie nedošlo, alebo sa výrazne spomalil. Ako uvádza obr. 15, u asi 30 % myší liečených (-)-halofenátom sa diabetes vôbec nevyvinul, pretože diabetes je definovaný ako plazmatické koncentrácie glukózy, ktoré presahujú 250 mg/dl. V porovnaní s tým, u všetkých myší z kontrolnej skupiny sa vyvinul diabetes vo veku 10 týždňov. Úplne v súlade s výsledkom glukózy, došlo v kontrolnej skupine k progresívnemu zníženiu hladiny inzulínu, čo naznačuje stratu schopnosti slinivky vylučovať inzulín. Liečba (-)-halofenátom udržala plazmatické hladiny inzulínu, čo naznačuje, že zabránila poškodeniu funkcie slinivky (obr. 14).
Obr. 16 ukazuje postup plazmatických koncentrácií triglyceridov v závislosti na veku C57BL/6J db/db myší. Podanie (-)-halofenátu zmiernilo počas experimentu nárast plazmatických koncentrácií triglyceridov.
Príklad 16
Príprava (-)-2-acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)-acetátu ((-)-halofenátu)
Kyselina dichlóretánom
4-chlórfenoxyoctová vzniknutý roztok sa zmiešala sa zahrial na
1,2’C. K reakčnej zmesi sa pridal tionylchlorid a zmes sa udržiavala na teplote 60 °C 18 h, laboratórnu teplotu acetyletanolamínu. Po
Potom sa reakčná zmes ochladila na a pomaly sa pridala k roztoku N30 minútach miešania sa reakčná zmes zriedila vodným uhličitanom draselným a tiosíranom sodným. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa síranom horečnatým a prefiitrovala sa. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke a získal sa olejovitý Nacetylaminoetyl 2-bróm-2-(4-chlórfenyl)acetát.
CH3
Cl
1) KOH/XPA
2) rozdelenie optických
Izomérov
Cl
o ,CH3
3-Hydroxybenzotrifluorid sa pridal k roztoku hydroxidu draselného v izopropanole. N-acetylaminoetyl 2-bróm-2-(4-chlórfenyl)acetát v izopropanole sa pridal k roztoku izopropanolu s fenoxidom a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 h. Izopropanol sa opakovane vákuovo oddestiloval a vzniknutá hustá suspenzia sa rozpustila v etylacetáte, 2-krát sa premyla vodou a 1-krát sa premyla soľným roztokom. Po vysušení síranom horečnatým a filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo a získal sa surový olejovitý produkt. Surový produkt sa rozpustil v horúcej zmesi toluén/hexán (1 : 1, obj.) a ochladil sa na 0 až 10 °C ku kryštalizácii. Filtračný koláč sa premyl zmesou toluén/hexán (1 : 1, obj.) a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C. Izolovaný tuhý produkt sa rozpustil v horúcej zmesi izopropanolu a hexánu (1 : 6, obj.). Po ochladení vykryštalizoval čistý racemický 2acetamidoetyl 4-chlórfenyl-3-(tri fluórmetylfenoxy)acetát. Tuhý podiel sa odfiltroval, filtračný koláč sa premyl zmesou izopropanolu a hexánu (1 : 6, obj.) a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C) .
Racemická zlúčenina sa rozpustila v roztoku 20 % izopropanolu (IPA) a 80 % hexánu na koncentráciu 2,5 (hmotn./hmotn.). Vzniknutý roztok sa nechal kontinuálne pretekať kolónou WhelkO s R, R chirálnou stacionárnou fázou (CSP) až na dosiahnutie >98 'i ee čistoty extraktu. Rozpúšťadlo sa z extraktu odparilo za zníženého tlaku a získal sa racemický (-)-2-acetamidoetyl 4-chlórfenyl-3-(trifluórmetylfenoxy)acetát. (Delenie optických izomérov Simulated moving Bed bolo riadené Universal Pharm Technologies LLC, 70 Flagship Drive, North Andover, Ma 01845).
