CN1671421A - 罗西格列酮的包合复合物 - Google Patents

罗西格列酮的包合复合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1671421A
CN1671421A CNA038174480A CN03817448A CN1671421A CN 1671421 A CN1671421 A CN 1671421A CN A038174480 A CNA038174480 A CN A038174480A CN 03817448 A CN03817448 A CN 03817448A CN 1671421 A CN1671421 A CN 1671421A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclodextrin
complex
thiazolidine
benzyl
ethyoxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038174480A
Other languages
English (en)
Inventor
安德鲁·S·克雷格
戴维·M·克罗
迈克尔·J·米伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1671421A publication Critical patent/CN1671421A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

本发明涉及主－客体复合物，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(环糊精)且客体为5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2，4－二酮(化合物(I))或其药物上可接受的衍生物或其混合物；本发明还涉及所述复合物的制备方法、包括这类复合物的药物组合物和这类复合物在药物中的用途。

Description

罗西格列酮的包合复合物
本发明涉及新化合物和组合物、涉及这类化合物和组合物的制备方法和这类化合物和组合物在药物中的用途。
欧洲专利申请公开号EP0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文也称作″化合物(I)″)。
国际专利申请公开号WO 94/05659中公开了某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐。
国际专利申请公开号WO 00/63206、WO 00/94343和WO 00/94343中还公开了化合物(I)的某些盐。
目前已经令人意外地发现化合物(I)和化合物(I)的某些衍生物与环糊精形成晶体和非晶体包合复合物和含有环糊精的组合物。这些新包合复合物和组合物显示出具有提高的溶解性和物理特性且由此提供了能够进行批量加工和配制的优点。
因此，本发明提供了主-客体复合物，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(下文也称作″环糊精″)且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
在附图中：
图1为实施例1产物的X射线衍射图；
图2为实施例2产物的X射线衍射图；
图3为实施例3产物的X射线衍射图；
图4为实施例4产物的X射线衍射图；
图5为实施例5产物的X射线衍射图；
图6为实施例6产物的X射线衍射图；
图7为实施例7产物的X射线衍射图；
图8为实施例8产物的X射线衍射图；
图9为实施例10产物的X射线衍射图；
图10为实施例11产物的X射线衍射图；
图11为实施例12产物的X射线衍射图；
图12为实施例13产物的X射线衍射图；
图13为实施例14产物的X射线衍射图；
图14为实施例15产物的X射线衍射图；
图15为实施例17产物的X射线衍射图；
图16为实施例19产物的X射线衍射图；
图17为实施例20产物的X射线衍射图；
图18为实施例21产物的X射线衍射图；
图19为实施例22产物的X射线衍射图；
图20为实施例25产物的X射线衍射图；
图21为实施例29产物的X射线衍射图；
图22为实施例30产物的X射线衍射图；
图23为实施例32产物的X射线衍射图；且
图24为时间与实施例23、24和27以及化合物(I)的马来酸盐的吸收度关系的图。
合适的复合物为结晶复合物。
合适的复合物还包括某些非结晶复合物，尤其是当环糊精(自身)为非结晶时，例如，羟丙基化的环糊精。
合适的情况是所述的复合物为化学计算量或基本上化学计算量的，优选环糊精与化合物(I)的化学计算量在约3∶1-约1∶1的范围，例如环糊精与化合物(I)为2∶1或环糊精与化合物(1)为1∶1。
合适的情况是，就约1∶1的复合物而言，环糊精与化合物(1)之比约为0.7∶1和1.3∶1，而就约2∶1的复合物而言，环糊精与化合物(1)之比约为1.7∶1和2.5∶1。
为了避免引起疑虑，非化学计算量的复合物也构成本发明的组成部分。
环糊精包括选自由下列物质组成的组的那些环糊精：α、β和γ环糊精；甲基化环糊精；羟丙基环糊精，例如羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和羟丙基-γ-环糊精；羟乙基环糊精，例如羟乙基-β-环糊精(HEBCD)；支链环糊精，其中一个或两个葡萄糖或麦芽糖与环糊精环连接；乙基-和乙基-羧甲基环糊精；二羟丙基环糊精；和磺基烷基醚环糊精。取代度并非考虑的关键且所用的环糊精可以具有基本上任意的取代度(每个完整的环糊精分子)。优选使用β-和γ-环糊精。环糊精的混合物以及单一种类可以用于本发明。环糊精可以是无水或水合形式。
合适的环糊精为α环糊精。合适的环糊精为β环糊精。合适的环糊精为γ环糊精。合适的环糊精为甲基化环糊精。合适的环糊精为羟丙基环糊精。
一种环糊精为羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。另一种环糊精为羟丙基-γ-环糊精。
合适的化合物(I)的药物上可接受的衍生物包括其药物上可接受的盐及其溶剂合物。
合适的是药物上可接受的盐包括酸式盐或碱式盐。
合适的酸式盐包括那些由药物上可接受的酸、尤其是无机酸、例如盐酸或有机酸、诸如羧酸、例如马来酸或磺酸、例如甲磺酸形成的盐。酸式盐的实例包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐。合适的碱式盐包括那些由药物上可接受的碱形成的盐，例如与IA/IIA族的金属盐、例如钠盐、钾盐或与有机碱、诸如胆碱形成的盐。碱式盐的实例为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐。
合适的溶剂合物为水合物。
包括盐在内的合适的衍生物还包括那些公开在上述专利公开文献中的每一种。
合适的所述的客体为化合物(I)，即5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
合适的所述的客体为化合物(I)的酸式盐。化合物(I)的合适的酸式盐包括马来酸盐和盐酸盐。
合适的是所述的客体为化合物(I)的碱式盐。合适的化合物(I)的碱式盐包括钠盐和钾盐。
本发明还提供了主-客体复合物的制备方法，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(下文也称作″环糊精″)且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物，该方法包括：使环糊精与化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物在适宜的液体(溶剂)中接触且此后如果需要从该反应混合物中分离主-客体复合物。
