TW200407163A - Novel compounds - Google Patents

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Description

200407163 A7 _________ B7 五、發明說明（1) 本發明係關於新穎化合物與組成物，此化合物與組 成物之製法，及此化合物與組成物在醫學中的用途。 歐洲專利申請公告0,306,228號係關於揭示具有降 低血糖及降低血脂活性之某些噻唑啶二酮衍生物，包括 5 5-[4-[2-(N-甲基-：Νμ(2_吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2,4-二酮（以下也稱為”化合物⑴，，）。 國際專利申請公告WO 94/05659號揭示具有降低血 糖及降低血脂活性之某些噻唑啶二酮衍生物，包括5- [4-|>(Ν-甲基-Ν-Ο吡啶基）胺基）乙氧基]午基]噻唑啶_ 10 2,4-二酮馬來酸鹽。 國際專利申請公告WO 00/63206、WO 00/94343及 WO 00/94343號也揭示化合物⑴之某些鹽類。 許異地，現經發現化合物⑴及化合物⑴之某些鹽類 與環糊精形成結晶狀及非結晶狀包含複合物及組成物， 15這些新穎的包含複合物及組成物顯現增強的溶解特性及 物理性質且因此提供潛在的大量處理與調製優點。 據此，本發明提供一種主_客（h〇st-guest)複合物， 其中主是環糊精或環糊精類之混合物（以下也稱為”環糊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 精”)且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混 20 合物。 在附圖中： 圖1是實例1產物之X-光繞射圖； 圖2是實例2產物之X-光繞射圖； 圖3是實例3產物之X-光繞射圖； 士 田 tbow 两它接淮 Λ λ 招枝 f Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407163 A7 B7 五、發明說明（2) 圖4是實例4產物之X-光繞射圖； 圖5是實例5產物之X-光繞射圖； 圖6是實例6產物之X-光繞射圖； 圖7是實例7產物之X-光繞射圖； 5 圖8是實例8產物之X-光繞射圖； 圖9是實例10產物之X-光繞射圖； 圖10是實例11產物之X-光繞射圖； 圖11是實例12產物之X-光繞射圖； 圖12是實例13產物之X-光繞射圖； 10 圖13是實例14產物之X-光繞射圖； 圖14是實例15產物之X-光繞射圖； 圖15是實例17產物之X·光繞射圖； 圖16是實例19產物之X-光繞射圖； 圖17是實例20產物之X-光繞射圖； 15 圖18是實例21產物之X_光繞射圖； 圖19是實例22產物之X-光繞射圖； 圖20是實例25產物之X-光繞射圖； 圖21是實例29產物之X-光繞射圖； 圖22是實例30產物之X-光繞射圖； 20 圖23是實例32產物之X-光繞射圖；且 圖24是實例23、24及27及化合物（I)之馬來酸鹽之時 間對吸收圖。 合適的複合物是結晶狀複合物。 合適的複合物也包括部份非結晶狀複合物，尤其是 -4- 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CJNS)A4規格U1UX297公发）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407163 A7 ----- B7 五、發明說明（3) 當環糊精（本身)是非結晶狀例如羥基丙基化的環糊精。 此複合物合適是化學計量或實質上化學計量，較宜 含化學計量範圍介於約3:1至約1:1之環糊精及化合物 (I)，例如2:1之環糊精及化合物（1)，或ι:1之環糊精及 5 化合物（I)。 對於約1:1之複合物，環糊精及化合物⑴之比例範 圍合適約〇·7:1至i.3:1，且對於約2:1之複合物該範 圍是約1.7:1至2.5:1。 為了避免疑問，非化學計量的複合物也構成本發明 10 之一部份。 環糊精包括選自包括α、点及7環糊精、甲基化的 環糊精、經基丙基環糊精例如羥基丙基-沒-環糊精 (HPBCD)及經基丙基環糊精、羥基乙基環糊精例如 羥基乙基-万-環糊精（HEBCD)、支鏈化的環糊精其中一 15或兩個葡萄糖或麥芽糖是連接至環糊精環、乙基-及乙 基-羧甲基環糊精、二羥基丙基環糊精及磺烷基醚環糊 精，取代程度不視為重要且使用的環糊精可有實質上任 何程度之取代（每整個環糊精分子），較宜使用沒—或^環 糊精，在本發明中可以使用環糊精之混合物以及單一物 20 種，該壞糊精可以是無水或含水的形式。 合適的環糊精是α環糊精，合適的環糊精是石環糊 精，合適的環糊精是Τ環糊精，合適的環糊精是曱基化 的環糊精，合適的環糊精是經基丙基環糊精。 一種環糊精是羥基丙基_卢_環糊精（HPBCD)，另一 _本紙張尺度通用中國構平规格uionyrsTsn---.
200407163 Α7 Β7 五、發明說明（4) 種環糊精是羥基丙基環糊精。 化合物（I)之合適藥學上可接受的衍生物包括其藥學 上可接受的鹽類及溶劑化物。 合適藥學上可接受的鹽類包括酸鹽或鹼鹽。 5 合適酸鹽包括經由藥學上可接受的酸提供的鹽類， 尤其是無機酸例如氫氣酸或有機酸例如羧酸例如馬來 酸、或磺酸例如甲磺酸，酸鹽之實例包括5-[4-[2-(Ν-甲 基-Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸 鹽及5-[4-[2-(Ν·甲基-Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻 10 唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽，合適鹼鹽包括經由藥學上可接 受的鹼提供的鹽類，例如ΙΑ/ΙΙΑ族金屬鹽例如鈉、鉀 或有機鹼例如膽鹼，鹼鹽之實例是5-[4-[2_(Ν-甲基-Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽。 合適的溶劑化物是水合物。 15 合適的衍生物包括鹽類，也包括上述專利公告中各 個揭示物質。 客合適是化合物（I)，也就是5-[4_[2-(Ν-甲基-Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 客合適是化合物（I)之酸鹽，化合物（I)之合適酸鹽包 20 括馬來酸鹽及鹽酸鹽。 客合適是化合物（I)之鹼鹽，化合物（I)之合適鹼鹽包 括納及舒鹽。 本發明也提供主-客複合物之製法，其中主是環糊 精或環糊精類之混合物（以下也稱為”環糊精”）且客是化 -6- 本紙張欠度過用肀豳國家棵準(cn:s)a4規格公发） 200407163 A7 B7 五、發明說明（5 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 衍生物或其混合物，該方法 學上可接受的衍生物或其混合物接 次其 將主、客複合物從反應混合物分離，㈣視需要 如乙腈、二丙广醇及：醇；有機酸例如醋酸;腈例 “ _例如丙酮，或鱗例如四氫咬喃 大，::：=:::時，較一物含 本方法還包括分離主-客包含福人(其可導致結晶:非結二： 溶劑” Η列如乙鍵達成，在部份情 容劑(“反 化、驗化或中和化反應達成，例如經由加人酸 化合物⑴鹽酸鹽及環糊精之溶液中和化:濃3 乾燥、真空蒸發:真 之方法達成 性氣壓乾燥或其纽合 在一個特別形式之方法中，主-客包含 製是經由接觸_精及化合_或其藥學切;=調 生物及液體較宜是水而形成糊漿然後將其捏和而2 成’主-客包含複合物隨後可經由將糊漿乾燥而分離 200407163 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 通常經由蒸發、真空爐乾燥或空氣或惰性氣壓乾燥，在 另一個方面，包含複合物是經由將環糊精添加至化合物 (I)或其藥學上可接受的衍生物在水或有機溶劑或其混合 物之溶液而形成，然後經由添加反溶劑或經由冷卻、蒸 5 發或乾燥反應混合物而將所得的包含複合物分離，或者 是，用例如碳酸鉀將反應混合物中和化而分離包含複合 物。 在此方法之另一個具體實施例中，主_客包含複合 物是經由將化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物之溶液 10 添加至環糊精之水溶液而形成。 在一個更特別的形式中，此方法包括： (a) 將環糊精及化合物（I)及/或其藥學上可接受的衍 生物與水混合，較宜與最少量的水，且通常範圍從20-80%w/w水相對於反應物之總重量，其中混合/捏和過程 15 是持續至完全形成複合物，通常歷時從10至60分鐘， 例如30分鐘；或 (b) 在水性液體例如水或摻混低碳醇、四氫呋喃、 乙腈或丙酮之水中，將環糊精及化合物（I)之衍生物（鹽) 之溶液或分散液中和化，其中中和作用是經由添加適當 20 的中和劑進行，合適視需要使用鹼例如碳酸鉀水溶液或 酸例如氫氣酸或醋酸，以便沈澱所要的主-客組成物； 或 (c) 將化合物（I)及/或其藥學上可接受的衍生物在第 一種溶劑例如醇、四氫呋喃、乙腈、醋酸或丙酮中之溶 本紙張尺度週用T國國冢榇準(CJNS)A4規格（210x297公釐）