Príklad 17
Znižovanie plazmatickej hladiny kyseliny močovej pôsobením (-)halofenátu
A) Postup a materiály
Samci SD krýs s hmotnosťou 275 až 300 g sa získali u Charles River. Zvieratá sa chovali (3 krysy/klietka) v štandardných laboratórnych podmienkach pri 22 ± 3 °C a relatívnej vlhkosti 50 ± 20 %, dostávali práškovú diétu Purina pre hlodavce (#8640) a lubovolné množstvo vody. Kvôli charakterizácii hyperurikemického stavu zvieratá prešli počas trvania experimentu na diétu s obsahom 2,5 (hmotn.) kyseliny oxóniovej (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA). Kyselina oxóniová zvyšuje plazmatickú hladinu kyseliny močovej inhibíciou urikázy. Krysy sa testovali na plazmatickú hladinu kyseliny močovej 3 dni po prejdení na diétu, a tie, ktoré vykázali extrémne hladiny kyseliny močovej, sa z pokusu vylúčili. Krysy sa rozdelili do troch skupín tak, aby stredné hladiny kyseliny močovej boli v rámci každej skupiny ekvivalentné. Počas experimentu krysy dostávali jedenkrát denne počas 3 dní nosič, (-)-halofenát, alebo (+)-halofenát v dávke 50 mg/kg. Štvrtý deň dostali príslušné skupiny (-)-halofenát, alebo (+)-halofenát v dávke 100 mg/kg a všetky krysy dostali i.p. injekciu kyseliny oxóniovej v dávke 250 mg/kg 4 hodiny po perorálnej dávke. (-)-Halofenát a (+)-halofenát sa podávali v kvapalnej forme s obsahom 5 % (obj.) dimetylsulfoxidu (DMSO), 1 % (obj.) tween 80 a 0,9 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Kyselina oxóniová sa podávala ako kvapalný prostriedok s obsahom 0,9 % (obj./hmotn.) metylcelulózy. Objem injekčnej dávky bol 5 ml/kg. Vzorky krvi sa odoberali po 6 h po perorálnej dávke 4 deň. Plazmatické koncentrácie kyseliny močovej sa stanovovali kolorimetricky s využitím Infinity Uric Acid Reagent (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA). Významný rozdiel medzi
- 67 skupinami (porovnanie liečby liečivom a nosičom) sa vyhodnocoval Študentovým nepárovým t-testom.
B) Výsledky
Ako ukazuje obr. 17, perorálne podávanie (-)-halofenátu výrazne znižuje plazmatické hladiny kyseliny močovej. (+)halofenát tiež spôsobuje zníženie plazmatickej hladiny kyseliny močovej, avšak štatisticky nevýznamné.
Príklad 18
Inhibícia 'izoforiem cytochrómu P450 pôsobením predkladaných zlúčenín
A) Postup a materiály
Inhibícia cytochrómu P450 predkladanými zlúčeninami sa testovala na izoformách 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4:
100 pmoll.l’1 fenacetín, (CYP1A2) , 1 pmol.l1 kumarín (CYP2A6) ,
150 μιηοΐ.1“1 tolbutamid (CYP2C9) , 50 pmol.l'1 S-mefenytoín (CYP2C19) , 16 pmol.l-1 dextrometorfán (CYP2D6) , 50 urnol.l1 chlórzoxanón (CYP2E1) a 80 pmol.ľ1 testosterón (CYP3A4). Aktivita každej izoformy sa stanovovala na ludských pečeňových mikrozómoch v prítomnosti a neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
Pokial nie je uvedené inak, všetky inkubácie sa uskutočňovali pri 37 °C. Velkosť vzorky bola N = 3 pre všetky testy a podmienky pozitívnej kontroly a N = 6 pre všetky kontrolné podmienky s nosičom. (-)-Kyselina halofénová (m.h. = 330) sa pripravila pri laboratórnej teplote ako 1000X zásobný roztok v metanole, potom sa zriedila pufrom Tris na konečnú koncentráciu 0,33; 1,0; 3,3; 10; a 33,3 pmol.l-1, všetky roztoky obsahovali 0,1 % metanolu. Kontrola s nosičom (VC) sprevádzala každú testovanú skupinu a neobsahovala žiadnu testovanú zlúčeninu, len mikrozómy a substrát v pufri Tris s obsahom 0,1 % metanolu. Pozitívne kontrolné (PC) zmesi sa pripravili zo známych inhibítorov CYP450: 5 pmol.l-1 furafylin (CYP1A2), 250 pmol.l'1 tranylcypromín (CYP2A6) , 50 jmol.ľ1 sulfafenazol (CYP2C9), 10 pmol.l1 omeprazol (CYP2C19), 1 pmol.l'1 quinidín (CYP2D6) , 100 pmol.l1 4-metylpyrazol (CYP2E1) a 5 pmol.ľ1 ketokonazol (CYP3A4). Do testu sa zahrnula chromatografická interferenčná kontrola (CIC) kvôli stanoveniu možnosti chromatografickej interferencie testovaných zlúčenín s vlastnými metabolitmi. Testovaná zlúčenina sa inkubovala s IX mikrozomálnym proteínom, IX NRS a 10 pl príslušnej organickej zlúčeniny počas stanoveného času, ako je uvedené nižšie.
