CN1159314C - 作为抗糖尿病剂的新的噻唑烷二酮衍生物 - Google Patents

作为抗糖尿病剂的新的噻唑烷二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其可能的可药用盐和互变异构体。本发明还涉及其制备方法和其作为抗糖尿病剂和降血糖剂，单独或与其他抗糖尿病剂，如磺脲类或缩二胍类联合用药的用途，以及用于治疗与胰岛素抗性有关的并发症，如高血压、高尿酸血症或其他心血管、代谢和内分泌疾病，或其他与糖尿病有关的疾病的用途。

Description

作为抗糖尿病剂的新的噻唑烷二酮衍生物
发明领域
本发明涉及显示高的降血糖活性的新化合物，因此它们在治疗和/或预防糖尿病和/或其他糖尿病典型的改变或并发症，如高血糖症或高血脂症中有潜在的用途。
发明背景
糖尿病包括一组综合征，其主要典型特征是高血糖水平，或高血糖症。这引起一系列长期的血管型并发症，如肾病、视网膜病和神经病。
已区分两种糖尿病类型：一种称为I型糖尿病(IDDM)，是由胰岛素，即调节血糖的激素的分泌不足引起的；和II型糖尿病(NIDDM)，其主要特征是对胰岛素调节效应的抵抗。这后一种类型十分重要，甚至比第一种更重要。
当前用磺脲类和缩二胍类对II型糖尿病的治疗远非理想。磺脲类会引起低血糖，而缩二胍类会引起乳酸性酸中毒。
在过去几年，已描述过具有降血糖活性的噻唑烷二酮衍生物，并因此应用于糖尿病，主要是所谓“II型糖尿病”的治疗。这些化合物的通用结构是：
Figure C0081664100061
其中，R通常是一个芳族型或杂芳族型基团，并可与或不与一个氮原子型的杂原子连接。
B.Hulin等发表了一篇关于此主题的好的综述(当代药物设计(Current Pharmaceutical Design(1996)，2，85-102)。
作为此种结构的最初参考文献，可考虑T.Sohda等的文章(化学和药学通报(Chem.Pharm.Bull.，30(10)，3580-3600(1982))。在这篇论文中，作者描述了噻唑烷二酮结构的合成，具体地说，环格列酮(Ciglitazone)的合成，这是研究噻唑烷二酮作为降血糖剂的真正起点，也即众所周知的格列酮(glitazone)。
围绕这些格列酮结构做了一些修饰。
Figure C0081664100071
                        环格列酮
在环格列酮的亲脂性部分引入修饰，导致新化合物的合成，如Troglitazone(EP139421)、Rosiglitazone(EP306228)、Pioglitazone(EP193256)。
此外，已公开了醚官能团上的修饰(D.A.Clark等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，319-325；R.L.Dow等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，1538-1544；B.Hulin等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1992，35，1853-1864)，其中，该官能团嵌入与芳环稠合的环中，正如恩格列酮(Englitazone)(EP207605B)中的情形：
                  恩格列酮(Englitazone)
另一方面，由Cantello等公开的文献XP002901546涉及“{[ω-(杂环氨基)烷氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮作为有效的抗高血糖剂”，发表在医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，(3977-3985)。
更有效的抗高血糖的类似物是{[(杂环氨基)烷氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮系列。但是，具有更好生物活性的杂环类是那些拥有一个吡啶基团，在嘧啶基团之前在其2位与氨基烷氧基链连接的化合物。
另外，由Hulin等公开的文献XP002901547涉及“抗糖尿病剂的格列酮家族”，发表在最新药物设计(Current Pharmaceutical Design)，1996，2，85-102，其描述了取代的噻唑烷二酮衍生物，其中，杂环基团可以是吡啶基或嘧啶基团。但是，在所述文件中，采用吡啶基团才能达到更好的生物活性。所述文件并不教导使用吡啶基团在其4位与氨基烷氧基链连接，因为事实是所述改变使化合物的活性显著降低。
此外，由Hindley在专利US-A-5.002.953(1989年)中描述了取代的噻唑烷二酮衍生物，其中杂环基团可以是吡啶或2-嘧啶基团。
所述文件均未记载或提示嘧啶基团位置的改变会导致化合物生物活性的增加。
令人惊讶的是，本发明的作者发现了显示非常好的降血糖特性的新的噻唑烷二酮类。
本发明描述
本发明涉及通式(I)的化合物，及其可药用盐和互变异构形式：
其中，R1是：H或C1-C6烷基；
R2是：H、C1-C6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、OR5、SR5、NR5R6、NO2、或苯基；
R3是：H、C1-C6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、OR5、SR5、NR5R6、NO2、或苯基；
R4是：H、C1-C6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、OR5、NR5R6、苯基，
或R3和R4当结合在一起，是-CH＝CH-CH＝CH-
或
Figure C0081664100092
在嘧啶环上形成一个稠合环。