合适的接触方法包括将所需量的环糊精和化合物(I)或其药物上可接受的衍生物溶于液体或混合环糊精和化合物(I)或其药物上可接受的衍生物的液体溶液或分散体以便形成所需的主-客体复合物。
为用于所述方法选择的液体随选择的特定接触方法的不同而改变，但它们一般选自：水或含水的溶剂混合物，包括混有醇的水，所述的醇诸如丙-1-醇、丙-2-醇和乙醇；有机酸，诸如乙酸；腈，诸如乙腈；酮，诸如丙酮；或醚，诸如四氢呋喃。
如果使用水和非水溶剂的混合物，那么优选该混合物含有大量的水，例如含20％w/w或20％w/w以上水的混合物。
该方法可以进一步包括分离主体-客体包合复合物。可以通过沉淀、浓缩和/或干燥(可以产生结晶或非结晶产物)中的任意一种或多种方法进行分离。可以通过冷却反应体系和/或浓缩反应体系或通过添加可混溶或可部分混溶溶剂(″抗-溶剂″)、诸如乙醚进行沉淀。在某些情况中，可以通过酸化、碱化或中和反应体系，例如通过添加碱诸如碳酸钾中和含有化合物(I)盐酸盐和环糊精的溶液来进行沉淀。可以通过对反应混合物进行诸如冷冻干燥、真空蒸发、真空烘箱干燥、喷雾干燥或风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥。
在本方法的一种特定形式中，通过使环糊精与化合物(I)或其药物上可接受的衍生物和液体、优选水接触形成糊、然后捏合而形成主体-客体包合复合物。随后一般通过蒸发、真空烘箱干燥或风干或惰性气体干燥所述糊而分离主体-客体包合复合物。在可选的方面中，通过将环糊精添加到化合物(I)或其药物上可接受的衍生物在水或有机溶剂或其混合物中的溶液中形成包合复合物。然后通过添加抗-溶剂或通过冷却、蒸发或干燥反应混合物来分离所得的包合复合物。另一方面，可以通过例如使用碳酸钾中和反应混合物来分离包合复合物。
在本方法的另一个实施方案中，通过将化合物(I)或其药物上可接受的衍生物的溶液加入到环糊精的水溶液中形成主体-客体包合复合物。
在一种更具体的形式中，该方法包括：
(a)将环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物与水、优选与最少用量的水且一般占反应剂总重20-80％w/w的水混合，其中将混合/捏合工艺持续至复合物完全形成为止，一般为10-60分钟时间期限，例如30分钟；或
(b)中和环糊精和化合物(I)的衍生物(盐)在含水液体、诸如水或混有低级醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮的水中的溶液或分散体，其中通过添加中和试剂进行中和，所述的中和试剂适宜为碱，诸如碳酸钾水溶液或酸，诸如合适为盐酸或乙酸，从而形成所需的主-客体组合物；或
(c)将化合物(I))和/或其药物上可接受的衍生物在第一种溶剂中的溶液与环糊精在第二种溶剂中的溶液混合，所述的第一种溶剂诸如醇、四氢呋喃、乙酸或丙酮，所述的第二种溶剂诸如水或水与低级醇类、四氢呋喃、乙腈、乙酸或丙酮的混合物，其中对第一种和第二种溶剂进行选择，使得所需的主-客体组合物从溶剂混合物中沉淀，优选在环境温度以上加热环糊精、尤其β-环糊精的溶液以有利于增溶作用，例如温度在35-100℃或溶剂的回流温度，优选40-80℃；且将该溶剂混合物冷却以有利于沉淀，例如冷却至0-30℃的温度；或
(d)将环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物在含水液体、诸如水或混有低级醇、四氢呋喃或乙腈或丙酮的水中与适宜的抗-溶剂混合，使得所需的主-客体组合物从该溶剂混合物中沉淀；或
(e)制备主-客体组合物的溶液，通过下列步骤进行：在适宜溶剂、诸如水或混有低级醇、四氢呋喃或乙腈或丙酮的水中混合环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物，且此后适合通过经加热和/或真空或冷冻干燥导致的蒸发除去溶剂；或
(f)制备环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物在液体、诸如水、低级醇、四氢呋喃、乙酸或其混合物中的分散体，并搅拌至复合物完全形成；且此后如果必要例如通过过滤分离所需的主-客体组合物。
上述步骤a)适宜在大规模/工业规模捏合型混合设备，诸如挤压机或σ叶片式搅拌机中进行。
如果通过结晶分离产物，那么可以使用谨慎控制沉淀温度和放入晶种来改善产物形式的再现性。
还可以通过放入所需产物的晶种引起结晶，但该方法并非必要的。
按照已知方法制备化合物(I)，诸如那些公开在EP 0,306,228和WO94/05659中的方法。将EP 0,306,228和WO94/05659的公开内容引入本文作为参考。
术语″主-客体复合物″具有本领域中众所周知的含义且在本申请中涉及复合物，其中环糊精起主体的作用，而化合物(1)或其药物上可接受的衍生物或其混合物为客体。
合适的化合物(I)或其药物上可接受的衍生物与环糊精形成的分子腔结合，一般化合物(I)或其药物上可接受的衍生物完全或部分位于环糊精形成的分子腔内。
本文所用的术语′预防与糖尿病相关的疾病′包括治疗诸如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、血胰岛素过多症和妊娠糖尿病这类疾病。
糖尿病优选指的是II型糖尿病。
与糖尿病相关的疾病包括血糖过多和胰岛素抵抗和肥胖。其它与糖尿病相关的疾病包括：高血压；心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化；某些进食障碍疾患，特别是对患有与进食不足、诸如神经性厌食相关的疾患和与进食过量、诸如肥胖和食欲过盛相关的疾患的患者食欲和食物摄取进行调节。其它与糖尿病相关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱发的胰岛素抵抗。
本文包括的与糖尿病相关的疾病的并发症包括：肾病，尤其是与发生II型糖尿病相关的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
如上所述本发明的复合物具有有用的治疗特性；本发明由此提供了作为活性治疗物质的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
更具体地说，本发明提供了用于在治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症中的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
本发明提供了用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本发明提供了用于治疗和/或预防银屑病的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
可以给药主-客体复合物本身或优选将其以还包括药物上可接受的载体的药物组合物给药。用于配制主-客体复合物的适宜方法一般公开在本文所述的公开文献中对化合物(I)所述的部分中。
因此，本发明还提供了包括主-客体复合物及其药物上可接受的载体的药物组合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
一般以单位剂型的形式给药主-客体复合物。
可以通过任意合适的途经给药所述的活性化合物，但通常通过口服或非肠道途经。为了进行这类应用，一般以含有药物载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物形式使用所述的复合物，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药方式。