V tejto štúdii sa použili stabilné zmrazené objemy dospelých mužských a ženských pečeňových mikrozómov pripravené diferenčnou centrifugáciou pečeňových homogenátov (viď. napríklad Guengerich, F. P. (1989) Analysis and charakterisation of enzymes. Principles and Methods of Toxicology (Hayes, A. W., ed.) 777-813. Raven Press, New York). Inkubačné zmesi sa pripravili v pufri Tris, obsahovali mikrozomálny proteín (1 mg/ml), rad koncentrácií testovacieho substrátu (ako 100X zásobné roztoky) a testovanú zlúčeninu (vo všetkých koncentráciách) alebo PC v príslušnej koncentrácii pre každú izoformu. Po 5 minútach preinkubácie pri 37 °C sa pridal NADPH regeneračný systém (NRS) a zahájila sa reakcia. Vzorky sa inkubovali pri 37 °C počas nasledujúcich časových úsekoch: 30 minút pre fenacetín (CYP1A2), 20 minút pre kumarín (CYP2A6), 40 minút pre tolbutamid (CYP2C9), 30 minút pre S-mefenytoín (CYP2C19), 15 minút pre dextrometorfán (CYP2D6), 20 minút pre chlórzoxanón (CYP2E1) a 10 minút pre testosterón (CYP3A4). Inkubácie sa ukončili po príslušných časoch pridaním rovnakého objemu metanole, okrem experimentu s S-mefenytoínom, ktorý sa zakončoval prídavkom 100 pl kyseliny chloristej. Všetky substráty sa hodnotili blízko Km koncentrácií, ako bolo naznačené.
Po každej inkubácii sa stanovila aktivita P450 izoferom meraním rýchlosti metabolizmu príslušných testovacích substrátov. Monitorované metabolitmi pre jednotlivé testovacie substrátu: acetaminofén pre CYP1A2, 7-hydroxykumarín pre CYP2A6, 4-hydroxytolbutamid pre CYP2C9, 4-hydroxymefenytoín pre CYP2C19, dextrorfán pre CYP2D6, 6-hydroxychlórzoxazón pre CYP2E1 a 6B-hydroxytestosterón pre CYP3A4. Aktivity sa analyzovali pomocou HPLC (In Vitro technologies, Inc. Baltimore, MD).
Inhibície sa vypočítali podľa rovnice:
% inhibície = [nosičova kontrola - testovaná zlúčenina / nosičova kontrola] x 100
Percentuálne výsledky sú uvedené v tabuľkovom formáte. Vypočítali sa opisné štatistické údaje (stredná a štandardná odchýlka) pre každú koncentráciu testovaných zlúčenín a uviedli sa ako doklad inhibičnej účinnosti. Pre testované zlúčeniny sa ďalej vypočítala hodnota IC5o s využitím 4-parametrickej krivky, ktorá vyhovuje rovnici Softmax ,2.6.1.
Údaje o časoch, teplote a koncentrácii sú v tomto experimente rámcové.
B) Výsledky
Výsledky pre každú zo 7 izoforiem cytochrómu P450, vyjadrené ako metabolická aktivita a percentuálna inhibície, sú uvedené, v tabuľkách 5 až 8. (-)-Kyselina halofénová inhibovala produkciu 4-hydroxytolbutamidu (CYP2C9, IC5o = 11 pmol. ľ1) a produkciu 4-hydroxymefenytoínu (CYP2C9) v dávkach 10 a 33 pmol. ľ1. Inhibícia ďalších CYP450 izofórom nebola pozorovaná. Stojí za povšimnutie, že IC5o pre CYP2C9 v tomto experimente bolo približne 3-krát vyššie ako hodnota uvádzaná v príklade 7 (11 pmol. ľ1 v porovnaní s 3,6 pmol.ľ1). Tento výsledok je najpravdepodobnejšie spôsobený použitím (-)-kyseliny halofénovej s nízkou enantiomérnou čistotou (nižšie ee) v príklade 7.
Tabulka 5
Pečeňové mikrozomálne účinky fenacetínu (CYP1A2) a kumarínu (CYP2A6) na mužských a ženských mikrozómoch inkubovaných s (-)kyselinou halofénovou v dávkach v koncentráciách 0,33, i,o, 3,3, 10, a 33,3 pmo 1 /1.
Kontrola/ Testovaná látka Koncent. pmol/l Fenacetín Kumann
AC produkcia pmol/mg proteín/min í % Inhibícia n 7-HC produkcia pmol/mg proteín/min % Inhibícia
CIC 33,3 0,00+0,00 NA 0,00±0,00 NA
VC 0,1% 118+2 0 32+1,4 0
FUR 5 54,5+1,3 54 NA NA
TRAN 250 NA NA 0,00+0,00 100
(-) 0,33 116+2 1 33,3+0,7 -4
halofénová 1,0 118+2 0 32,6+0,7 -2
kyselina 3,3 119+2 -l 32,1+0,7 0
10 119+2 -1 33,1+0,7 -3
33,3 119+2 -1 32,3±0,7 -1
IC50 NA NA
Hodnoty sú stredné štandardné odchýlky N = 3 vzoriek (VC/N =
6). Skratky: AC = acetaminofén; 7-HC = 7-hydroxykumarín; CIC = chromatografická interferenčná kontrola; VC = kontrola-nosič (0,1 % metanol; NA = nepoužiteľné; FUR = furafylín; TRAN = tranylcypromín.