200407163 Α7 Β7 五、發明說明（7) 液與環糊精在第二種溶劑例如水或水與低碳醇、四氫咬 喃、乙腈、醋酸或丙酮之混合物中的溶液混合其中第 一及第二種溶劑之選擇是使得所要的主-客組成物可從 溶劑混合物沈殿，較宜將環糊精尤其是環糊精之溶 5液加熱至高於環境溫度以促進溶解，例如溫度範圍從 35-100°C或溶劑之迴流溫度，較宜是4〇-80°C並冷卻溶 劑混合物以促進沈澱，例如溫度範圍從〇_3(rc ;或 (d)在水性液體例如水或摻混低碳醇、四氫吱鳴、 乙腈或丙酮之水中，將環糊精及化合物⑴及/或其藥學 10上可接受的衍生物之溶液與適當的反溶劑混合，使得所 要的主-客組成物從溶劑混合物沈緞；或 0)經由在合適的溶劑例如水或摻混低碳醇、四氫 呋喃、乙腈或丙酮之水中，將環糊精及化合物⑴及/或 其藥學上可接受的衍生物混合，製備主_客組成物之溶 15液，且隨後去除溶劑，合適經由加熱及/或真空引發之 蒸發或經由冷凍乾燥；或 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 (f)在液體例如水 '低碳醇、四氫吱喃、醋酸或其 混合物中，製備環糊精及化合物⑴及/或其藥學上可接 受的衍生物之分散液，並攪拌直到完全形成複合物，且 20隨後視需要分離所要的主-客組成物，例如經由過渡。 上述方法a)方便在捏和型混合裝置例如擠壓機 葉片攪拌機中在大量/商業化規模下進行。 當經由結晶作用分離產物時，小心控制沈殿溫度及 植晶可用於改善產物形式之再現性。 -9- 200407163 A7 B7 五、發明說明（ο 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 10 15 20 結晶作用也可經由植入所要產物之晶體而引發，但 此非必要性。 化合物（I)是根據已知方法製備，例如揭示在ΕΡ 0,306,228 及 WO 94/05659，ΕΡ 0,306,228 及 WO 94/05659之揭示併於本文供參考。 名詞”主-客複合物”之定義熟知於此項技藝且在本 申請案中係關於化合物其中環糊精作用為主且化合物（I) 或其藥學上可接受的衍生物或其混合物是客。 化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物合適與環糊精 k供之分子模槽締合，通常化合物（I)或其藥學上可接受 的衍生物是整個或部份位在環糊精提供之分子模槽内。 當在本文使用時，名詞，，預防與糖尿病相關的情形，， 包括治療例如抗胰島素症、受損的葡萄糖耐受性、胰島 素過多症及姓娠期糖尿病之情形。 糖尿病較宜指第II型糖尿病。 與糖尿病相關的情形包括高血糖症及抗胰島素症及 肥胖，與糖尿病相關的其他情形包括高血壓、心血管疾 病尤其是動脈粥樣硬化症、部份飲食障礙尤其是在患有 與飲食不足相關的障礙例如厭食症及與飲食過量相關的 P早礙例如肥胖及暴食症之病人的食慾及食物攝取之調 節，與糖尿病相關的其他情形包括多囊性卵巢徵候群及 類固醇誘發的抗胰島素症。 與糖尿病相關的情形之併發症在本文中包括腎病， 尤其是與第II型糖尿病之發展相關的腎病，包括糠尿 -10-
X 200407163 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（9)2性腎病：、▲管球性腎炎、腎小球硬化、腎病徵候 群、商血壓性腎硬化及末期腎病。 上所述’本發明之複合物具有重要的醫療性質： 本發明據此提供-種主·客複合物其中主是環糊精且 5客是化合物(1)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物， 作為活性醫療物質使用。 更具體地說，本發明提供一種 且:是r物⑴或其藥學上可接受的衍= L的产⑺療及/或預防糖尿病、與糖尿病相 關的情形及其部份併發症。 完彳：：提供—種主客複合物，其中主是環糊精且 客疋化。物⑴或其藥學上可接受的衍生物或其混合物， 用於治療及/或預防阿爾茲海默氏症。 此外，本發明提供一種主客複合物，其中主是環 糊精且客是化合物⑴或錢學上可接受的衍生物或其混 合物，用於治療及/或預防牛皮癬。 此，-客複合物可用藥本身，或較宜作為也含藥學 上可接受的載劑之醫藥組成物，調製主_客複合物之合 適方法通常是在本文提到的公告中揭示用於化合物⑴之 20 方法。 據此，本發明也提供含主—客複合物之醫藥組成 物，其中主是環糊精且客是化合物⑴或其藥學上可接受 的衍生物或其混合物，及其藥學上玎接受的載劑。 此主-客複合物通常是在單元給藥形式下用藥。 10 15 計 線 200407163 A7 B7 五、發明說明（10) 此活性化合物可以經由任何合適的途徑用藥，但是 通常是經由口服或不經腸道途徑，如此使用時，此複合 物通常是在結合醫藥載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥 組成物形式使用，雖然組成物之確實形式本質上將決定 5 於用藥模式。 組成物是經由混合製備且適當地調整用於口服、不 經腸道或局部用藥，且據此其形式可以是片劑、膠囊 劑、口服液體製劑、粉劑、粒劑、錠劑、錠片劑、可再 重組的粉劑、注射及輸注溶液或懸浮液、栓劑及經皮裝 10 置，較宜是可以口服用藥的組成物，尤其是成形口服組 成物，因為其更方便普遍使用。 口服用藥之片劑及膠囊劑經常是存在為單元給藥， 且含傳統的賦形劑例如黏著劑、填充劑、稀釋劑、製片 劑、潤滑劑、分解劑、染色劑、調味劑及溼化劑，可根 15 據此項技藝中的熟知方法將片劑包衣。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適使用的填充劑包括纖維素、甘露醇及其他類似 劑，合適的分解劑包括澱粉、聚乙烯基吡咯酮及澱粉衍 生物例如澱粉羥基乙醇鈉，合適的潤滑劑包括例如硬脂 酸鎂，合適的藥學上可接受的溼化劑包括硫酸月桂酯 20 鈉。 固體口服組成物可經由混合、填充、製片等慣用方 法製備，可以使用重複混合操作使活性劑分散在使用大 量填充劑之組成物中，此種操作當然是慣用於此項技 藝。 -12· 本紙張欠度適珣中圍國家標準(CJNS)A4娩格（210x2^7公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407163 A7 B7 五、發明說明（11) 口服液體製劑之形式可以是例如水性或油性懸浮 液、溶液、乳液、漿劑、或酏劑，或可存在為乾燥產品 供在使用前用水或其他合適的媒劑再組成，此液體製劑 可含慣用的添加劑例如懸浮劑例如山梨糖醇、糖漿、甲 5 基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂 酸鋁膠或氫化食用脂肪，乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨 醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑（其可包括食用油) 例如杏仁油、分館椰子油、油S旨類例如甘油、丙二醇或 乙醇之酯類；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山 10 梨酸，且視需要使用傳統的調味劑或染色劑。 對於不經腸道用藥，製備含本發明化合物及無菌媒 劑之流體單元給藥形式，決定於媒劑及濃度，化合物可 懸浮或溶解，製備不經腸道溶液通常是經由將活性化合 物溶解在媒劑且無菌過濾後填入合適的小瓶或瓿並密 15 封，適宜將輔劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑也溶 解在媒劑中，為了增強安定性，填入小瓶後可將組成物 冷凍並在真空下將水去除。 不經腸道懸浮液是在實質上相同的方式下製備，除 了活性化合物是懸浮在媒劑而不是溶解且在懸浮於無菌 20 媒劑前經由暴露在環氧乙烧殺菌，適宜在組成物中加入 表面活性劑或溼化劑以促進活性化合物之均勻分布。 在一般實務中，組成物通常附隨手寫或印刷的說明 供相關醫學治療使用。 在本文使用時，名詞’藥學上可接受的’包括人類及 -13-
