ES2269151T3 - (3-trihalometilfenoxi)(4-halofenil) para el tratamiento de la resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2. - Google Patents

(3-trihalometilfenoxi)(4-halofenil) para el tratamiento de la resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2. Download PDF

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Abstract

Uso del estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I, en el que: R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N''(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N, N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior, ureido, y alcoxicarbonilamino inferior; y cada X es independientemente un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el estereoisómero (-) está sustancialmente libre del estereoisómero (+) del compuesto, en la preparación de un medicamento para modular la diabetes tipo II en un mamífero.

Description

(3-Trihalometilfenoxi)(4-halofenil) para el tratamiento de la resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi) (4-halofenil)acético y composiciones en el tratamiento de la resistencia a la insulina, y de diabetes tipo 2.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus, comúnmente denominada diabetes, se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por elevados niveles de glucosa en plasma, denominado como hiperglucemia. Ver, por ejemplo, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA EE.UU. 1996), y todas las referencias citadas en ese documento. Según la Asociación Americana de Diabetes, se estima que la diabetes mellitus afecta aproximadamente al 6% de la población mundial. La hiperglucemia descontrolada se asocia con mortalidad elevada y prematura debido a un riesgo aumentado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria. Por tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque críticamente importante para el tratamiento de la diabetes.
Hay dos tipos principales de diabetes: diabetes tipo 1 (anteriormente denominada como diabetes insulinodependiente o DMID) y diabetes tipo 2 (anteriormente denominada como diabetes no insulinodependiente o DMNID).
La diabetes tipo 1 es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. Esta deficiencia de insulina normalmente se caracteriza por la destrucción de células \beta en los Islotes de Langerhans en el páncreas, que normalmente lleva a la deficiencia de insulina absoluta. La diabetes tipo 1 tiene dos formas: diabetes mellitus mediada por procesos inmunitarios, que resulta de una destrucción autoinmunitaria mediada por células de las células \beta del páncreas; y diabetes mellitus idiopática, que se refiere a formas de la enfermedad que no tienen etiologías conocidas.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad caracterizada por la resistencia a la insulina acompañada por una deficiencia de insulina relativa, en lugar de absoluta. La diabetes tipo 2 puede oscilar desde resistencia a la insulina predominante con deficiencia de insulina relativa hasta deficiencia de insulina predominante con poca resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la capacidad reducida de la insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio intervalo de concentraciones. En individuos resistentes a la insulina, el cuerpo segrega cantidades elevadas de manera anómala de insulina para compensar este defecto. Cuando están presentes cantidades inadecuadas de insulina para compensar la resistencia a la insulina y controlar adecuadamente la glucosa, se desarrolla un estado de tolerancia a la glucosa dañada. En un número significativo de individuos, la secreción de insulina decrece más y el nivel de glucosa en plasma aumenta, dando como resultado el estado clínico de diabetes. La diabetes tipo 2 puede deberse a una profunda resistencia a la insulina que estimula efectos reguladores sobre el metabolismo de la glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina: músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la receptividad a la insulina da como resultado una activación insuficiente por la insulina de la captación de glucosa, la oxidación y almacenamiento en el músculo y la represión inadecuada por la insulina de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado. En la diabetes tipo 2, los niveles de ácido graso libre son a menudo elevados en pacientes obesos y algunos no obesos y aumenta la oxidación lipídica.
El desarrollo prematuro de ateroesclerosis y la elevada tasa de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas son rasgos característicos de pacientes con diabetes. La hiperglucemia es un importante factor precipitante de estas enfermedades. La hiperlipidemia es un estado generalmente caracterizado por un aumento anómalo de lípidos del suero en el torrente circulatorio y es un factor de riesgo importante en el desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad cardiaca. Para una revisión de trastornos del metabolismo de lípidos, ver, por ejemplo, Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, capítulo 23, Textbook of Endocrinology, 9ª Edición, (W.B. Sanders Company, Filadelfia, PA EE.UU. 1998; esta referencia y todas las referencias citadas en ese documento se incorporan en este documento como referencia). Las lipoproteínas séricas son los vehículos para los lípidos en la circulación. Se clasifican según su densidad: quilomicrones; lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL "very low-density lipoproteins"); lipoproteínas de densidad intermedia (IDL "intermediate density lipoproteins"); lipoproteínas de baja densidad (LDL "low density lipoproteins"); y lipoproteínas de alta densidad (HDL "high density lipoproteins"). La hiperlipidemia se clasifica normalmente como hiperlipidemia primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria generalmente está causada por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria generalmente está causada por otros factores, tales como diversas condiciones patológicas, fármacos, y factores dietéticos. Alternativamente, la hiperlipidemia puede resultar de una combinación de causas de hiperlipidemia tanto primaria como secundaria. Los niveles de colesterol elevados se asocian con varias condiciones patológicas, incluyendo enfermedades arteriales coronarias, angina de pecho ("angina pectoris"), enfermedades de la arteria carótida, accidentes cerebrovasculares, arteriosclerosis cerebral, y xantoma.
La dislipidemia, o niveles anómalos de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, es un acontecimiento frecuente entre los diabéticos, y se ha mostrado que es uno de los principales contribuidores a la elevada incidencia de acontecimientos coronarios y muertes entre los sujetos diabéticos (ver, por ejemplo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079). Desde entonces estudios epidemiológicos han confirmado la asociación y han mostrado un aumento de varias veces en las muertes coronarias entre los sujetos diabéticos comparado con los sujetos no diabéticos (ver, por ejemplo, García, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315). Se han descrito varias anomalías lipoprotéicas entre los sujetos diabéticos (Howard B., et al., Artherosclerosis (1978) 30: 153-162).
Estudios previos de los años 70 han demostrado la eficacia del (4-clorofenil)(3-trifluorometilfenoxi)acetato de 2-acetamidoetilo racémico (también conocido como "halofenato") como agente terapéutico potencial para tratar la diabetes tipo 2, la hiperlipidemia y la hiperuricemia (ver, por ejemplo, Bolhofer, W., documento US 3.517.050; Jain, A. et al., N. Eng. J. Med. (1975) 293: 1283-1286; Kudzma, D. et al., Diabetes (1977) 25: 291-95; Kohl, E. et al., Diabetes Care (1984) 7: 19-24; McMahon, F.G. et al., Univ. Mich. Med. Center J. (1970) 36: 247-248; Simori, C. et al., Lipids (1972) 7: 96-99; Morgan, J.P. et al., Clin. Pharmacol. Therap. (1971) 12: 517-524, Aronow, W.S. et al., Clin. Pharmacol Ther (1973) 14: 358-365 y Fanelli, G.M. et al., J. Pharm. Experimental Therapeutics (1972) 180:377-396). En estos estudios previos, se observó el efecto del halofenato racémico sobre la diabetes al combinarse con sulfonilureas. Se observó un efecto mínimo sobre la glucosa en pacientes con diabetes tratados solamente con halofenato racémico. Sin embargo, se advirtieron efectos secundarios significativos incluyendo hemorragias gastrointestinales del estómago y úlceras pépticas (ver, por ejemplo, Friedberg, S.J. et al., Clin. Res. (1986) Vol. 34, No. 2: 682A).
Además, hubo algunas indicaciones de interacciones fármaco-fármaco del halofenato racémico con agentes tales como sulfato de warfarina (también denominada como 3-(alfa-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina o Coumadin™ (Dupont Pharmaceuticals, E. I. Dupont de Nemours and Co., Inc., Wilmington, DE EE.UU.) (ver, por ejemplo, Vesell, E. S. y Passantanti, G.T., Fed. Proc. (1972) 31(2): 538). El Coumadin™ es un anticoagulante que actúa inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina k (que incluyen los factores II, VII, IX, y X, y las proteínas anticoagulantes C y S). Se cree que el Coumadin™ se metaboliza estereoespecíficamente por las enzimas microsomales hepáticas (las enzimas citocromo P450). Las isoenzimas citocromo P450 involucradas en el metabolismo del Coumadin incluyen 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4. La 2C9 es posiblemente la forma principal del P450 del hígado humano que modula el metabolismo in vitro del fármaco de varios fármacos incluyendo la actividad anticoagulante del Coumadin™ (ver, por ejemplo, Miners, J. O. et al., Bri. J. Clin. Pharmacol. (1998) 45: 525-538).
Los fármacos que inhiben el metabolismo del Coumadin™ dan como resultado una disminución adicional de los factores coagulantes dependientes de la vitamina k que impide la coagulación más de lo deseado en pacientes que reciben tal tratamiento (por ejemplo, pacientes con riesgo de embolia pulmonar o cerebral a partir de coágulos de sangre en sus extremidades inferiores, corazón u otros lugares). La simple reducción de la dosis de anticoagulante es a menudo difícil ya que se necesita mantener anticoagulación adecuada para impedir la formación de coágulos de sangre. La elevada anticoagulación a partir de la interacción fármaco-fármaco da como resultado un riesgo significativo para tales pacientes con la posibilidad de hemorragias graves en daños del tejido blando, en lugares gastrointestinales (es decir, úlceras gástricas o duodenales) u otras lesiones (es decir, aneurisma aórtico). La hemorragia ante demasiada anticoagulación constituye una emergencia médica y puede dar como resultado la muerte si no se trata inmediatamente con el tratamiento apropiada.
También se sabe que el citocromo P450 2C9 está involucrado en el metabolismo de varios otros fármacos utilizados comúnmente, incluyendo Dilantin, sulfonilureas, tales como tolbutamida y varios agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como ibuprofeno. La inhibición de esta enzima tiene el potencial de causar otros efectos adversos relacionados con las interacciones fármaco-fármaco, junto con los descritas anteriormente para el Coumadin™ (ver, por ejemplo, Pelkonen, O. et al., Xenobiotica (1998) 28: 1203-1253; Linn, J.H. y Lu, A.Y., Clin. Pharmacokinet. (1998) 35(5): 361-390).
Se necesitan soluciones para las dificultades y deficiencias anteriores antes de que el halofenato sea eficaz para el tratamiento rutinario de la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia y hiperuricemia. La presente invención cumple con estas y otras necesidades proporcionando composiciones para aliviar la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, a la vez que presentan un perfil de efectos adversos mejor.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un medicamento para modular la diabetes tipo 2 en un mamífero. El medicamento se fabrica utilizando el estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula (I),
1
en el que R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N'(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N,N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior, ureido, y alcoxicarbonilamino inferior; y X es un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que el compuesto está sustancialmente libre de su estereoisómero (+).
Preferiblemente el estereoisómero (-) comprende un compuesto de fórmula II:
2
en el que R^{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilalquilo inferior, alcanamido inferior alquilo inferior, y benzamidoalquilo inferior.
De manera adicionalmente preferible el estereoisómero (-) comprende un compuesto de fórmula III:
3
El compuesto preferido de fórmula III se conoce como "(-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetato de 2-acetamidoetilo" o "halofenato (-)".
La presente invención proporciona además un medicamento para modular la resistencia a la insulina en un mamífero. Este medicamento se fabrica utilizando el estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I; pero preferiblemente usando el compuesto de fórmula II; y de manera adicionalmente preferible utilizando el compuesto de fórmula III.
La presente solicitud describe además, con el fin de informar solamente, un método de alivio de la hiperlipidemia en un mamífero. Este método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula L. Algunos de tales métodos comprenden además un compuesto de fórmula II. Algunos de tales métodos comprenden además un compuesto de fórmula III.
La presente solicitud describe además, con el fin de informar solamente, un método de modulación de la hiperuricemia en un mamífero. Este método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Algunos de tales métodos comprenden además un compuesto de fórmula II. Algunos de tales métodos comprenden además un compuesto de fórmula III.
La presente solicitud describe además, con el fin de informar solamente composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la inhibición de la actividad del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) por el ácido halofenoico racémico, ácido halofenoico (-) y ácido halofenoico (+). Se midió la hidroxilación de la tolbutamida en presencia de concentraciones en aumento de estos compuestos. El ácido halofenoico racémico inhibió la actividad de CYP 2C9 con una CI50 de 0,45 \muM y el ácido halofenoico (+) inhibió CYP 2C9 con una CI50 de 0,22 \muM. En cambio, el ácido halofenoico (-) era 20 veces menos potente con una CI50 aparente de 3,5 \muM.
La figura 2 muestra el paso del tiempo de la disminución de glucosa tras una dosis oral única de halofenato racémico, enantiómero (-) de halofenato o enantiómero (+) de halofenato a 250 mg/kg de ratones ob/ob diabéticos. El enantiómero (-) mostró la aparición más rápida de la acción y la duración más larga de la acción. El descenso de glucosa fue significativo (p<0,05) para el enantiómero (-) comparado con el control en todos los puntos desde 3 hasta 24 horas. El halofenato racémico y el enantiómero (+) también fueron significativos (p<0,05) en todos los puntos desde 4,5 hasta 24 horas. La glucosa en plasma a las 24 horas fue 217 \pm 16,4 mg/dl en animales tratados con el enantiómero (-), comparado con 306 \pm 28,5 mg/dl y 259,3 \pm 20,8 mg/dl para animales tratados con el enantiómero (+) y el racemato, respectivamente. La glucosa en plasma en los controles tratados de vehículo fue de 408 \pm 16,2 mg/dl a las 24 horas. El enantiómero (-) fue más eficaz y significativamente diferente (p<0,05) que el enantiómero (+) en ambos puntos de tiempo de 3 horas y 24 horas.
La figura 3 muestra la capacidad del halofenato racémico y ambos enantiómeros (-) y (+) del halofenato para disminuir la glucosa en plasma en ratones ob/ob diabéticos tras administración oral diaria. Se administró el racemato en una dosis de 250 mg/kg/día y los enantiómeros se administraron en dosis de 125 mg/kg/día y 250 mg/kg/día. Se observaron disminuciones significativas en los niveles de glucosa con respecto a los animales control en los animales tratados con halofenato racémico y ambos enantiómeros (-) y (+). A la dosis baja (125 mg/kg) de tratamiento con los enantiómeros (-) y (+), el enantiómero (-) fue significativo a las 6, 27 y 30 horas mientras que el enantiómero (+) fue significativo sólo a las 6 y 27 horas.
La figura 4 muestra los niveles de insulina en plasma en los ratones ob/ob tratados con halofenato racémico y ambos enantiómeros (-) y (+) de halofenato en ratones ob/ob diabéticos tras administración oral diaria. Se administró el racemato en una dosis de 250 mg/kg/día y los enantiómeros se administraron en dosis de 125 mg/kg/día y 250 mg/kg/día. Con respecto al control de vehículo, las insulinas fueron inferiores en los animales tratados con o bien el racemato o bien los enantiómeros del halofenato. En la dosis alta, el mayor alcance de insulina en plasma reducida se observó
a las 27 y 30 horas en animales tratados con ambos enantiómeros (-) y (+) del halofenato tras dos días de tratamiento.