通过混合制备组合物且它们适合于口服、非肠道或局部给药且照此可以为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒、锭剂、软锭剂、可再溶解粉末、可注射或可输注溶液或混悬液、栓剂和经皮装置。优选口服给药的组合物，特别是成形的口服组合物，因为它们更便于普遍使用。
口服给药用片剂和胶囊通常以单位剂量存在且含有常用赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。可以按照本领域众所周知的方法给片剂包衣。
所用的适宜填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似试剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，诸如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括：例如硬脂酸镁。合适的药物上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可以通过掺合、填充、压片等常用方法制备固体口服组合物。可以使用反复掺合操作以便使活性剂充分分布在使用大量填充剂的组合物中。当然，这类操作是本领域中常用的。
口服液体制剂可以为例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂形式或可以制成在使用前用水或其它适宜载体再溶解的干品。这类液体制剂可以含有常用添加剂，诸如：悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分级分离的椰子油、油酯类，诸如甘油、丙二醇或乙醇的酯类；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要，可以含有常用调味剂或着色剂。
为了进行非肠道给药，制备含有本发明化合物和无菌载体的流体单位剂型。可以悬浮或溶解所述化合物，这取决于载体和浓度。一般通过将活性化合物溶于载体并在填充入合适的小瓶或安瓿前进行无菌过滤并熔封来制备非肠道溶液。有利的是还将佐剂、诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体。为了提高稳定性，可以在填充入小瓶后将组合物冷冻并在真空中除去水。
基本上按照相同方式制备非肠道混悬液，但将活性化合物悬浮于载体中而不是溶于其中并通过在悬浮于无菌载体前接触环氧乙烷进行灭菌。有利的是在组合物中包括表面活性剂或湿润剂以有利于活性化合物的均匀分布。
作为通用的原则，组合物上通常有书面或印刷的涉及药物治疗的使用说明。
本文所用的术语′药物上可接受的′包括人和兽用化合物、组合物和组分：例如术语′药物上可接受的盐′包括兽医学上可接受的盐。
本发明进一步提供了治疗和/或预防人或非人的哺乳动物的糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括对需要的人或非人的哺乳动物给药无毒性有效量的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本发明进一步提供了治疗和/或预防人或非人的哺乳动物的阿尔茨海默病的方法，该方法包括对需要的人或非人的哺乳动物给药无毒性有效量的主-客体复合物的步骤，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本发明进一步提供了治疗和/或预防人或非人的哺乳动物的银屑病的方法，该方法包括对需要的人或非人的哺乳动物给药无毒性有效量的主-客体复合物的步骤，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
通常将活性组分以上文定义的药物组合物形式给药且它构成了本发明的具体方面。
本发明在另一个方面中提供了主-客体复合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的药物中的用途，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
本发明在另一个方面中提供了主-客体复合物在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或银屑病的药物中的用途，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
在本文上述的治疗，包括治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症、阿尔茨海默病和银屑病的过程中，可以采用提供适宜剂量的化合物(I)的用量，诸如那些公开在EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中的用量。
本发明单位剂量的组合物包括主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物，化合物(I)的用量至多12mg，包括1-12mg，诸如2-12mg，尤其是2-4mg、4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
因此，特别提供了包括主体-客体复合物及其药物上可接受的载体的药物组合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物，其中化合物(I)以可提供1、2、4、8、4-8或8-12mg的化合物(I)的用量存在；诸如1mg的化合物(I)；诸如2mg的化合物(I)；诸如4mg的化合物(I)；诸如8mg的化合物(I)；诸如12mg的化合物(I)。
本发明还提供了包括主体-客体复合物与一种或多种其它药物上可接受的药物，诸如抗糖尿病药和任选药物上可接受的载体的药物组合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
本发明进一步提供了治疗和/或预防人或非人的哺乳动物的糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括给药无毒性有效量的主-客体复合物与一种或多种其它抗糖尿病药，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
本发明在另一个方面中提供了主-客体复合物与一种或多种其它抗糖尿病药联用在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的药物中的用途，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
在上述治疗中，主-客体复合物与其它药物上可接受的一种或多种活性剂、诸如抗糖尿病药的给药包括活性剂的共同给药或依次给药。
合适的是在上述包括单位剂量的联用组合物或治疗中，主-客体复合物以可提供下列用量的化合物(I)的用量存在，至多12mg、包括1-12mg、诸如2-12mg的化合物(I)，尤其是2-4mg、4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)或4-8或8-12mg的化合物(I)。因此，例如，在上述包括单位剂量的组合物或治疗中，主-客体复合物以可提供1mg的化合物(I)的用量存在；主-客体复合物以可提供2mg的化合物(I)的用量存在；主-客体复合物以可提供3mg的化合物(I)的用量存在；主-客体复合物以可提供4mg的化合物(I)的用量存在；或主-客体复合物以可提供8mg的化合物(I)的用量存在。
药物上可接受的药物，诸如抗糖尿病药公开在标准参考教科书中，例如英国和美国药典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale的The Complete Drug Reference(London，The PharmaceuticalPress)。
特别当其它药物上可接受的药物为抗糖尿病药时，合适的药物选自双胍类、磺酰脲类和α葡萄糖苷酶抑制剂。另一种抗糖尿病药适合为双胍。另一种抗糖尿病药适合为磺酰脲。另一种抗糖尿病药适合为α葡萄糖苷酶抑制剂。合适的抗糖尿病药公开在WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635、WO98/57636、WO99/03477、WO99/03476中。
在图中：
将上述公开文献中的全部内容引入本文作为参考。
就本发明的化合物而言，上述治疗中没有显示出不良的毒理学作用。
下列实施例解释本发明，但不以任何方式来限制本发明。
实施例
实施例1：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物的制备
将β-环糊精(5.0g)和水(1.5mL)在研钵中研磨成糊。然后向糊中加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(1.57g)与水(1.5mL)。将该混合物再研磨10分钟且然后在21℃下的真空中干燥1小时并在50℃下的真空中干燥2小时而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物。
使该固体从乙醇(25ml)和水(20ml)的混合物中重结晶且然后在50℃下的真空中干燥19小时而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶1的5-[4-[2-N-乙基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图1。
实施例2：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐脱水物(1.74g)在含有2滴盐酸的水(50mL)中的搅拌混悬液加热至75℃下，此时形成澄清溶液。然后加入β-环糊精(5.0g)，在2分钟内产生澄清溶液。在约10分钟内将该溶液冷却至21℃，此后加入碳酸钾(0.85g)在水(5mL)中的溶液，产生白色沉淀。通过过滤收集固体、用水(10mL)洗涤并在50℃下的真空中干燥4小时而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图2。
实施例3：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物的制备
使实施例2的产物从乙醇(25ml)和水(20ml)中重结晶并在真空中干燥16小时而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图3。XRPD与实施例1产物的XRPD一致(图1)。
实施例4：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(0.79g)和β-环糊精(5.0g)在水(40mL)和乙醇(40mL)中的搅拌混合物加热至回流并维持在该温度下至形成澄清溶液。在约1小时内将该溶液冷却至21℃。将该混合物维持在21℃下至观察到结晶完全，此后通过过滤回收固体并用乙醇洗涤。将该固体在50℃下的真空中干燥而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物(4.61g)。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图4。
实施例5：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物的制备
使1.0g实施例4的产物样品从乙醇(25ml)和水(5ml)的混合物中重结晶，其中将开始形成的溶液浓缩至约一半体积而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物(0.9g)。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图5。
实施例6：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(0.6g)分份加入到搅拌的γ-环糊精水合物(4g)在水中的溶液中而得到澄清溶液。加入碳酸钾水溶液(2ml，50％w/v)且立即沉淀白色固体。将该混悬液再搅拌1小时，然后过滤产物并在真空中干燥而得到约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物。
1H-NMR：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮-γ-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图6。
实施例7：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物的制备
使1.5g来自实施例6产物的样品从水(15ml)中重结晶而得到约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物。
XRPD：参见图7。
实施例8：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮-γ-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(1.38g)和γ-环糊精(5.0g)在乙醇(45mL)和水(5mL)中的搅拌混合物加热至回流。15分钟后，再加入部分水(20mL)，产生澄清溶液。将该溶液维持在回流状态下30分钟，此后在约90分钟内冷却至21℃。通过过滤收集白色固体、用乙醇(10mL)洗涤并在21℃下的真空中干燥16小时而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图8。XRPD与实施例7产物的XRPD一致(图7)。
实施例9：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物的制备
将羟丙基-β-环糊精(分子取代度(MS)～0.8)(2.0g)在水(20ml)中的溶液加热至回流并分份加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(0.49g)。加入冰醋酸(1.0g)并将该混合物在回流状态下搅拌至得到澄清溶液。将该混合物在回流状态下搅拌2-3小时，然后通过在70℃下的真空中蒸发除去溶剂而得到约1∶15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物，为白色固体。
实施例10：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物的制备
在研钵中将水(1.5mL)加入到β-环糊精(3.0g)并将该混合物研磨至形成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(1.05g)与另一部分水(1.5mL)并将该混合物再研磨10分钟。使该糊暴露在21℃下开放的空气中20小时而得到约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物。
XRPD：参见图9。
实施例11：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物的制备
在研钵中将β-环糊精(6.0g)和水(3.0mL)一起研磨至形成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(1.05g)和水(3.0mL)并将该混合物再研磨15分钟。将该糊在45℃下的真空中干燥3小时而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物。
XRPD：参见图10。
实施例12：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物的制备
在回流状态下将实施例11产物的样品(3.0g)溶于最少体积的水，过滤该溶液并冷却至21℃。通过过滤收集固体而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图11。
实施例13：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(1.05g)、β-环糊精(6.0g)和约10mg氢氧化钾在水中的搅拌混合物加热至回流，其中形成澄清溶液。在约1小时内将该溶液冷却至21℃，此后通过过滤收集沉淀。在40℃下的真空中将该固体干燥5小时而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物，为白色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图12。XRPD与实施例12产物的XRPD一致(图11)。
实施例14：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(0.62g)分份加入到γ-环糊精水合物(4g)在水(60ml)中的溶液中并将该混合物搅拌至得到澄清溶液。加入乙醚(30ml)并剧烈搅拌该混合物。观察到固体沉淀快速形成并在21℃下将所得混悬液再搅拌1小时。过滤固体并在21℃下的真空中干燥16小时而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图13。
实施例15：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物的制备
使1g来自实施例14产物的样品从水(15ml)中重结晶而得到～1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物。
XRPD：参见图14。
实施例16：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(0.52g)加入到羟丙基-D-环糊精(MS～0.8)(2g)在水(20ml)中的溶液中并将该混合物搅拌至得到澄清溶液。通过在70℃下的真空中蒸发除去水而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物。
实施例17：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐β-环糊精复合物的制备
在研钵中将β-环糊精(3.0g)和水(1.5mL)研磨至形成糊。然后加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(1.14g)和水(1.5mL)并将该混合物研磨20分钟。使该糊在21℃下干燥16小时而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐β-环糊精复合物(3.78g)。
XRPD：参见图15。
实施例18：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物的制备
在75℃下将羟丙基-β-环糊精(1.0g)加入到搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(0.36g)在水(10mL)中的溶液中。再用5mL水洗涤环糊精。约1分钟后，观察到该搅拌溶液澄清且由此在约60分钟内将该溶液冷却至21℃。通过冷冻干燥除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物，为白色固体。
1H-NMR(D2O)：与约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-′2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物一致。
实施例19：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(0.6g)加入到γ-环糊精水合物(4.0g)、乙醇(20ml)和水(20ml)的回流混合物中。将该混合物在回流状态下再搅拌2小时，冷却至21℃且然后维持在该温度下18小时。通过在50℃下的真空中蒸发除去溶剂而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物，为白色固体。
XRPD：参见图16。
实施例20：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐β-环糊精复合物的制备
在研钵中将β-环糊精(3.0g)和水(1.5mL)研磨成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(1.25g)和水(1.25mL)并将该混合物研磨15分钟。使该糊在21℃下开放的空气中干燥4小时而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐β-环糊精复合物，为白色固体。
XRPD：参见图17。
实施例21：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐β-环糊精复合物的制备
在研钵中将β-环糊精(6.0g)和水(3.0mL)研磨成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(1.25g)和水(3.0mL)并将该混合物研磨15分钟。然后将研钵放入45℃下的真空烘箱内3小时。从研钵中回收固体而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐β-环糊精复合物，为白色固体。
XRPD：参见图18。
实施例22：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐γ-环糊精复合物的制备
在约70℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(8.25g)和马来酸(2.8g)加入到γ-环糊精(30g)在水(150mL)中的溶液中。将该混合物维持在该温度下约1小时，此时观察到澄清溶液。将该溶液冷却至21℃并在该温度下搅拌3小时，此后放置16小时。通过过滤收集固体并在真空中用五氧化二磷干燥而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物(23.1g)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶1.5的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐γ-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：9.6％w/w。
HPLC测定：与含有13.7％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的复合物一致。
XRPD：参见图19。
实施例23：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-β-环糊精复合物的制备