本紙張尺度週用甲國國冢棵準((JN：S)A4規格C21UX297公发） 200407163 A7 B7 發明說明（！2 動物用途之化合物、組成物及成份：例如名詞，藥學上 可接受的鹽’包括動物可接受的鹽。 、干 本發月還提供-種方法在人類或不是人類的哺乳動 物：用於治療及/或預防糖尿病、與糖尿 及其部份併發症，其包括將有效無毒量之主客複合 物，其中主是環糊精且客是化合物(1)或其藥學上可接受 的何生物或其混合物，用藥至對其有需要之人類或不是 人類的哺乳動物 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 …此外，本發明還提供—種方法在人類或不是人類的 鳴礼動物巾用於治療及/或預防阿輕海默氏症其包 ㈣有效'無毒#之主_客複合物其中主是環糊精且 客^化合物⑴或其藥學上可接受的衍生物或其混合物， 用藥至對其有需要之人類或不是人類的哺乳動物。 另外’本發闕提供—種方法在人類衫是人類的 喝乳動物中用於治療及/或預防牛皮癬，其包括將有 效、無毒量之主-客複合物，其中主是環糊精且客是化 合物(I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物用藥至 對其有而要之人類或不是人類的哺乳動物。 *此活性成伤彳作為上述定義之醫藥組成物方便地用 藥，且此構成本發明的一個特別方面。 另一方面，本發明提供主_客複合物，其中主是環 糊精且客是化合物(I)或其藥學上可接受的衍生物或其混 合物，用於製造藥劑供治療及/或預防糖尿病、與糖尿 病相關的情形及其部份併發症之用途。 14- 本紙诋乂破通蜊甲囤國豕稞準(CJNWA4规格別公髮厂 200407163 A7 B7 五、發明說明（13) 本發明提供主-客複合物，其中主是環糊精且客是 化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物，用於 製造藥劑供治療及/或預防阿爾茲海默氏症或牛皮癬之 用途。 5 本文提到的治療包括治療及/或預防糖尿病、與糖 尿病相關的情形及其部份併發症、阿爾茲海默氏症及牛 皮癬，取用的主-客複合物之量是可提供合適劑量之化 合物（I)，例如揭示在 EP 0,306,228、WO 94/05659 或 WO 98/55122 〇 10 本發明之單元給藥組成物含主-客複合物，其中主 是環糊精且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或 其混合物，其量可提供至多12毫克，包括M2毫克例 如2-12毫克之化合物(1)，尤其是2-4毫克、4-8毫克或 8~12毫克之化合物（I)，例如、2、3、4、5、6、7、8 15 9、10、11或12毫克之化合物（I)，據此提供一種醫藥 組成物其含主-客複合物，其中主是環糊精且客是化合 物（1)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物，及其藥學 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
上可接受的載劑，其中化合物⑴之存在量是可提供I 2、4、8、4至8或8至12毫克之化合物⑴例如t毫 2〇克之化合物G)，例如2毫克之化合物（I)，例如4毫克之 化合物（I)，例如8毫克之化合物（1)，例如12毫克之化 合物(I)。 本發明也提供一種醫藥組成物其含主_客複合物， 其中主是環糊精且客是化合物⑴或其藥學上可接受的衍 -15- ^2iu x'W/ )-------—__ 200407163 A7 B7 五、發明說明（l4) 生物或其混合物，J1結合一或多種其他藥學上可接受的 藥劑，例如抗糖尿病劑及視需要選用的藥學上可接受的 載劑。 本發明也提供一種方法在人類或不是人類的哺乳動 5物中用於治療及/或預防糖尿病、與糖尿病相關的情形 及其部份併發症，其包括用藥有效、無毒量之主_客複 合物，其中主是環糊精且客是化合物⑴或其藥學上可接 ^:的何生物或其混合物，1結合一或多種其他抗糖尿病 劑。 10 在另一個方面，本發明提供主-客複合物，其中主 是環糊精且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或 其混合物，結合一或多種其他抗糖尿病劑，用於製造藥 劑供治療及/或預防糖尿病、與糖尿病相關的情形及其 部份併發症之用途。 15 在上述治療中，主-客複合物及其他藥學上可接受 的藥劑或藥劑群例如抗糖尿病劑之用藥，包括將活性藥 劑同時用藥或依序用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在上述組合組成物包括單元給藥或治療中，主-客 複合物之存在量合適提供至多12毫克，包括M2毫克 20 例如2-12毫克之化合物（I)，尤其是2-4毫克、4_8毫克 或8-12毫克之化合物⑴，例如、2、3、4、5、6、7、 8' 9、1〇、丨丨或12毫克之化合物（I)，據此例如在上述 組成物包括單元給藥或治療中，主-客複合物之存在量 可提供1毫克之化合物（I)，主-客複合物之存在量可提 -16- 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（15) 供2毫克之化合物（I)，主-客複合物之存在量可提供3 毫克之化合物（I)，主-客複合物之存在量可提供4毫克 之化合物（I)，或主-客複合物之存在量可提供8毫克之 化合物（I)。 5 藥學上可接受的藥劑，例如抗糖尿病劑，是揭示在 標準參考文獻中，例如 British and US Pharmacopoeias、 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co·)及 Martindale The Complete Drug Regerence (London，
The Pharmaceutical Press) o 10 具體地說，當其他藥學上可接受的藥劑是抗糖尿病 劑時，合適的藥劑是選自雙縮脈、績醯脲及α糖武酶抑 制劑，其他抗糖尿病劑合適是雙縮胍，其他抗糖尿病劑 合適是績酿腺，其他抗糖尿病劑合適是α糖甙酶抑制 劑，合適的抗糖尿病劑揭示在WO 98/57649、WO 15 98/57634、WO 98/57635、WO 98/57636、WO 99/03477、WO 99/03476。 在附圖中·· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 上述公告之内文併於本文供參考如同整份在本文中 陳述。 20 本發明化合物在上述治療中，沒有不良的毒理效應 出現。 下列實例說明本發明但不能以任何方式作為限制。 -17- + ^ (210x197 公in 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（16) 實例 實例1 ··製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二酮点-環糊精複合物 將/3-環糊精（5.0克）及水（1·5毫升）在碾缽中研磨成 5 糊漿，然後在糊漿中加入5-[4-[2-(Ν-甲基·Ν-(2-吡咬基） 胺基）乙氧基]午基]嗔唑啶_2,4_二酮（1·57克）及水（1·5毫 升），將混合物再研磨10分鐘後，在真空下在21°C乾燥 1小時並在50°C乾燥2小時，得到1:1之5-[4-[2-(N-甲 基-N-(2-吼咬基）胺基）乙氧基]午基]嗔唾咬_2,4-二_ yS _ 10 環糊精複合物。 使固體從乙醇（25毫升）及水（20毫升）之混合物結 晶，然後在真空下在5(TC乾燥19小時，得到1:1之5_ [4-[2_(N-甲基-N-(2“比咬基）胺基）乙氧基]午基]喧唾咬_ 2,4-二酮点-環糊精複合物。 15 4 NMR (d6-DMSO):吻合約 1:1 之 5-[4-[2-(Ν-甲基·Ν-(2· 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮沒-環糊精複 合物。 XRPD:見圖 1。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 實例2:製備5-[4-[2-(Ν_甲基_Ν·(2-吡啶基）胺基）乙氧基] 2〇 苄基]嗔嗤咬-2,4-二酮点-環糊精複合物 將5-[4_[2_(Ν_甲基_Ν-〇吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽無水物（丨.74克）在水(50毫升）並 添加2滴氫氣酸之授拌懸浮液加熱至75它而形成透明 溶液，然後加入/3-環糊精（5·〇克），在2分鐘内產生透 -18- 本紙張尺度邁用甲囤國豕標準((JNS)A4规格（210x29/公髮） 200407163 A7 B7 五、發明說明（17) 明溶液，將溶液冷卻至2l°C經約分鐘後加入碳酸鉀 (0·85克）在水（5毫升）中的溶液，得到白色沈殿物，經 由過濾收集固體，用水（10毫升）清洗並在真空下在50 °C乾燥4小時，得到1:1之5-[4_[2-(N-甲基-N-(2-吼咬 5基）胺基）乙氧基]苄基]嘍唑啶二酮yS -環糊精複合 物。 4 NMR (VDMSO):吻合約 I:1 之 5-[4·[2-(Ν-甲基'"Ν·(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]嘍唑啶_2,4-二酮石-環糊精複 合物。 10 XRPD·•見圖 2。 實例3:製備5-[4_[2-(Ν-甲基比咬基)胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二酮環糊精複合物 將實例2之產物從乙醇(25毫升）及水(2()毫升）結晶 並在真空下乾燥16小時，得到1:1之5·[4-[2-(Ν-曱基-15 N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮/5 -環糊 精複合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (d6-DMSO):吻合約 1:1 之 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮沒-環糊精複 合物。 20 XRPD··見圖3，XRPD與實例1之產物（圖1)吻合。 實例4:製備5-[4-[2_(N-甲基-N_(2-吡啶基)胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二酮/5 -環糊精複合物 將5-[4_|>(N-甲基-N-(2“比咬基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮（0.79)及/3-環糊精（5·〇克）在水(4〇毫升） -19- 本紙张只夏通抬甲囷囤豕標準(CNS)A4蛻裕公》) 200407163 A7 _ B7 五、發明說明（18) — 及乙醇(4〇毫升）之挽拌混合物加熱至迴流並保持在該溫 度直到形成透明溶液，將溶液冷卻至2rc經約1小 時，將混合物保持在21t直到觀察到結晶作用完成， 經由過濾收集固體並用乙醇清洗，將固體在真空下在 5 50 C乾燥，得到1:2之5_[4_[2_(N_甲基_N_(2』比啶基）胺 基）乙氧基]苄基]嘍唑啶_2,4_二_ yS -環糊精複合物（4 61 克）。 4 NMR (d6-DMS0):吻合約 1:2 之 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2- 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮点-環糊精複 10 合物。 XRP D:見圖 4。 實例5 :製備5-[4-[2-(Ν-甲基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二酮；5-環糊精複合物 將1·〇克樣本從實例4之產物從乙醇(25毫升）及水 15 (5毫升）之混合物結晶，其中將形成的初始溶液濃縮至 約1 一半體積，得到1:2之5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν_(2-吡啶 基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮々-環糊精複合物 (〇·9 克）。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 NMR (d6-DMSO):吻合約 1:2 之 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2- 20 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮石-環糊精複 合物。 XRPD·•見圖 5 〇 實例6:製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二酮r -環糊精複合物 -20· 本紙诋乂度迥用甲®felk橾平(cjn:s)A4規格uiuxa/公发） 200407163 五、發明說明（19) 5 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 將5仰.甲基_Ν·(2·β比咬基) 鹽二水合物(。·6克)逐份添加it 環糊精水合物(4克）在水中在 7 ' ，,!：：：>；：：： 基）胺基）乙氧基]辛基]嘆唾< 2 (N m(2·吼啶 物。 削疋从二_ [環糊精複合 iHNMR 吻合形成約 1:2 之 $ r4_r2 〇vT 胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2 4_ — _ 土 _Ν_(2·咄啶基） X職見圖6。 疋2,4一納卜環糊精複合物。 實例7 ·製備5·[4-[2-ΓΝΓ-甲其β 苄基]噻唑啶-2,4-二_ γ _ 二=:"基)胺基)乙氧基] 將1.5克樣本從實例6之產物從水⑴毫晶 得到I 5仰供甲基_Ν-(2·吼咬基)胺基)乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二嗣了_環糊精複合物。 礼 XRPD:見圖 7。 製備5仰·甲基，〜基)胺基)乙氧基] 苄基]噻唑啶-2,4-二_ 環糊精複合物將5仰供甲基_Ν_(2-吼咬基)胺基）乙氧紐基] 嗔吐咬-2,4-二酮（1.38克)及[環糊精(5〇克)在乙靜 毫=及水(5毫升）中之㈣混合物加熱至迴流經Μ i=二另：料之水(2〇毫升)，得到透明溶液，將 命液保持在迴流經30分鐘後，㈣至抓 分 -21- 200407163 A7 B7 五、發明說明（2〇) 鐘，經由過濾收集白色固體，用乙醇（1〇毫升）清洗並在 真空在21°C乾燥16小時，得到甲基-N_(2_ 吼咬基）胺基）乙氧基]苄基]嘆唾淀_2,4-二酮γ -環糊精複 合物。 5 lH NMR (d6-DMSO):吻合約 1:1 之 5-[4-[2-(Ν 甲基 Ν必 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]嘍唑啶-2,4_二酮沒_環糊精複 合物。 XRPD:見圖8，XRPD與實例7之產物（圖7)吻合。 實例9:製備5-[4_[2_(队甲基_Ν_(2-吡啶基)胺基）乙氧基] 10苄基]噻唑啶_2,4_二酮羥基丙基-y5-環糊精複合物 將羥基丙基-冷-環糊精（分子取代(MS)〜0 8)(2 〇克） 在水(20毫升）中的溶液加熱至迴流並逐份加入5_[4_[2_ (N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二 酮（〇·49克），加入冰醋酸（1〇克）並將混合物在迴流攪拌 15而得到透明溶液，將混合物在迴流攪拌2-3小時，然後 經由在70°C之真空下蒸發將溶劑去除，得到約1:1之5_ [4-[2-(N-甲基-N-(2_吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_ 2,4-二酮經基丙基-石-環糊精複合物之白色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例10:製備5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 20基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽石_環糊精複合物 將水（1·5毫升）添加至碾缽中的点-環糊精（3〇克）並 研磨混合物直到形成糊漿，加入5-[4-[2-(Ν-曱基_ν_(2' 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鉀鹽（1〇5克） 及另一部份之水（1.5毫升）並將混合物再研磨1〇分鐘 -22- 本紙浪凡度遇用中tel y V樣平(<JNS)A4規格- 200407163 A7 _____________ B7 五、發明說明（2!) 將糊漿暴露在21C之大氣壓經2〇小時，得到約1:1之 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-咄啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_ 2,4-二酮鉀鹽石-環糊精複合物。 XRPD:見圖 9。 5實例11 :製備5-[4|(N_甲基善(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶二酮鉀鹽万_環糊精複合物 將点-環糊精（6.0克）及水(3 〇毫升）一起在碾缽中研 磨直到形成糊漿，加入5-[4-[2_(ν_甲基小_(2_吡啶基）胺 基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽（1 〇5克）及水(3 〇 10毫升）並將混合物再研磨15分鐘，將糊漿在4rc之真空 乾燥3小時，得到1:2之5-[4_[2儀甲基_N_(2“比咬基) 胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二_鉀鹽点_環糊精複合 物。 XRPD:見圖 10。 15實例12:製備5-[4-[2-(N-甲基，2_吼咬基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽環糊精複合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例11產物之樣品（3.0克）溶解在最少量體積在 迴流之水，將溶液過濾並使其冷卻至2丨t，經由過濾 收集固體，得到1:2之5-[4-[2-(队甲基_N_(孓吡啶基 20基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鉀鹽召_環糊精複合 物。 *H NMR (VDMSO):吻合約 1:2 之 5_[4_[2_(n_ 甲基_n (2_ 吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鉀鹽々_環糊 精複合物。 -23- I紙張尺戾迥用甲鹵Ν V橾平((jNs)A4規格（2lDx力7公发） 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（22) XRPD:見圖1卜 實例13:製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2“比啶基）胺基）乙氧 基]苄基]鳴唑咬-2,4_二酮鉀鹽沒_環糊精複合物 將5-[4-〇(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 5 噻崦啶-2,4-二酮鉀鹽（1.05克）、沒-環糊精（6.〇克）及約 1 〇毫克氫氧化钟在水中的授拌混合物加熱至迴流而形 成透明的溶液，將溶液冷卻至21°c約經1小時，經由 過濾收集沈澱物，將固體在40°C之真空下乾燥5小 時，得到1:2之5-[4-[2-(N-甲基比咬基）胺基）乙氧 10 基]辛基]嗔嗤唆-2,4-二_钟鹽/5 ·環糊精複合物之白色固 體。 4 NMR (d6-DMSO)··吻合約 1:2 之 5_[4-[2-(N-曱基-N-(2- 吼咬基）胺基）乙氧基]辛基]喧嗤咬-2,4-二鋼卸鹽点-環糊 精複合物。 15 XRPD:見圖12，XRPD與實例12之產物（圖u)吻合。 實例I4:製備5-[4·[2-(Ν_曱基_N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽環糊精複合物 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽（〇·62克）逐份添加至環糊精水合 20物（4克）在水(6()毫升）中在之溶液，並攪拌混合物 直到形成透明溶液，加入乙醚（3〇毫升）並將混合物激烈 攪拌，觀察到固體沈澱物快速形成並將所得的懸浮液在 21它再攪拌1小時，將固體過濾並再21它之真空下乾 燥I6小時，得到I:2之5-[4-[2供曱基_Ν_(2_σ比啶基）胺 -24· 本紙诋欠攻過W + _糸杈平((jNSjA4規格（2Π).Τ2^7公髮了 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（23) 基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4·二酮鉀鹽r -環糊精複合 物0 NMR吻合形成約1:2之5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺 基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽7 -環糊精複合 5 物。 XRPD:見圖 13。 實例15:製備5-[4-[2-(N-甲基-N_(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鉀鹽r -環糊精複合物 將實例14產物之丨克樣品從水（15毫升）結晶，得 10到〜1:2之5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄 基]咳嗤咬-2,4_二_鉀鹽^環糊精複合物。 XRPD:見圖 14。 實例16:製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽羥基丙基-沒-環糊精複合 15 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 將5_[4_[2·(Ν_甲基-N_(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽（〇·52克）添加至羥基丙基_環糊 精（MS〜0.8)(2克）在水(20毫升）中之溶液，並攪拌混合 物直到形成透明溶液，經由在7(rc之真空蒸發將水去 2〇除，得到5_[4_[2供甲基_Ν_(2_σ比啶基）胺基）乙氧基]苄 基]噻唑啶-2,‘二_鉀鹽羥基丙基_石_環糊精複合物。 實例『製備H4_[2-(N_甲基-ν_(2_料基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽沒―環糊精複合物 將/3-環糊精(6.0克)及水（1·5毫升)在碾蛛中研磨直 -25- 200407163 A7 -- 五、發明說明（24) 到形成糊漿，加入5_[φβ[2-(Ν-甲基_N-(2_吡啶基）胺基） 乙氧基]苄基]咳0坐咬-2,4-二酮鹽酸鹽二水合物（1· 14克) 竟升）並將混合物再研磨20分鐘，使糊漿在21 C乾燥16小時，得到1:2之5-[4-[2_(N_甲基-N-(2-吡啶 5基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶二酮鹽酸鹽卢_環糊精 複合物（3·78克）。 XRPD:見圖 15。 實例18:製備5-[4-[2-(Ν·甲基_N_(2-吼啶基）胺基）乙氧 基]+基]嘍唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽羥基丙基環糊精複合 10 物 將經基丙基/5-環糊精（1.0克）添加至5-[4-[2-(N-甲 啶基）胺基）乙氧基]苄基]喧唑啶_2,4_二酮鹽酸 鹽—水合物（〇·36克）在水（10毫升）中在75°C之攪拌溶 #用5毫升水洗入環糊精，約丨分鐘後觀察到攪拌 15》谷液是透明且於是將溶液冷卻至21艽經約6〇分鐘，經 東乾燥將溶劑去除， 得到 5_[4-[2_(Ν-甲基-Ν-(2-吡 咬基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽羥基丙 基^ Θ ""環糊精複合物之白色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1]H NMR (D2〇):吻合約 1:1 之 5_[4_[2-(Ν-甲基-Ν-(2-吡啶 20 基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鹽酸鹽羥基丙基-召-環糊精複合物。 實例19:製備5-[4-[2_(Ν·甲基_Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽γ -環糊精複合物 將5-[4_[2-(Ν-曱基-Ν-(2·吼啶基）胺基）乙氧基]苄基] -26- 冬紙張尺度迪用屮tel囷‘標準((JNii)A4 C格（2TO x㊇7公釐） 200407163 Α7 ____ B7_ 五、發明說明（25 ) 喳唑啶·2,4-二酮鹽酸鹽（〇·6克）添加至7_環糊精水合物 (4·0克）、乙醇(20毫升）及水(20毫升）之迴流混合物，將 混合物在迴流下再授拌2小時，使其冷卻至21 並保 持在此溫度經約18小時，經由在5〇°c之真空蒸發將溶 5劑去除，得到1:2之5-[4-[2-(N-甲基-N_(2_吡啶基）胺基） 乙氧基]午基]鳴吐咬-2,4-二酮鹽酸鹽γ _環糊精複合物之 白色固體。 XRPD:見圖 16。 實例20:製備5_[4-[2_(Ν-甲基-Ν-(2-吼啶基）胺基）乙氧 10 基]苄基]嗔嗤咬二酮馬來酸鹽召_環糊精複合物 將冷糊精（3.0克）及水（1·5宅升）在礙蛛中研磨成 糊漿，加入5_[4-[2-(Ν-曱基-Ν_(2_π比咬基）胺基）乙氧基] 节基]噻唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽（1.25克）及水（1·25毫升） 並將混合物再研磨15分鐘，使糊漿在2i°c之大氣壓下 15乾燥4小時，得到1:1之5_[4_[2_(N-甲基-N_(2-咄咬基） lie基）乙氧基]下基]嗔《坐咬-2,4-二_馬來酸鹽点-環糊精 複合物之白色固體。 XRPD:見圖 17。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 實例21 ·製備5-[4_[2_(Ν-曱基·Ν_(2“比咬基）胺基）乙氧 20基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽点-環糊精複合物 將冷-環糊精（6.0克）及水(3.0毫升）在礙蛛中研磨成 糊漿，加入Η4_[2-(Ν-曱基-Ν-(2“比啶基）胺基）乙氧基] 苄基]噻唑啶_2,4-二酮馬來酸鹽（1·25克）及水（3〇毫升） 並將混合物再研磨15分鐘，然後將碾缽放在真空下的 -27- 200407163 A7 五、發明說明（26) -- 45°C爐中乾燥3小時，從碟蛛中回收固體，得到12之 H4-[2.