R5和R6是彼此独立的，它们可以是H或C1-C6烷基，
R7：H或NH2，
R8：H，C1-C6烷基， 或
Figure C0081664100094
本发明还涉及其制备方法和作为抗糖尿病剂和降血糖剂，单独或与其他抗糖尿病剂(如磺脲类或缩二胍类)联合用药，以及用于治疗与胰岛素抵抗有关的并发症(如高血压、高尿酸血症或其他心血管、代谢和内分泌疾病等)的用途。
本发明优选的化合物是那些其中：
R1：CH3；
R2：H、OR5、NR5R6；
R3：H、卤素(F、Cl、Br、I)、OR5；
R4：H
或R3和R4当结合在一起，是
Figure C0081664100101
或
Figure C0081664100102
其中R7和R8如前定义。
具体地说，本发明优选的化合物是：
5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[(6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[(2-氨基-6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[甲基-(7H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[甲基-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(4-{2-[(6-羟基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
可通过以下方法获得通式(I)的化合物：
方法A：
此方法在于将如Barrie C.C.Cantello等在医学化学杂志(J.Med.Chem.)，(1994)，37，3977-85中描述的方法获得的式(II)的化合物，与通式(III)的嘧啶反应，其中R1、R2、R3和R4的意义与在通式(I)的化合物中的意义相同。
                         方案I
其中，X是一个离去集团，如卤素，特别是Cl或Br。
该反应在惰性介质中，10至120℃的温度下进行。作为惰性介质，优选使用甲苯、DMF等。
方法B：
此方法在于遵循如下面方案(II)所述的方法：
其中嘧啶(III)在存在或不存在溶剂的情况下，10℃到120℃的温度下，与N-烷基氨基-乙醇(R1＝C1-C6烷基)或乙醇胺(R1＝H)反应，，产生式(IV)的化合物。
通式(IV)的化合物在惰性溶剂中，等量的氢硼化钠的存在下与对氟苯甲醛反应。该反应在0℃到120℃的温度下进行。这样就获得了通式(V)的化合物，将其与2，4-噻唑烷二酮在甲苯中反应，加热至回流，使用催化量的乙酸哌啶，同时用Dean-Stark装置除去反应过程中形成的水。这样就获得了通式(VI)的化合物。
将通式(VI)的化合物还原就获得了通式(I)的化合物。这一还原反应可与硼氢化钠，与金属在存在或不存在质子供体的情况下，通过酶促还原或催化氢化进行。
优选通过催化氢化的方式，或通过使用氢硼化钠溶于用氢氧化钠碱化的水中形成的溶液，在催化量的氯化钴和丁二酮肟的存在下，将此溶液加入通式(VI)的化合物于THE-DMF中的溶液来进行该还原反应。
方法C：
此方法在于将通式(I)的化合物反应，获得通式(Ia)的化合物，其中取代基R2、R3或R4之一与起始化合物中的不同。
Figure C0081664100141
方法A：
实施例1
5-(4-{2-[(6-氯-2，5-二苯基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基) -噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100142
将0.57g(1.89mmol)4，6-二氯-2，5-二苯基嘧啶和0.53g(1.89mmol)5-[4-(2-甲氨基-乙氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮的30ml DMF溶液在80℃加热1小时。
反应一旦完成，(CCF 90/10/1 CH2Cl2/EtOH/NH4OH)，将混合物倾入300ml水中，然后用3×300ml乙酸乙酯萃取。
干燥并浓缩有机相。残余物在硅胶上进行层析，用95/5CH2-Cl2/EtOH洗脱，得到0.4g白色固体(收率40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.36-8.32(m，2H)；7.60-7.30(m，8H)；7.12(d，2H)；6.82(d，2H)；4.82-4.76(m，1H)；4.17(t，2H)；3.83(t，2H)；3.24(dd，1H)；3.00(dd，1H)；2.74(s，3H，NCH3)
遵循同样的方法，得到下列化合物：
实施例2
5-(4-{2-[甲基-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)- 噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100151
始于1.15g(8.3mmol)4-氯-2-甲基-硫代嘧啶，获得1.56g固体(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.01(d，1H)；7.08(d，2H)；6.86(d，2H)；6.42(d，2H)；4.84(dd，1H)；4.18(t，2H)；3.84(br.s，2H)；3.36(dd，1H)；3.10(S，3H，SCH3)；3.04(dd，2H)；2.00-2.38(s，3H，NCH3)
实施例3
5-(4-{2-[(2-氨基-6-氯代嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基) -噻唑烷-2，4-二酮
始于1.18g(7.2mmol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶，获得1.8g固体(收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.19(d，2H)；6.86(d，2H)；6.48(s，2H，NH2)；6.00(s，1H)；4.82(dd，1H)；4.10(t，2H)；3.84(br.s，2H)；3.36(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.04(t，3H，NCH3).
实施例4
5-(4-{2-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基) -噻唑烷-2，4-二酮
始于0.94g(5.3mmol)6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶，获得0.84g固体(收率38％)。
H1-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.18(d，2H)；6.84(d，2H)；5.80(s，1H)；4.84(dd，1H)；4.16(t，2H)；3.90(t，2H)；3.78(s，3H，OCH3)；3.76(s，3H，OCH3)；3.36(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.04(s，3H，NCH3).
实施例5
5-(4-{2-[(5-氨基-6-氯代嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基) -噻唑烷-2，4-二酮
始于0.99g(5.3mmol)5-氨基-4-二氯嘧啶，获得1.1g黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.95(s，1H)；7.18(d，2H)；6.84(d，2H)；5.21(br.s，2H，NH2)；4.84(dd，1H)；4.11(t，2H)；3.64(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.03(dd，1H)；2.96(s，3H).
实施例6
5-(4-{2-[(6-氯-2-甲硫基-5-苯基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}- 苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100172
始于1.5g(5.3mmol)4，6-二氯-5-苯基-2-甲基硫代嘧啶，获得1.88g固体(收率69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.46-7.38(m，3H)；7.30-7.26(m，2H)；7.18(d，2H)；6.82(d，2H)；4.82(dd，1H)；4.03(t，2H)；3.71(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.02(dd，1H)；2.63(s，3H，NCH3)；2.42(s，3H，SCH3).
实施例7
5-(4-{2-[甲基-(7H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2， 4-二酮
Figure C0081664100181
始于0.83g(5.3mmol)6-氯代嘌呤，获得0.6g黄色固体(收率29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：13.04(br.s，1H，NH)；12.00(br.s，NH)；8.22(s，1H)；8.15(s，1H)；7.17(d，2H)；6.90(d，2H)；4.82(dd，1H)；4.40(br.s，2H)；4.14(br.s，2H)；3.44(br.s，3H)；3.30(dd，1H)；3.03(dd，1H).
实施例8
5-(4-{2-[(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)- 噻唑烷-2，4-二酮
始于1.04g(5.3mmol)4，6-二氯-5-硝基嘧啶，获得0.3g标题化合物(收率13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.54(S，1H)；7.18(d，2H)；6.83(d，2H)；4.79(dd，1H)；4.23(t，2H)；4.08(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.06(s，3H，NCH3)；3.04(dd，1H).
实施例9
5-(4-{2-[(8-氨基-7氢-嘌呤-6-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻 唑烷-2，4-二酮
始于1g(9mmol)2-氨基-6-氯代嘌呤，获得1.28g黄色固体(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.10(br.s，1H，NH)；7.71(s，1H)；7.17(d，2H)；6.81(d，2H)；5.74(br.s，2H，NH2)；4.81(dd，1H)；4.30(br.s，2H)；4.20(br.s，2H)；3.40(br.s，3H)；3.32(dd，1H)；3.05(dd，1H).
实施例10
5-[(4-{2-甲基-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-氨基}-乙氢 基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100201
始于1g(4.5mmol)6-氯-9-(四氢-2-吡喃)嘌呤，获得1.3g固体(收率65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.41(s，1H)；8.25(s，1H)；7.18(d，2H)，6.80(d，2H)；5.64(d，1H)；4.80dd)；4.60-4.20(br.s.2H)；4.24(br.s，2H)；4.04(d，1H)；3.80-3.60(m，1H)；3.60-3.40(br.s，3H，NCH3)；3.30(dd，1H)；3.03(dd，1H)；2.30-2.10(m，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.90-1.70(m，1H)；1.70-1.50(m，2H).
实施例11
5-[4-{2-[9-(3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基]-甲氨基}-乙氧基)-苄基-]-噻唑烷-2，4-二酮
始于1g(3.5mmol)6-氯代嘌呤-D-核苷，获得1.2g固体(收率65％)。
1CH-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.42(s，1H)；8.23(s，1H)；7.18(d，2H)；6.80(d，2H)；5.95(d，1H)；5.46(d，1H，OH)；5.37(t，1H，OH)；5.21(d，1H，OH)；4.86(dd，1H)；4.62(t，2H)；4.25(br.s，2H)；4.21-4.17(m，2H)；3.98-3.95(m，1H)；3.75-3.25(m，6H)；3.05(dd，1H).
实施例12
5-(4-{2-[甲基-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)- 噻唑烷-2，4-二酮
始于1g(6mmol)6-氯-9-甲基嘌呤，其通过在丙酮中，在碳酸钾的存在下，用甲基碘对6-氯嘌呤进行甲基化得到，获得1.02g黄色固体(收率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.24(S，1H)；8.17(s，1H)；7.16(d，2H)；6.84(d，2H)；4.82(dd，1H)；4.60-4.10(br.s，2H)；4.30-4.20(br.s，2H)；3.75(br.s，3H，NCH3)；3.60-3.20(br.s，3H，NCH3)；3.30(dd，1H)；3.03(dd，1H).
实施例13
5-(4-{2-[甲基-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)- 噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100222
始于0.5g(3mmol)6-氯-7-甲基-嘌呤，其来自于用甲基碘对6-氯嘌呤进行烷基化的副产物，获得0.38g橙色固体(收率31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.40(s，1H)；8.35(s，1H)；7.12(d，2H)；6.81(d，2H)；4.69(dd，1H)；4.25(t，2H)；3.97(s，3H，NCH3)；3.90(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.20(S，3H，NCH3)；2.95(dd，1H).
实施例14
5-(4-{2-[(6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2， 4-二酮
Figure C0081664100231
始于1.1g(7.4mmol)4，6-二氯嘧啶，获得2g白色固体(收率72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.19(s，1H)；7.18(d，2H)；6.85(s，1H)；6.83(d，2H)；4.82(dd，1H)；4.17(t，2H)；4.03-3.82(br.s，2H)；3.30(dd，1H)；3.14(s，3H，NCH3)；3.05(dd，1H).
实施例15
5-(4-{2-[(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)- 噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100241
始于0.8g(5.3mmol)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶，获得1.2g白色固体(收率58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.16(d，2H)；6.87(d，2H)；6.08(br.s，2H，NH2)；5.84(s，1H)；4.71(dd，1H)；4.10(t，2H)；3.85(t，2H)；3.31(dd，1H)；3.053H，NCH3)；2.98(dd，1H)；2.10(s，3H，CH3).
实施例16
5-(4-{2-[甲基-(2-苯基喹唑啉-4-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻 唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100242
始于1.3g(5.3mmol)4-氯-2-苯基喹唑啉，获得1.6g黄色固体(收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.50-8.42(m，2H)；8.24(d，1H)；7.84-7.76(m，2H)；7.52-7.42(m，4H)；7.16(d，2H)；6.84(d，2H)；4.84(dd，1H)；4.42(t，2H)；4.24(t，2H)；3.58(s，3H，NCH3)，3.30(dd，1H)；3.04(dd，1H).
实施例17
5-(4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑 烷-2，4-二酮
Figure C0081664100251
起始混合物包括溶于60ml DMF中的2.9g(0.02mol)4-氯甲氧基嘧啶和5.6g(0.02mol)5-[4-(2-甲氨基乙氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，在17g NaHCO3的存在下，100℃加热24小时。反应一旦完成，将混合物倾入600ml水中，并用4×200ml AcOEt萃取。
干燥并浓缩萃取液，残余物在硅胶上进行层析，用95/5CH2Cl2/EtOH洗脱，得到2.5g白色固体(收率32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.22(s，1H)；7.18(d，2H)；6.84(d，2H)；5.92(s，1H)；4.84(dd，1H)；4.10(t，2H)；3.90(t，2H)；3.82(s，OCH3)；3.32(dd，1H)；3.04(s，NCH3)；3.02(dd，1H).
实施例18
5-(4-{2-[(2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基) -噻唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100261
始于1.5g(0.01mol)2-氨基-4-氯甲氧基嘧啶，遵循前一实施例所述的步骤，获得1.1g标题化合物。
收率27％
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；7.18(d，2H)；6.84(d，2H)；6.04(s，2H，NH2)；5.21(s，1H)；4.84(dd，1H)；4.08(t，2H)；3.82(t，2H)；3.74(s，3H，OCH3)；3.32(dd，1H)；3.08(dd，1H)；3.00(s，3H，NCH3).
实施例19
5-(4-{2-[(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-氨基]-乙氢基}-苄基)-噻 唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100262
起始混合物包括1.8g(0.01mol)2-甲氧基-4，6-二氯嘧啶、2.7g(0.01mol)5-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐和1.68g(0.02mol)碳酸氢钠，在50ml二甲基甲酰胺中120℃加热2小时。反应一旦完成，将混合物冷却，然后倾入500ml水中，有固体沉淀出，然后过滤。
滤液用3×100ml AcOEt萃取。萃取液用硫酸钠干燥，经过滤并浓缩。残余物与先前滤出的固体混合在一起，在50ml甲醇中搅拌。然后滤出未溶解的固体，便得到3.4g(收率84％)完全纯的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.05(br.s，1H，NH)；7.21(d，2H)；6.90(d，2H)；6.24(s，1H)；4.86(dd，1H)；4.12(t，2H)；3.84(s，3H)；3.68(br.s，2H)；3.38(dd，1H)；3.05(dd，1H).
方法B：
实施例20
5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮
20.1--2-[(6-氯代嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇的合成
Figure C0081664100271
向冷却至0℃的14.8g(0.1mol)2，4-二氯嘧啶溶于120ml乙醇和20ml水的溶液中，加入11.3g(0.15mol)2-(N-甲氨基)乙醇。所得混合物在室温下搅拌1/2小时，然后浓缩至干，最后在CH2Cl2和饱和NaHCO3溶液之间分配。
将有机相干燥并浓缩。将残余物在20ml CH2Cl2中搅拌，然后过滤沉淀出的白色固体，获得7.7g固体。采用硅胶柱，用1/1庚烷/AcOEt洗脱，还能从滤液中进一步回收5.8g纯产物。
收率72％
1H-NMR(CDCl3)：8.30(s，1H)；6.45(1，1H)；3.89(t，2H)；3.78(t，2H)；3.10(s，3H，NCH3).
20.2--2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙醇的合成
Figure C0081664100281
向9.4g(50mmol)2-[(6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]乙醇溶于50ml乙醇和10ml水的溶液中，加入1g 10％的Pd/C糊。将所得混合物在60个大气压的压力和室温下，进行8小时氢化。
将所得溶液在decalite上过滤。将滤液浓缩至干，然后在饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和100ml CH2Cl2之间分配。水相用另外2×100mlCH2Cl2萃取，萃取液与先前所得混合在一起。
将萃取液干燥然后浓缩，残余物采用柱色谱法纯化，用硅胶作为支持物，用9/1 CH2Cl2/EtOH洗脱。
得到4.1g无色油(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.48(s，1H)；8.09(d，1H)；6.43(d，1H)；4.90-4.80(br.s，1H，OH)；3.83(t，2H)；3.74(t，2H)；3.10(s，3H，NCH3).
20.3--4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯甲醛的合成
向30ml DMF中加入0.88g(22 mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)和2.9g(19mmol)2-[6-氯代嘧啶-4-基]-甲氨基]-乙醇。所得混合物在室温下搅拌1/2小时。然后向其中加入2.6g(21mmol)的对氟苯甲醛。将所得混合物在50℃加热15分钟。
将反应混合物倾入300ml水中，然后用3×100ml AcOEt萃取。将有机相干燥、过滤并浓缩，残余物在硅胶上进行层析。用1/1庚烷/AcOEt洗脱，得到2.5g标题化合物(收率51％)。
1-NMR(CDCl3)：9.90(s，1H，CHO)；8.62(s，1H)； 8，28-8，18(br.s，1H)7.83(d，2H)；7.00(d，2H)；6.51(d，1H)；4.30(t，2H)；4.08(t，2H)；3.21(s，3H，NCH3).
20.4--5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-亚苄基}-噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure C0081664100292
向2.3g(8mmol)4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯甲醛的40ml甲苯溶液中，加入1.06g(8.9mmol)90％2，4-噻唑烷二酮。然后，再向其中加入0.06ml(0.78mmol)哌啶和0.044ml(0.78mmol)乙酸。将所得混合物加热至回流，持续5小时，同时用Dean-Stark装置除去反应过程中形成的水。
待反应混合物冷却后，滤出固体沉淀物，获得2.5g产物(收率88％)。
1H-RMN(DMSO-d6)：8.50(s，1H)；8.15(d，1H)；7.70(s，1H)；7.51(d，2H)；7.07(d，2H)；6.70(d，1H)；4.25(t，2H)；3.96(t，2H)；3.10(s，3H，NCH3).
20.5--5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮的合成
向搅拌着的7.5mg(0.025mmol)氯化钴六水合物和116mg(1mmol)丁二酮肟的40ml水溶液中，加入4滴1N NaOH，随后再加入0.57g(15mmol)硼氢化钠。
向冷却至0℃的该溶液中，加入溶于30ml DMF中的1.8g(5mmol)5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-亚苄基}-噻唑烷-2，4-二酮。
将反应混合物置于室温下24小时，然后倾入300ml水中，用乙酸调节pH至6-7。滤出沉淀出的白色固体，用100ml MeOH处理，加热至回流。将MeOH溶液热过滤，以除去任何残余的起始化合物。
从滤液中通过结晶获得1.5g终产物(收率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H，NH)；8.48(s，1H)；8.17(d，1H)；7.14(d，2H)；6.84(d，2H)；6.70(d，1H)；4.82(dd，1H)；4.12(t，2H)；3.90(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.10(s，3H，NCH3)；3.03(dd，1H).
方法C：
实施例21
5-(4-{2-[(6-二甲氨基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻 唑烷-2，4-二酮
Figure C0081664100311
向1g(2.5mmol)在实施例14中获得的化合物的30ml DMF溶液中，加入0.21g(2.5mmol)NaHCO3和1.8ml(25mmol)60％二甲胺水溶液。
将所得混合物在80℃加热24小时，然后浓缩至干，残余物在100ml水和100ml CH2Cl2之间分配。将有机相干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行层析。
用96/4 CH2Cl2/EtOH洗脱，获得0.5g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H)；8.06(s，1H)；7.18(d，2H)；6.86(d，2H)；5.50(s，1H)；4.84(dd，1H)；4.10(t，2H)；3.56(t，2H)；3.30(dd，1H)；3.04(s，3H，NCH3)；3.02(dd，1H)2.98(s，6H).
实施例22
5-(4-{2-[(6-羟基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2， 4-二酮
向1.9g(5mmol)在实施例17中获得的化合物的40ml乙酸溶液中，加入3.5ml(20mmol)在33％乙酸中的氢溴酸溶液。
将该反应物在80℃加热4小时。反应一旦完成，将所得混合物倾入水中，滤出沉淀出的白色固体，然后将该固体在50ml EtOH中搅拌30分钟。所得悬浮液再次过滤，便获得1.2g完全纯的白色固体。
收率64％。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(br.s，1H)；11.62(br.s，1H)；7.90(s，1H)；7.18(d，2H)；6.84(d，2H)；5.10(s，1H)；4.82(dd，1H)；4.10(t，2H)；3.86-3.80(br.s，2H)；3.32(dd，1H)；3.04(dd，1H)； 2.97(s，3H，NCH3).
药理学方法
在患遗传性糖尿病的C57 BL雄性db/db 9-11周龄的小鼠，以及同一品系同样年龄的对照C57 BL db/+动物中评价该化合物的药理学效应。db/db小鼠显示了大部分在2型糖尿病中出现的代谢改变，而对照动物不发病。在每一个实验组中，使用8-10只动物，用不同剂量的化合物处理：连续5天口服1mg/kg，5mg/kg，10mg/kg或25mg/kg。
在实验的第0天，通过穿刺眶后静脉取血样在肝素化试管中，分离血浆，测量基础血糖和胰岛素水平。
治疗结束后，再次收集每只动物的血样，测量治疗后的血浆中葡萄糖和胰岛素的水平。
血糖的测定采用酶促方法进行，该方法将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，该反应与通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的作用将烟酰胺-二核苷酸磷酸(NADP)还原为NADPH的反应偶联。NADPH还原碘硝基四唑鎓，其量用分光光度法测定。在520nm处的吸收与葡萄糖的浓度成比例，参考文献：Randox GI，2623(Bergmeyer H.U.，Bernt E.，Schmidt F.H.，Stork H.在“酶分析方法”(Methods of Enzymatic Analysis)，Academic Press：London and New York 1974，p.1196)。
结果表达为相对治疗开始之前测定的基础水平的降低百分数。
所得结果如表1所示。由表可见，本发明的化合物对血糖水平的降低超过标准(曲格列酮)所达到的，即使当其剂量低至标准的1/100时效果仍然很好。
                      表1
    化合物     剂量(mg/kg，p.o.)     血糖降低％
    曲格列酮     100     38
    实施例3     1     47
    实施例4     1     53
    实施例7     10     47
    实施例11     10     30
    实施例12     10     25
    实施例14     1     51
    实施例17     1     48
    实施例20     5     21
    实施例21     25     36
    实施例22     5     22

Claims (9)

1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其特征在于：
R1是：H或C1-C6烷基；
R2：H、C1-C6烷基、卤素、OR5、SR5、NR5R6、NO2、或苯基；
R3：H、C1-C6烷基、卤素、OR5、SR5、NR5R6、NO2、或苯基；
R4：H、C1-C6烷基、卤素、OR5、NR5R6、苯基，
或R3和R4当结合在一起，是-CH＝CH-CH＝CH-
或
在嘧啶环上形成一个稠合环，
R5、R6：彼此独立地可以是H或C1-C6烷基，
R7：H或NH2，
R8：H，C1-C6烷基，
Figure C0081664100024
或
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中
R1：CH3；
R2：H、OR5、NR5R6；
R3：H、卤素、OR5；
R4：H
或R3、R4当结合在一起，是
Figure C0081664100031
或
Figure C0081664100032
其中R5和R6以及R7和R8如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于它选自下列化合物之一：
5-{4-[2-(甲基嘧啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[(6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[(2-氨基-6-氯代嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[甲基-(7H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[甲基-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
5-(4-{2-[(6-羟基嘧啶-4-基)-甲氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮。
4.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于通式(III)的化合物与通式(II)的化合物反应：
Figure C0081664100041
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，X是一个离去基团，
该反应在惰性介质中，10至120℃的温度下进行。
5.权利要求4的方法，其中X是Cl或Br。
6.制备根据权利要求1的化合物的方法，其包含式(VI)的化合物的还原：
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于所述还原反应是与硼氢化钠，与金属在存在或不存在质子供体的情况下，通过酶促还原或催化氢化进行的。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任何一项的通式(I)的化合物，和可药用载体。
9.根据权利要求1至3中任何一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防高血糖症和/或高血脂症，和/或治疗与胰岛素抗性有关的并发症，包括高血压、高尿酸血症或其他心血管、代谢和内分泌疾病。
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