在70℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(6.48g)加入到羟丙基-β-环糊精(MS～0.8，20.0g)在水(100mL)中的溶液中。将该混合物维持在约70℃下1小时，此后通过在50℃和减压条件下蒸发从该澄清溶液中除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-β-环糊精复合物(19.9g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶0.9的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-β-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：5.9％w/w。
HPLC测定：与含有18.2％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的复合物一致。
实施例24：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-γ-环糊精复合物的制备
在70℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(3.6g)加入到羟丙基-γ-环糊精(MS～0.6，12.0g)在水(75mL)中的溶液中。将该澄清溶液在70℃下搅拌2小时，然后在约50℃下的真空中除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-γ-环糊精复合物(13.4g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-γ-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：5.6％w/w。
HPLC测定：与含有16.9％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的复合物一致。
实施例25：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(6.1g)加入到γ-环糊精(20g)在水(200mL)中的溶液中。向澄清溶液中逐滴加入碳酸钾水溶液(22mL，10％w/v)，产生固体沉淀。将该混悬液在21℃下搅拌约2小时，此后通过过滤收集固体并用五氧化二磷干燥至得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物(21.5g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶0.9的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：10.0％w/w。
HPLC测定：与含有20.5％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的复合物一致。
XRPD：参见图20。
实施例26：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物的制备
将羟丙基-β-环糊精(MS～0.8)(2g)在水(20ml)中的溶液加热至75℃。逐滴加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(0.27g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将该混合物在回流状态下搅拌2-3小时，然后趁热过滤该溶液并通过在70℃下的真空中蒸发从滤液中除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物，为白色固体。
实施例27：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物的制备
在回流状态下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2.5g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液逐滴加入到羟丙基-β-环糊精(MS～0.8)(20g)在水(75ml)和THF(25mL)的溶液中。将该溶液在回流状态下搅拌2小时，此后通过在50℃下的真空中蒸发除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物(18.4g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：7.1％w/w。
实施例28：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-γ-环糊精复合物的制备
在约70℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(1.8g)在四氢呋喃(45ml)中的溶液逐滴加入到羟丙基-γ-环糊精(15g)在水(75mL)中的溶液中。将该反应混合物维持在该温度下15分钟。然后在70℃和减压条件下除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-γ-环糊精复合物，为白色固体。
1H-NMR(DMSO/D2O)：与约1∶1.5的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-γ-环糊精复合物一致。
水含量(Karl Fischer)：10.7％w/w。
实施例29：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(4.34g)加入到γ-环糊精(28g)在水(400mL)中的溶液中。过滤该溶液并向滤液中加入乙醚(200mL)，同时剧烈搅拌。将该混悬液在21℃下搅拌1小时，然后通过过滤收集固体并在真空中用五氧化二磷干燥16小时而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基γ-环糊精复合物(17.6g)。
XRPD：参见图21。
实施例30：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物的制备
使实施例29的产物(15g)从水(50mL)中重结晶并干燥16小时而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物。
1H-NMR(D2O)：与约1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物一致。
XRPD：参见图22。
实施例31：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐(3.25g)加入到羟丙基-β-环糊精(MS～0.8，12g)在水(120mL)中的溶液中。在70℃和减压条件下除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物(13.4g)，为白色固体。
实施例32：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物的制备
将γ-环糊精(20g)、乙醇(100mL)和水(100mL)的混合物加热至回流，此后加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(3.3g)。将澄清溶液维持在回流状态下30分钟，然后在50℃减压条件下除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物(19g)。