La figura 5 muestra los niveles de glucosa en plasma tras una noche en ayunas en ratones ob/ob después de un tratamiento de 5 días con vehículo, halofenato racémico a 250 mg/kg/día, enantiómero (-) de halofenato a 125 mg/kg/día y 250 mg/kg/día o enantiómero (+) de halofenato a 125 mg/kg/día o 250 mg/kg/día. Los animales control eran hiperglucémicos con niveles de glucosa en plasma de 185,4 \pm 12,3 mg/dl. Todos los animales tratados con halofenato mostraron reducciones significativas (p<0,01) en glucosa. Las dosis altas de ambos enantiómeros disminuyeron la glucosa hasta cerca de los niveles normales a 127,3 \pm 8,0 mg/dl y 127,2 \pm 9,7 mg/dl para los animales tratados con enantiómero (-) y enantiómero (+), respectivamente.
La figura 6 muestra los niveles de insulina en plasma tras la noche en ayunas en los ratones ob/ob tratados con vehículo, halofenato racémico en 250 mg/kg/día, enantiómero (-) en 125 mg/kg/día y 250 mg/kg/día o enantiómero (+) de halofenato en 125 mg/kg/día o 250 mg/kg/día durante 5 días. Se observaron insulinas en plasma significativamente inferiores en animales que recibían ambas dosis de enantiómero (-). La dosis baja de enantiómero (+) de halofenato no disminuyó la insulina en plasma, aunque la dosis alta de enantiómero (+) dio como resultado un descenso de la insulina en plasma.
La figura 7A muestra niveles de glucosa en plasma tras una exposición oral a la glucosa en ratas obesas Zucker, un modelo de resistencia a la insulina y Tolerancia a la glucosa alterada. Se trataron estos animales con o bien un control de vehículo, halofenato racémico, halofenato (-) o bien halofenato (+) 5,5 horas antes de la exposición a la glucosa. Se administró el racemato en 100 mg/kg y ambos enantiómeros se administraron en 50 y 100 mg/kg. En los animales de control la glucosa se elevó hasta >250 mg/dl 30 minutos después de la exposición, una clara indicación de la tolerancia a la glucosa alterada. Se redujo la glucosa en plasma en ratas que habían recibido halofenato racémico, especialmente entre 30-60 minutos después de la exposición. Los animales que recibieron el halofenato (-) en 100 mg/kg tuvieron el mayor grado de disminución de glucosa de todos los animales tratados. Los animales tratados con el halofenato (-) tuvieron niveles de glucosa inferiores que persistieron en 90-120 minutos, comparado con las ratas tratadas con el racemato o el halofenato (+). La figura 7B compara el incremento de área bajo la curva (AUC) para los animales en cada grupo. Se observaron cambios significativos (p<0,05) en los grupos tratados con ambas dosis del halofenato (-). Aunque el AUC fue inferior en los otros grupos con respecto al control, los cambios no fueron significativos.
La figura 8 muestra los resultados de una prueba de tolerancia a la insulina corta en ratas obesas Zucker que se trataron con o bien un control de vehículo, halofenato (-) (50 mg/kg/día) o bien halofenato (+) (50 mg/kg/día) durante 5 días. Esta prueba es una medición de la sensibilidad a la insulina de los animales en prueba, representando la pendiente del descenso en glucosa una medida directa de la receptividad a la insulina. Los animales tratados con halofenato (-) fueron significativamente más sensibles a la insulina que los tratados con vehículo (p<0,01) o que los animales tratados con halofenato (+) (p<0,05).
La figura 9A muestra los niveles de colesterol en plasma en ratas obesas diabéticas Zucker tratadas durante 13 días con halofenato racémico, enantiómero (-) o enantiómero (+) en 50 mg/kg/día, 25 mg/kg/día o 25 mg/kg/día, respectivamente, con respecto a un grupo control tratado con vehículo. Tanto en los animales tratados con enantiómero (-) como con racemato, el colesterol en plasma descendió con el tratamiento. El colesterol en los animales tratados con el enantiómero (+) se mantuvo relativamente constante, mientras que el colesterol aumentó en los animales control. La figura 9B compara las diferencias en el colesterol en plasma entre el grupo control y los grupos tratados. El enantiómero (-) fue la más activa de las especies probadas.
La figura 10A muestra los niveles de colesterol en plasma en ratas obesas diabéticas Zucker tratadas durante 14 días con o bien enantiómero (-) o bien enantiómero (+) de halofenato en o bien 12,5 mg/kg/día (dosis baja) o bien 37,5 mg/kg/día (dosis alta) con respecto al grupo control tratado con vehículo. En los animales tratados con la dosis alta, el enantiómero (-) dio como resultado el mayor alcance de descenso de colesterol. La figura 10B compara las diferencias en colesterol en plasma entre los grupos control y tratados. Hubo diferencias significativas en los animales tratados con el enantiómero (-) después de 7 días con la dosis baja y después de ambos 7 y 14 días con la dosis alta. El enantiómero (+) mostró significación sólo después de 7 días de tratamiento con la dosis alta.
La figura 11A muestra los niveles de triglicéridos en plasma en ratas obesas diabéticas Zucker tratadas con o bien enantiómero (-) o bien enantiómero (+) a o bien 12,5 mg/kg/día (dosis baja) o bien 37,5 mg/kg/día (dosis alta) con respecto al grupo de control tratado con vehículo. Los animales tratados con la dosis alta del enantiómero (-) tuvieron los niveles más bajos de triglicéridos de todos los grupos de tratamiento. La figura 11B compara las diferencias en los triglicéridos en plasma entre los grupos control y tratados. A los 7 días, la dosis alta de ambos enantiómeros (+) y (-) mostró descenso significativo de los triglicéridos en plasma.
La figura 12 muestra los niveles de glucosa en plasma en ratas obesas diabéticas Zucker tratadas con vehículo, halofenato (-) o halofenato (+) en el día 0, día 2 y día 3. El tratamiento con halofenato (-) redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma comparado con los animales tratados con vehículo.
La figura 13 muestra las concentraciones de glucosa en plasma en un grupo de control de ratones C57BL/6J db/db frente a un grupo tratado con halofenato (-). Los niveles de glucosa en plasma en el grupo control aumentaron progresivamente con la edad de los animales, mientras que el aumento de los niveles de glucosa en plasma en el grupo tratado con halofenato (-) se impidió o se retrasó significativamente.
La figura 14 muestra los niveles de insulina en plasma en un grupo control de ratones C57BL/6J db/db frente a un grupo tratado con halofenato (-). El tratamiento con halofenato (-) mantuvo la concentración de insulina en plasma, mientras que la insulina en plasma en el grupo de control descendió progresivamente.
La figura 15 muestra el porcentaje de ratones no diabéticos en un grupo de control de ratones C57BL/6J db/db frente a un grupo tratado con halofenato (-). Aproximadamente el 30% de los ratones en el grupo tratado con halofenato (-) no desarrolló diabetes (niveles de glucosa en plasma < 250 mg/dl), mientras que todos los del grupo control sí lo hicieron a la edad de 10 semanas.
La figura 16 muestra los niveles de triglicéridos en plasma en un grupo control de ratones C57BL/6J db/db frente a un grupo tratado con halofenato (-). El tratamiento con halofenato (-) alivió la hiperlipidemia, mientras que no hubo alivio en el grupo control.
La figura 17 muestra el efecto del halofenato (-) y del halofenato (+) sobre los niveles de ácido úrico en plasma en ratas hiperuricémicas inducidas con ácido oxónico. La administración oral de halofenato (-) redujo significativamente los niveles de ácido úrico en plasma. El halofenato (+) también disminuyó los niveles de ácido úrico en plasma, pero no fue estadísticamente significativo.
Definiciones
El término "mamífero" incluye, sin limitación, seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (vacas, caballos, o cerdos), monos, conejos, ratones, y animales de laboratorio.
El término "resistencia a la insulina" puede definirse generalmente como un trastorno del metabolismo de la glucosa. Más específicamente, la resistencia a la insulina puede definirse como la capacidad limitada de la insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio intervalo de concentraciones que producen menos del efecto biológico esperado. (Ver, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 y Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60). Las personas resistentes a la insulina tienen una capacidad limitada para metabolizar de manera apropiada la glucosa y responden mal, si lo hacen, al tratamiento con insulina. Las manifestaciones de la resistencia a la insulina incluyen activación por la insulina insuficiente de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y represión por la insulina inadecuada de lipólisis en el tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado. La resistencia a la insulina puede producir o contribuir al síndrome de ovario policístico, tolerancia a la glucosa alterada (IGT), diabetes gestacional, hipertensión, obesidad, aterosclerosis y una variedad de otros trastornos. Finalmente, los individuos resistentes a la insulina pueden progresar hasta un punto en el que se alcanza el estado diabético. La asociación de resistencia a la insulina con la intolerancia a la glucosa, un aumento de triglicéridos en plasma y un descenso de las concentraciones de colesterol de lipoproteína de alta densidad, alta tensión sanguínea, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad menores y más densas, y niveles de circulación más altos del inhibidor -1 del activador de plasminógeno, se ha denominado como "síndrome X" (ver, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486).
El término "diabetes mellitus" o "diabetes" significa una enfermedad o estado que generalmente se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de la glucosa que da como resultado la imposibilidad de mantener niveles de azúcar en sangre apropiados en el cuerpo. El resultado de estos defectos es glucosa en sangre elevada, denominada como "hiperglucemia". Dos formas principales de diabetes son diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Tal como se describió anteriormente, la diabetes tipo 1 es generalmente el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes tipo 2 a menudo se produce frente a niveles normales, o incluso elevados de insulina y puede ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa de insulina, porque la secreción de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos periféricos para responder a la insulina. Además, muchos diabéticos tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de la homeostasis de la glucosa incluyen tolerancia de la glucosa alterada, que es una fase metabólica intermedia entre homeostasis de la glucosa normal y diabetes, y Diabetes Mellitus Gestacional, que es intolerancia a la glucosa en el embarazo en mujeres sin historia previa de diabetes tipo 1 o tipo 2.
El término "diabetes secundaria" es la diabetes que resulta de otras etiologías identificables que incluyen: defectos genéticos de la función de las células \beta (por ejemplo, diabetes del tipo de aparición en la madurez de la juventud, denominada como "MODY", que es una forma de aparición temprana de diabetes tipo 2 con herencia autosómica; ver, por ejemplo, Fajans S. et al., Diabet. Med. (1996) (9 Suppl 6): S90-5 y Bell, G. et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86; defectos genéticos en la acción de la insulina; enfermedades del páncreas exocrino (por ejemplo, hemocromatosis, pancreatitis, y fibrosis quística); ciertas enfermedades endocrinas en las que hormonas en exceso interfieren con la acción de la insulina (por ejemplo, hormona del crecimiento en acromegalia y cortisol en el síndrome de Cushing); ciertos fármacos que suprimen la secreción de la insulina (por ejemplo, fenitoína) o inhiben la acción de la insulina (por ejemplo, estrógenos y glucocorticoides); y diabetes producida por infección (por ejemplo, rubeola, Coxsackie, y CMV); así como otros síndromes genéticos.
Las directrices para la diagnosis de diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, y diabetes gestacional se destacaron por el American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes) (ver, por ejemplo, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Sup. 1): S5-19).
El término "ácido halofénico" se refiere a la forma ácida del ácido 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético.
El término "hiperinsulinemia" se refiere a la presencia de un nivel elevado de manera anómala de insulina en la sangre.
El término "hiperuricemia" se refiere a la presencia de un nivel elevado de manera anómala de ácido úrico en la sangre.
El término "secretagogo" significa una sustancia o compuesto que estimula la secreción. Por ejemplo, un secretagogo de insulina es una sustancia o compuesto que estimula la secreción de insulina.
El término "hemoglobina" o "Hb" se refiere a un pigmento respiratorio presente en los eritrocitos, que es en gran parte responsable del transporte del oxígeno. Una molécula de hemoglobina comprende cuatro subunidades polipeptídicas (dos sistemas de cadena \alpha y dos sistemas de cadena \beta, respectivamente). Cada subunidad se forma por asociación de una proteína globina y una molécula de hemo que es un complejo ferro-protoporfirina. La principal clase de hemoglobina que se encuentra en un hemolisado de adulto normal es la hemoglobina adulta (denominada como "HbA"; también denominada como HbA_{0} para distinguirla de la hemoglobina glicada, que se denomina como "HbA_{1}", descrita a continuación) que tiene subunidades \alpha_{2}\beta_{2}. También pueden encontrarse componentes traza tales como HbA_{2} (\alpha_{2}\delta_{2}) en el hemolisado adulto normal.
Entre las clases de hemoglobinas adultas HbA, hay una hemoglobina glicada (denominada como "HbA_{1}", o "hemoglobina glucosilada"), que puede fraccionarse adicionalmente en HbA_{1a1}, HbA_{1a2}, HbA_{1b}, y HbA_{1c} con fraccionamiento de resina de intercambio iónico. Todas estas subclases tienen la misma estructura primaria, que se estabiliza por la formación de una aldimina (base de Schiff) por el grupo amino de la valina N-terminal en la cadena de la subunidad \beta de la hemoglobina normal HbA y glucosa (o, glucosa-6-fosfato o fructosa) seguido de la formación de cetoamina por el reordenamiento de Amadori.
El término "hemoglobina glucosilada" (denominada también como "HbA_{1c}", "GHb", "hemoglobina-glucosilada", "índice de control diabético" y "glucohemoglobina"; denominada a continuación en el presente documento como "hemoglobina A_{1c}") se refiere a un producto estable de la glucosilación no enzimática de la cadena \beta de la hemoglobina por la glucosa en plasma. La hemoglobina A_{1c} comprende la parte principal de las hemoglobinas glucadas en la sangre. La razón de hemoglobina glucosilada es proporcional al nivel de glucosa en sangre. Por tanto, la tasa de formación de la hemoglobina A_{1c} aumenta directamente con el aumento de los niveles de glucosa en plasma. Dado que la glucosilación se produce a velocidad constante durante la vida de 120 días de un eritrocito, la medición de los niveles de hemoglobina glucosilada refleja el nivel de glucosa en sangre promedio de un individuo durante los dos a tres meses anteriores. Por tanto, la determinación de la cantidad de hemoglobina glucosilada HbA_{1c} puede ser un buen índice para el control del metabolismo de carbohidratos. En consecuencia, pueden estimarse los niveles de glucosa en sangre de los dos últimos meses partiendo de una base de la razón de HbA_{1c} con respecto a la hemoglobina total Hb. El análisis de la hemoglobina A_{1c} en sangre se usa como una medición que permite el control a largo plazo del nivel de glucosa en sangre (ver, por ejemplo, Jain, S., et al., Diabetes (1989) 38: 1539-1543; Peters A., et al., JAMA (1996) 276: 1246-1252).
El término "síntoma" de diabetes, incluye, pero no se limita a, poliuria, polidipsia, y polifagia, tal como se usa en el presente documento, incorporando su uso común. Por ejemplo, "poliuria" significa el paso de un gran volumen de orina durante un periodo dado; "polidipsia" significa sed excesiva crónica; y "polifagia" significa hambre excesiva. Otros síntomas de diabetes incluyen, por ejemplo susceptibilidad aumentada a ciertas infecciones (especialmente infeccio-
nes fúngicas y por estafilococos), náuseas, y cetoacidosis (producción potenciada de cuerpos cetónicos en la sangre).
El término "complicación" de diabetes incluye, pero no se limita a, complicaciones microvasculares y complicaciones macrovasculares. Las complicaciones microvasculares son las complicaciones que generalmente dan como resultado un daño de vaso sanguíneo pequeño. Estas complicaciones incluyen, por ejemplo, retinopatía (la alteración o pérdida de visión debido a daño en vasos sanguíneos del ojo); neuropatía (daño nervioso y problemas del pie debidos a daño de vasos sanguíneos en el sistema nervioso); y neuropatía (enfermedad del riñón debida a daño en vasos sanguíneos en los riñones). Las complicaciones macrovasculares son las complicaciones que generalmente resultan de daño de vaso sanguíneo grande. Estas complicaciones incluyen, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares y enfermedades vasculares periféricas. Enfermedad cardiovascular se refiere a enfermedades de los vasos sanguíneos del corazón. Ver, por ejemplo, Kaplan, R. M., et al., "Cardiovascular diseases" en HEALTH AND HUMAN
BEHAVIOR, pág. 206-242 (McGraw-Hill, Nueva York 1993). Enfermedad cardiovascular es generalmente una de las varias formas, incluyendo, por ejemplo, hipertensión (denominada también como tensión arterial alta), enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, y enfermedad cardiaca reumática. Enfermedad vascular periférica se refiere a enfermedades de cualquiera de los vasos sanguíneos fuera del corazón. Es a menudo un estrechamiento de los vasos sanguíneos que llevan la sangre a los músculos del brazo y la pierna.
El término "aterosclerosis" abarca estados y enfermedades vasculares reconocidos y entendidos por médicos que practican en los campos relevantes de la medicina. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad cardiaca coronaria (conocida también como enfermedad arterial coronaria o enfermedad cardiaca isquémica), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vaso periférico son todas manifestaciones clínicas de aterosclerosis y por tanto se abarcan con el término "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica".
El término "antihiperlipidémico" se refiere al descenso de concentraciones de lípidos excesivas en sangre hasta niveles deseados.
El término "antiuricémico" se refiere al descenso de las concentraciones de ácido úrico excesivo en sangre hasta niveles deseados.
El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel elevado anómalo de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, es decir, un nivel de colesterol elevado; (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel de triglicéridos elevado; y (3) hiperlipidemia combinada, es decir, una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
El término "modular" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, potenciamiento o inducción de una función o estado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden modular hiperlipidemia disminuyendo el colesterol en un ser humano, suprimiendo así la hiperlipidemia.
El término "tratar" significa la gestión y cuidado de un sujeto humano con el propósito de combatir la enfermedad, estado, o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de síntomas o complicaciones, aliviando los síntomas o complicaciones, o eliminando la enfermedad, estado o trastorno.
El término "prevenir" significa la gestión y cuidado de un sujeto humano de forma que no se produzca la aparición de síntomas de una enfermedad, estado o trastorno.
El término "colesterol" se refiere a un alcohol esteroide que es un componente esencial de las membranas celulares y cubiertas de mielina y, tal como se usa en el presente documento, incorpora su uso común. El colesterol también sirve de precursor de hormonas esteroides y ácidos biliares.
El término "triglicérido(s)" ("TG"), tal como se usa en el presente documento, incorpora su uso común. Los TG consisten en tres moléculas de ácido graso esterificadas a una molécula de glicerol y sirven para almacenar ácidos grasos que se usan en células musculares para la producción de energía o se captan y almacenan en el tejido adiposo.
Dado que el colesterol y los TG son insolubles en agua, deben empaquetarse en complejos moleculares especiales conocidos como "lipoproteínas" para transportarse en el plasma. Las lipoproteínas pueden acumularse en el plasma debido a la sobreproducción y/o eliminación deficiente. Hay al menos cinco lipoproteínas distintas diferentes en tamaño, composición, densidad, y función. En las células del intestino delgado, los lípidos alimenticios se empaquetan en grandes complejos lipoproteicos denominados "quilomicrones", que tienen un contenido alto de TG y bajo de colesterol. En el hígado, los ésteres de colesterol y TG se empaquetan y se liberan en el plasma como lipoproteínas ricas en TG llamadas lipoproteínas de muy baja densidad ("VLDL"), cuya función primaria es el transporte endógeno de TG producidos en el hígado o liberados por el tejido adiposo. Mediante acción enzimática, las VLDL pueden reducirse y captarse por el hígado, o transformarse en lipoproteínas de densidad intermedia ("IDL"). Las IDL, a su vez, se captan por el hígado, o se modifican posteriormente para formar las lipoproteínas de baja densidad ("LDL"). La LDL se capta y se destruye en el hígado, o se capta por el tejido extrahepático. La lipoproteína de alta densidad ("HDL") ayuda a eliminar el colesterol de los tejidos periféricos en un proceso llamado transporte inverso de colesterol.
El término "dislipidemia" se refiere a niveles anómalos de lipoproteínas en plasma sanguíneo incluyendo niveles inferiores y/o elevados de lipoproteínas (por ejemplo, niveles elevados de LDL, VLDL y niveles inferiores de HDL).
Ejemplos de hiperlipidemia primaria incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente:
(1) Hiperquilomicronemia familiar, un trastorno genético raro que produce una deficiencia de una enzima, LP lipasa, que rompe moléculas de grasa. La deficiencia de LP lipasa puede producir la acumulación de cantidades grandes de grasa o lipoproteínas en la sangre;
(2) Hipercolesterolemia familiar, un trastorno genético relativamente común producido cuando el defecto subyacente es una serie de mutaciones en el gen del receptor de LDL que da como resultado un mal funcionamiento de los receptores de LDL y/o ausencia de los receptores de LDL. Esto ocasiona aclaramiento ineficaz de LDL por los receptores de LDL dando como resultado niveles elevados de LDL y colesterol total en el plasma;
(3) Hiperlipidemia combinada familiar, también conocida como hiperlipidemia del tipo lipoproteína múltiple; un trastorno hereditario en el que los pacientes y sus familiares de primer grado afectados pueden manifestar en varios momentos colesterol elevado y triglicéridos elevados. Los niveles de colesterol HDL a menudo disminuyen moderadamente;
(4) Apolipoproteína B100 defectuosa familiar es una anomalía genética dominante autosomal relativamente común. El defecto se produce por una mutación nucleotídica única que produce una sustitución de glutamina por arginina que puede producir afinidad reducida de partículas LDL por el receptor de LDL. En consecuencia, esto puede producir niveles de colesterol total y LDL en plasma elevados;
(5) Disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III, es un trastorno hereditario poco común que da como resultado aumentos de colesterol y TG séricos de moderados a graves con función de la apolipoproteína E anómala. Los niveles de HDL normalmente son normales; y
(6) Hipertrigliceridemia familiar, es un trastorno hereditario común en el que la concentración de VLDL en plasma es elevada. Esto puede producir niveles de triglicéridos de leve a moderadamente elevados (y normalmente no niveles de colesterol) y a menudo puede asociarse con niveles de HDL en plasma bajos.
Los factores de riesgo en ejemplos de hiperlipidemia secundaria incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) factores de riesgo de enfermedad, tales como una historia de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome de Cushing, hipotiroidismo y ciertos tipos de insuficiencia renal; (2) factores de riesgo de fármaco, que incluyen, píldoras anticonceptivas; hormonas, tales como estrógeno, y corticosteroides; ciertos diuréticos; y varios \beta-bloqueadores; (3) factores de riesgo alimenticio incluyen ingesta de grasa alimenticia por calorías totales mayor del 40%; ingesta de grasas saturadas por calorías totales mayor del 10%; ingesta de colesterol mayor de 300 mg al día; uso normal y excesivo del alcohol; y obesidad.
Los términos "obeso" y "obesidad" se refiere a, según la Organización Mundial de la Salud, un índice de masa corporal (IMC) mayor de 27,8 kg/m^{2} para los hombres y 27,3 kg/m^{2} para las mujeres (IMC es igual al peso (kg)/altura (m^{2})). La obesidad está ligada a una variedad de estados médicos que incluyen diabetes e hiperlipidemia. La obesidad también es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de diabetes tipo 2 (ver, por ejemplo, Barreri-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; y Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551).
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de metal alcalino, metal alcalinotérreo, y amonio usadas comúnmente en la industria farmacéutica que incluyen las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bario, amonio, y zinc de protamina, que se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. El término también incluye sales de adición de ácido no tóxicas, que se preparan generalmente haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Sales representativas incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato, y similares.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otra forma, formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Para una descripción de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como profármaco, ver, por ejemplo, Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985).
"Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres que conservan, al hidrolizar el enlace éster, la eficacia y propiedades biológicas del ácido carboxílico o alcohol y no son indeseables biológicamente o de otra forma. Para una descripción de ésteres farmacéuticamente aceptables como profármacos, ver Bundgaard, H., mencionado anteriormente. Estos ésteres se forman habitualmente a partir del ácido carboxílico correspondiente y un alcohol. Generalmente, la formación del éster puede conseguirse a través de técnicas de síntesis convencionales. (Ver, por ejemplo, March Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., pág. 1157 (John Wiley & Sons, Nueva York 1985) y las referencias citadas en ese documento, y Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, (1980) John Wiley & Sons, Nueva York). El componente alcohólico del éster comprenderá generalmente: (i) un alcohol alifático C_{2}-C_{12} que puede contener o no uno o más dobles enlaces y puede contener o no carbonos ramificados; o (ii) un alcohol C_{7}-C_{12} aromático o heteroaromático. La presente invención también contempla el uso de esas composiciones que son tanto ésteres tal como se describe en el
presente documento como al mismo tiempo son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Amida farmacéuticamente aceptable" se refiere a las amidas que conservan, al hidrolizar el enlace amida, la eficacia y propiedades biológicas del ácido carboxílico o amina y no son indeseables biológicamente o de otra forma. Para una descripción de amidas farmacéuticamente aceptables como profármacos, ver, Bundgaard, H., ed., mencionado anteriormente. Estas amidas se formas normalmente a partir del ácido carboxílico correspondiente y una amina. Generalmente, la formación de la amida puede conseguirse a través de técnicas de síntesis convencionales. Ver, por ejemplo, March et al., Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., pág. 1152 (John Wiley & Sons, Nueva York 1985), y Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, (John Wiley & Sons, Nueva York 1980). La presente invención también contempla el uso de esas composiciones que son tanto amidas tal como se describe en el presente documento como al mismo tiempo son sales de adición ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Descripción detallada (1) General
La presente invención se refiere al uso de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi)-(4-halofenil)acético que tienen la siguiente fórmula general:
4
\hskip7cm Fórmula I
En la fórmula I, R es un grupo funcional que incluye, pero no se limita a, lo siguiente: hidroxilo, aralcoxilo inferior, por ejemplo, fenilalcoxilo inferior tal como benciloxilo, fenetiloxilo; dialquilamino inferior alcoxilo inferior y las sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, dimetilaminoetoxilo, clorhidrato de dietilaminoetoxilo, citrato de dietilaminoetoxilo, dietilaminopropoxilo; alcanamido inferior alcoxilo inferior, por ejemplo, formamidoetoxilo, acetamidoetoxilo o acetamidopropoxilo; benzamidoalcoxilo inferior, por ejemplo, benzamidoetoxilo o benzamidopropoxilo; ureidoalcoxilo inferior, por ejemplo, ureidoetoxilo o 1-metil-2-ureidoetoxilo; N'-alquilo inferior ureidoalcoxilo inferior, es decir, R^{1}NH-CONH-C_{n}H_{2n}-O- en el que R^{1} representa un alquilo inferior y n es un número entero que tiene un valor de desde 1 hasta aproximadamente 5, por ejemplo, N'-etil-ureidoetoxilo o N'-etilureidopropoxilo; carbamoilalcoxilo inferior, por ejemplo, carbamoilmetoxilo o carbamoiletoxilo; alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, por ejemplo, 2-(4-clorofenoxi)etoxilo o 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropoxilo; fenoxilo sustituido con carbamoilo, por ejemplo, 2-carbamoilfenoxilo; carboxilalquilamino inferior y las sales no tóxicas de adición de amina farmacológicamente aceptables de los mismos, por ejemplo, sal de ciclohexilamina de carboximetilamino o carboxietilamina; N,N-dialquilamino inferior alquilamino inferior y las sales no tóxicas de disoluciones de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos, por ejemplo, clorhidrato de N,N-dimetilaminoetilamino, N,N-dietilaminoetilamino, citrato de N,N-dietilaminoetilamino, o citrato de N,N-dimetilaminopropilamino; alquilamino inferior sustituido con halógeno, por ejemplo, 2-cloroetilamino o 4-clorobutilamino; alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, por ejemplo, 2-hidroxietilamino, o 3-hidroxipropilamino; alquilamino inferior sustituido con alcanoiloxilo inferior, por ejemplo, acetoxietilamino o acetoxipropilamino; ureido; alcoxicarbonilamino inferior, por ejemplo, metoxicarbonilamino (es decir, -NHCOOCH_{3}), o etoxicarbonilamino (es decir, CHCOOC_{2}H_{5}). En una realización preferida, R se selecciona de tal forma que es un resto hidrolizable, tal como un éster o amida, y al hidrolizar el enlace éster o amida, el compuesto es biológicamente activo tal como ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables como profármacos. X, en la fórmula I, es un halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi)-(4-halofenil)acético que tienen la siguiente fórmula general:
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\hskip7cm Fórmula II
En la fórmula II, R^{2} es un grupo funcional que incluye, pero no se limita a, lo siguiente: hidrógeno, fenilalquilo inferior, por ejemplo, bencilo; alcanamido inferior alquilo inferior, por ejemplo, acetamidoetilo; o benzamidoalquilo inferior, por ejemplo benzamidoetilo. X, en la fórmula II, es un halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula:
6
\hskip7cm Fórmula III
El compuesto de fórmula III se denomina como "(-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetato de 2-acetamidoetilo" (también denominado como "halofenato (-)").
Cambios en el metabolismo del fármaco mediados por inhibición de enzimas del citocromo P450 tienen un potencial muy alto de precipitar efectos adversos significativos en pacientes. Tales efectos se observaron previamente en pacientes tratados con halofenato racémico. En los estudios presentes, se encontró que el ácido halofénico racémico inhibe el citocromo P450 2C9, una enzima que se sabe juega un papel significativo en el metabolismo de fármacos específicos. Esto puede llevar a problemas significativos con interacciones de fármaco con agentes anticoagulantes, antiinflamatorios y otros fármacos metabolizados por esta enzima. Sin embargo, de manera bastante sorprendente, se observó una diferencia sustancial entre los enantiómeros del ácido halofénico en su incapacidad de inhibir el citocromo P450 2C9, siendo el enantiómero (-) aproximadamente veinte veces menos activo mientras que el enantiómero (+) era bastante potente (ver el ejemplo 7). Así, el uso del enantiómero (-) de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III evitará la inhibición de esta enzima y los efectos adversos sobre el metabolismo del fármaco previamente observados con halofenato racémico.
La presente invención abarca un uso para modular la resistencia a la insulina en un mamífero, comprendiendo el método: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura general de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida actualmente, el compuesto tiene la estructura general de fórmula II. En una realización preferida adicional, el compuesto tiene la estructura de fórmula III. De manera bastante sorprendente, el uso evita los efectos adversos asociados con la administración de una mezcla racémica de halofenato proporcionado una cantidad del estereoisómero (-) de los compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III que es insuficiente para producir los efectos adversos asociados con la inhibición del citocromo P450 2C9.
La presente invención también abarca un uso para modular la diabetes tipo 2 en un mamífero, comprendiendo el uso: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura general de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida actualmente, el compuesto tiene la estructura general de fórmula II. En una realización preferida adicional, el compuesto tiene la estructura de fórmula III. De manera bastante sorprendente, el uso evita los efectos adversos asociados con la administración de una mezcla racémica de halofenato proporcionando una cantidad del estereoisómero (-) de los compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III que es insuficiente para producir los efectos adversos asociados con la inhibición del citocromo P450 2C9.
(2) Enantiómeros (-) de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III
Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos "d" y "1" o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-)y 1 que el compuesto es "levógiro" y significando (+) o d que el compuesto de "dextrógiro". No hay correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica absoluta y para la rotación de un enantiómero. Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados "estereoisómeros", son idénticos excepto en que son imágenes de espejo uno del otro. También puede denominarse un estereoisómero específico como un "enantiómero", y una mezcla de tales isómeros se llama a menudo mezcla "enantiomérica" o "racémica". Ver, por ejemplo, Streitwiesser, A. & Heathcock, C.H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2ª Edición, Capítulo 7 (MacMillan Publishing Co., EE.UU. 1981).
La síntesis química de la mezcla racémica de halofenatos derivados del ácido (3-trihalometilfenoxi)-(4-halofenil)acético puede realizarse por los métodos descritos en la patente de los EE.UU. número 3.517.050. La síntesis de los compuestos de la presente invención se describe adicionalmente en los ejemplos, mencionados anteriormente. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros usando medios convencionales conocidos y usados por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Jaques, J., et al., en
ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS, John Wiley and Sons, Nueva York (1981). También pueden usarse otros métodos habituales de resolución conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a, cristalización simple y resolución cromatográfica (ver, por ejemplo, STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, J. Chromatography (1975) 113, 283-302). Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, es decir, los isómeros ópticamente puros, pueden prepararse a partir de la mezcla racémica por resolución biocatalítica enzimática. La resolución biocatalítica enzimática se ha descrito anteriormente (ver, por ejemplo, patentes de los EE.UU. números 5.057.427 y 5.077.217). Otros métodos de obtención de enantiómeros incluyen la síntesis estereoespecífica (ver, por ejemplo, Li, A. J. et al., Pharm. Sci. (1997) 86: 1073-1077).
El término "sustancialmente libre de su estereoisómero (+)", tal como se usa en el presente documento, significa que las composiciones contienen una proporción sustancialmente mayor del isómero (-) de halofenato en relación al isómero (+). En una realización preferida, el término "sustancialmente libre de su estereoisómero (+)", tal como se usa en el presente documento, significa que la composición es de al menos el 90% en peso del isómero (-) y del 10% en peso o menos del isómero (+). En una realización más preferida, el término "sustancialmente libre de su estereoisómero (+)", tal como se usa en el presente documento, significa que la composición contiene al menos el 99% en peso del isómero (-) y el 1% en peso o menos del isómero (+). En la realización más preferida, el término "sustancialmente libre de su estereoisómero (+)", significa que la composición contiene más del 99% en peso del isómero (-). Estos porcentajes se basan en la cantidad total de halofenato en la composición. Los términos "isómero (1) de halofenato ópticamente puro de manera sustancial", "halofenato (1) ópticamente puro de manera sustancial", "isómero (1) de halofenato ópticamente puro" y "halofenato (1) ópticamente puro" se refieren todos al isómero (-) y se abarcan por las cantidades anteriormente descritas. Además, los términos "isómero (d) de halofenato ópticamente puro de manera sustancial", "halofenato (d) ópticamente puro de manera sustancial", "isómero (d) de halofenato ópticamente puro" y "halofenato (d) ópticamente puro" se refieren todos al isómero (+) y se abarcan por las cantidades anteriormente descritas.
El término "exceso enantiomérico" o "ee" se relaciona con el término "pureza óptica" en que ambas son medidas del mismo fenómeno. El valor de ee será un número de desde 0 hasta 100, siendo 0 racémico y siendo 100 enantiómero individual, puro. Un compuesto que se denomina como ópticamente puro al 98% puede describirse como ee al 96%.
(3) Tratamiento de combinación con principios activos adicionales
Las composiciones pueden formularse y administrarse de la misma manera en que se detalla a continuación. "Formulación" se define como preparación farmacéutica que contiene una mezcla de varios excipientes y componentes clave que proporcionan una forma relativamente estable, deseable y útil de un compuesto o fármaco. Para la presente invención, se incluye "formulación" en el significado del término "composición". Los compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solos o en combinación con uno o más principios activos adicionales dependiendo del tratamiento diana deseado (ver, por ejemplo, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; y DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Varios estudios han investigado los beneficios de tratamientos de combinación con agentes orales (ver, por ejemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6ª edición (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; y Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). Estos estudios indican que la modulación de diabetes e hiperlipidemia pueden mejorarse adicionalmente mediante la adición de un segundo principio al régimen de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye la administración de una formulación en dosis farmacéutica única que contiene un compuesto que tiene la estructura general de fórmula I (o fórmula II o fórmula III) y uno o más principios activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula I (o fórmula II o fórmula III) y cada principio activo en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, pueden administrarse al ser humano un compuesto de fórmula I y un inhibidor HMG-CoA reductasa juntos o en una composición de dosis oral única, tal como un comprimido o cápsula, o puede administrarse cada principio en formulaciones de dosis orales separadas. Cuando se usan formulaciones de dosis separadas, pueden administrarse un compuesto de fórmula I y uno o más principios activos adicionales esencialmente al mismo tiempo (es decir, simultáneamente), o a tiempos escalonados separados (es decir, secuencialmente). Se entiende que el tratamiento de combinación incluye todos estos regimenes.
Puede verse todavía otro ejemplo de tratamiento de combinación en la modulación de diabetes (o tratamiento de diabetes y sus síntomas, complicaciones, y trastornos relacionados), en el que pueden usarse eficazmente los compuestos de fórmula I en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida, y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, y rosiglitazona); deshidroepiandrosterona (también denominado como DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO_{4}); antiglucocorticoides; inhibidores de TNF\alpha; inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol, y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona, y nateglinida), insulina, así como los principios activos tratados anteriormente para tratar aterosclerosis.
Según la presente invención, puede usarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (o fórmula II o fórmula III) para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Adicionalmente, pueden usarse juntas una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I (o fórmula II o fórmula III) y un cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios activos seleccionados del grupo que consiste en: un agente antihiperlipidémico; un agente que aumenta HDL en plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, o un inhibidor de escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno sintasa); un inhibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferasa; probucol; ácido nicotínico y las sales del mismo; niacinamida; un inhibidor de la absorción del colesterol; una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácido biliar; un inductor de receptor de lipoproteína de baja densidad; clofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil; vitamina B6 y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma; vitamina B12; una vitamina antioxidante; un \beta-bloqueador; un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de enzima que convierte angiotensina; un inhibidor de agregación de plaquetas; un antagonista de receptor de fibrinógeno; aspirina; fentiraminas, antagonistas de receptor \beta3-andrenérgico; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, e insulina para la preparación de una composición farmacéutica útil para los tratamientos descritos anteriormente.
(4) Formulaciones farmacéuticas y métodos de administración
Los compuestos de fórmula I, fórmula II, y fórmula III pueden aportarse o administrarse a un mamífero, por ejemplo, un paciente o sujeto humano, solos, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable de la misma, o en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto se mezcla con vehículos o
excipiente(s) adecuados en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por una "dosis terapéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz", o, de manera intercambiable, "dosis farmacológicamente aceptable" o "cantidad farmacológicamente aceptable", se quiere decir que una cantidad suficiente del compuesto de la presente invención, alternativamente, una combinación, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, que está sustancialmente libre de su estereoisómero (+), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, estará presente para lograr un resultado deseado, por ejemplo, aliviar un síntoma o complicación de diabetes tipo 2.
Los compuestos de fórmula I, fórmula II, y fórmula III pueden incorporarse a una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los compuestos de fórmula I (o fórmula II o fórmula III) pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, apropiados, y pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semi-sólida, líquida o gaseosa, tal como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, grageas, geles, suspensiones, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles. Como tal, puede lograrse la administración de los compuestos de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal. Además, puede administrarse el compuesto de manera local en lugar de sistémica, en una formulación de depósito o liberación continua. Además, los compuestos pueden administrarse en un liposoma.
Además, los compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y pueden comprimirse en comprimidos, o formularse como elixires o disoluciones para administración oral conveniente, o administrarse por vías intramusculares o intravenosas. Los compuestos pueden administrarse por vía transdérmica, y pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación continua y similares.
Los compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula III pueden administrarse solos, en combinación entre sí, o pueden utilizarse en combinación con otros compuestos conocidos (tratados anteriormente). En formas de dosis farmacéuticas, los compuestos pueden administrarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Pueden contener restos hidrolizables. También pueden utilizarse solos o en asociación apropiada, así como en combinación con, otros principios farmacéuticamente activos.
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Se encuentran formulaciones adecuadas para el uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Filadelfia, PA, 17ª ed.), que se incorpora en el presente documento como referencia. Además, para una breve revisión de métodos para administración de fármacos, ver, Langer, Science (1990) 249:1527-1533, que se incorpora en el presente documento como referencia. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse de modo conocido por los expertos en la técnica, es decir, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulado, aprisionamiento o liofilizado. Los siguientes métodos y excipientes son meramente a modo de ejemplo y de ninguna manera limitantes.
Para inyección, los compuestos pueden formularse en preparaciones disolviendo, suspendiendo o emulsionándolos en disolventes acuosos o no acuosos tales como aceites vegetales u otros aceites similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención pueden formularse en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hanks, disolución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para administración transmucosal, se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a penetrar en la formulación. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica.
Para administración oral, los compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula III pueden formularse fácilmente combinándolos con vehículos farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipófilas e hidrófilas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas y similares, para ingestión oral para un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral pueden obtenerse mezclando los compuestos con un excipiente sólido, machacando opcionalmente la mezcla resultante, y tratando la mezcla de gránulos, tras añadir compuestos auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo como alginato de sodio.
Los núcleos grageas se proveen de recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse disoluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y mezclas de disolventes o disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificarlas o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste suave fabricadas con gelatina, así como cápsulas selladas, blandas fabricadas con gelatina y un plastificante, tal como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los principios activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los principios activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estas en dosis adecuadas para tal administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con la utilización de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, o en inhaladores de polvo seco, libres de propelentes. En el caso de un aerosol presurizado puede determinarse la unidad de dosis proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Pueden formularse los compuestos para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los principios activos en formas solubles en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los principios activos como suspensiones para inyección aceitosa apropiadas. Vehículos o disolventes lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener agentes o estabilizantes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones sumamente concentradas. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes de su uso.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, carbowax, polietilenglicoles u otros glicéridos, todos los cuales se funden a la temperatura corporal, aunque estén solidificados a temperatura ambiente.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como sal moderadamente soluble.
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o excipientes de administración para fármacos hidrófobos. En una realización actualmente preferida, pueden emplearse liposomas de circulación prolongada, es decir, sigilosos. Tales liposomas se describen de manera general en Woodle, et al., patente de los EE.UU. número 5.013.556, cuya enseñanza se incorpora en el presente documento como referencia. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración tales como los descritos en las patentes de los EE.UU. números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.
También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque normalmente con el coste de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el principio activo. Se han establecido varios tipos de materiales de liberación sostenida y son muy conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, los compuestos durante unas pocas horas hasta más de 100 días.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o gelatinosa adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de la celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad de composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que está tratándose, de peso del sujeto, de la gravedad de la afección, del modo de administración y del criterio de médico que prescribe. La determinación de la cantidad eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada en el presente documento.
Puede estimarse inicialmente, para cualquier compuesto utilizado en el método de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayos de cultivos celulares o modelos animales.
Además, pueden determinarse la toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos descritos en el presente documento mediante procedimientos farmacéuticos habituales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz para el 50% de la población). La razón de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón entre DL_{50} y DE_{50}. Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos elevados. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios en animales pueden utilizarse para formular un intervalo de dosis que no sea tóxico para uso en el ser humano. La dosis de tales compuestos está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluye la DE_{50} con toxicidad baja o nula. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada. Puede elegirse la formulación exacta, la vía de administración y dosis por el médico individual a la vista del estado del paciente. (Ver, por ejemplo, Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Cap. 1).
La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo de la enfermedad tratada, de la especie de mamífero, y del modo particular de administración. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener preferiblemente, por ejemplo, entre 100 mg a aproximadamente 3000 mg del principio activo. Una dosis unitaria preferida está entre 500 mg a aproximadamente 1500 mg. Una dosis unitaria más preferida está entre 500 a aproximadamente 1000 mg. Tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferiblemente 1 ó 2 veces al día, de manera que la dosis diaria total para un adulto de 70 Kg está en el intervalo de 0,1 a aproximadamente 250 mg por kg de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es de 5 a aproximadamente 250 mg por kg de peso del sujeto por administración, y un tratamiento de este tipo puede extenderse durante varias semanas o meses, y en algunos casos, años. Sin embargo se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo tratado; momento y vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se hayan administrado anteriormente; y la gravedad de la enfermedad particular sometida a tratamiento, tal como se entiende por los expertos en el técnica.
Una dosis normal puede ser un comprimido de 10 a aproximadamente 1500 mg una vez al día, o, múltiples veces al día, o un comprimido o cápsula de liberación en el tiempo que se toma una vez al día y que contiene un contenido de principio activo proporcionalmente superior. El efecto de liberación en el tiempo puede obtenerse con materiales de cápsula que se disuelven a valores de pH diferentes, con cápsulas que liberan lentamente por presión osmótica, o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.
Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos como se hará evidente para los expertos en la técnica. Además, debe observarse que el médico clínico o medico que trata sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o terminar el tratamiento según la repuesta individual del paciente.
(5) Grupos Protectores
Ciertos compuestos que tienen la estructura general de fórmula I y II pueden requerir el uso de grupos protectores para permitir su elaboración satisfactoria en la estructura deseada. Los grupos protectores pueden seleccionarse con referencia a Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los grupos bloqueantes se eliminan fácilmente, es decir, pueden eliminarse, si se desea, mediante procedimientos que no producirán escisión ni otra alteración de las restantes partes de la molécula. Tales procedimientos incluyen hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes reductores u oxidantes químicos en condiciones suaves, tratamiento con ión fluoruro, tratamiento con un catalizador de metal de transición y un nucleófilo, e hidrogenación catalítica.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados son: trimetilsililo, trietilsililo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, t-butildifenilsililo, t-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, y aliloxicarbonilo. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo adecuados son benzhidrilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, bencilo, 2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y t-butilo.
(6) Procedimientos
Los procedimientos para producir los compuestos de la presente invención se representan de manera general en los esquemas 1 y 2 (y se describen además en los ejemplos):
Esquema 1
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Esquema 2
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Según el esquema 1, se convierte un fenilacetonitrilo sustituido en un ácido fenilacético sustituido. El ácido fenilacético sustituido se convierte en un derivado de ácido activado (por ejemplo, cloruro de ácido), seguido de halogenación en el carbono alfa y esterificación con un alcohol. El éster halogenado se trata con un fenol sustituido (por ejemplo, 3-trifluorometilfenol), dando un aril éter, que se hidroliza para formar un derivado de ácido carboxílico. El derivado de ácido se convierte en un derivado de ácido activado y se trata seguidamente con un nucleófilo (por ejemplo, N-acetiletanolamina) para dar el producto deseado.
Según el esquema 2, se convierte un ácido fenilacético sustituido en un derivado de ácido activado (por ejemplo, cloruro de ácido) seguido de halogenación en el carbono alfa. Se hace reaccionar la parte de ácido activado de la molécula con un nucleófilo (por ejemplo, N-acetiletanolamina) para proporcionar un ácido protegido. El ácido protegido, halogenado se trata con un fenol sustituido (por ejemplo, 2-trifluorometilfenol), dando el producto deseado.
Los estereoisómeros de los compuestos pueden prepararse utilizando reactantes o reactivos o catalizadores en su forma enatiomérica única en el procedimiento que sea posible o resolviendo la mezcla de estereoisómeros mediante métodos convencionales, tratados anteriormente en los ejemplos. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de la resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales y la cromatografía utilizando soportes quirales.
(7) Kits
Además, la presente invención proporciona el uso de kits con dosis unitarias de los compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula III o bien en dosis oral o bien inyectable. Además de los envases que contienen la dosis unitarias habrá un prospecto de información que describe el uso y los beneficios esperados de los fármacos para aliviar los síntomas y/o complicaciones asociadas con la diabetes tipo 2 así como para aliviar la hiperlipidemia e hiperuricemia. Los compuestos y dosis unitarias preferidos son los que se describen en el presente documento a continuación.
Ejemplos
Los compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula III de la presente invención pueden prepararse fácilmente utilizando el procedimiento expuesto en el esquema 1, anteriormente mencionado, y a partir de los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 1
Este ejemplo se refiere a la preparación de bromo-(4-clorofenil)acetato de metilo.
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El compuesto inicial enumerado en el esquema 1, es decir, ácido 4-clorofenilacético, está disponible fácilmente a partir de varias fuentes comerciales (por ejemplo, Aldrich y Fluka).
Se ventiló un reactor Morton de 5 l equipado con un agitador magnético, un control de temperatura de recipiente, y embudo de adición a través de un lavador químico de gas y se cargó con ácido p-clorofenilacético (720 g, 4,2 mol) y SOCl_{2} (390 ml, 630 g, 5,3 mol). Se agitó la reacción, se calentó y se mantuvo a 55 \pm 5ºC durante 1 hora. Se añadió entonces bromo (220 ml, 670 g, 5,3 mol) durante 20 minutos y se agitó a 55 \pm 5ºC durante 16 horas. Se elevó la temperatura hasta 80ºC durante 7 horas y después se enfrió hasta 9ºC en un baño de agua-hielo. Entonces se añadió metanol cuidadosamente (2,0 l, 1,6 kg, 49,4 mol). Se separó el disolvente para obtener 2 líquidos que pesaban 1,28 Kg. Éstos se disolvieron en una mezcla de 0,84 l de agua y 2,1 l de éter y se separó. Se lavó la fase orgánica una vez con 0,78 l de NaCl acuoso al 25% (p:p) y se secó sobre 0,13 Kg de MgSO_{4}. Se filtró a través de un papel de filtro Whatman Nº 1 y se separó del disolvente para obtener 0,985 Kg de líquido naranja. La RMN del protón mostró que era un 80% de producto y un 19% de éster no bromado. La HPLC mostró que era un 82% de producto y un 18% de éster no bromado. La HPLC se llevó a cabo en una columna Zorbax SB-C8 a 30ºC que medía 250 X 4,6 mm y con tamaño de partícula de 5 \mu. La fase móvil era 60:40 (v:v) (acetonitrilo):(H_{3}PO_{4} al 0,1%) a 1,5 ml/min. La detección se realizó a 210 nm. La muestra inyectada de 1 \mul se disolvió en acetonitrilo en una concentración de 10 mg/ml. El tiempo de retención del producto fue de 5,0 min. y el del éster no bromado fue de 3,8 min. Se purificó este producto bruto mediante destilación a vacío para obtener producto puro al 96% con un rendimiento del 84%. La RMN del protón (CDCl_{3}, 300 MHz) del producto mostró desplazamientos en 3,79 (s, 3H), 5,32 (s, 1H) y 7,20-7,55 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 2
Este ejemplo se refiere a la preparación de 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de metilo.
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Esta etapa fue similar a la misma etapa en el documento U.S. 3.517.050 con una excepción, se utilizó t-butóxido de potasio en lugar de metóxido de sodio para evitar la producción del correspondiente metil éter. Se cargó un reactor Morton de 5 l equipado con un agitador superior, un detector de la temperatura de recipiente, y embudo de adición y en atmósfera de nitrógeno con acetato de bromo-(4-clorofenil)acetato de metilo (830 g, 3,0 mol) y THF (600 ml). Se enfrió el reactor hasta 14º \pm 3ºC en un baño de agua-hielo y se añadió una disolución enfriada de manera similar de trifluorometil-m-cresol (530 g, 3,3 mol) en t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (3,1 l, 3,1 mol). La reacción avanzó exotérmicamente con un aumento normal de la temperatura que superaba 25ºC y se controló la adición para mantener una temperatura de 15º \pm 2ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La HPLC se llevó a cabo en una columna Zorbax SB-C8 a 30ºC que medía 250 x 4,6 mm y un tamaño de partícula de 5 \mu. La fase móvil era 60:40 (v:v) (acetonitrilo):(H_{3}PO_{4} al 0,1%) a 1,5 ml/min. La detección se realizó a 210 nm. La muestra inyectada de 1 \mul se disolvió en acetonitrilo en una concentración de 10 mg/ml. El producto tuvo un tiempo de retención de 9,6 min., el éster de partida eluyó a los 5,0 min., el fenol a los 3,0 min y el éster no bromado a los 3,8 min. Se separó el disolvente utilizando un rotavapor para obtener una nieve húmeda amarilla que se disolvió en una mezcla de 4,0 l de agua y 12,0 l de éter. Se separó la mezcla y se lavó la fase orgánica una vez con 1,6 l de NaOH acuoso al 5% (p:p) seguido de 1,6 l de agua y finalmente 1,6 l de NaCl acuoso al 25% (p:p). Se secó la fase orgánica sobre 0,32 Kg de MgSO_{4} y se filtró a través de un papel de filtro Whatman Nº 1. Se separó el disolvente para obtener 1,0 Kg de cristales blanquecinos, húmedos. Se recristalizó en el rotavapor disolviendo en 1,0 l de metilciclohexano a 75ºC y después enfriando hasta 20ºC. Se filtraron los cristales a través de un papel de filtro Whatman Nº 1 y se lavaron con tres partes de 0,25 l de metilciclohexano frío (15ºC). Se secó el producto húmedo (0,97 Kg) durante la noche para obtener 0,81 Kg de producto puro al 98% que corresponde al 79% de rendimiento. La RMN del protón (CDCl_{3}, 300 MHz) del producto mostró desplazamientos en 3,75 (s, 3H), 5,63 (s, 1H) y 7,05-7,55 (m, 8H).
Ejemplo 3
Este ejemplo se refiere a la preparación del ácido 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético.
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Se cargó un reactor Morton de 12 l con agitador magnético, controlador de temperatura de recipiente, un condensador de reflujo y en atmósfera de nitrógeno con 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de metilo (810 g, 2,3 mol) y etanol absoluto (5,8 l) y se calentó con agitación hasta 57ºC para disolver el sólido. Se añadió una disolución de KOH (520 g, 9,3 mol) en 0,98 l de agua. Se sometió a reflujo la disolución durante 30 minutos y se separó el disolvente mediante un rotavapor para obtener 2,03 Kg de una mezcla de dos líquidos casi incoloros. Éstos se disolvieron en agua (16 l) y se trataron con 16 g de Norit neutro, entonces se filtró a través de una pastilla de tierra de infusorios retenido en papel de filtro Whatman Nº 1. Se redujo el pH del filtrado desde un intervalo inicial de 13 hasta un intervalo de 1 a 2 añadiendo un total de 2,75 l de HCl 3 M (8,25 mol). Se formó un sólido muy pegajoso tras la adición de los primeros 2,30 l de ácido y se añadió éter (7 l) en este punto. Se separaron las dos fases y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} (230 g) y se filtró a través de un papel de filtro Whatman Nº 1. Se separó el disolvente para obtener 0,85 Kg de jarabe blanco de agua. Entonces se recristalizó el material en el rotavapor añadiendo metilciclohexano (800 ml) y enfriando hasta 18ºC con rotación lenta. Entonces cayó la temperatura hasta 5ºC, se filtraron los cristales, y se lavaron 5 veces con partes de 0,10 l de metilciclohexano frío (0ºC) para obtener 0,59 Kg de cristales húmedos. Se secaron los cristales húmedos para obtener 0,48 Kg (62% de rendimiento) de producto sin ácido p-clorofenilacético detectable en la RMN del protón. La RMN del protón (CDCl_{3}, 300 MHz) del producto mostró desplazamientos en 5,65 (s, 1H), 7,02-7,58 (m, 8H) y 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 4
Este ejemplo se refiere a la preparación de los enantiómeros resueltos del ácido 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético.
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Se cargó un reactor Morton de tapa abierta de 12 l con agitador superior con ácido 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético (350 g, 1,06 mol) e isopropanol (4,0 l) y se calentó hasta 65º \pm 3ºC. Se añadió una suspensión de (-) cinconidina (300 g, 1,02 mol) en isopropanol (2,0 l), aclarando todo el sólido dentro del reactor con 0,8 l adicionales de isopropanol. La temperatura cayó desde 65º hasta 56ºC y se formó en última instancia una disolución naranja, transparente y la mezcla se mantuvo a 55º \pm 5ºC durante 2 horas. Se recogieron finos cristales por filtración a través de papel de filtro Whatman Nº 1, lavando una vez con 0,7 l de isopropanol caliente (55ºC). Se secaron los cristales durante 16 horas a temperatura ambiente en un horno a vacío de 12,6 l con flujo de nitrógeno de 5 lpm. El sólido seco pesó 0,37 Kg y tuvo un exceso enantiomérico (ee) del 80% del enantiómero (+). El exceso enantiomérico se determinó por HPLC utilizando una columna R,R-WhelkO-1 de 250 x 4,6 mm a temperatura ambiente. Las muestras inyectadas eran disoluciones de 20 \mul de 2 mg/ml de las muestras en etanol. La columna se eluyó con 95:5:0,4, hexano:isopropanol:ácido acético con un flujo de 1 ml/min. La detección se realizó a 210 nm. El enantiómero (+) eluyó a los 7 a 8 minutos y el enantiómero (-) a los 11 a 13 minutos. Del agua de cristalización cayó una segunda tanda casi inmediatamente que se filtró, lavó, y secó para dar 0,06 Kg de sal que tenía un 90% de ee del enantiómero (-). De manera similar, se obtuvieron las tandas tercera, cuarta y quinta que pesaban 0,03 Kg, 0,03 Kg y 0,7 Kg, respectivamente; con exceso de enantiómero (-) del 88%, 89% y 92%, respectivamente.
Se recristalizó la sal (+) en bruto (320 g) en una mezcla de etanol (5,9 l) y metanol (1,2 l). Se calentó la mezcla con agitación superior para disolverla, se enfrió a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se lavó dos veces con 0,20 l de 5:1 (v:v) etanol:metanol. Se secaron los cristales para obtener 0,24 Kg del enantiómero (+) que tenía un ee del 97%. Esto corresponde con el 80% de recuperación de este isómero. Se suspendió la sal resuelta en una mezcla de éter (6,5 l) y agua (4,0 l) con agitación superior. El pH se redujo hasta 0-1 tal como se midió mediante las tiras indicadoras de pH con una disolución concentrada de H_{2}SO_{4} (0,13 l) en agua (2,5 l). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica dos veces con partes de 6,5 l de agua. Se añadió éter (1,9 l) y se lavó la fase orgánica una vez más con 6,5 l de agua. Tras la separación final, se añadió 0,1 l de NaCl acuoso al 25% (p:p) para limpiar cualquier leve emulsión. Se secó el producto sobre 0,19 Kg de MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente para obtener 0,13 Kg de jarabe blanco de agua que solidifica al enfriarse. Esto corresponde a una recuperación del 97% de producto que tuvo un 95% de ee del enantiómero (+). [\alpha]_{D}+5,814° (c.=0,069 en alcohol metílico).
Se recristalizó la sal (-) en bruto combinada (200 g) en isopropanol (3,1 l). Se calentó la mezcla para disolver casi todo el sólido y se filtró rápidamente para eliminar los sólidos insolubles. Entonces se enfrió la muestra con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró, se lavó, y se secó para obtener 0,16 Kg del enantiómero (-) que tuvo un ee del 97% de pureza. Esto corresponde con una recuperación del 49% de este isómero. Se aisló el enantiómero (-) del ácido de la misma manera que se describió anteriormente para el ácido (+). Se suspendió la sal resuelta en éter y agua, se redujo el pH con H_{2}SO_{4} concentrado, y se extrajo el producto en la fase orgánica.
Ejemplo 5
A. Preparación de cloruro de (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetilo
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Se cargó un matraz de evaporación de 2 l con agitador magnético, adaptador de Claissen, termómetro de recipiente y condensador a reflujo unido a un lavador químico por gas con ácido (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético (143 g, 0,42 mol basándose en un 97% de pureza) y CHCl_{3} (170 ml) y se calentó hasta ebullición para disolverlo. Se añadió SOCl_{2} (38 ml, 62,1 g, 0,52 mol). Se calentó la mezcla hasta reflujo (68ºC finales) durante 4,5 horas y entonces se separó de los compuestos volátiles para obtener 151 g de líquido turbio, amarillo (103% de rendimiento aparente). Se utilizó el material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. Preparación de cloruro de (+) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetilo 
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14
Se cargó un matraz de evaporación de 3 l con agitador magnético, adaptador de Claissen, termómetro de recipiente y un condensador de reflujo unido a un lavador químico por gas con ácido (+) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético (131 g, 0,37 mol) y CHCl_{3} (152 ml) y se calentó hasta ebullición para disolver. Se añadió SOCl_{2} (35 ml, 56,5 g, 0,48 mol). Se calentó la mezcla hasta reflujo (70ºC finales) durante 4 horas y entonces se separó de los compuestos volátiles para obtener 139 g de líquido. Se utilizó el material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 6
A. Preparación de (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de 2-acetamidoetilo 
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l con agitador magnético, termómetro de recipiente, en atmósfera de nitrógeno y en un baño de agua-hielo con DMF (240 ml), piridina (37 ml, 36 g, 0,46 mol) y N-acetoetanolamina (39 ml, 43 g, 0,42 mol). Se enfrió la mezcla hasta de 0º a 5ºC y se añadió una disolución de cloruro de (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetilo bruto (151 g, 0,42 mol basándose en un rendimiento del 100% de la etapa anterior) en éter (170 ml) durante un periodo de 40 minutos de forma que se mantiene la temperatura del recipiente por debajo de 13ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se disolvió añadiendo agua (960 ml) seguido de acetato de etilo (630 ml). La adición de agua avanzó exotérmicamente aumentando la temperatura desde 24º hasta 34ºC. La adición de acetato de etilo provocó una caída de temperatura hasta 30ºC. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez con acetato de etilo (125 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas una vez con NaHCO_{3} acuoso al 7% (p:p) (125 ml) y cinco veces con partes de agua de 60 ml y después dos veces con partes de NaCl acuoso al 25% (p:p) de 60 ml. Se secó el producto con MgSO_{4} (42 g) y se filtró a través de papel de filtro Whatman Nº 1. Se separó el disolvente utilizando un rotavapor para obtener 160 g de un jarabe amarillo que corresponde a un rendimiento del 80% basándose en la RMN del protón que muestra un 87% de producto, 8% de AcOEt, 4% de amida no bromada, y 1% de DMF. Se disolvió este jarabe en MTBE (225 ml) a temperatura ambiente y se añadieron hexanos al 85% muy fríos (-15ºC) (400 ml) con agitación. Se formaron dos líquidos, después cristales, entonces la mezcla formó un sólido. Se rascó la masa sólida sobre un embudo Buchner ajustado con Whatman Nº 1, se compactó y se lavó tres veces con partes de 100 ml de MTBE:hexanos 1:1 (v:v) para obtener 312 g de producto húmedo que se secó en 127 g, correspondiente al 73% de rendimiento.
B. Preparación de (+) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de 2-acetamidoetilo 
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16
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l con agitador magnético, termómetro de recipiente, en atmósfera de nitrógeno y en un baño de agua-hielo con DMF (365 ml), piridina (33 ml, 32,3 g, 0,41 mol) y N-acetoetanolamina (34 ml, 38,1 g, 0,37 mol). Se enfrió la mezcla hasta 0º a 5ºC y se añadió una disolución de cloruro de (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetilo bruto (139 g, 0,37 basándose en un rendimiento del 100% de la etapa anterior) en éter (155 ml) durante un periodo de 25 minutos de forma que se mantiene la temperatura de recipiente por debajo de 13ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 horas y se disolvió añadiendo agua (850 ml) seguido de acetato de etilo (550 ml). La adición de agua avanzó exotérmicamente aumentando la temperatura desde 24º hasta 34ºC. La adición de acetato de etilo provocó una caída de temperatura hasta 30ºC. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez con acetato de etilo (110 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con partes de agua de 55 ml y después cinco veces con partes de NaCl acuoso al 25% (p:p) de 55 ml y se secaron sobre 30 g MgSO_{4} y se filtró a través de papel de filtro Whatman Nº 1. Se separó el disolvente utilizando un rotavapor para obtener 168 g de un líquido amarillo que corresponde a un rendimiento del 86% basándose en la RMN del protón que muestra un 79% de producto, 9% de AcOEt, 8% de amida no bromada, y 4% de DMF. Se cristalizó el producto en un vaso de precipitados de 800 ml disolviéndolo en MTBE (200 ml) a temperatura ambiente, enfriando a -15ºC durante 1,4 horas, añadiendo 200 ml de hexanos al 85% y después congelando durante 1 hora. Se rascó la masa sólida sobre un embudo Buchner ajustado con Whatman Nº 1, se compactó y se lavó una vez con 100 ml de MTBE:hexanos 1:1 (v:v) para obtener 201 g de producto húmedo. Se secó el producto en corriente de nitrógeno y se trituró con hexanos al 85% (700 ml) utilizando un agitador superior. Se filtró el material y se secó para obtener 87 g de producto. [\alpha]_{D} +2,769° (c.=0,048 en alcohol metílico). [\alpha]_{D}-2,716° (c.=0,049 en alcohol metílico). También se analizaron los enantiómeros (+) y (-) mediante HPLC utilizando una columna R,R-WhelkO-1 de 250 x 4,6 mm a temperatura ambiente. Las muestras inyectadas eran de 20 \mul de 2 mg/ml de disoluciones de las muestras en etanol. Se eluyó la columna con isopropanol:hexano 60:40 con un flujo de 1 ml/min. La detección se realizó a 220 nm. El enantiómero (+) eluyó a de 5,0 a 5,2 minutos y el enantiómero (-) a de 5,7 a 5,9 minutos.
Ejemplo 7
Este ejemplo se refiere a la inhibición del citocromo P450 2C9 (CYP2C9).
Se sometió a ensayo la actividad de hidroxilación de la tolbutamida (^{14}C-tolbutamida 100 \muM; NADPH 1 mM) en microsomas de hígado humano reunidos (0,6 mg de proteína/ml) durante 60 minutos a 37ºC con y sin los compuesto de prueba. Se probaron ácido halofénico racémico, ácido (-) halofénico y ácido (+) halofénico (de 0,25 \muM a 40 \muM). Tal como se muestra en la figura 1, el ácido halofénico racémico inhibió la actividad de hidroxilación de la tolbutamida mediada por CYP2C9 en los microsomas de hígado humano con una CI_{50} aparente de 0,45 \muM. Se observó una diferencia sustancial en la capacidad de los enantiómeros del ácido halofénico para inhibir el CYP2C9. El ácido (+) halofénico tuvo una CI_{50} aparente de 0,22 \muM mientras que el ácido (-) halofénico fue casi 20 veces menos potente con una CI_{50} de 3,6 \muM.
Ejemplo 8
Este ejemplo se refiere al curso con el tiempo del descenso de glucosa.
A. Materiales y métodos
Se compraron ratones machos, de 9-10 semanas de edad, C57BL/6J ob/ob de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EE.UU.). Los animales se alojaron (4-5 ratones/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22ºC y un 50% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se recogió sangre de la vena de la cola de cada animal. Se utilizaron los ratones que tenían niveles de glucosa en sangre sin ayunas de entre 300 y 500 mg/dl. Cada grupo de tratamiento consistió en 10 ratones que se distribuyeron de forma que los niveles de glucosa medios eran equivalentes en cada grupo al comienzo del estudio. Se dosificó a los ratones por vía oral una vez mediante sonda nasogástrica con o bien vehículo, halofenato racémico (250 mg/kg), halofenato (-) (250 mg/kg), o bien halofenato (+) (250 mg/kg). Se administraron todos los compuestos en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 2,7% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 10 ml/kg. Se extrajeron muestras de sangre a las 1,5, 3, 4,5, 6, 7,5, 9 y 24 horas tras la dosis y se analizaron para determinar la glucosa en plasma. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma colorimétricamente utilizando el método de glucosa-oxidasa (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia de significación entre grupos (comparando los grupos tratados con fármaco con los tratados con vehículo o entre los grupos tratados con fármaco) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Tal como se ilustra en la figura 2, el halofenato racémico redujo de manera significativa las concentraciones de glucosa en plasma en la mayoría de los puntos de tiempo con la actividad máxima a las 9 horas. El halofenato (-) mostró una reducción de la glucosa en plasma tan pronto como 1,5 horas y alcanzó su actividad máxima a las 3 horas. Las concentraciones de glucosa en plasma se mantuvieron bajas hasta las 24 horas. El halofenato (+) no mostró actividad significativa hasta las 4,5 horas y la actividad máxima fue a las 7,5 horas. La glucosa en plasma comenzó a recuperarse después. Hubo diferencias significativas entre los enantiómeros (-) y (+) de halofenato en los puntos de tiempo de 3 y 24 horas. La actividad del halofenato (-) apareció más rápido y se sostuvo más tiempo.
Ejemplo 9
Este ejemplo se refiere a la actividad de descenso de la glucosa.
A. Materiales y métodos
Se compraron ratones machos, de 8-9 semanas de edad, C57BL/6J ob/ob de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EE.UU.). Los animales se alojaron (4-5 ratones/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22ºC y un 50% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se recogió sangre de la vena de la cola de cada animal. Se utilizaron los animales que tenían niveles de glucosa en sangre sin ayunas de entre 300 y 520 mg/dl. Cada grupo de tratamiento consistió en 10 ratones que se distribuyeron de forma que los niveles de glucosa medios eran equivalentes en cada grupo al comienzo del estudio. Se dosificó a los ratones por vía oral una vez al día durante 5 días mediante sonda nasogástrica con o bien vehículo, halofenato racémico (250 mg/kg), halofenato (-) (125 y 250 mg/kg), o bien halofenato (+) (125 y 250 mg/kg). Se administró el halofenato racémico en metilcelulosa al 2,7% (p/v) y se administraron tanto el enantiómero (-) como el enantiómero (+) en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 2,7% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 10 ml/kg. Se extrajeron muestras de sangre a las 3, 6, 27, 30 y 120 horas tras la primera dosis y se analizaron para determinar la glucosa y la insulina en plasma. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche (14 horas) antes de la toma de muestra de las 120 horas. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma colorimétricamente utilizando el método de glucosa-oxidasa (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se determinaron las concentraciones de insulina en plasma utilizando el kit Rat Insulin RIA de Linco Research Inc. (St. Charles, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia de significación entre grupos (comparando los tratados con fármaco con los tratados con vehículo) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Tal como se ilustra en la figura 3, el halofenato (-) redujo de manera significativa las concentraciones de glucosa en plasma a las 6, 27 y 30 horas. El halofenato (-) para ambos niveles de dosis redujo de manera significativa las concentraciones de glucosa en plasma a las 6, 27 y 30 horas. La dosis alta (250 mg/kg) también era activa a las 3 horas. El halofenato (+) a 125 mg/kg mostró reducción de glucosa en plasma a las 6 y 27 horas, mientras que a 250 mg/kg, se observaron concentraciones de glucosa en plasma inferiores a las 3, 6, 27 y 30 horas. Los niveles de insulina en plasma se muestran en la figura 4. El halofenato racémico redujo de manera significativa la insulina a las 6 y 27 horas. Las insulinas en plasma se redujeron de manera significativa en el grupo del halofenato (-) a las 27 horas a ambas dosis y se redujo de manera significativa a las 30 horas en los animales tratados con 250 mg/kg/día. El halofenato (+) redujo de manera significativa la insulina a las 27 y 30 horas en ambas dosis. Con 125 mg/kg/día también se observó una reducción significativa tras 6 horas. Después de someterlos a ayunas durante la noche (a las 120 horas), todos los tratamientos redujeron las concentraciones de glucosa en plasma de manera significativa (figura 5). Las insulinas en plasma se redujeron de manera significativa en todos grupos tratados con halofenato excepto con halofenato (+) en 125 mg/kg/día (figura 6).
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Ejemplo 10
Este ejemplo se refiere a la resistencia a la insulina y a la tolerancia a la glucosa alterada.
A. Materiales y métodos
Se alojaron ratas machos, de 8-9 semanas de edad, Zucker fa/fa (Charles River), (2-3 ratas/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22ºC y un 50% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se asignaron las ratas a 6 grupos basándose en su peso corporal. Cada grupo de tratamiento consistía en 8 ratas. Se dosificó a las ratas por vía oral una vez mediante sonda nasogástrica con o bien vehículo, halofenato racémico (100 mg/kg), halofenato (-) (50 ó 100 mg/kg) o bien halofenato (+) (50 ó 100 mg/kg). Se administraron todos los compuestos en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 2,7% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 10 ml/kg. Todas las ratas recibieron una exposición con glucosa oral (1,9 g/kg) 5,5 horas tras el tratamiento y 4 horas tras la retirada de la comida. Se extrajeron muestras de sangre a los 0, 15, 30, 60, 90, 120, y 180 minutos después de la exposición con glucosa para medir la glucosa en plasma. Se sometieron los grupos de vehículo, halofenato (-) (50 mg/kg) y halofenato (+) (50 mg/kg) a una exposición con insulina después de la dosificación nasogástrica diaria de los respectivos tratamientos durante 5 días. En el día 5, las ratas recibieron la insulina intravenosa (0,75 U/kg) 5,5 horas tras la última dosis y 4 horas tras la retirada de la comida. Se extrajeron muestras de sangre a los 3, 6, 9, 12, 15 y 18 minutos tras la inyección de insulina para medir la glucosa en plasma. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma colorimétricamente utilizando el método de glucosa-oxidasa (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia de significación entre grupos (comparando los grupos tratados con fármaco con los tratados con vehículo o entre grupos tratados con fármaco) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Tal como se ilustra en la figura 7A, las ratas obesas Zucker con tolerancia a la glucosa alterada tenían niveles de glucosa en plasma inferiores tras la exposición con glucosa después del tratamiento con halofenato. El halofenato (-) fue el más eficaz en reducir la glucosa y tuvo un efecto que persistió más tiempo que el racemato o el enantiómero (+). La figura 7B muestra el incremento del área bajo la curva (AUC) para todos los grupos de tratamiento. Los animales tratados con el halofenato (-) mostraron reducciones significativas en el área de la glucosa con respecto a los controles tratados con vehículo. Aunque el AUC disminuyó en los grupos tratados con racemato o con halofenato (+), los efectos no fueron tan grandes como en las ratas tratadas con halofenato (-) y las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Se evaluaron los cambios en la sensibilidad a la insulina monitorizando el descenso en glucosa tras una inyección intravenosa de insulina. La pendiente de la recta es una indicación directa de la sensibilidad a la insulina del animal de prueba. Tal como se muestra en la figura 8, se mejoró la sensibilidad a la insulina de manera significativa tras 5 días de tratamiento con halofenato (-) comparado con los controles tratados con vehículo (p < 0,01) y los animales tratados con halofenato (+) (p < 0,05). El tratamiento con halofenato (+) tuvo un efecto pequeño sobre la sensibilidad a la insulina que no fue significativamente diferente del control tratado con vehículo (p = 0,083). El tratamiento con halofenato (-) redujo sustancialmente la resistencia a la insulina en la rata obesa Zucker, un modelo bien establecido de tolerancia a la glucosa alterada y resistencia a la insulina.
Ejemplo ilustrativo 11
Este ejemplo se refiere a la actividad de descenso de lípidos.
A. Materiales y métodos
Se obtuvieron ratas obesas diabéticas Zucker machos (ZDF) de GMI Laboratories (Indianapolis, IN) de 9 semanas de edad. Se administró vehículo o enantiómeros de halofenato por vía oral con sonda nasogástrica diariamente comenzando a los 74 días de edad. Se obtuvieron muestras de sangre iniciales para análisis un día antes del tratamiento y en los puntos de tiempo indicados en el protocolo de tratamiento. Se analizó la sangre mediante técnicas habituales para determinar triglicéridos y colesterol en plasma.
B. Resultados
En el experimento I los animales recibieron una dosis de 25 mg/kg/día. Tal como se muestra en la figura 9A y la figura 9B, se observó una disminución significativa en el colesterol en plasma sólo en los animales tratados con el halofenato (-) tras 7 y 13 días de tratamiento. En el experimento II, los animales de 107 días de edad recibieron dosis diarias de o bien 12,5 mg/kg/día o 37,5 mg/kg/día de los enantiómeros (-) y (+) de halofenato. Tal como se muestra en la figura 10A y la figura 10B, el colesterol en plasma fue significativamente inferior en la dosis alta tras 7 días pero no tras 14 días de tratamiento con el halofenato (+). En cambio, para el halofenato (-) en dosis baja, se observó una disminución significativa en el colesterol tras 7 días. En dosis alta, se observó un descenso mucho mayor del colesterol en plasma que se hizo evidente tanto tras 7 como tras 14 días de tratamiento. Tal como se muestra en la figura 11A y figura 11B, también se observó una disminución significativa de triglicéridos en plasma tras 7 días de tratamiento en dosis alta que fue de mayor magnitud en animales tratados con el enantiómero (-) del halofenato.
Ejemplo 12
Este ejemplo se refiere a la actividad de disminución de glucosa de análogos de halofenato (\pm) y análogos de halofenato (-).
A. Materiales y métodos
Se compraron ratones C57BL/6J ob/ob machos, de 8-9 semanas de edad, de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EE.UU.). Se alojaron los animales (4-5 ratones/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22 \pm 3ºC de temperatura y 50 \pm 20% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se recogió sangre de la vena de la cola de cada animal. Se utilizaron los animales que tenían niveles de glucosa en sangre sin ayunas de entre 250 y 500 mg/dl. Cada grupo de tratamiento consistió en 8-10 ratones que se distribuyeron de forma que los niveles de glucosa medios eran equivalentes en cada grupo al comienzo del estudio. Se dosificó a los ratones por vía oral mediante sonda nasogástrica una vez al día durante 1-3 días con o bien vehículo, ácido (-) halofénico, análogos (\pm) 14, 29, 33, 34, 35, 36, 37, ó 38 en 125 mg/kg o análogos (-) 29, 36, 37 ó 38 en 150 mg/kg. Se administraron los compuestos en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 0,9% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 10 ml/kg. Se tomaron muestras de sangre a las 6 horas después de cada dosis y se analizaron para determinar glucosa en plasma. Se midieron la ingestión de comida y el peso corporal diariamente. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma colorimétricamente utilizando el método de glucosa-oxidasa (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia significativa entre grupos (comparando los tratados con fármaco con respecto a los tratados con vehículo) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Tal como se ilustra en la tabla 2, se evaluaron los compuestos en 5 experimentos diferentes. El ácido (-) halofénico de dosis única redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 6 horas. El análogo 14 redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 6, 30 y 54 horas. El análogo 33 redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 6 y 54 horas. Los análogos 29 y 38 redujeron significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 6, 30 y 54 horas. Los análogos 35 y 36 redujeron significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 30 y 54 horas. El análogo 37 redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 54 horas. Los análogos (-) 29, 36, 37 y 38 de dosis única redujeron significativamente las concentraciones de glucosa en plasma tras 6, horas. Los tratamientos del compuesto no afectaron a la ingestión de comida ni al peso corporal del animal.
17 
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Fórmula II
TABLA 1 Análogos de halofenato (\pm) y (-). Compuestos descritos en referencia a la fórmula II
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TABLA 2 Actividades hipoglucemiantes de los análogos de halofenato (\pm) y halofenato (-)
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Ejemplo 13
Este ejemplo se refiere a la comparación entre las actividades del halofenato (-) y el halofenato (+).
A. Material y métodos
Se compraron ratas ZDF machos de 8-9 semanas de edad de Genetic Models, Inc. (Indianapolis, IN). Se alojaron los animales (3 ratas/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22 \pm 3ºC de temperatura y 50 \pm 20% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se recogió sangre de la vena de la cola de cada animal. Se utilizaron las ratas que tenían niveles de glucosa en sangre con 4 horas de ayunas de entre 200 y 500 mg/dl. Cada grupo de tratamiento consistió en 8-10 ratas que se distribuyeron de forma que los niveles de glucosa medios eran equivalentes en cada grupo al comienzo del estudio. Se administraron dosis a las ratas por vía oral mediante sonda nasogástrica una vez al día durante 3 días con o bien vehículo, halofenato (-) o bien halofenato (+) en 50 mg/kg. Se administraron los compuestos en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 0,9% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 5 ml/kg. Se tomaron muestras de sangre 5 horas tras la dosis en los días 2 y 3. Se determinaron las concentraciones de glucosa en sangre colorimétricamente utilizando el método de glucosa-oxidasa (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia significativa entre grupos (comparando los tratados con fármaco con respecto a los tratados con vehículo) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
La administración oral de halofenato (-) en 50 mg/kg redujo significativamente las concentraciones de glucosa en plasma, mientras que el halofenato (+) en los mismos niveles de dosis no consiguió reducir las concentraciones de glucosa en plasma comparado con los animales tratados con vehículo (figura 12).
Ejemplo 14
Este ejemplo se refiere a un estudio farmacocinético de halofenato (\pm) y halofenato (-).
A. Materiales y métodos
Se compraron ratas SD machos de 225-250 g de Charles River. Se alojaron los animales (3 ratas/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22 \pm 3ºC de temperatura y 50 \pm 20% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Se les instaló un catéter en la arteria carótida izquierda con pentobarbital de sodio (50 mg/kg i.p.) y se permitió a los animales recuperarse durante 2 días antes del tratamiento. Se administró dosis única de halofenato (\pm) o halofenato (-) en 50 mg/kg por vía oral mediante una sonda nasogástrica. Se administraron los compuestos en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 0,9% (p/v). El volumen de la sonda nasogástrica era de 5 ml/kg. Se tomaron muestras de sangre a las 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 y 120 horas tras la dosis. Se analizaron las muestras de plasma para determinar cada ácido enantiomérico (ácido (-) halofénico y ácido (+) halofénico) mediante ensayo de HPLC específico quiral, ya que los ésteres son profármacos, que se diseñan para convertirse en sus respectivos ácidos enantioméricos in vivo.
B. Resultados
Después de la administración oral de halofenato (\pm), tanto el ácido (-) halofénico como el ácido (+) halofénico se detectaron en las muestras de plasma. Tal como se muestra en la tabla 3, parece que los dos ácidos enantioméricos tienen perfiles de actuación diferentes. La eliminación del ácido (-) halofénico fue mucho más lenta que la del ácido (+) halofénico. Como resultado, el AUC del ácido (-) halofénico fue significativamente superior al AUC del ácido (+) halofénico, 4708,0 frente a 758,0 \mug \cdot h/ml y la semivida terminal fue de 46,8 frente a 14,3 horas.
Después de la administración oral de halofenato (-), el perfil de actuación del ácido (-) halofénico fue básicamente idéntico al de la administración de halofenato (\pm) ya que la semivida terminal es la misma (tabla 2). La Cmax y el AUC del ácido (-) halofénico fueron proporcionalmente superiores simplemente debido a la cantidad superior de halofenato (-) administrado (tabla 3). También se detectó el ácido (+) halofénico en el plasma pero la concentración fue mucho menor que la del ácido (-) halofénico. Se especula con que el ácido (+) halofénico se formó in vivo ya que la semivida terminal (T_{1/2}) de ambos ácidos fue similar.
Estos resultados sugieren que el uso del halofenato (-) es más deseable ya que el AUC del ácido (-) halofénico fue significativamente superior al AUC del ácido (+) halofénico.
TABLA 3 Análisis farmacocinético del halofenato (-) (enantiómero -) y halofenato (+) (enantiómero +)
21
La dosis de cada enantiómero en el halofenato (\pm) es del 50% de la dosis total de la mezcla racémica.
TABLA 4 Concentraciones en plasma del ácido (-) halofénico y ácido (+) halofénico tras una dosis única de halofenato (-)
22
Ejemplo 15
Este ejemplo se refiere a la prevención del desarrollo de la diabetes y el alivio de la hipertrigliceridemia mediante halofenato (-).
A. Materiales y métodos
Se compraron ratones C57BL/6J db/db machos, de 4 semanas de edad de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EE.UU.). Se alojaron los animales (5 ratones/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22 \pm 3ºC de temperatura y 50 \pm 20% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta en polvo de comida para roedores de Purina (Nº8640) y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se recogió sangre de la vena de la cola de cada animal para determinar las concentraciones de glucosa, insulina y triglicéridos en plasma. Se distribuyeron los ratones de manera que los niveles medios de glucosa y el peso corporal fueran equivalentes en cada grupo al comienzo del estudio. Se colocó el grupo control (20 ratones) con comida en polvo mezclados con sacarosa al 5% y se colocó el grupo de tratamiento (20 ratones) con comida en polvo mezclados con sacarosa al 5% y halofenato (-). Se ajustó la cantidad de halofenato (-) en la comida continuamente según el peso corporal del animal y la ingesta de comida para cumplir con la dosificación diana de 150 mg/kg/día. Se tomaron muestras de sangre a las 8-10 a.m. una vez por semana durante 9 semanas en condiciones sin ayunas. Se midieron la ingesta de comida y el peso corporal cada 1-3 días. Se determinaron colorimétricamente las concentraciones de triglicéridos y glucosa en plasma utilizando kit de Sigma Chemical Co (Nº. 315 y Nº. 339, St. Louis, MO, EE.UU.). Se midieron los niveles de insulina en plasma utilizando el kit de ensayo RIE comprado en Linco Research (St. Charles, MO). Se evaluaron las diferencias significativas entre los grupos (comparando los tratados con fármaco con respecto a los tratados con vehículo) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Los ratones C57BL/6J db/db a las 4 semanas de edad están en un estado prediabético. Sus concentraciones de glucosa en plasma son normales, pero las concentraciones de insulina en plasma son significativamente altas. Tal como se ilustra en la figura 13, las concentraciones de glucosa en plasma en ambos grupos eran normales al comienzo del experimento. Siguiendo el curso natural del desarrollo de la diabetes, los niveles de glucosa en plasma en el grupo control aumentaron progresivamente a medida que los animales crecían, mientras que el aumento de los niveles de glucosa en plasma en el grupo tratado con halofenato (-) se impidió o se retrasó significativamente. Tal como se representa en la figura 15, aproximadamente el 30% de los ratones no desarrollaron diabetes en el grupo tratado con halofenato (-) cuando se define diabetes como niveles de glucosa en plasma > 250 mg/dl. Por otra parte, ninguno de los ratones en el grupo control estaba libre de diabetes a la edad de 10 semanas. De manera consistente con lo encontrado en la glucosa en plasma, la insulina en plasma en el grupo control disminuyó progresivamente, indicando el deterioro de la capacidad del páncreas para segregar insulina. El tratamiento con halofenato (-) mantuvo la concentración de la insulina en plasma, indicando la prevención del deterioro de la función pancreática (figura 14).
La figura 16 muestra la progresión de las concentraciones de triglicéridos en plasma frente a la edad de los ratones C57BL/6J db/db. La administración de halofenato (-) alivió el incremento de la concentración de triglicéridos en plasma en el curso del experimento.
Ejemplo 16
Este ejemplo describe la preparación de (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de 2-acetamidoetilo (halofenato (-)).
24
Se combinó el ácido 4-clorofenilacético con 1,2-dicloroetano y se calentó la disolución resultante hasta 45ºC. Se añadió cloruro de tionilo a la mezcla de reacción, que se calentó a 60ºC durante 18 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y entonces se añadió lentamente a una disolución de N-acetiletanolamina en diclorometano. Después de agitar durante 30 minutos, se extinguió la reacción con carbonato de potasio y tiosulfato de sodio acuoso. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La eliminación del disolvente mediante evaporación rotativa proporcionó 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de N-acetilaminoetilo como un aceite.
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Se añadió 3-hidroxibenzotrifluoruro a una disolución de hidróxido de potasio en isopropanol. Se añadió 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de N-acetilaminoetilo en isopropanol a la disolución de isopropanol/fenóxido y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el isopropanol mediante destilación a vacío, y se disolvió el residuo grasiento resultante en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, se eliminó el disolvente para dar el producto en bruto como un aceite. Se disolvió el producto en bruto en tolueno/hexanos (1:1 v/v) caliente y se enfrió hasta entre 0 y 10ºC para cristalizar el producto. Se lavó la torta filtrada con hexanos/tolueno (1:1 v/v) y después se secó a vacío a 50ºC. Se disolvió el sólido aislado en isopropanol en hexanos 1:6 (v/v) caliente. Después de enfriar, se formó el 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de 2-acetamidoetilo racémico puro como un sólido cristalino. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó la torta filtrada con isopropanol en hexano 1:6 (v/v) y se secó a vacío a 50ºC.
Se disolvió el compuesto racémico en una disolución al 2,5% (p/p) de isopropanol (IPA) al 20% y hexano al 80%. Se hizo pasar la disolución resultante por una columna Whelk-O R,R Chiral Stationary Phase (CSP) en modo continuo hasta que pudo sacarse extracto de >98% de ee. Se evaporó el disolvente del extracto a presión reducida para proporcionar (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxil)acetato de 2-acetamidoetilo. (Se realizó la resolución Simulated Moving Bed por Universal Pharm Technologies LLC de 70 Flagship Drive, North Andover, MA 01845.)
Ejemplo ilustrativo 17
Este ejemplo se refiere a la disminución de los niveles de ácido úrico en plasma a través de la administración de halofenato (-).
A. Materiales y métodos
Se compraron ratas SD machos, con un peso de 275-300 g de Charles River. Se alojaron los animales (3 ratas/jaula) en condiciones normales de laboratorio a 22 \pm 3ºC de temperatura y 50 \pm 20% de humedad relativa, y se mantuvieron con una dieta en polvo de comida para roedores de Purina (Nº 8640) y agua a voluntad. Para establecer un estado hiperuricémico, se les puso a los animales una dieta que contenía un 2,5% (p/p) de ácido oxónico (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.) durante todo el experimento. El ácido oxónico aumenta el ácido úrico en plasma inhibiendo la uricasa. Se examinaron las ratas para determinar los niveles de ácido úrico en plasma 3 días después de ponerlas la dieta, y se excluyeron las que tenían niveles de ácido úrico en plasma extremos. Se asignaron las ratas a uno de los tres grupos y los niveles de ácido úrico medios eran equivalentes en casa grupo. Se administraron dosis a las ratas por vía oral mediante una sonda nasogástrica una vez al día durante 3 días con o bien vehículo, halofenato (-) o bien halofenato (+) en 50 mg/kg. Al cuarto día, las ratas respectivas recibieron halofenato (-) o halofenato (+) en 100 mg/kg y todas la ratas recibieron una inyección i.p. de ácido oxónico (250 mg/kg) 4 horas después de la sonda nasogástrica oral. Se administraron el halofenato (-) y halofenato (+) en una formulación líquida que contenía dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v), tween 80 al 1% (v/v) y metilcelulosa al 0,9% (p/v). Se administró el ácido oxónico en una formulación líquida que contenía metilcelulosa al 0,9% (p/v). Los volúmenes de la sonda nasogástrica y la inyección eran de 5 ml/kg. Se tomaron muestras de sangre tras 6 horas de la sonda nasogástrica oral en el día 4. Se determinaron colorimétricamente los niveles de ácido úrico en plasma utilizando el reactivo Infinity Uric Acid (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE.UU.). Se evaluó la diferencia significativa entre los grupos (comparando los tratados con fármaco con respecto a los tratados con vehículo) utilizando la prueba de la t de Student para datos independientes.
B. Resultados
Tal como se muestra en la figura 17, la administración oral de halofenato (-) redujo significativamente los niveles de ácido úrico en plasma. El halofenato (+) también disminuyó los niveles de ácido úrico en plasma, pero no fue estadísticamente significativo.
Ejemplo 18
Este ejemplo se refiere a la inhibición de las isoformas del citocromo P450
A. Materiales y métodos
Se usaron los siguientes sustratos sonda para investigar el potencial inhibidor del artículo de prueba sobre las isoformas del citocromo P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4: fenacetina (CYP1A2) 100 \muM, cumarina (CY) 2A6) 1 \muM, tolbutamida (CYP2C9) 150 \muM, S-mefenitoína (CYP2C 19) 50 \muM, dextrometorfano (CYP2D6) 16 \muM, clorzoxazona (CYP2E1) 50 \muM, y testosterona (CYP3A4) 80 \muM. Se determinó la actividad de cada isoforma en microsomas hepáticos humanos en presencia y ausencia del artículo de prueba.
A menos que indique de otro modo, todas las incubaciones se realizaron a 37ºC. El tamaño de muestra fue de N = 3 para todas las pruebas y condiciones de control positivo y de N = 6 para todas las condiciones de control de vehículo. Se preparó el ácido halofénico (P.m. = 330) a temperatura ambiente como una disolución concentrada 1000x en metanol, luego se diluyó con tampón Tris para lograr las concentraciones finales de 0,33, 1,0, 3,3, 10 y 33,3 \muM, conteniendo cada una metanol al 0,1%. Se incluyó un control de vehículo (CV) que consistía en microsomas y un sustrato en tampón Tris que contenía metanol al 0,1% sin el artículo de prueba en todos los grupos experimentales. Se prepararon las mezclas de control positivo (CP) utilizando los siguientes inhibidores del CYP450 conocidos: furafilina (CYP1A2) 5 \muM, tranilcipromina (CYP2A6) 250 \muM, sulfafenazol (CYP2C9) 50 \muM, omeprazol (CYP2C 19) 10 \muM, quinidina (CYP2D6) 1 \muM, 4-metilpirazol (CYP2E1) 100 \muM, y ketoconazol (CYP3A4) 5 \muM. Se incluyó un control de interferencia cromatográfica (CIC) para investigar la posibilidad de interferencia cromatográfica por el artículo de prueba y sus metabolitos. Se incubó el artículo de prueba (a 33,3 \mug/ml) con proteína microsomal 1x, NRS 1x, y 10 \mul de una sustancia orgánica apropiada durante un periodo de tiempo apropiado tal como se describe a continuación.
Se utilizaron en este estudio lotes congelados, estables de microsomas hepáticos masculinos y femeninos adultos combinados preparados mediante centrifugación diferencial de homogenados de hígado (ver, por ejemplo, Guengerich, F.P. (1989). Analysis and characterization of enzymes. In Principles and Methods of Toxicology (A.W. Hayes, Ed.), 777-813. Raven Press, Nueva York). Se prepararon las mezclas de incubación en tampón Tris para contener la proteína microsomal (1 mg/ml), cada concentración de los sustratos sonda (como disoluciones concentradas 100x), y el artículo de prueba (a cada concentración) o CP según lo apropiado para cada isoforma. Después de una incubación previa de 5 minutos a 37ºC, se añadió un sistema regenerativo de NADPH ("NRS", NADPH regenerating system) para iniciar las reacciones, y se incubaron las muestras a 37ºC durante los siguientes periodos de tiempo: 30 minutos para la fenacetina (CYP1A6), 20 minutos para la cumarina (CYP2A6), 40 minutos para la tolbutamida (CYP2C9), 30 minutos para la S-mefenitoína (CYP2C 19), 15 minutos para el dextrometorfano (CYP2D6), 20 minutos para la clorozoxazona (CYP2E1), y 10 minutos para la testosterona (CYP3A4). Se finalizaron las reacciones de incubación en el tiempo apropiado con la adición de un volumen igual de metanol, excepto para las incubaciones con S-mefenitoína, que se finalizaron con la adición de 10 \mul de ácido perclórico. Se evaluaron todos los sustratos cerca de sus respectivas concentraciones K_{m}, tal como se indicó anteriormente.
Después de cada incubación, se determinaron las actividades de las isoformas del P450 midiendo las tasas de metabolismo para los respectivos sustratos sonda. Los metabolitos monitorizados para cada sustrato sonda fueron tal como sigue: acetaminofeno para CYP1A2; 7-hidroxicumarina para CYP2A6; 4-hidroxitolbutamida para CYP2C9; 4-hidroximefenitoína para CYP2C19; dextrorfano para CYP2D6; 6-hidroxiclorzoxazona para CYP2E1; y 6\beta-hidroxitestosterona para CYP3A4. Se analizaron las actividades utilizando HPLC (In Vitro Technologies, Inc., Baltimore, MD).
Se calculó la inhibición utilizando la siguiente ecuación:
Porcentaje de Inhibición = [(control vehículo – tratamiento) / control vehículo] x 100
Los datos de porcentaje de inhibición para el artículo de prueba se presentaron en formato de tabla. Se calcularon las estadísticas descriptivas (desviación estándar y media) de cada concentración de artículo de prueba, y se presentaron para mostrar la potencia inhibidora. También se calcularon los valores de CI_{50} para el artículo de prueba utilizando una ecuación de ajuste a la curva de 4 parámetros en Softmax 2.6.1.
Las mediciones del tiempo, temperatura, y concentración en este ejemplo son aproximadas.
B. Resultados
Los resultados para cada una de las 7 isoformas del citocromo P450, expresados como actividad metabólica y porcentaje de inhibición, se presentan en las tablas 5-8. El ácido halofénico inhibió la producción de 4-hidroxitolbutamida (CYP2C9, CI50 = 11 \muM) y también inhibió la producción de 4-hidroximefenitoína (CYP2C19) en los niveles de dosis de de 10 y 33 \muM. No se observó la inhibición de otras isoformas del CYP450. Debe observarse que la CI50 para el CYP2C9 en este experimento fue aproximadamente tres veces la notificada en el ejemplo 7 (11 \muM comparado con 3,6 \muM). Este resultado se debe muy posiblemente, al menos en parte, al uso de un ácido (-) halofénico de pureza inferior (ee inferior) en el ejemplo 7.
TABLA 5 Actividades microsomales hepáticas de fenacetina (CYP1A2) y cumarina (CYP2A6) en microsomas de hombres y mujeres incubados con ácido (-) halofénico en dosis de 0,33, 1,0, 3,3, 10, y 33,3 \muM
26
Los valores son la desviación estándar \pm media de N = 3 muestras (CV: N = 6). Abreviaturas: Conc, concentración; AC, acetaminofeno; 7-HC, 7-hidroxicumarina; CIC, control de interferencia cromatográfica; CV, control de vehículo (metanol al 0,1%); NA, no aplicable; FUR, furafilina; TRAN, tranilcipromina.
TABLA 6 Actividades microsomales hepáticas de tolbutamida (CYP2C9) y S-mefenitoína (CYP2C19) en microsomas humanos de hombres y mujeres incubados con ácido (-) halofénico en dosis de 0,33, 1,0, 3,3, 10, y 33,3 \muM
27
Los valores son la desviación estándar \pm media de N = 3 muestras (CV: N = 6). Abreviaturas: Conc, concentración; 4-OH TB, 4- hidroxitolbutamida; 4-OH ME, 4-hidroximefenitoína; CIC, control de interferencia cromatográfica; CV, control de vehículo (metanol al 0,1%); NA, no aplicable; OMP, omeprazol; SFZ, sulfafenazol; DLC, por debajo del límite de cuantificación.
TABLA 7 Actividades microsomales hepáticas de dextrometorfano (CYP2D6) y clorzoxazona (CYP2E1) en microsomas humanos de hombres y mujeres incubados con ácido (-) halofénico en dosis de 0,33, 1,0, 3,3, 10, y 33,3 \muM
28
Los valores son la desviación estándar \pm media de N = 3 muestras (CV: N = 6). Abreviaturas: Conc, concentración; DEX, dextrorfano; 6-OH CZX, 6-hidroxiclorzoxazona; CIC, control de interferencia cromatográfica; CV, control de vehículo (metanol al 0,1%); NA, no aplicable; 4-MP, 4-metilpirazol; QUIN, quinidina; DLC, por debajo del límite de cuantificación.
TABLA 8 Actividades microsomales hepáticas de testosterona (CYP3A4)en microsomas humanos de hombres y mujeres incubados con ácido (-) halofénico en dosis de 0,33, 1,0, 3,3, 10, y 33,3 \muM
30
Los valores son la desviación estándar \pm media de N = 3 muestras (CV: N = 6). Abreviaturas: Conc, concentración; 6\beta-OHT, 6\beta-hidroxitestosterona; CIC, control de interferencia cromatográfica; CV, control de vehículo (metanol al 0,1%); NA, no aplicable; KTZ, ketoconazol; DLC, por debajo del límite de cuantificación.
Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle para fines de claridad de comprensión, es obvio que pueden practicarse ciertas modificaciones en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (46)

1. Uso del estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I,
31
en el que:
R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N'(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N,N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior, ureido, y alcoxicarbonilamino inferior; y
cada X es independientemente un halógeno; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
en el que el estereoisómero (-) está sustancialmente libre del estereoisómero (+) del compuesto, en la preparación de un medicamento para modular la diabetes tipo II en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II,
32
en el que:
R^{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un fenilalquilo inferior, alcanamido inferior alquilo inferior, y benzamidoalquilo inferior.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetato de 2-acetamidoetilo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra por infusión intravenosa, administración transdérmica, o administración por vía oral.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg al día.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg al día.
\newpage
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg por kg por día.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto debe administrarse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula la hiperglucemia reduciendo los niveles de glucosa en sangre en el mamífero.
10. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula la hemoglobina A_{1c} en el mamífero.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula una complicación microvascular asociada con la diabetes.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la complicación microvascular es retinopatía, neuropatía o nefropatía.
13. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto evita el desarrollo de la diabetes en el mamífero.
14. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto debe administrarse en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: una sulfonilurea u otro secretagogo de insulina, una tiazolidindiona, un inhibidor de \alpha-glucosidasa, o insulina.
15. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula el síndrome de ovario policístico.
16. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula la tolerancia a la glucosa dañada.
17. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula la obesidad.
18. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto modula la diabetes gestacional.
19. Uso según la reivindicación 1, en el que R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N'(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N,N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior ureido, y alcoxicarbonilamino inferior.
20. Uso según la reivindicación 2, en el que R^{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alcanamido inferior alquilo inferior, y benzamidoalquilo inferior.
21. Uso según la reivindicación 1, en el que el estereoisómero (-) del compuesto de fórmula I está en una cantidad en peso de al menos el 90% con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula I.
22. Uso según la reivindicación 1, en el que el estereoisómero (-) del compuesto de fórmula I está en una cantidad en peso de al menos el 99% con respecto a la cantidad total del isómero (-) del compuesto de fórmula I.
23. Uso según la reivindicación 1, en el que el estereoisómero (-) es ácido (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético.
24. Uso del estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula I,
33
en el que:
\newpage
R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N'(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N,N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior, ureido, y alcoxicarbonilamino inferior; y
cada X es independientemente 3 halógenos; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
en el que el estereoisómero (-) está sustancialmente libre del estereoisómero (+) del compuesto, en la preparación de un medicamento para modular la resistencia a la insulina en un mamífero.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II,
34
en el que:
R^{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un fenilalquilo inferior, alcanamido inferior alquilo inferior, y benzamidoalquilo inferior.
26. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto es (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acetato de 2-acetamidoetilo.
27. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto debe administrarse por infusión intravenosa, administración transdérmica, o administración por vía oral.
28. Uso según la reivindicación 24, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg al día.
29. Uso según la reivindicación 24, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg al día.
30. Uso según la reivindicación 24, en el que la cantidad a administrar es de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg por kg al día.
31. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto debe administrarse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula la hiperglucemia reduciendo los niveles de glucosa en sangre en el mamífero.
33. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula la hemoglobina A_{1c} en el mamífero.
34. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula una complicación microvascular asociada con la diabetes.
35. Uso según la reivindicación 24, en el que la complicación microvascular es retinopatía, neuropatía o nefropatía.
36. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto evita el desarrollo de la diabetes en un mamífero.
\newpage
37. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto se administra junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: una sulfonilurea u otro secretagogo de insulina, una tiazolidindiona, un inhibidor \alpha-glucosidasa, o insulina.
38. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula el síndrome de ovario policístico.
39. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula la tolerancia a la glucosa dañada.
40. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula la obesidad.
41. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto modula la diabetes gestacional.
42. Uso según la reivindicación 24, en el que R es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un hidroxilo, aralcoxilo inferior, dialquilamino inferior alcoxilo inferior, alcanamido inferior alcoxilo inferior, benzamidoalcoxilo inferior, ureidoalcoxilo inferior, N'(alquilo inferior)ureidoalcoxilo inferior, carbamoilalcoxilo inferior, alcoxilo inferior sustituido con halofenoxilo, fenoxilo sustituido con carbamoilo, carbonilalquilamino inferior, N,N-dilalquilamino inferior alquilamino inferior, alquilamino inferior sustituido con halógeno, alquilamino inferior sustituido con hidroxilo, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxilo inferior ureido, y alcoxicarbonilamino inferior.
43. Uso según la reivindicación 25, en el que R^{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un alquilo inferior, alcanamido inferior alquilo inferior, y benzamidoalquilo inferior.
44. Uso según la reivindicación 24, en el que el estereoisómero (-) del compuesto de fórmula I está en una cantidad en peso de al menos el 90% con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula I.
45. Uso según la reivindicación 24, en el que el estereoisómero (-) del compuesto de fórmula I está en una cantidad en peso de al menos el 99% con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula I.
46. Uso según la reivindicación 42, en el que el estereoisómero (-) es ácido (-) 4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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