Tabuľka 6
Pečeňové mikrozomálne účinky tolbutamidu (CYP2C6) a Smefenytoínu (CYP2C19) na mužských a ženských mikrozómoch inkubovaných s (-)-kyselinou halofénovou v dávkach v koncentráciách 0,33, 1,0, 3,3, 10, a 33,3 pmol/l.
Kontrola/ Testovaná látka Koncentrácia μηιοί/ΐ Tolbutamid S-Mefenytoín
4-OH TB produkcia pmol/mg proteín/min % Inhibícia n 4-OH ME produkcia pmol/mg proteín/min % Inhibicŕa
CIC 33,3 0,00+0,00 NA 0,00+0,00 NA
VC 0,1% 43,0±l,4 0 3,17+0,29 0
OMP 10 NA NA 1,58+0,05 50
SFZ 50 BQL -100 NA NA
(-) 0,33 41,0±0,9 5 3,03+0,03 4
halofénová 1,0 38,6+0,5 10 3,01+0,07 5
kyselina 3,3 34,2+0,2 21 2,69+0,12 15
10 22,7+0,6 47 2,43+0,09 23
33,3 12,7+0,2 71 1,80+0,07 43
IC50 1 1,335 pmol/l >33,3 pmol/l
Hodnoty sú stredné štandardné odchýlky N = 3 vzoriek (VC/N = 6) . Skratky: 4-OH TB = 4-hydroxytolbutamid; 4-OH ME = 4hydroxymefenytoín; CIC = chromatografická interferenčná kontrola; VC = kontrola - nosič (0,1 i metanol); NA = nepoužiteľné; OMP = omeprazol; SEZ = sulfafenazol; BQL = pod hranicou kvantifikovateľnosti .
Tabuľka 7
Pečeňové mikrozomálne účinky dextrometorfánu chlórzoxazónu (CYP2E1) na mužských a ženských inkubovaných s (-)-kyselinou halofénovou v koncentráciách 0,33, 1,0, 3,3, 10, a 33,3 pmol/l.
(CYP2D6) a mikrozómoch dávkach v
Kontrola/ Testovaná látka Koncentrácia pmol/l Dextrometorfán Chlorzoxazón
DEX produkcia pmol/mg proteín/min % Inhibícia n 6-OH CZX produkcia pmol/mg proteín/min % Inhibícia
CIC 33,3 0,00+0,00 NA 0,00+0,00 NA
VC 0,1% 111+6 0 264+5 0
4-MP 100 NA NA BQL -100
QUIN 1 BQL -100 NA NA
(-) 0,33 107+4 3 238±4 3
halofenová 1,0 110+2 1 244+1 1
kyselina 3,3 104+3 6 239+4 3
10 107+1 4 244+6 1
33,3 106+4 5 239±4 3
ic50 NA NA
Hodnoty sú stredné štandardné odchýlky N = 3 vzoriek (VC/N = 6). Skratky: DEX = dextrorfán; CZX = 6-hydroxychlórzoxazón; CIC = chromatografická interferenčná kontrola; VC = kontrola-nosič (0,1 % metanol); NA = nepoužitelné; 4-MP = 4-metylpyrazol; QUIN = guinidín; BQL = pod hranicou kvantifikovateľnosti.
Tabulka 8
Pečeňové mikrozomálne účinky testosterónu (CYP3A4) na mužských a ženských mikrozómoch inkubovaných s (-)-kyselinou halofénovou v dávkach v koncentráciách 0,33, 1,0, 3,3, 10, a 33,3 umol/l.
Kontrola/ Koncentrácia Testosterón
Testovaná μπΊοΙ/Ι 6β-ΟΗΤ %
látka produkcia Inhibicia
pmol/mg n
proteín/min
CIC 33,3 0,00+0,00 NA
VC 0,1% 1843+9 0
KTZ 5 32,4+0,2 98,2
(-) 0,33 1816+12 1,5
halofénová 1,0 1851+14 0
kyselina 3,3 1810+3 1,8
10 1819+4 1,3
33,3 1816+6 1,5
IC50 NA
Hodnoty sú stredné štandardné odchýlky N = 3 vzoriek (VC/N = 6) . Skratky: 6B-OHT = ββ-hydroxytestosterón; CIC chromatografická interferenčná kontrola; VC = kontrola-nosič (0,1 % metanol); NA - nepoužitelné; KTZ - ketokonazol; BQL = pod hranicou kvantifikovatelnosti .
Na vyššie uvedených príkladoch bol vynález podrobnejšie vysvetlený, je však zrejmé, že v rozsahu pripojených nárokov sú prípustné aj určité modifikácie. Všetky citované publikácie a patentové dokumenty sú v celom rozsahu zahrnuté medzi odkazy pre všetky účely, ako keby boli uvedené jednotlivo.