XRPD：参见图23。
实施例33：5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物的制备
在21℃下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐二水合物(2.3g)加入到羟丙基-b-环糊精(MS～0.6，15g)在水(150mL)中的溶液中。在70℃和减压条件下从该澄清溶液中除去溶剂而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物(15.7g)，为白色固体。
数据：环糊精复合物在pH 6.8下的内在溶出率(IDR)
使用Sotax内在溶出元件、按照USP<1087>中所述的方法测定内在溶出率。由约150mg的环糊精复合物制成8mm直径的圆盘并使用长操作台面液压机以5吨的力压制30秒。溶出介质为含有31.6mL 1M盐酸溶液和2.0g氯化钠的1000mL水，用Tris/乙酸盐缓冲液将该体系调节至pH 6.8，在37℃下溶出体积为900mL且转速为100rpm。通过在245nm处每隔2分钟通过UV取样的流量进行检测，路径长度为1cm。
将结果列在图24′的时间与实施例23、24和27以及化合物(I)的马来酸盐吸收度的关系图′和表1中，表示了曲线的斜率、IDR和相对于化合物1的马来酸盐的IDR。
表1
    物质   IDR(mg/分钟/cm2) 相对于化合物1的马来酸盐的IDR
  实施例23的产物     3.21     56.7
  实施例24的产物     2.64     46.5
  实施例27的产物     1.90     33.5
  化合物1的马来酸盐     0.057     1

Claims (21)

1.主-客体复合物，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(环糊精)且客体为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
2.权利要求1的主-客体复合物，为晶体形式。
3.权利要求1的主-客体复合物，为非晶体形式。
4.权利要求1-3中任意一项的主-客体复合物，其中该复合物为化学计算量或基本上化学计算量的。
5.权利要求4的主-客体复合物，其中环糊精与化合物(I)的化学计算量在约3∶1-约1∶1的范围。
6.权利要求1-5中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精选自下列环糊精组成的组：α、β和γ环糊精；甲基化环糊精；羟丙基环糊精，例如羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和羟丙基-γ-环糊精；羟乙基环糊精，例如羟乙基-β-环糊精(HBBCD)；支链环糊精，其中一个或两个葡萄糖或麦芽糖与环糊精环连接；乙基-和乙基-羧甲基环糊精；二羟丙基环糊精；和磺基烷基醚环糊精。
7.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为α环糊精。
8.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为β环糊精。
9.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为γ环糊精。
10.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为甲基化环糊精。
11.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为羟丙基环糊精。
12.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
13.权利要求1-6中任意一项的主-客体复合物，其中所述的环糊精为羟丙基-γ-环糊精。
14.权利要求1-13中任意一项的主-客体复合物，其中客体选自化合物(I)、化合物(I)的酸式盐或化合物(I)的碱式盐。
15权利要求1的主-客体复合物，选自：
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐羟丙基-γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮羟丙基-γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐γ-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐羟丙基-β-环糊精复合物；
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐γ-环糊精复合物；和
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐羟丙基-β-环糊精复合物。
16.主-客体复合物的制备方法，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(下文也称作″环糊精″)且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物，该方法包括：使环糊精与化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物在适宜的液体(溶剂)中接触且此后如果需要，从该反应混合物中分离所述的主-客体复合物。
17.主-客体复合物的制备方法，其中主体为环糊精或环糊精的混合物(下文也称作″环糊精″)且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物，该方法包括：
(a)将环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物与水混合且其中将混合过程持续至复合物完全形成为止；或
(b)在含水液体中中和环糊精和化合物(I)的衍生物的溶液或混悬液，其中通过添加适宜的中和试剂进行中和以便沉淀出所需的主-客体复合物；或
(c)将化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物在第一种溶剂中的溶液与环糊精在第二种溶剂中的溶液混合，其中对第一种和第二种溶剂进行选择，使得所需的主-客体组合物从溶剂混合物中沉淀；或
(d)将环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物在含水液体中的溶液与适宜的抗-溶剂混合，使得所需的主-客体组合物从溶剂混合物中沉淀；或
(e)通过在适宜溶剂中混合环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物且此后除去溶剂制备主-客体组合物的溶液；或
(f)在液体中生成环糊精和化合物(I)和/或其药物上可接受的衍生物的分散体并搅拌至复合物完全形成；且此后如果必要，例如通过过滤分离所需的主-客体组合物。
18.药物组合物，包括主-客体复合物及其药物上可接受的载体，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
19.治疗和/或预防人或非人哺乳动物糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括对需要的人或非人的哺乳动物给药无毒性有效量的主-客体复合物，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
20.主-客体复合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的药物中的用途，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
21.药物组合物，包括主-客体复合物与一种或多种其它药物活性剂及其任选的药物上可接受的载体，其中主体为环糊精且客体为化合物(I)或其药物上可接受的衍生物或其混合物。
CNA038174480A 2002-05-23 2003-05-23 罗西格列酮的包合复合物 Pending CN1671421A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0211949.3 2002-05-23
GBGB0211949.3A GB0211949D0 (en) 2002-05-23 2002-05-23 Novel compounds compositions and processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1671421A true CN1671421A (zh) 2005-09-21

Family

ID=9937322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038174480A Pending CN1671421A (zh) 2002-05-23 2003-05-23 罗西格列酮的包合复合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060094691A1 (zh)
EP (2) EP1509249A2 (zh)
JP (1) JP2005531577A (zh)
KR (1) KR20050004853A (zh)
CN (1) CN1671421A (zh)
AR (1) AR040052A1 (zh)
AU (1) AU2003234025A1 (zh)
GB (1) GB0211949D0 (zh)
TW (1) TW200407163A (zh)
WO (1) WO2003099337A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104055774A (zh) * 2013-03-22 2014-09-24 天津药物研究院 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5750514B2 (ja) * 2010-12-30 2015-07-22 インディアン インスティテュート オブ テクノロジー マドラス 金量子クラスターおよび銀量子クラスター、ならびにこれらを調製および使用するための方法
RU2761429C2 (ru) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ149499A3 (cs) * 1996-10-28 1999-09-15 Nycomed Imaging As Diagnostický a/nebo léčebný prostředek
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
EP1288303A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-05 Aventis Pharma S.A. Inducible expression systems employing PPAR transcriptional activators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104055774A (zh) * 2013-03-22 2014-09-24 天津药物研究院 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050004853A (ko) 2005-01-12
GB0211949D0 (en) 2002-07-03
AU2003234025A8 (en) 2003-12-12
AU2003234025A1 (en) 2003-12-12
EP1867343A3 (en) 2008-04-16
WO2003099337A2 (en) 2003-12-04
TW200407163A (en) 2004-05-16
AR040052A1 (es) 2005-03-09
JP2005531577A (ja) 2005-10-20
EP1867343A2 (en) 2007-12-19
EP1509249A2 (en) 2005-03-02
US20060094691A1 (en) 2006-05-04
WO2003099337A3 (en) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1116288C (zh) 用作肌苷－5&#39;－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
CN1182841C (zh) 新的药物制剂及其制备方法
CN1104422C (zh) 用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的胍基杂环化合物
CN1764659A (zh) 作为ep4受体拮抗剂的前列腺素类似物
CN1678589A (zh) 作为药物的新氨基吲唑衍生物与含有它们的药物组合物
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN88101642A (zh) 哌嗪基-杂环化合物
CN1426409A (zh) 二肽基肽酶iv抑制剂
CN1527701A (zh) 在口腔中迅速崩解的片剂
CN1221417A (zh) 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
CN1296485A (zh) 取代的吲哚链烷酸
CN1092652C (zh) 2－咪唑啉基氨基吲哚化合物及含有它的组合物和应用
CN1351597A (zh) 抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1103590C (zh) 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作
CN1823805A (zh) 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法
CN1159314C (zh) 作为抗糖尿病剂的新的噻唑烷二酮衍生物
CN1675193A (zh) 1－甲基－2－(4－脒基苯基氨甲基)－苯并咪唑－5－基－羧酸－(n－2－吡啶基－n－2－羟基羰基乙基－酰胺的新颖前药，其制法及其作为药物制剂的用途
CN1333755A (zh) 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
CN1671421A (zh) 罗西格列酮的包合复合物
CN1649843A (zh) 新查耳酮衍生物及其应用
CN1092074A (zh) 二氮杂䓬衍生物
CN1849306A (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1310912C (zh) 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮甲磺酸盐
CN1193027C (zh) 取代的吡咯类化合物
CN1863799A (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication