JP2005531577A - ロジグリタゾン包接複合体 - Google Patents

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Abstract

ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン混合物（シクロデキストリン）であり、ゲストが５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体、前記複合体の調製方法、かかる複合体を含む医薬組成物、かかる複合体の医療における使用。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、新規化合物および組成物、かかる化合物および組成物の調製方法、かかる化合物および組成物の医療における使用に関する。
（背景技術）
欧州特許出願、公開番号第0,306,228号は、血糖低下および脂質低下活性を有するとして開示される、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後「化合物（Ｉ）」ともいう）を含むチアゾリジンジオン誘導体に関する。
国際特許出願、公開番号WO94/05659は、血糖低下および脂質低下活性を有する、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，マレイン酸塩を含むいくつかのチアゾリジンジオン誘導体を開示する。
国際特許出願、公開番号WO 00/63206、WO 00/94343およびWO 00/94343も、化合物（Ｉ）のいくつかの塩を開示する。
（発明の開示）
意外にも、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）のいくつかの誘導体は、シクロデキストリンとの結晶性または非結晶性包接複合体ならびに組成物を形成することが見出された。これらの新規包接複合体および組成物では、溶解特性および物理的特性が向上し、それによって大量処理の可能性および処方での利点を提供することが示唆された。
従って、本発明は、ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン混合物（以後「シクロデキストリン」ともいう）であり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体を提供する。
添付の図面において：
図１は、実施例１の生成物のＸ線回折パターンである；
図２は、実施例２の生成物のＸ線回折パターンである；
図３は、実施例３の生成物のＸ線回折パターンである；
図４は、実施例４の生成物のＸ線回折パターンである；
図５は、実施例５の生成物のＸ線回折パターンである；
図６は、実施例６の生成物のＸ線回折パターンである；
図７は、実施例７の生成物のＸ線回折パターンである；
図８は、実施例８の生成物のＸ線回折パターンである；
図９は、実施例１０の生成物のＸ線回折パターンである；
図１０は、実施例１１の生成物のＸ線回折パターンである；
図１１は、実施例１２の生成物のＸ線回折パターンである；
図１２は、実施例１３の生成物のＸ線回折パターンである；
図１３は、実施例１４の生成物のＸ線回折パターンである；
図１４は、実施例１５の生成物のＸ線回折パターンである；
図１５は、実施例１７の生成物のＸ線回折パターンである；
図１６は、実施例１９の生成物のＸ線回折パターンである；
図１７は、実施例２０の生成物のＸ線回折パターンである；
図１８は、実施例２１の生成物のＸ線回折パターンである；
図１９は、実施例２２の生成物のＸ線回折パターンである；
図２０は、実施例２５の生成物のＸ線回折パターンである；
図２１は、実施例２９の生成物のＸ線回折パターンである；
図２２は、実施例３０の生成物のＸ線回折パターンである；
図２３は、実施例３２の生成物のＸ線回折パターンである；および
図２４は、実施例２３、２４および２７、ならびに化合物（Ｉ）のマレイン酸塩についての時間対吸光度のプロットである。
適当な複合体は結晶性複合体である。
特にシクロデキストリン自体が非結晶性、例えば、ヒドロキシプロピル化シクロデキストリンである場合、適当な複合体は、いくつかの非結晶性複合体も含む。
適当には、該複合体は、化学量論的または実質的に化学量論的であり、好ましくはシクロデキストリンが化合物（Ｉ）に対して約３：１ないし約１：１の範囲の、例えばシクロデキストリンが化合物（Ｉ）に対して２：１、またはシクロデキストリンが化合物（Ｉ）に対して１：１の化学量論を有する。
適当には、化合物（Ｉ）に対するシクロデキストリンの割合が約１：１の複合体とは、約０．７：１ないし１．３：１の範囲であり、約２：１の複合体は約１．７：１ないし２．５：１の範囲である。
疑念の回避のために、不定比性複合体も本発明の一部をなす。
シクロデキストリンは、α、βおよびγシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)およびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(HEBCD)、１つまたは２つのグルコースまたはマルトースがシクロデキストリン環に結合した分岐シクロデキストリン、エチル−およびエチル−カルボキシメチルシクロデキストリン、ジヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ならびにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群より選択されるものを含む。置換の程度は重要ではないと考えられ、使用されるシクロデキストリンは、本質的には（シクロデキストリン分子全体につき）どの程度置換されていてもよい。βまたはγシクロデキストリンの使用が好ましい。１種類だけでなく、シクロデキストリンの混合物も本発明で使用されうる。シクロデキストリンは無水物でも水和物であってもよい。
適当なシクロデキストリンは、αシクロデキストリンである。適当なシクロデキストリンはβシクロデキストリンである。適当なシクロデキストリンはγシクロデキストリンである。適当なシクロデキストリンはメチル化シクロデキストリンである。適当なシクロデキストリンはヒドロキシプロピルシクロデキストリンである。
１つのシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)である。さらなるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される誘導体は、その医薬上許容される塩および溶媒和物を含む。
適当な医薬上許容される塩は、酸性塩または塩基性塩を含む。
適当な酸性塩は、医薬上許容される酸、特に無機酸、例えば塩化水素、またはカルボン酸のごとき有機酸、例えばマレイン酸、もしくはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸によって提供されるものを含む。酸性塩の例は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩および５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，マレイン酸塩を含む。適当な塩基性塩は、医薬上許容される塩基、例えばグループＩＡ／ＩＩＡ金属塩、例えばナトリウム、カリウム塩、または有機塩基、例えばコリンによって提供されるものを含む。塩基性塩の例は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、カリウム塩である。
適当な溶媒和物は水和物である。
塩を含む適当な誘導体は、前記特許公報に開示されたものもそれぞれ含む。
適当には、ゲストは化合物（Ｉ）、つまり５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンである。
適当には、ゲストは化合物（Ｉ）の酸性塩である。化合物（Ｉ）の適当な酸性塩は、マレイン酸塩および塩酸塩を含む。
適当には、ゲストは化合物（Ｉ）の塩基性塩である。化合物（Ｉ）の適当な塩基性塩は、ナトリウムおよびカリウム塩である。
本発明は、ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン混合物（以後「シクロデキストリン」ともいう）であり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の調製方法であって、シクロデキストリンと化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物を適当な液体（溶媒）中で接触させ；次いで、必要であればホスト−ゲスト複合体を反応混合物より単離することを含む方法も提供する。
適当な接触方法は、所要量のシクロデキストリンと、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を液体に溶解するか、シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体の液体溶液または分散物を混合し、所要のホスト−ゲスト複合体を形成させることを含む。
該方法のために選択される液体は、選択される個々の接触方法によるが、通常は、水、もしくはプロパン−１−オール、プロパン−２−オールおよびエタノールのごときアルコール；酢酸のごとき有機酸；アセトニトリルのごときニトリル；アセトンのごときケトン；またはテトラヒドロフランのごときエーテルと混合した水を含む水性溶媒混合物より選択される。
水と非水性溶媒の混合物を使用する場合、好ましくは、該混合物は相当量の水、例えば、20％ w/wまたはそれ以上の水を含む。
該方法は、さらに、ホスト−ゲスト包接複合体を単離することを含む。沈殿、濃縮および／または乾燥方法（それにより結晶性または非結晶性生成物を生じうる）のうちのいずれか１つまたはそれ以上によって、単離は達成されうる。沈殿は、反応系の冷却および／または反応系の濃縮によって、あるいは混和性または部分的に混和性の溶媒（「アンチソルベント」）、例えばジエチルエーテルの添加によって達成されうる。いくつかの場合において、沈殿は、反応物の酸性化、塩基性化または中和、例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩およびシクロデキストリンを含む溶液の炭酸カリウムのごとき塩基の添加による中和のいずれかによって達成されうる。濃縮および乾燥は、反応混合物の凍結乾燥、真空蒸発、真空オーブン乾燥、スプレードライ、または空気もしくは不活性雰囲気乾燥のごとき方法、あるいはそれらいずれかの組み合わせによって達成されうる。
該方法の１つの特定の形態において、ホスト−ゲスト包接複合体の形成は、シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体と、液体、好ましくは水を接触させ、ペーストを形成させた後、練ることによって達成される。その後、該ホスト−ゲスト包接複合体は、典型的には、蒸発、真空オーブン乾燥、または空気もしくは不活性雰囲気乾燥によりペーストを乾燥することによって単離されうる。別の態様において、包接複合体は、シクロデキストリンを水または有機溶媒中の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体の溶液、もしくはそれらの混合物に加えることによって形成される。次いで、得られた包接複合体を、アンチソルベントの添加によって、または反応混合物の冷却、蒸発、乾燥によって単離する。あるいは、包接複合体は、例えば、炭酸カリウムを用いた反応混合物の中和によって単離されうる。
該方法のさらなる実施形態において、ホスト−ゲスト包接複合体は化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体の溶液を、シクロデキストリンの水溶液に加えることによって形成される。
より具体的な形態において、該方法は、以下の：
（ａ） シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体を水、好ましくは最小量の水、通常、反応物の全重量に対して２０〜８０％ｗ／ｗの水と混合する工程であって、複合体形成が完了するまで、通常１０〜６０分にわたり、例えば３０分間、該混合／混練操作を継続する工程；または
（ｂ） 水性の液体、例えば水、もしくは低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンと混合した水中のシクロデキストリンと化合物（Ｉ）の誘導体（塩）の溶液または分散物を中和する工程であって、適当な中和剤、適当には炭酸カリウム水溶液のごとき塩基、または塩酸または酢酸のごとき酸を必要に応じて添加することによって中和が行われ、所要のホスト−ゲスト組成物を沈殿させる工程；または
（ｃ） アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンのごとき第１の溶媒中の化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の溶液を、水、もしくは低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸またはアセトンと混合した水のごとき第２の溶媒中のシクロデキストリン溶液と混合する工程であって、所要のホスト−ゲスト組成物を溶媒混合物より沈殿させるように第１および第２の溶媒が選択され、好ましくはシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリン溶液を周囲温度以上、例えば、３５〜１００℃の範囲内の温度か、溶媒の還流温度を好ましくは４０〜８０℃として加熱し溶解を促進した後、溶媒混合物を好ましくは０〜３０℃の範囲内の温度に冷却し沈殿を促進する工程；または
（ｄ） 水、もしくは低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸またはアセトンと混合した水のごとき水性の液体中のシクロデキストリンと化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の溶液を、適当なアンチソルベントと混合し、所要のホスト−ゲスト組成物を溶媒混合物より沈殿させる工程；または
（ｅ） シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体を水、もしくは低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンと混合した水のごとき適当な溶媒中で混合することによってホスト−ゲスト組成物の溶液を調製し、その後、適当には、加熱および／または減圧によって誘導される蒸発によって、もしくは凍結乾燥によって溶媒を除去する工程；または
（ｆ） 水、もしくは低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸と混合した水のごとき液体中で、シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の分散物を作製し、複合体の形成が完了するまで撹拌する工程；次いで、
必要に応じて所要のホスト−ゲスト組成物を、例えばろ過によって単離する工程
を含む。
前記方法ａ）は、大規模／商業規模では、好都合には、押し出し成形機またはσブレードミキサーのごとき混練型混合装置中で行われる。
生成物を結晶化によって単離する場合、沈殿温度および種付けを慎重に制御することにより、生成物の形成の再現性が向上しうる。
結晶化は、所要の生成物の結晶を種付けすることによっても開始されうるが、これは必須ではない。
化合物（Ｉ）は既知の手順、例えば、EP 0,306,228およびWO94/05659で開示されるものに従って調製される。EP 0,306,228およびWO94/05659の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「ホスト−ゲスト複合体」は、当技術分野で広く知られた意味を有し、本出願においては、シクロデキストリンがホストとして働き、化合物（Ｉ）または医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物がゲストである化合物を指す。
適当には、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体は、シクロデキストリンによって提供される分子キャビティと会合し、典型的には、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体は、全体または部分的に、シクロデキストリンによって提供される分子キャビティ内にある。
本明細書で使用される用語「糖尿病に付随する状態の予防」は、インスリン耐性、耐糖能異常、インスリン過剰症、妊娠性糖尿病のごとき状態の治療を含む。
好ましくは、糖尿病は２型糖尿病を意味する。
糖尿病に付随する状態は、高血糖、インスリン耐性および肥満を含む。さらなる糖尿病に付随する状態は、高血圧、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化、特定の摂食障害、特に、拒食症のごとき食欲不振に伴う障害、ならびに肥満および過食症のごとき食べ過ぎに伴う障害を患う対象における食欲および摂食の調節含む。さらなる糖尿病に付随する状態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘導性インスリン耐性を含む。
本明細書に包含される糖尿病に付随する状態の合併症は、腎臓病、特に、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、および腎臓病末期を含む２型糖尿病の進行に関連した腎臓病を含む。
前記のように、本発明の複合体は有用な治療的特性を有する；従って、本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物である、有効な治療剤として使用するためのホスト−ゲスト複合体を提供する。
より具体的には、本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物である、糖尿病、糖尿病に付随する状態、ならびにそのいくつかの合併症の治療および／または予防に使用するためのホスト−ゲスト複合体を提供する。
本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物である、アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するためのホスト−ゲスト複合体を提供する。
さらに、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物である、乾癬の治療および／または予防に使用するためのホスト−ゲスト複合体を提供する。
ホスト−ゲスト複合体は、それ自体で、または好ましくは、医薬上許容される担体も含む医薬組成物として投与されうる。ホスト−ゲスト複合体を処方するための適当な方法は、一般的に、本明細書に記載の出版物において化合物（Ｉ）について開示されたものである。
従って、本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体と、医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
ホスト−ゲスト複合体は、通常、単位投与形態にて投与される。
活性のある化合物を、あらゆる適当な経路にて投与してもよいが、一般的には経口または非経口投与経路である。かかる使用のために、該複合体は、医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤との医薬組成物の形態にて標準的に使用されるが、組成物の厳密な形態は当然ながら投与経路による。
組成物は、混合によって調製され、適当には、経口、非経口、または局所投与用に適合され、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、薬用ドロップ、トローチ、復元性粉末、注射可能および注入可能な溶液または懸濁物、坐剤ならびに経皮装置の形態であってもよい。経口投与可能な組成物、特に成形された経口組成物は、一般使用により都合がよいため好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常投与単位で存在し、従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、希釈剤、打錠剤、潤滑剤、錠剤分解物質、着色料、着香料、および湿潤剤を含む。錠剤を、当技術分野に広く知られた方法に従ってコートしてもよい。
使用される適当な増量剤は、セルロール、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤である。適当な錠剤分解物質は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を含む。適当な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
固体経口組成物を、従来の混合、充填、錠剤化等の方法によって調製してもよい。反復混合操作を用いて、活性剤を大量の増量剤を用いた組成物全体に分配してもよい。もちろん、かかる操作は当技術分野で常用である。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁物、溶液、乳液、シロップ、もしくはエリキシルの形であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで戻す乾燥製品であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分留ココナッツオイル、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸メチルまたはプロピル、および必要であれば従来の着香料または着色料、のごとき添加物を含みうる。
非経口投与のために、本発明の化合物と無菌ビヒクルを含む流動性単位投与形態が調製される。ビヒクルおよび濃度によって、該化合物は懸濁されるか溶解されうる。非経口溶液は、標準的には、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封をすることによって調製される。有利なことに、局部麻酔薬のごときアジュバント、防腐剤および緩衝剤もビヒクル中に溶解される。安定性を増大させるために、該組成物をバイアルに充填し真空下で水を除去後、凍結することができる。
非経口懸濁物は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁することと、エチレンオキシドに晒して滅菌した後無菌ビヒクルに懸濁することを除き、実質的に同じ手順で調製される。有利なことに、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含むことにより、活性化合物は均一に分配しやすくなる。
一般的には、通常、該組成物には手書きまたは印刷された、関連する治療に使用するための説明書が添付される。
本明細書で使用される用語「医薬上許容される」とは、ヒトと家畜の両方に使用するための化合物、組成物および成分を包含する：例えば、用語「医薬上許容される塩」は、獣医学上許容される塩を包含する。
さらに、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防方法であって、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物である有効かつ非毒性量のホスト−ゲスト複合体を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
加えて、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療および／または予防方法であって、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物である有効かつ非毒性量のホスト−ゲスト複合体を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における乾癬の治療および／または予防方法であって、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物である有効かつ非毒性量のホスト−ゲスト複合体を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
好都合なことに、前に定義された医薬組成物として有効成分を投与してもよく、これは本発明の特定の態様をなす。
さらなる態様において、本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の、糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための使用を提供する。
本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の、アルツハイマー病または乾癬の治療および／または予防のための薬剤の製造のための使用を提供する。
糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症、アルツハイマー病、ならびに乾癬の治療および／または予防を含む、本明細書に記載の治療において、ホスト−ゲスト複合体は、EP 0,306,228、WO94/05659またはWO98/55122に開示されたような、化合物（Ｉ）を適当な用量にて提供するような量にて、服用されうる。