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4-halogénfenyl)octovéj ((-)-halofenáty) a ich liečebné prípravy sú pri nízkej toxicite vhodné terapeutické prostriedky na liečbu a prevenciu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie. ,

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I
    X (0 cx3 kde
    R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureidó-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižší alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom, substituovaný nižší alkylamino, hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a
    X je halogén; alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny,pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér, na prípravu liečiva na prevenciu a moduláciu diabetu typu 2 u cicavcov.
  2. 2. Použitie podlá nároku všeobecného vzorca II
    1, v ktorom zlúčenina je zlúčenina
    O kde:
    R2 je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, nižší alkánamido-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl;
  3. 3. Použitie podlá nároku 1, v ktorom zlúčenina je (-)-2acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát.
  4. 4. Použitie podlá nároku 1, v ktorom je zlúčenina vo forme intravenóznej infúzie, transdermálnej alebo perorálnej forme.
    5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 100 až 3000 mg. 6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 500 až 1500 mg. 7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 5 až 250 mg. 8. Použitie farmaceutický podľa nároku l,v prijateľný nosič. ktorom liečivo ďalej obsahuje 9. Použitie podľa nároku 1 , v ktorom zlúčenina moduluje hyperglykémiu znižovaním krvnej hladiny glukózy u cicavcov. 10. Použitie podľa nároku 1, , v ktorom zlúčenina moduluj e
    hladinu hemoglobínu Aic u cicavcov.
    11. Použitie podlá nároku 1, v ktorom zlúčenina moduluje mikrovaskulárne a makrovaskulárne komplikácie, ktoré súvisia s diabetom.
    12. Použitie podlá nároku 11, v ktorom mikrovaskulárna komplikácia je retinopatia, neuropatia alebo nefropatia.
    13. Použitie podlá nároku 11, v ktorom makrovaskulárna komplikácia je kardiovaskulárne ochorenie alebo periférne vaskulárne ochorenie.
    14. Použitie podlá nároku 1, v ktorom zlúčenina moduluje aterosklerózu.
    15. Použitie podlá nároku 1, v ktorom liečivo ďalej zahrňuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny, ktorá zahŕňa sulfonylmočovinu alebo iné činidlo podporujúce vylučovanie inzulínu, tiazolidíndión, fibrát, HMG-CoA reduktázový inhibítor, biguanid, živicu zachytávajúce žlčové kyseliny, kyselinu nikotínovú, α-glukozidázový inhibítor a inzulín.
    16. Použitie (-)-stereizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureido-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižší alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom substituovaný nižší alkylamino, hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a
    X je halogén; alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér, na prípravu liečiva na prevenciu a moduláciu inzulínovej odolnosti u .cicavcov.
    17. Použitie podlá nároku 16, v ktorom zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca II
    O.
    x
    R /
    O (II) cx3 τι kde :
    R2 je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, nižší alkánamido-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl.
    18. Použitie podľa nároku 16, v ktorom zlúčenina je (-)-2acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát.
    19. Použitie podľa nároku 16,v ktorom zlúčenina je forme intravenóznej infúzie , transdermálnej alebo perorálnej forme. 20. Použitie podľa nároku 16,v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 100 až 3000 mg. 21. Použitie podľa nároku 16, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 500 až 1500 mg. 22. Použitie podľa nároku 16, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 5 až 250 mg •
    23. Použitie podľa nároku 16, v ktorom liečivo ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
    24. Použitie podľa nároku 16, polycystický ovariálny syndróm u v ktorom cicavcov. zlúčenina moduluj e 25. Použitie podľa nároku 16, v ktorom zníženú glukózovú toleranciu (IGT). zlúčenina moduluje 26. Použitie podľa nároku 16, obezitu. v ktorom zlúčenina moduluje 27. Použitie podľa nároku 16, v ktorom zlúčenina moduluje
    tehotenský diabetes.
    28. Použitie syndróm X. podlá nároku 16, v ktorom zlúčenina moduluje 29. Použitie podľa nároku 16, v ktorom zlúčenina moduluje
    aterosklerózu.
    30. Použitie podľa nároku 16, v ktorom ďalej obsahuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny, ktorá zahŕňa sulfonylmočovinu alebo iné činidlo spôsobujúce vylučovanie inzulínu, tiazolidíndión, fibrát, HMG-CoA reduktázový inhibítor, biguanid, živicu zachytávajúce žlčové kyseliny, kyselinu nikotínovú, α-glukozidázový inhibítor a inzulín.
    31. Použitie (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I kde:
    R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureido-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižší alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom substituovaný nižší alkylamino, hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a
    X je halogén; alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny, pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér, na prípravu liečiva na zníženie hyperlipidémie u cicavcov.