甲基-N_(2-料基)胺基）乙氧基]辛基]喧唾咬- 2.4- 一酮馬來酸鹽点-環糊精複合物之白色固體。 XRPD:見圖 18 〇 5實例22:製備5-[4-[2供甲基，2“比咬基）胺基）乙氧 基]午基]嗔錢-2,4-二酮馬來酸鹽r_環糊精複合物 將5-[4_[2營甲基·Ν·(2-吼咬基)絲）乙氧基]午基] 噻唑啶-2,4-二酮（8.25克）及馬來酸(2 8克）添加至^環 糊精（30克）在水（150毫升）中在約7〇。〇之溶液，將混合 10物保持在此溫度經約1小時觀察到透明溶液，將溶液冷 卻至21 C並在此溫度授掉3小時後放置16小時，經由 過濾收集固體並在真空下經由五氧化磷乾燥，得到5_ [4-IXN-甲基-N-(2_吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_ 2.4- 二酮環糊精複合物（23·1克）之白色固體。 15 4 NMR (DMSO/D20):吻合約 ι ··ι·5 之 5-[4-[2-(Ν-曱基- Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮馬來酸 鹽Τ -環糊精複合物。 含水量（Karl Fischer): 9.6% w/w· HPLC測試：吻合複合物含13.7% w/w之甲 20 基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮。 XRPD:見圖 19 〇 實例23:製備5_[4-[2-(N_曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽羥基丙基-点-環糊精 複合物 -28·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙烺尺攻迥㈣中國國W橾半(u^)a4銳格Uiux/W公发） 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（27 ) 將5-[4-[2-(N-甲基-Ν·(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽（6·48克）添加至羥基丙基-0-環糊精（MS〜0·8，20·0克）在水（1〇〇毫升）中在7〇。〔之溶 液，將混合物保持在約70°C經約1小時，在減壓及50 5 °C下經由蒸發將溶劑從透明溶液去除，得到5-[4_[2-(Ν-甲基-Ν_(2-σ比咬基）胺基）乙氧基]午基]嗔唾咬_2,4_二_馬 來酸鹽經基丙基-泠-環糊精複合物（19.9克）。 4 NMR (DMSO/D20):吻合約 ι:〇·9 之 5-[4-[2-(Ν-甲基- N-(2-^b咬基）胺基）乙氧基]苄基]嗔唾咬_2,4-二酮馬來酸 10 鹽羥基丙基環糊精複合物。 含水量(Karl Fischer): 5·9% w/w. HPLC測試：吻合複合物含ΐ8·20/〇 w/w之5_[4_[2-(N-甲 基比咬基）胺基）乙氧基]午基]嗔唾咬_2,4_二晒。 實例24:製備5-[4·[2·(Ν·甲基-N_(2“比啶基）胺基）乙氧 15 基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮馬來酸鹽羥基丙基-環糊精 複合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-[4_[2_(N-曱基_N-(2』tb唆基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶_2，‘二酮馬來酸鹽（3·6克）添加至羥基丙基環 糊精(MS〜0.6，12.0克）在水（75毫升）中在70°C之溶液， 20 將透明溶液在70°C攪拌2小時，在約50°C之真空下經 由蒸發將溶劑去除，得到5-[4-[2-(N-甲基·Ν-(2-吡啶基) 胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮馬來酸鹽羥基丙基-Τ -環糊精複合物（13·4克）。 4 NMR (DMS0/D20):吻合約 1:1 之 5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν- -29- 本紙張凡度過用中幽闽鉍橾平(UN!S)A4規格UUXW7公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407163 (2-毗啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4二酮馬來酸鹽 經基丙基-7-環糊精複合物。 含水量（Karl Fischer): 5,6% w/w. HPLC測試：吻合複合物含16·9〇/〇 w/w之5-[4 [2 (N甲 5基-N-(2_吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]嗔唑啶_2,4_二酮。 實例25:製備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮7 -環糊精複合物 將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽二水合物（6.丨克）添加至環糊 1〇精（2〇克）在水(200毫升）中在21。(：之溶液，將碳酸鉀水 溶液(22毫升，10❶/❽w/c)逐滴添加至透明溶液，導致固 體沈澱，將懸浮液在21°C攪拌約2小時，經由過濾收 集固體，經由五氧化磷乾燥，得到甲基-N_ (2-吼咬基）胺基）乙氧基]节基]嗟σ坐咬_2,4-二酮^ _環糊精 15 複合物(21·5克）。 4 NMR (DMSO):吻合約 ι:〇·9 之 5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2-0比淀基）胺基）乙氧基]午基]嗔σ坐唆_2,4_二_ γ -環糊精複 合物。 含水量（Karl Fischer): l〇.〇〇/ow/w. 20 HPLC測試：吻合複合物含20.5% w/w之5-[4-[2-(N-甲 基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4_二酮。 XRPD:見圖 20。 實例26:製備5-[4-[2-(N-甲基-N_(2_吼啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4_二酮羥基丙基-万-環糊精複合物 -30-
豕紙張尺度迥用甲囷囷豕稞毕(CNS)A4規格（2Γ0χ297公爱） 200407163 Α7 五、發明說明（29) 將羥基丙基·環糊精(MS〜0·8)(2克）在水(20毫升) 中的溶液加熱至75°C，逐滴加入5·[4-[2_(Ν-甲基-Ν-(2-，咬基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮（〇·27克）在四 氫呋喃（ίο毫升）中的溶液將混合物在迴流攪拌2_3小 5時，然後將溶液熱過濾並經由在7(TC之真空下蒸發將 溶劑從過濾液去除，得到5-[4_[2供甲基-N_(2-咐啶基) 胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,各二酮羥基丙基-点_環糊精 複合物之白色固體。 實例27·製備5-[4-[2-(N-甲基-Ν·(2“比唆基)胺基）乙氧 1〇基]午基]喧唾咬_2,4_二酮經基丙基環糊精複合物 將5-[442_(Ν-甲基_Ν-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4_二酮(2·5克）在四氫呋喃（5〇毫升）中的溶液逐 滴添加至羥基丙基-冷-環糊精(MS〜〇 8)(2〇克)在水(75毫 升）及THF (25冑升）中在迴流的溶液，將溶液在迴流授 15掉2小時，然後經由在⑽之真空下蒸發將溶劑去 除，得到5-[4-[2-(N_甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄 基]噻唑啶-2,4-二酮羥基丙基_環糊精複合物（18·4 克）。 4 NMR (DMS0/D20):吻合約 ι:2 之 5·[4·[2·(Ν-甲基-Ν- 20 (2_σ比唆基）胺基）乙氧基]苄基]嗔唾咬_2,4_二酮經基丙基_ 冷-環糊精複合物。 含水量（Karl Fischer): 7.1% w/w. 實例28·製備5-[4_[2_(N-曱基比咬基）胺基）乙氧 基]午基]嗔11 圭唆-2,4-一_經基丙基_ γ·-環糊精複合物 -31-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 平ρW Φ ΙΑ1脚k棵進K:NSIA4賴ife ί 7丨“ γ > /公奴） 200407163 A7 B7 五、發明說明（30) 一 將5-[4-[2-(N-甲基_N-(2-毗啶基）胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4-二酮（1.8克)在四氫呋喃（45毫升）中的溶液逐 滴添加至羥基丙基-7-環糊精（15克）在水（75毫升）中在 約70 C的溶液，將反應保持在此溫度經15分鐘，然後 5經由在70°C之真空下蒸發將溶劑去除，得到5·[4-[2·(Ν-甲基-Ν_(2·吼咬基）胺基）乙氧基]千基]嗔σ坐咬'‘二_經 基丙基-7-環糊精複合物之白色固體。 4 NMR (DMS0/D20):吻合約 ι··ι 之 5_[4_[2_(Ν-甲基 (2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]嗔唑唆_2,4-二酮羥基丙基_ 10 7 -環糊精複合物。 含水量（Karl Fischer): 10.7% w/w. 實例29:製備5·[4_[2_(Ν-甲基吡咬基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽r -環糊精複合物 將5-[4-[2-(N-甲基-N_(2·吡啶基)胺基）乙氧基]苄基] 15噻唑啶_2,4·二酮鉀鹽（4.34克）添加至r _環糊精（28克）在 水（400毫升）中在21°C的溶液，將溶液過濾並將乙醚 (200毫升）添加至過濾液並激烈攪拌，將懸浮液在21它 攪拌1小時後經由過濾收集固體並在真空下經由五氧化 磷乾燥16小時，得到5_[4-〇(N_甲基-Ν-(2·吼啶基）胺 20基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽γ -環糊精複合物 (17·6 克）。 XRPD:見圖 21。 實例30:製備5-[4-[2_(Ν-甲基比啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽r -環糊精複合物 -32- 本紙張尺度過用甲囷K保平(CjMWA4規格_(210x297公髮）----------- i 言 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407163 Α7 Β7 五、發明說明（31) 將實例29之產物（15克)從水(50毫升）結晶並乾燥 16小時，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]辛基]咳嗤咬_2,4-二_卸鹽^ -環糊精複合物。 4 NMR (D20):吻合約 1:2 之 5-[4-|>(N-甲基-N-(2_吡啶 5 基）胺基）乙氧基]苄基]噻嗤唆-2,4-二酮鉀鹽7 -環糊精複 合物。 XRPD:見圖 22。 實例31 :製備5_[4_[2-(N-甲基-N-(2』比啶基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽羥基丙基-/S -環糊精複合 10 物 將5·[4_[2_(Ν-甲基-N-(2_吼啶基)胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶_2,4_二酮鉀鹽（3.25克）添加至羥基丙基-環糊 精(MS〜0.8，12克)在水（120毫升）中在21°C的溶液，在 減壓及70°C將溶劑去除，得到5-[4-[2-(N_甲基-N-(2-吡 15 啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鉀鹽羥基丙基_ 石-壞糊精複合物（13 · 4克）之白色固體。 實例32:製備5-[4-[2_(N-曱基_N_(2_吼啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽γ _環糊精複合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將r_環糊精（20克）、乙醇（〗〇〇毫升）及水（1〇〇毫升) 20 之混合物加熱至迴流，加入5-[4-[2-(N-甲基-Ν-(2·咄咬 基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鹽酸鹽二水合物 (3·3克），將透明溶液保持在迴流經30分鐘，然後在減 壓及50°C將溶劑去除，得到5_[4-[2-(Ν-曱基-Ν-(2-吼啶 基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶_2,4_二酮鹽酸鹽τ -環糊精 -33- 200407163 A7 B7 五、發明說明（32) 複合物（19克）。 XRPD:見圖 23。 實例33:製備5_[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧 基]苄基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽羥基丙基-yg _環糊精複 5 合物 將5_[4_[2·(Ν-甲基-N-(2-吼啶基)胺基）乙氧基]苄基] 噻唑啶-2,4_二酮鹽酸鹽二水合物（2.3克）添加至羥基丙 基-石_環糊精(MS〜0·6，I5克)在水（150毫升）中在21°C的 溶液，在減壓及70°C將溶劑從透明溶液去除，得到5-10 [4-[2-(N-甲基-N-(2_吡啶基）胺基）乙氧基]辛基]噻唑啶_ 2,4-一酮鹽酸鹽經基丙基·環糊精複合物（15.7克）之白 色固體。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 數據：環糊精複合物在pH 6.8之本質溶解速率(IDR) 根據揭示在USP<1087>之步驟，用Sotax本質溶解 15 組合測量本質溶解速率，從約150毫克環糊精複合物並 使用台面型水壓機在5噸力量下壓30秒形成8毫米直 徑盤，溶解介質是含31·6毫升1M氫氣酸溶液及2·〇克 氣化鈉之1000毫升水，其用Tris/醋酸鹽緩衝液調整至 pH 6.8，在37°C之溶解體積是900毫升且旋轉速率是 20 1〇〇 rpm，用1公分的路徑長度在245毫微米每2分鐘 取樣經1小時用UV進行偵測。 結果列在圖24對於實例23、24及27及化合物（I) 之馬來酸鹽之時間對吸收圖及表1，其中顯示曲線之斜 率、1DR及相對於化合物I之馬來酸鹽之IDR。 34- 本紙永尺度迥用〒國闺V橾平規格（210x297公髮7 200407163 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33 ) 表 物質 IDR 相對於化合物I (毫克/分鐘/平方公分） 之馬來酸鹽之 IDR 實例23之產物 3.21 56.7 實例24之產物 2.64 46.5 實例27之產物 1.90 33.5 化合物I之馬來 0.057 1 酸鹽 ·. 本紙張尺度適用T國_家標準(CJN：S)A4規格（210x297公*)

Claims (1)

  1. 200407163 Α8 Β8 C8 m 六、申請專利範圍 1 · 一種主·客(host-guest)複合物，其肀主疋環糊精或環糊 精類之混合物（環糊精）且客是5-[4-[2_(n-甲基_义(2_吡 啶基）胺基）乙氧基]苄基]嘆唑啶-2,4-二酮（化合物⑴)或其 藥學上可接受的衍生物或其混合物。 5 2·根據申請專利範圍第1項之主-客複合物，其為結晶狀 形式。 3·根據申請專利範圍第1項之主-客複合物，其為非結晶 狀形式。 4·根據申請專利範圍第1至3項任/項之主-客複合物， 10 其中複合物是化學計量或實質上化學計量。 5·根據申請專利範圍第4項之主-客複合物，其中化學計 量範圍是介於約3:1至約1:1之環糊精對化合物(I)。 6·根據申請專利範圍第1至5項任一項之主-客複合物， 其中環糊精是選自包括α、/3及T環糊精、甲基化的環 15 糊精、羥基丙基環糊精例如羥基丙基_点_環糊精 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (HPBCD)及羥基丙基-r-環糊精、羥基乙基環糊精例如 羥基乙基-泠環糊精(HEBCD)、支鏈化的環糊精其中一 或兩個葡萄糖或麥芽糖是連接至環糊精環、乙基-及乙 基-緩甲基環糊精、二經基丙基環糊精及績烧基醚環糊 20 精。 7·根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合物， 其中環糊精是α環糊精。 8·根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合物， 其中環糊精是点環糊精。 -36 - 士 你：岛田由明痛它场淮八肩招故〆ΟΙΠν 107八你、 200407163 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合物， 其中環糊精是T環糊精。 10. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合 物，其中環糊精是甲基化的環糊精。 5 11.根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合 物，其中環糊精是羥基丙基環糊精。 12. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合 物，其中環糊精是羥基丙基-/3-環糊精(HPBCD)。 13. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之主-客複合 10 物，其中環糊精是羥基丙基-7_環糊精。 14. 根據申請專利範圍第1至13項任一項之主-客複合 物，其中客是選自：化合物（I)、化合物（I)之酸鹽或化合 物⑴之鹼鹽。 15. 根據申請專利範圍第1項之主-客複合物，其係選自 15 5-[4<2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮/3-環糊精複合物； 5_[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶· 2.4- 二酮7 -環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基_N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-20 2,4-二酮羥基丙基-yS-環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮鉀鹽/5-環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮鉀鹽環糊精複合物； ti 繞 -37 - 200407163 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮钟鹽經基丙基-yS-環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮鹽酸鹽点-環糊精複合物； 5 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶· 2.4- 二酮鹽酸鹽羥基丙基-/S-環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮鹽酸鹽τ-環糊精複合物； 5·[4-[2-(Ν-甲基-N-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-10 2,4-二酮馬來酸鹽沒-環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮馬來酸鹽環糊精複合物； 5-[4·[2-(Ν-甲基-N-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶· 2.4- 二酮馬來酸鹽羥基丙基-石-環糊精複合物； 繞 15 5·[4-[2-(Ν-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮馬來酸鹽羥基丙基環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮y -環糊精複合物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-[4-P-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶-20 2,4-二酮羥基丙基-万-環糊精複合物； 5-[4J2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑啶- 2.4- 二酮羥基丙基-万-環糊精複合物； 5_[4-[2-(N-甲基比咬基）胺基）乙氧基]卞基]嗔。坐咬_ 2.4- 二酮羥基丙基環糊精複合物； -38 - 士 A12RP 亦：* 田 tbawwi 它杨淮 λζ ia 故广 οΐΛν 007 路、 200407163 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 5-[4_[2-(N-甲基-n-(2-吼啶基)胺基）乙氧基]辛基]嗔唑淀_ 2.4- 二酮鉀鹽7_環糊精複合物； 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吼唆基)胺基）乙氧基]节基]嗔α坐咬一 2.4- 二酮鉀鹽7_環糊精複合物； 5 5-[4-[2_(Ν_甲基-Ν-(2-吼啶基）胺基）乙氧基]节基]嗔唑咬_ 2.4- 二酮鉀鹽羥基丙基-万_環糊精複合物； 5-[4_[2·(Ν-甲基-Ν-(2·吼啶基)胺基）乙氧基]竿基]噻唑咬_ 2.4- 二酮鹽酸鹽環糊精複合物；及 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-。比啶基)胺基）乙氧基]辛基]噻唑啶-10 2,4-二酮鹽酸鹽羥基丙基-万-環糊精複合物。 16·—種用於製備主-客複合物之方法，其中主是環糊精 或環糊精之混合物（以下也稱為，，環糊精，，)且客是化合物 (I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物，該方法包括 在適當的液體（溶劑）中使環糊精與化合物(I)或其藥學上 15 可接受的衍生物或其混合物接觸；且隨後視需要從反應 混合物分離所要的主-客複合物。 17·—種用於製備主-客複合物之方法，其中主是環糊精 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或環糊精之混合物（以下也稱為，，環糊精，，)且客是化合物 (I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物，該方法包括 20 (a)將環糊精及化合物（I)及/或其藥學上可接受的衍 生物與水混合，其中混合過程是持續至完全形成複合 物；或 (b)在水性液體中，將環糊精及化合物⑴之衍生物 之/谷液或分散液中和化，其中中和作用是經由添加適當 ____ - 39 _ 本紙張尺度適时;ΐ^^)Α4 -- 200407163 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的中和劑進行，以便沈澱所要的主-客複合物；或 (c) 將化合物（I)及/或其藥學上可接受的衍生物在第 一種溶劑之溶液與環糊精在第二種溶劑之溶液混合，其 中第一及第二種溶劑之選擇是使得所要的主-客組成物 5 可從溶劑混合物沈澱；或 (d) 在水性液體中，將環糊精及化合物(I)及/或其藥 學上可接受的衍生物之溶液與適當的反溶劑混合，使得 所要的主-客組成物從溶劑混合物沈澱；或 (e) 經由在合適的溶劑中，將環糊精及化合物（I)及/ 10 或其藥學上可接受的衍生物混合，製備主-客組成物之 溶液，且隨後去除溶劑；或 言 (f) 在液體中，製備環糊精及化合物(I)及/或其藥學 上可接受的衍生物之分散液，並攪拌直到完全形成複合 物； 15 且隨後視需要分離所要的主-客組成物，例如經由過 濾、。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. —種醫藥組成物，其含主-客複合物，其中主是環糊 精且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合 物，以及藥學上可接受的載劑。 20 19.一種在人類或不是人類的哺乳動物中用於治療及/或 預防糖尿病、與糖尿病相關的情形及其部份併發症，其 包括將有效、無毒量之主-客複合物，其中主是環糊精 且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合 物，用藥至對其有需要之人類或不是人類的哺乳動物。 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200407163 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 20.—種主·客複合物之用途，其中主是環糊精且客是化 合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合物，其係用 於製造藥劑供治療及/或預防糖尿病、與糖尿病相關的 情形及其部份併發症。 5 21.—種醫藥組成物，其含主-客複合物，其中主是環糊 精且客是化合物（I)或其藥學上可接受的衍生物或其混合 物，並結合一或多種其他醫藥活性劑及視需要選用的藥 學上可接受的載劑。
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士知ί·2£Ρ亦：杰田忐撕撕它4奢淮fOJQ、AZiS故007你、
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