本発明の単位用量組成物は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体を、1〜12mg、例えば2〜12mgを含む最大12mgまでの化合物（Ｉ）、特に2〜4mg、4〜8mgまたは8〜12mgの化合物（Ｉ）、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて含む。従って、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体と、医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物（Ｉ）1、2、4、8、4〜8または8〜12mgの化合物（Ｉ）；例えば、1mgの化合物（Ｉ）；例えば、2mgの化合物（Ｉ）；例えば4mgの化合物（Ｉ）；例えば、8mgの化合物（Ｉ）；例えば、12mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在する組成物が提供される。
本発明は、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体を、１つまたはそれ以上の他の医薬上許容される薬剤、例えば、抗糖尿病薬と、任意で医薬上許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における、糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防方法であって、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物である有効かつ非毒性量のホスト−ゲスト複合体を、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することを含む方法も提供する。
さらなる態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防薬の製造のための、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬と組み合わせた使用を提供する。
前記の治療において、ホスト−ゲスト複合体および他の医薬上許容される薬剤、例えば抗糖尿病薬の投与とは、活性薬剤の同時投与または逐次投与を含む。
適当には、単位用量を含む前記の組み合わせの組成物、または治療において、ホスト−ゲスト複合体は、1〜12mg、例えば2〜12mgの化合物（Ｉ）、特に2〜4mg、4〜8mgもしくは、8〜12mgの化合物（Ｉ）、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12mgの化合物（Ｉ）、あるいは4ないし8または8ないし12 mgの化合物（Ｉ）を含む最大12mgまでの量にて存在する。従って、例えば、前記の単位用量を含む組成物または治療において、ホスト−ゲスト複合体は1mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在し；ホスト−ゲスト複合体2mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在し；ホスト−ゲスト複合体3mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在し；ホスト−ゲスト複合体4mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在し；または、ホスト−ゲスト複合体8mgの化合物（Ｉ）を提供する量にて存在する。
医薬上許容される薬剤、例えば、抗糖尿病薬は、標準の参考テキスト、例えばthe British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)およびMartindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press)に開示されたものである。
特に、他の医薬上許容される薬剤が抗糖尿病薬である場合、適当な薬剤はビグアナイド、スルホニル尿素およびαグリコシダーゼ阻害剤より選択される。他の抗糖尿病薬は、適当には、ビグアナイドである。他の抗糖尿病薬は、適当には、スルホニル尿素である。他の抗糖尿病薬は、適当には、αグリコシダーゼ阻害剤である。適当な抗糖尿病薬は、WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635、WO98/57636、WO99/03477、WO99/03476に開示されたものである。
添付の図面において：
前記出版物の内容は、参照により全てが記載されたもののように本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物に関する前記治療において、有害な毒性は示されない。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、何ら限定するものではない。
実施例１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体の調製
β−シクロデキストリン (5.0 g)と水(1.5 mL)を乳鉢ですりつぶしてペーストにした。次いで、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(1.57 g)を水(1.5 mL)と一緒にペーストに加えた。混合物をさらに１０分間すりつぶした後、真空下、２１℃にて１時間、５０℃で２時間乾燥させ、１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体を得た。
固体をエタノール(25 ml)および水(20 ml)の混合物より再結晶化させ、次いで真空下、５０℃で１９時間乾燥させ、１：１の ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図１参照。
実施例２：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体の調製
水(50 mL)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩無水物(1.74 g)に２滴の塩酸を加えた撹拌懸濁物を７５℃に加熱し、透明な溶液を得た。次いで、β−シクロデキストリン(5.0 g)を加え、２分以内に透明な溶液を得た。溶液を約１０分かけて２１℃に冷却した後、水(5 mL)中の炭酸カリウム(0.85 g)溶液を加え、白色沈殿を得た。ろ過によって固体を回収し、水(10 mL)で洗浄し、真空下で５０℃にて４時間乾燥させ、１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図２参照。
実施例３：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体の調製
実施例２の生成物をエタノール(25 ml)および水(20 ml)より再結晶化させ、真空下で１６時間乾燥させ、１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図３参照。XRPDは実施例１の生成物のものと一致する（図１）。
実施例４：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体の調製
水(40 mL)およびエタノール(40 mL)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(0.79 g)とβ−シクロデキストリン (5.0 g)の撹拌混合物を加熱し、還流し、透明溶液が得られるまでその温度で保持した。溶液を約１時間かけて２１℃に冷却した。結晶化が終了したことが観察されるまで混合物を２１℃に保持した後、ろ過によって固体を回収し、エタノールで洗浄した。固体を真空下で５０℃にて乾燥させ、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体 (4.61 g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図４参照。
実施例５：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体の調製
1.0 gの実施例４の生成物のサンプルをエタノール(25 ml)と水(5 ml)の混合物より、最初に得られた溶液を約半量に濃縮して再結晶化させ、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体 (0.9 g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD: 図５参照。
実施例６：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物(0.6g)を水中のγ−シクロデキストリン水和物(4g)の撹拌溶液に２１℃で少しずつ加え、透明溶液を得た。炭酸カリウム水溶液(2 ml, 50％w/v)を加えると、すぐに白色の固体が沈殿した。懸濁物をさらに１時間撹拌した後、生成物をろ過し、真空中で乾燥させ、約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR:約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン−γ−シクロデキストリン複合体の形成と一致する。
XRPD:図６参照。
実施例７：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体の調製
1.5gの実施例６の生成物のサンプルを水(15 ml)より再結晶化させ、約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体を得た。
XRPD:図７参照。
実施例８：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体の調製
エタノール(45 mL)および水(5 mL)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(1.38 g) およびγ−シクロデキストリン (5.0 g)の撹拌混合物を加熱し還流した。１５分後、さらなる水(20 mL)を加え、透明溶液を得た。溶液を３０分間還流し続けた後、約９０分かけて２１℃に冷却した。白色結晶をろ過によって回収し、エタノール(10 mL)で洗浄し、真空下、２１℃で１６時間乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図８参照。XRPDは、実施例７の生成物のものと一致する（図７）。
実施例９：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
水(20 ml)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (分子置換(MS) 〜0.8) (2.0 g)溶液を加熱し、還流し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(0.49 g)を少しずつ加えた。氷酢酸(1.0 g)を加え、混合物を還流しながら撹拌し、透明溶液を得た。混合物を還流しながら２〜３時間撹拌した後、真空中、７０℃で溶媒を蒸発させることにより除去し、約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
実施例１０：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩 β−シクロデキストリン複合体の調製
水(1.5 mL)をβ−シクロデキストリン (3.0 g)に乳鉢中で加え、ペーストが得られるまで混合物をすりつぶした。５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(1.05 g) を加えとさらなる水(1.5 mL)を加え、混合物をさらに１０分間すりつぶした。ペーストを２１℃で２０時間開放雰囲気に晒し、約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体を得た。
XRPD:図９参照。
実施例１１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体の調製
β−シクロデキストリン (6.0 g)および水(3.0 mL)を乳鉢中でペーストが得られるまで一緒にすりつぶした。５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(1.05 g)および水(3.0 mL) を加え、混合物をさらに１５分間すりつぶした。ペーストを真空下、４５℃で３時間乾燥させ、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体を得た。
XRPD:図１０参照。
実施例１２：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体の調製
実施例１１の生成物のサンプル(3.0 g)を少量の水に還流しながら溶解し、溶液をろ過し、２１℃に冷却した。ろ過により固体を回収し、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (d6-DMSO):約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図１１参照。
実施例１３：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体の調製
水中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(1.05 g)、β−シクロデキストリン (6.0 g)および約10 mgの水酸化カリウムの撹拌混合物を加熱し、還流し、透明溶液を得た。溶液を約１時間２１℃に冷却した後、沈殿をろ過によって回収した。固体を真空下、４０℃で５時間乾燥させ、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図１２参照。XRPDは実施例１２の生成物のものと一致する（図１１）。
実施例１４：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(0.62g)を、水 (60 ml)中のγ−シクロデキストリン水和物(4g)の溶液に２１℃で少しずつ加え、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。ジエチルエーテル(30 ml)を加え、混合物を激しく撹拌した。固体の沈殿が急速に形成されるのが認められ、得られた懸濁物を２１℃でさらに１時間撹拌した。固体をろ過し、真空下、２１℃で１６時間乾燥させ、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体を得た。
NMRは、約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体の形成と一致する。
XRPD:図１３参照。
実施例１５：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩 γ−シクロデキストリン複合体の調製
1gの実施例１４の生成物のサンプルを水(15 ml)より再結晶化させ、〜１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体を得た。
XRPD:図１４参照。
実施例１６：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(0.52 g)を、水(20 ml)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (MS ~0.8) (2g)溶液に加え、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。水を真空中で７０℃にて蒸発させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体を得た。
実施例１７：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩β−シクロデキストリン複合体の調製
β−シクロデキストリン (3.0 g)および水(1.5 mL)をペーストが得られるまで乳鉢中ですりつぶした。次いで、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物 (1.14 g)および水(1.5 mL)を加え、混合物を２０分間すりつぶした。ペーストを２１℃で１６時間乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩β−シクロデキストリン複合体 (3.78 g)を得た。
XRPD:図１５参照。.
実施例１８：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (1.0 g)を、水(10 mL)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物(0.36 g)の撹拌溶液に７５℃で加えた。シクロデキストリンをさらに5 mLの水で洗浄した。約１分後、撹拌溶液が透明になったことが認められたら、溶液を約６０分間２１℃に冷却した。溶媒を凍結乾燥によって除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体と一致する。
実施例１９：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩(0.6g)を、γ−シクロデキストリン水和物(4.0g)、エタノール(20 ml)および水(20 ml)の還流混合物に加えた。混合物を還流しながらさらに２時間撹拌し、２１℃に冷却した後、この温度で約１８時間保持した。溶媒を５０℃で蒸発させることによって除去し、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
XRPD:図１６参照。
実施例２０：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩β−シクロデキストリン複合体の調製
β−シクロデキストリン (3.0 g)および水(1.5 mL)を乳鉢中ですりつぶしペーストにした。５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩(1.25 g)および水(1.25 mL)を加え、混合物を１５分間すりつぶした。ペーストを開放雰囲気中で２１℃にて４時間乾燥させ、１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
XRPD:図１７参照。
実施例２１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩β−シクロデキストリン複合体の調製
β−シクロデキストリン (6.0 g) および水(3.0 mL)を乳鉢中ですりつぶしペーストにした。５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩(1.25 g)および水(3.0 mL)を加え、混合物を一緒に１５分間すりつぶした。次いで、乳鉢を真空下、４５℃のオーブン中に３時間置いた。固体を乳鉢より回収し、１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
XRPD:図１８参照。
実施例２２：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(8.25 g) およびマレイン酸(2.8 g)を、水(150 mL)中のγ−シクロデキストリン (30 g)溶液に７０℃で加えた。混合物をこの温度で約１時間保持すると、透明溶液が認められた。溶液を２１℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した後、１６時間放置した。固体をろ過によって回収し、真空下の五酸化リン上で乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体 (23.1 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO/D2O):約１：１．５の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩γ−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 9.6％ w/w
HPLCアッセイ：13.7％ w/wの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む複合体と一致する。
XRPD:図１９参照。
実施例２３：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩(6.48 g)を、水(100 mL)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (MS〜0.8, 20.0 g) 溶液に７０℃加えた。混合物を約７０℃で１時間保持した後、溶媒を減圧下、５０℃で蒸発させて透明溶液より除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体 (19.9 g)を得た。
1H-NMR (DMSO/D2O):約１：０．９の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 5.9％ w/w
HPLCアッセイ：18.2％ w/wの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む複合体と一致する。
実施例２４：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩(3.6 g)を、水(75 mL)中のヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン (MS〜0.6, 12.0 g)溶液に７０℃で加えた。透明溶液を７０℃で２時間撹拌した後、溶媒を真空下、５０℃で除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体 (13.4 g)を得た。
1H-NMR (DMSO/D2O):約１：１の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 5.6％ w/w
HPLCアッセイ: 16.9％ w/wの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む複合体と一致する。
実施例２５：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物 (6.1 g)を、水(200 mL)中のγ−シクロデキストリン (20 g)溶液に２１℃で加えた。炭酸カリウム水溶液(22 mL, 10％ w/v)を透明溶液に滴下して加えると、固体の沈殿が生じた。懸濁物を２１℃で約２時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、五酸化リン上で乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体 (21.5 g)を得た。
1H-NMR (DMSO):約１：０．９の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 10.0％ w/w
HPLCアッセイ：20.5％ w/wの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む複合体と一致する。
XRPD:図２０参照。
実施例２６：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
水(20 ml)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (MS 〜0.8) (2g)溶液を７５℃に加熱した。テトラヒドロフラン(10 ml)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(0.27 g)溶液を滴下して加えた。混合物を乾留しながら２〜３時間撹拌した後、溶液をろ過し、真空中で７０℃にて蒸発させて溶媒をろ過物より除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
実施例２７：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
テトラヒドロフラン(50 ml)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(2.5 g)溶液を、水(75 ml) およびTHF (25 mL)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (MS 〜0.8) (20 g)溶液に還流しながら滴下して加えた。溶液を還流しながら２時間撹拌した後、溶媒を真空中、５０℃で蒸発させることによって除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体 (18.4 g)を得た。
1H-NMR (DMSO/D2O):約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 7.1％ w/w
実施例２８：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体の調製
テトラヒドロフラン(45 ml)中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン(1.8 g)溶液を、水(75 mL)中のヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(15 g)溶液に約７０℃で滴下して加えた。反応物をこの温度で１５分間保持した。次いで、溶媒を減圧下、７０℃で除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO/D2O):約１：１．５の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体と一致する。
水分含量 (Karl Fischer法): 10.7％ w/w
実施例２９：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(4.34 g)を、水(400 mL)中のγ−シクロデキストリン (28 g)溶液に２１℃で加えた。溶液をろ過し、ジエチルエーテル(200 mL)をろ過物に激しく撹拌しながら加えた。懸濁物を２１℃で１時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、真空下、五酸化リン上で１６時間乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体 (17.6 g)を得た。
XRPD:図２１参照。
実施例３０：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
実施例２９の生成物(15 g)を水(50 mL)より再結晶化させ、１６時間乾燥させ、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体を得た。
1H-NMR (D2O):約１：２の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体と一致する。
XRPD:図２２参照。
実施例３１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩(3.25 g)を、水(120 mL)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン (MS〜0.8, 12 g)溶液に２１℃で加えた。溶媒を減圧下、７０℃にて除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体 (13.4 g)を白色固体として得た。
実施例３２：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体の調製
γ−シクロデキストリン (20 g)、エタノール(100 mL)および水(100 mL)の混合物を加熱して、還流した後、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物 (3.3 g)を加えた。透明溶液を還流にて３０分間保持した後、減圧下、５０℃で溶媒を除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体 (19 g)を得た。
XRPD:図２３参照。
実施例３３：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の調製
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物 (2.3 g)を水(150 mL)中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(MS〜0.6, 15 g)溶液に２１℃にて加えた。減圧下、７０℃にて溶媒を透明溶液から除去し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体 (15.7 g)を白色固体として得た。
データ：ｐＨ６．８におけるシクロデキストリン複合体の固有溶出速度（ＩＤＲ）
ＵＳＰ＜１０８７＞に記載の手順に従って、Sotax固有溶出アセンブリを用いて固有溶出速度を測定した。約１５０ｍｇのシクロデキストリン複合体より直径８ｍｍのディスクを形成し、ベンチトップ型液圧プレスを用いて５トンの力で３０秒間加圧した。溶出溶媒はＴｒｉｓ／酢酸バッファーを用いてｐＨ６．８に合わせた、３１．６ｍＬの１Ｍ塩酸溶液および２．０ｇの塩化ナトリウムを含む１０００ｍＬの水であり、溶出体積は３７℃で９００ｍＬであり、回転速度は１００ｒｐｍである。検出は、フロースルーＵＶサンプリングによって、２分ごとに１時間、１ｃｍの光路長を有する２４５ｎｍにて行った。
結果を図２４の「実施例２３、２４および２７、ならびに化合物（Ｉ）のマレイン酸塩についての時間対吸光度のプロット」、および曲線の勾配、ＩＤＲおよび式Ｉのマレイン酸塩の値に対するＩＤＲを表す表１に示す。
表１
Figure 2005531577
（原文に記載なし）

Claims (21)

  1. ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物（シクロデキストリン）であり、ゲストが５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体。
  2. 結晶型である請求項１に記載のホスト−ゲスト複合体。
  3. 非結晶型である請求項１に記載のホスト−ゲスト複合体。
  4. 複合体が化学量論的であるか、実質化学量論的である、請求項１〜３のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  5. 化学量論が、シクロデキストリンが化合物（Ｉ）に対して約３：１〜約１：１の範囲内である、請求項４に記載のホスト−ゲスト複合体。
  6. シクロデキストリンが、α、βおよびγシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)またはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(HEBCD)、１つまたは２つのグルコースまたはマルトースがシクロデキストリン環に結合した分岐シクロデキストリン、エチル−およびエチル−カルボキシメチルシクロデキストリン、ジヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ならびにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群より選択される請求項１〜５のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  7. シクロデキストリンがαシクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  8. シクロデキストリンがβシクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  9. シクロデキストリンがγシクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  10. シクロデキストリンがメチル化シクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  11. シクロデキストリンがヒドロキシプロピルシクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  12. シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)である、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  13. シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  14. ゲストが化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）の酸性塩または化合物（Ｉ）の塩基性塩より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載のホスト−ゲスト複合体。
  15. ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンβ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンγ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩γ−シクロデキストリン複合体；.
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体；
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩γ−シクロデキストリン複合体；および
    ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体
    より選択される、請求項１に記載のホスト−ゲスト複合体。
  16. ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン混合物（以後「シクロデキストリン」ともいう）であり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の調製方法であって、シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物を適当な液体（溶媒）中で接触させ；次いで、必要であれば該ホスト−ゲスト複合体を反応混合物より単離することを含む方法。
  17. ホストがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン混合物（以後「シクロデキストリン」ともいう）であり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体、もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の調製方法であって、
    （ａ） シクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体を、水と混合する；ここで、混合工程は複合体の形成が完了するまで混合が継続されるか；または
    （ｂ） 水性液体中のシクロデキストリンと化合物（Ｉ）の誘導体の溶液または分散物を中和する；ここで、中和が適当な中和剤の添加によってなされ、それにより目的のホスト−ゲスト複合体を沈殿させるか；または
    （ｃ） 第１の溶媒中の化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の溶液を、第２の溶媒中のシクロデキストリン溶液と混合する；ここで、第１および第２の溶媒が目的とするホスト−ゲスト組成物を溶媒混合物より沈殿させるように選択されるか；または
    （ｄ） 水性液体中のシクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の溶液を、適当なアンチソルベントと混合し、目的のホスト−ゲスト組成物を溶媒混合物より沈殿させるか；または
    （ｅ） シクロデキストリンおよび化合物（Ｉ）、および／またはその医薬上許容される誘導体を適当な溶媒中で混合することによってホスト−ゲスト組成物溶液を調製した後、溶媒を除去するか；または
    （ｆ） 液体中のシクロデキストリンと、化合物（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体の分散物を作製し、複合体の形成が完了するまで撹拌し；
    次いで、必要に応じて、例えばろ過によって目的のホスト−ゲスト組成物を単離すること
    を含む方法。
  18. ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体と、医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  19. ヒトまたは非ヒト哺乳動物における、糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防方法であって、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物である有効かつ非毒性量のホスト−ゲスト複合体を投与することを含む方法。
  20. 糖尿病、糖尿病に付随する状態またはその特定の合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体の使用。
  21. ホストがシクロデキストリンであり、ゲストが化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはそれらの混合物であるホスト−ゲスト複合体と、１つまたはそれ以上の医薬上活性な物質、または任意で医薬上許容される担体を組み合わせて含む医薬組成物。


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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513198A (ja) * 2010-12-30 2014-05-29 インディアン インスティテュート オブ テクノロジー マドラス 金量子クラスターおよび銀量子クラスター、ならびにこれらを調製および使用するための方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104055774A (zh) * 2013-03-22 2014-09-24 天津药物研究院 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物
RU2761429C2 (ru) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU733495B2 (en) * 1996-10-28 2001-05-17 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
EP1288303A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-05 Aventis Pharma S.A. Inducible expression systems employing PPAR transcriptional activators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513198A (ja) * 2010-12-30 2014-05-29 インディアン インスティテュート オブ テクノロジー マドラス 金量子クラスターおよび銀量子クラスター、ならびにこれらを調製および使用するための方法
US8999717B2 (en) 2010-12-30 2015-04-07 Indian Institute Of Technology Madras Gold and silver quantum clusters in molecular containers and methods for their preparation and use
US9494517B2 (en) 2010-12-30 2016-11-15 Indian Institute Of Technology Madras Gold and silver quantum clusters in molecular containers and methods for their preparation and use

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