    32. Použitie podľa nároku 31, v ktorom zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca II cx3 (II)
    R2 je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, alkánamido-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl.
    33. Použitie podľa nároku 31, v ktorom zlúčenina je (-)-2acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát.
    34. Použitie podľa nároku 31, v ktorom je zlúčenina vo forme intravenóznej infúzie, transdermálnej alebo perorálnej.
    35. Použitie podlá nároku 31, v ktorom zlúčenina znižuje hladinu cholesterolu a/alebo triglyceridov.
    36. Použitie podľa nároku 31, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 100 až 3000 mg.
    37. Použitie podľa nároku 31, v ktorom množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 500 až 1500 mg.
    38. Použitie podľa nároku 31, množstvo zlúčeniny v liečivu sa pohybuje v rozsahu 5 až 250 mg.
    39. Použitie podľa nároku 31, v ktorom liečivo ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
    40. Použitie podľa nároku 31, v ktorom liečivo ďalej obsahuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny, ktorá zahŕňa sulfonylmočovinu alebo iné činidlo spôsobujúce vylučovanie inzulínu, tiazolidíndión, fibrát, HMG-CoA reduktázový inhibitor, biguanid, živicu zachytávajúce žlčové kyseliny, kyselinu nikotínovú, α-glukozidázový inhibitor a inzulín.
    41. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I nižší
    CX3 kde
    R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureido-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižší alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom substituovaný nižší alkylamino, hyďroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a
    X je halogén; alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny, pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér.
    42. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok moduluje diabetes typu 2.
    43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok moduluje inzulínovú odolnosť.
    44. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok moduluje hyperlipidémiu.
    45. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo (-)stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca II kde:
    R2 je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, nižší alkánamido-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl.
    46. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je (-)-2-acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3t ri fluórmetylfenoxy)acetát.
    fc
    47. Farmaceutický prostriedok pódia nároku 41, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet alebo kapsúl.
    48. Použitie (-)-stereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I kde:
    R je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxy, nižší aralkoxy, di-nižší alkylamino-nižší alkoxy, nižší alkánamido nižší alkoxy, benzamido-nižší alkoxy, ureido-nižší alkoxy, N'-nižší alkyl-ureido-nižší alkoxy, karbamoyl-nižší alkoxy, halogénfenoxy skupinou substituovaný nižší alkoxy, karbamoylom substituovaný fenoxy, karbonyl-nižší alkylamino, N,N-di-nižší alkylamino-nižší alkylamino, halogénom substituovaný nižší alkylamino, hydroxylom substituovaný nižší alkylamino, nižšou alkanoyloxy skupinou substituovaný nižší alkylamino, ureido a nižší alkoxykarbonylamino; a
    X je halogén; alebo farmaceutický prijateľná sol uvedenej zlúčeniny,pričom zlúčenina neobsahuje (+)-stereoizomér, na prípravu liečiva na liečenie hyperurikémie u cicavcov.
    49. Použitie podľa nároku 48, v ktorom zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca II
    X // \ (ti) kde:
    R2 je zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl-nižší alkyl, nižší alkánamido-nižší alkyl a benzamido-nižší alkyl.
    50. Použitie podlá nároku 48, v ktorom zlúčenina je (-)-2acetamidoetyl 4-chlórfenyl-(3-trifluórmetylfenoxy)acetát.
    51. Použitie podlá nároku 48, v ktorom liečivo ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
SK1756-2001A 1999-06-04 2000-06-02 Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4- halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie SK17562001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/325,997 US6262118B1 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
PCT/US2000/015235 WO2000074666A2 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidaemia and hyperuricaemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17562001A3 true SK17562001A3 (sk) 2002-10-08

Family

ID=23270381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1756-2001A SK17562001A3 (sk) 1999-06-04 2000-06-02 Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4- halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6262118B1 (sk)
EP (2) EP1614418B1 (sk)
JP (2) JP4685300B2 (sk)
KR (2) KR100721219B1 (sk)
CN (2) CN100379412C (sk)
AR (1) AR042574A1 (sk)
AT (2) ATE524173T1 (sk)
AU (1) AU775909C (sk)
BR (1) BR0011342A (sk)
CA (2) CA2751187C (sk)
CL (1) CL2011001971A1 (sk)
CO (1) CO5170453A1 (sk)
CY (1) CY1112861T1 (sk)
CZ (1) CZ20014341A3 (sk)
DE (1) DE60030109T2 (sk)
DK (2) DK1614418T3 (sk)
ES (2) ES2269151T3 (sk)
HK (2) HK1045111B (sk)
HU (1) HUP0201611A3 (sk)
IL (3) IL146914A0 (sk)
MX (1) MXPA01012435A (sk)
NO (1) NO20015909L (sk)
NZ (2) NZ515902A (sk)
PE (1) PE20010220A1 (sk)
PT (2) PT1183020E (sk)
RU (2) RU2281762C2 (sk)
SA (1) SA00210535B1 (sk)
SK (1) SK17562001A3 (sk)
TW (1) TWI264303B (sk)
UA (1) UA74147C2 (sk)
WO (1) WO2000074666A2 (sk)
ZA (3) ZA200300888B (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
CA2405440A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Puracyp Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones
CA2437118A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
CN100402026C (zh) * 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
EP1511468A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2004112774A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
CN100525757C (zh) * 2003-06-20 2009-08-12 麦它波莱克斯股份有限公司 α-(苯氧基)苯乙酸衍生物的拆分
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
JP2007525497A (ja) * 2004-02-18 2007-09-06 メタボレックス インコーポレーティッド 抗糖尿病薬としてのアルファ−（トリフルオロメチル置換アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオまたはアリールメチル）−トリフルオロメチル置換フェニル酢酸および誘導体
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2005115383A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
WO2006102426A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Metabolex, Inc. Methods for avoiding edema in the treatment of metabolic, inflammatory, and cardiovascular disorders
MX2007012991A (es) * 2005-04-20 2008-03-13 Metabolex Inc Formas solidas cristalinas y amorfas de halofenato (-) y metodoss relacionados a las mismas.
EP1905450A1 (en) * 2005-07-12 2008-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing ppar gamma agonist
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
US7432394B2 (en) * 2005-09-23 2008-10-07 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines
WO2007114315A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害治療剤
US8212083B2 (en) * 2006-04-27 2012-07-03 Intezyne Technologies, Inc. Heterobifunctional poly(ethylene glycol) containing acid-labile amino protecting groups and uses thereof
KR100788454B1 (ko) * 2006-06-15 2007-12-24 대원제약주식회사 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물
JP2010502670A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病のための組合せ治療
MX2009013354A (es) 2007-06-04 2010-07-06 Univ Ben Gurion Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen.
EP2167681B1 (en) * 2007-07-03 2013-01-16 Joslin Diabetes Center, Inc. Treatment of cardiovascular disease with salicylates
WO2009046371A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Metabolex, Inc. Methods of treating metabolic diseases
ES2748136T3 (es) 2007-10-15 2020-03-13 United Animal Health Inc Método para aumentar el rendimiento de las crías
WO2009121940A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of (-)-(4-chloro-phenyl)-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-acetic acid 2-acetylamino-ethyl ester
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9023856B2 (en) 2011-11-04 2015-05-05 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halogenic acid and a second urate-lowering agent
US9060987B2 (en) 2011-11-04 2015-06-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating gout flares
SG11201401981TA (en) * 2011-11-04 2014-05-29 Metabolex Inc Methods for treating gout flares
EP2773336A4 (en) * 2011-11-04 2015-06-03 Metabolex Inc METHODS OF TREATING HYPERURICEMIA IN DROPPING PATIENTS USING HALOFENATE OR HALOFENIC ACID AND SECOND URATIC REDUCING AGENT
KR101848122B1 (ko) * 2011-11-04 2018-04-11 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 환자 부분모집단에서의 통풍 치료 방법
KR20150002799A (ko) * 2012-04-13 2015-01-07 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 할로페네이트 또는 할로펜산 및 소염제를 이용한 통풍 환자에서의 고요산혈증 치료 방법
WO2013167985A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
CA2873089A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CN104603097A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CA2928725A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Esther Priel Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
SG11201706952VA (en) 2014-09-26 2017-10-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6192142B2 (ja) * 2016-09-13 2017-09-06 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 痛風発赤の治療方法
JP6368756B2 (ja) * 2016-10-20 2018-08-01 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ハロフェナートまたはハロフェン酸および第２の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法
CN109369471A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 石家庄度恩医药科技有限公司 一种光学活性R-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的制备方法
US20210355066A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 choline salt
US20210355065A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 tromethamine salt

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378582A (en) * 1964-03-20 1968-04-16 Merck & Co Inc (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
US3517050A (en) 1966-10-03 1970-06-23 Merck & Co Inc Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid
NL6712585A (sk) 1966-10-03 1968-04-04
DK133742B (da) 1970-10-30 1976-07-12 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamidoethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.
US3923855A (en) 1972-07-13 1975-12-02 Merck & Co Inc 2-sulfonyloxyethyl 3-trifluoromethylphenoxy-4{40 -chlorophenyl acetate
US3860628A (en) * 1972-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc Cyanomethyl(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetate
NL7309039A (sk) * 1972-07-13 1974-01-15
US3953490A (en) 1972-07-13 1976-04-27 Merck & Co., Inc. Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile
NL7309571A (sk) 1972-07-28 1974-01-30
US4110351A (en) 1973-04-02 1978-08-29 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts
IL48707A0 (en) 1974-12-30 1976-02-29 Synthelabo Novel phenylacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4532135A (en) * 1981-02-09 1985-07-30 Edwards K David G Renoprotective treatments employing vasodilator compounds
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5028052A (en) * 1990-05-11 1991-07-02 Miller Omer E Golf mat
DE4111026A1 (de) 1991-04-05 1992-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
JPH0927811A (ja) * 1995-07-13 1997-01-28 Fujitsu Ltd 輻輳監視制御装置
EP0788353A1 (en) 1995-09-18 1997-08-13 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Ppar gamma antagonists for treating obesity
US5859051A (en) 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5716987A (en) * 1996-06-21 1998-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6576662B2 (en) 2000-05-05 2003-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having anticancer activity : process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
ATE386013T1 (de) 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2004078113A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
WO2004112774A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Metabolex, Inc. RESOLUTION OF α-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
ATE500752T1 (de) 2004-03-16 2011-03-15 Tno Verwendung von sphingolipiden bei der behandlung und vorbeugung von typ-2-diabetes mellitus, insulinresistenz und metabolismussyndrom
JP2009521408A (ja) 2005-12-02 2009-06-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）のモジュレータおよびその使用方法
US7635710B2 (en) 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060122983A (ko) 2006-11-30
DK1614418T3 (da) 2011-10-17
CO5170453A1 (es) 2002-06-27
CN1660060A (zh) 2005-08-31
CN1368879A (zh) 2002-09-11
ZA200300888B (en) 2004-06-30
CZ20014341A3 (cs) 2002-11-13
CN1189168C (zh) 2005-02-16
HUP0201611A2 (en) 2002-10-28
CA2371723C (en) 2012-08-21
HK1087616A1 (en) 2006-10-20
NZ515902A (en) 2004-02-27
NZ528266A (en) 2005-07-29
CN100379412C (zh) 2008-04-09
DK1183020T3 (da) 2006-11-27
US20100093853A1 (en) 2010-04-15
WO2000074666A3 (en) 2001-11-08
PT1614418E (pt) 2011-11-21
JP4685808B2 (ja) 2011-05-18
ZA200300889B (en) 2004-08-25
DE60030109D1 (de) 2006-09-28
BR0011342A (pt) 2002-03-05
AR042574A1 (es) 2005-06-29
KR100721219B1 (ko) 2007-05-22
US20070270490A1 (en) 2007-11-22
RU2281762C2 (ru) 2006-08-20
UA74147C2 (uk) 2005-11-15
ES2269151T3 (es) 2007-04-01
US8354448B2 (en) 2013-01-15
NO20015909D0 (no) 2001-12-03
US6262118B1 (en) 2001-07-17
EP1614418B1 (en) 2011-09-14
IL187605A0 (en) 2008-03-20
CL2011001971A1 (es) 2012-03-30
HK1045111A1 (en) 2002-11-15
JP2007099784A (ja) 2007-04-19
KR20020025063A (ko) 2002-04-03
EP1614418A1 (en) 2006-01-11
AU775909B2 (en) 2004-08-19
AU775909C (en) 2005-06-30
ATE336235T1 (de) 2006-09-15
ATE524173T1 (de) 2011-09-15
KR100779787B1 (ko) 2007-11-28
IL146914A (en) 2008-07-08
DE60030109T2 (de) 2007-02-15
CY1112861T1 (el) 2016-04-13
US20050075396A1 (en) 2005-04-07
EP1183020B1 (en) 2006-08-16
AU5316200A (en) 2000-12-28
IL146914A0 (en) 2002-08-14
PE20010220A1 (es) 2001-02-23
US6646004B1 (en) 2003-11-11
IL187605A (en) 2012-07-31
WO2000074666A2 (en) 2000-12-14
HUP0201611A3 (en) 2003-03-28
US6613802B1 (en) 2003-09-02
CA2371723A1 (en) 2000-12-14
NO20015909L (no) 2002-01-15
RU2005132222A (ru) 2007-04-27
HK1045111B (zh) 2006-11-17
SA00210535B1 (ar) 2006-10-11
PT1183020E (pt) 2006-11-30
MXPA01012435A (es) 2003-09-10
ZA200109973B (en) 2003-02-04
JP4685300B2 (ja) 2011-05-18
TWI264303B (en) 2006-10-21
JP2003501383A (ja) 2003-01-14
CA2751187A1 (en) 2000-12-14
EP1183020A2 (en) 2002-03-06
ES2371476T3 (es) 2012-01-03
CA2751187C (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17562001A3 (sk) Použitie derivátov kyseliny (-)-(3-trihalogénmetylfenoxy)-(4- halogénfenyl)octovej na liečbu inzulínovej odolnosti, diabetu typu 2, hyperlipidémie a hyperurikémie
US8481597B2 (en) Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
JP2003501383A5 (sk)
AU2006225263A1 (en) Use of (-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371B2 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
AU2002239371A1 (en) Use of(-) (3-halomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee