KR20020079737A - 항당뇨성 제제로서의 신규한 티아졸리딘디온 유도체 - Google Patents

항당뇨성 제제로서의 신규한 티아졸리딘디온 유도체 Download PDF

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KR20020079737A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적 허용되는 염 및 토우토머형에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 항당뇨성 및 저혈당성 제제로서 이들 단독 또는 설포닐우레아 또는 비구아니드와 같은 다른 항당뇨성 제제와 배합한 이들의 용도 뿐만 아니라, 고혈압, 고뇨산혈증 또는 기타 심혈관, 대사적 및 내분비 질환과 같은 인슐린 내성과 관련된 합병증 또는 당뇨병과 관련된 기타 질환의 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

항당뇨성 제제로서의 신규한 티아졸리딘디온 유도체{Novel thiazolidinedione derivatives as antidiabetic agents}
진성 당뇨병은 주요한 특징적인 양상으로 고혈당 수준 또는 고혈당증의 몇가지 증후군을 포함한다. 이는 신병증, 망막병증 및 신경병증과 같은 장기간의 일련의 혈관형 합병증을 야기한다.
당뇨병은 두가지 유형으로 특징지워진다. I형 당뇨병(IDDM)으로서 공지된 하나는 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린의 분비 결핍으로 야기되고, Ⅱ형 당뇨병(NIDDM)은 주로 인슐린의 조절 작용에 대한 내성으로 특징지워지고, 이 후자의 유형이 전자보다 훨씬 중요하다.
설포닐우레아 및 비구아니드를 사용한 Ⅱ형 당뇨병에 대한 현행 치료법은 이상적이지 않다. 설포닐우레아는 저혈당증을 유발할 수 있고, 비구아니드는 락트산증을 야기할 수 있다.
최근, 혈당저하 활성을 갖는 티아졸리딘디온 유도체가 발견되어, 주로 소위 "Ⅱ형 당뇨병"인 당뇨병 치료에서의 이의 적용에 대해서 기재되었다. 이 화합물의 구조식은 다음과 같다:
상기식에서, R은 일반적으로 방향족 또는 헤테로방향족 유형의 라디칼이고, 이는 N형 헤테로원자와 결합되거나 결합되지 않을 수 있다.
이 주제에 관한 우수한 개관은 문헌[참고문헌: B. Hulin et al., Current Pharmaceutical Design(1996), 2, 85-102]에 공개되었다.
이런 종류의 구조식의 첫번째 참조로서 소다등의 논문[참고문헌: T. Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., 30 (10), 3580-3600 (1982)]을 고려할 수 있다. 이 논문에서, 저자는 티아졸리딘디온 구조의 합성 및 구체적으로 저혈당성 제제로서의 티아졸리딘디온의 연구에서 진정한 출발점으로서, 또한 글리타존으로서 공지된 시글리타존의 합성을 기재한다.
이들 글리타존 구조에 관한 몇가지 변형이 이루어졌다.
시글리타존
시글리타존 구조의 친유성 잔기 내로 변형을 도입했고, 이는 트로글리타존(제EP139421호), 로시글리타존(제EP306228호), 피오글리타존(제EP193256호)와 같은 신규한 화합물의 합성을 가져왔다.
추가로, 에테르 작용기상의 변형은 문헌[참고문헌: D. A. Clark et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 319-325; R. L. Dow et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544; B. Hulin et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1853-1864]에 공개되었고, 여기서 이 작용기는 엔글리타존(제EP207605B호)에서 나타나는 바와 같이, 방향족 환과 융합된 환 내에 존재한다.
엔글리타존
놀랍게도, 본 발명의 저자는 굉장히 우수한 혈당저하 특성을 나타내는 신규한 티아졸리딘디온을 발견했다.
본 발명은 강력한 혈당저하 활성을 나타내어, 당뇨병 및/또는, 고혈당증 또는 고지혈증과 같은 당뇨병의 다른 변화 또는 합병증 특성을 갖는 질환의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 토우토머형에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2은 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR5R6, NO2또는 페닐이며,
R3는 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR5R6, NO2또는 페닐이고,
R4는 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, NR5R6또는 페닐이거나,
R3및 R4가 함께 결합하는 경우 피리미딘 환상에 융합환을 형성하는 -CH=CH-CH=CH-,또는[여기서, R7은 H 또는 NH2이고,
R8은 H, C1-C6알킬,또는이다]이며,
R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬일 수 있다.
또한 본 발명은 이의 제조 방법 및 단독 또는 설포닐우레아 또는 비구아니드와 같은 다른 항당뇨성 제제와 배합된 항당뇨성 및 저혈당성 제제로서의 이의 용도 및 고혈압, 고뇨산혈증 또는 기타 심혈관, 대사적 및 내분비 상태등과 같은 인슐린 내성과 관련된 합병증 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1이 CH3이고,
R2가 H, OR5또는 NR5R6이며,
R3가 H, 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 OR5이고,
R4가 H이거나,
R3및 R4가 함께 결합하는 경우또는[이때, R7및 R8은 앞서 정의한 바와 같다]인 화합물이다.
특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
5-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[메틸-(7H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[메틸-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-{2-[(6-메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온, 및
5-(4-{2-[(6-하이드록시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 의해서 수득될 수 있다.
방법 A.
이 방법은 문헌[참고문헌: Barrie C.C. Cantello et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-85]에 기재된 바와같이 수득된 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 피리미딘의 반응으로 이루어진다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 그룹, 특히 Cl 또는 Br과 같은 이탈 그룹이다.
반응은 10 내지 120℃의 온도 범위에서 불활성 매질내에서 수행된다. 불활성 매질로서, 톨루엔, DMF등의 사용이 바람직하다.
방법 B.
이 방법은 하기의 반응식 Ⅱ에서 기재된 방법을 따라 이루어진다.
여기서, 피리미딘 Ⅲ은 10℃ 내지 120℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재하에 N-알킬아미노-에탄올(R1= C1-C6알킬) 또는 에탄올아민(R1= H)과 반응하여, 화학식 Ⅳ의 화합물을 생성한다.
화학식 Ⅳ의 화합물을 불활성 용매 중에서 등량의 수소화붕소나트륨 존재하에, p-플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨다. 반응은 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 이런 방법으로, 화학식 Ⅴ의 화합물이 수득되고, 이를 가열하면서 환류시키고, 촉매량의 피페리딘 아세테이트를 사용하면서 톨루엔 내의 2,4-티아졸리딘디온과 반응시키고, 반응에서 생성된 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 분리한다. 이런 방법으로, 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 화학식 I의 화학물을 수득하기 위한 환원 공정에 적용한다. 이 환원 반응은 수소화붕소나트륨, 양성자 공여체의 존재 또는 부재하의 금속으로 수행되거나, 효소적 환원 또는 촉매적 수소화에 의해 수행된다.
바람직하게는, 환원은 촉매적 수소화의 방법 또는 수산화나트륨으로 알칼리화된 물에서 수소화붕소나트륨 용액을 사용하고, 이 용액을 촉매량의 염화코발트 및 디메틸글리옥심의 존재하에 THF-DMF 중의 화학식 Ⅵ의 화합물의 용액 내로 첨가하는 것에 의해서 수행된다.
방법 C.
이 방법은 화학식 I의 화합물을 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물(여기서, 치환체 R2, R3또는 R4중 하나는 출발 화합물의 치환체와 상이하다)을 수득하는 것으로 이루어진다.
방법 A.
실시예 1
5-(4-{2-[(6-클로로-2,5-디페닐피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-티아졸리딘-2,4-디온
30ml의 DMF 중의 4,6-디클로로-2,5-디페닐피리미딘 0.57g(1.89mmol)과 5-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 0.53g(1.89mmol)을 80℃에서 1시간 동안 가열한다.
일단 반응이 완료되면, (CCF 90/10/1 CH2Cl2/EtOH/NH4OH)의 혼합물을 300ml의 물에 붓고, 이후 3 × 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기상을 건조, 농축시킨다. 잔사는 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 95/5 CH2-Cl2/EtOH으로 용출하여, 0.4g의 백색 고체를 수득한다(수율 40%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.36-8.32 (m, 2H); 7.60-7.30 (m, 8H); 7.12 (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.82-4.76 (m, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.83 (t, 2H); 3.24 (dd, 1H); 3.00 (dd, 1H); 2.74 (s, 3H, NCH3)
동일한 공정을 수행하여, 하기 화합물을 수득했다:
실시예 2
5-(4-{2-[메틸-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
4-클로로-2-메틸-티오피리미딘 1.15g(8.3mmol)으로부터 출발하여, 1.56g의 고체를 수득한다(수율 54%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.01 (d, 1H); 7.08 (d, 2H); 6.86(d, 2H); 6.42 (d, 2H); 4.84 (dd, 1H);4.18 (t, 2H); 3.84 (br. s, 2H); 3.36 (dd, 1H); 3.10(S,3H, SCH3); 3.04 (dd, 2H); 2.00-2.38 (s, 3H, NCH3)
실시예 3
5-(4-{2-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 1.18g(7.2mmol)으로부터 출발하여, 1.8g의고체를 수득한다(수율 62%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.19 (d, 2H); 6.86 (d, 2H); 6.48 (s, 2H, NH2); 6.00 (s, 1H); 4.82 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.84 (br. s, 2H); 3.36 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.04 (t, 3H, NCH3).
실시예 4
5-(4-{2-[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
6-클로로-2,4-디메톡시피리미딘 0.94g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 0.84g의 고체를 수득한다(수율 38%).
H1-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.18 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 5.80 (s, 1H); 4.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.78 (s, 3H, OCH3); 3.76 (s, 3H, OCH3); 3.36 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H); 3.04 (s, 3H, NCH3).
실시예 5
5-(4-{2-[(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
5-아미노-4-디클로로피리미딘 0.99g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 1.1g의 황색 고체를 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.95 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 5.21 (br. s, 2H, NH2); 4.84 (dd, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd, 1H); 2.96 (s, 3H).
실시예 6
5-(4-{2-[(6-클로로-2-메틸설파닐-5-페닐피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
4,6-디클로로-5-페닐-2-메틸티오피리딘 1.5g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 1.88g의 고체를 수득한다(수율 69%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.46-7.38 (m, 3H); 7.30-7.26 (m, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.03 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.02 (dd, 1H); 2.63(s,3H, NCH3); 2.42 (s, 3H, SCH3).
실시예 7
5-(4-{2-[메틸-(7H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
6-클로로푸린 0.83g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 0.6g의 황색 고체를 수득한다(수율 29%).
1H-NMR (DMSO-d6): 13.04 (br. s, 1H, NH); 12.00 (br. s, NH); 8.22 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.40 (br. s, 2H); 4.14 (br. s, 2H); 3.44 (br. s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd, 1H).
실시예 8
5-(4-{2-[(6-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 1.04g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 0.3g의 표제 화합물을 수득한다(수율 13%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.54 (S, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.83 (d, 2H); 4.79 (dd, 1H); 4.23 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.06 (s, 3H, NCH3); 3.04 (dd, 1H).
실시예 9
5-(4-{2-[(8-아미노-7H-푸린-6-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
2-아미노-6-클로로푸린 1g(9mmol)으로부터 출발하여, 1.28g의 황색 고체를 수득한다(수율 54%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.10 (br. s, 1H, NH); 7.71 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 5.74 (br. s, 2H, NH2); 4.81 (dd, 1H); 4.30 (br. s, 2H); 4.20 (br. s, 2H); 3.40 (br. s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H).
실시예 10
5-[4-(2-메틸-[9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-푸린-6-일]-아미노}-에톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온
6-클로로-9-(테트라하이드로-2-피라닐)푸린 1g(4.5mmol)으로부터 출발하여, 1.3g의 고체를 수득한다(수율 65%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.41 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.18 (d, 2H), 6.80 (d, 2H); 5.64 (d, 1H); 4.80 dd); 4.60-4.20 (br. s, 2H); 4.24 (br. s, 2H); 4.04 (d, 1H); 3.80-3.60 (m, 1H); 3.60-3.40 (br. s, 3H, NCH3); 3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd, 1H); 2.30-2.10 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 2H); 1.90-1.70 (m, 1H); 1.70-1.50 (m, 2H).
실시예 11
5-[4-{2-[9-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일]-메틸아미노}-에톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온
6-클로로푸린-D-리보사이드 1g(3.5mmol)으로부터 출발하여, 1.2g의 고체를 수득한다(수율 65%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.42 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 5.95 (d, 1H); 5.46 (d, 1H, OH); 5.37 (t, 1H, OH); 5.21 (d, 1H, OH); 4.86 (dd, 1H); 4.62 (t, 2H); 4.25 (br. s, 2H); 4.21-4.17 (m, 2H); 3.98-3.95 (m, 1H); 3.75-3.25 (m, 6H); 3.05 (dd, 1H).
실시예 12
5-(4-{2-[메틸-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
아세톤 중에서 탄산칼륨의 존재하에 메틸 요오다이드로 6-클로로푸린을 메틸화하여 수득된 6-클로로-9-메틸푸린 1g(6mmol)으로부터 출발하여, 1.02g의 황색 고체를 수득한다(수율 41%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.24 (S, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.16 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.60-4.10 (br. s, 2H); 4.30-4.20 (br. s, 2H); 3.75 (br. s, 3H, NCH3); 3.60-3.20 (br. s, 3H, NCH3); 3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd, 1H).
실시예 13
5-(4-{2-[메틸-(7-메틸-7H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
메틸 요오다이드에 의한 6-클로로푸린의 알킬화에서 부산물로서 수득되는 6-클로로-7-메틸-푸린 0.5g(3mmol)으로부터 출발하여, 0.38g의 오렌지색 고체를 수득한다(수율 31%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.40 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 4.69 (dd, 1H); 4.25 (t, 2H); 3.97 (s, 3H, NCH3); 3.90 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.20 (S, 3H, NCH3); 2.95 (dd, 1H).
실시예 14
5-(4-{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
4,6-디클로로피리미딘 1.1g(7.4mmol)으로부터 출발하여, 2g의 백색 고체를수득한다(수율 72%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.19(s,1H); 7.18 (d, 2H); 6.85 (s, 1H); 6.83 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 2H); 4.03 - 3.82 (br. s, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.14 (s, 3H, NCH3); 3.05 (dd, 1H).
실시예 15
5-(4-{2-[(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘 0.8g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 1.2g의 백색 고체를 수득한다(수율 58%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.16 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 6.08 (br. s, 2H, NH2); 5.84 (s, 1H); 4.71 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.85 (t, 2H); 3.31 (dd, 1H); 3.05 3H, NCH3); 2.98 (dd, 1H); 2.10 (s, 3H, CH3).
실시예 16
5-(4-{2-[메틸-(2-페닐퀴나졸린-4-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
4-클로로-2-페닐퀴나졸린 1.3g(5.3mmol)으로부터 출발하여, 1.6g의 황색 고체를 수득한다(수율 62%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.50-8.42 (m, 2H); 8.24 (d, 1H); 7.84-7.76 (m, 2H); 7.52-7.42 (m, 4H); 7.16 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 4.84 (dd, 1H); 4.42 (t, 2H); 4.24 (t, 2H); 3.58 (s, 3H, NCH3), 3.30 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H).
실시예 17
5-(4-{2-[(6-메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
60ml의 DMF 중에서 17g의 NaHCO3의 존재하에 4-클로로메톡시피리미딘 2.9g(0.02mol)과 5-[4-(2-메틸아미노에톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 5.6g(0.02mol)으로 이루어진 출발 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 600ml의 물에 붓고, 4 × 200ml AcOEt로 추출한다.
추출물을 건조, 농축시키고, 잔사는 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 95/5 CH2Cl2/EtOH로 용출하여, 2.5g의 백색 고체를 수득한다. 수율 32%
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.22 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 5.92 (s, 1H); 4.84 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.82 (s, OCH3); 3.32 (dd, 1H); 3.04 (s, NCH3); 3.02 (dd, 1H).
실시예 18
5-(4-{2-[(2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
2-아미노-4-클로로메톡시피리미딘 1.5g(0.01mol)으로부터 출발하고, 앞선 실시예에서 기재된 방법을 따라, 1.1g의 표제 화합물을 수득한다. 수율 27%
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 7.18 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 6.04 (s, 2H, NH2); 5.21 (s, 1H); 4.84 (dd, 1H); 4.08 (t, 2H); 3.82 (t, 2H); 3.74 (s, 3H, OCH3); 3.32 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H, NCH3).
실시예 19
5-{4-[2-(6-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
2-메톡시-4,6-디클로로피리미딘 1.8g(0.01mmol), 5-[4-(2-아미노에톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 2.7g(0.01mol) 및 중탄산나트륨 1.68g(0.02mol)으로 이루어진 출발 혼합물을 50ml의 디메틸포름아미드 중에서 2시간 동안 120℃로 가열한다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 냉각시킨 후, 500ml의 물에 부우면, 고체가 침전되고, 이후 이를 여과한다.
여과액을 3 × 100ml AcOEt로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사는 앞서 여과된 고체와 함께 모아서, 50ml의 메탄올 중에서 교반한다. 그다음 용해되지 않은 고체를 여과하여, 3.4g(수율: 84%)의 전적으로 순수한 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.05 (br. s, 1H, NH); 7.21 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.24 (s, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.68 (br. s, 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.05 (dd, 1H).
방법 B.
실시예 20
5-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
20.12-[(6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에탄올의 합성
에탄올 120ml 및 물 20ml 중의 2,4-디클로로피리미딘 14.8g(0.1mmol)의 0℃로 냉각된 용액으로, 2-(N-메틸아미노)에탄올 11.3g(0.15mol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1/2시간동안 교반한 후, 농축 건조시키고, 최종적으로 CH2Cl2와 NaHCO3포화 용액 사이에서 분리시킨다.
유기상을 건조, 농축시킨다. 잔사를 20ml CH2Cl2중에서 교반한 후, 침전된 백색 고체를 여과한다. 7.7g이 수득된다. 여과액으로부터, 추가로 순수 생성물 5.8g을 실리카겔 칼럼을 통해 수거하고, 1/1 헵탄/AcOEt로 용출한다. 수율 72%
1H-NMR (CDCl3):8.30 (s, 1H); 6.45 (1, 1H); 3.89 (t, 2H); 3.78 (t, 2H); 3.10 (s, 3H, NCH3).
20.22-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에탄올의 합성
에탄올 50ml 및 물 10ml 중의 2-[(6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노)에탄올 9.4g(50mmol)에, 10% Pd/C 페이스트 1g을 첨가하고, 수득된 혼합물을 60 대기압과 실온에서 8시간 동안 수소화한다.
용액을 데카라이트로 여과한다. 여과물을 농축 건조시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액(100ml) 및 CH2Cl2100ml 사이에서 분리시킨다. 액상을 추가의 2 × 100ml CH2Cl2로 추출하고, 그 추출물을 앞선 추출물과 함께 모은다.
추출물을 건조 후 농축시키고, 잔사를 지지체로서 실리카겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 9/1 CH2Cl2/EtOH로 용출한다.
4.1g의 무색의 오일이 수득된다(수율 54%).
1H-NMR (CDCl3): 8.48 (s, 1H); 8.09 (d, 1H); 6.43 (d, 1H); 4.90-4.80 (br. s, 1H, OH); 3.83 (t, 2H); 3.74(t, 2H); 3.10 (s, 3H, NCH3).
20.34-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤즈알데하이드의 합성
30ml DMF로, 수소화나트륨(광유중 60%) 0.88g(22mmol) 및 2-[6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에탄올 2.9g(19mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1/2시간동안 교반한다. 이후 p-플루오로벤즈알데하이드의 2.6g 분취량(21mmol)을 여기에 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열한다.
반응 혼합물을 300ml 물에 붓고, 그다음 3 × 100ml의 AcOEt로 추출한다. 유기상을 건조, 여과 및 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 1/1 헵탄/AcOEt로 용출하여, 2.5g의 표제 화합물을 수득한다(수율 51%).
1H-NMR (CDCl3): 9.90 (s, 1H, CHO); 8.62 (s, 1H); 8,28-8,18 (br. s, 1H) 7.83 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.51 (d, 1H); 4.30 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.21 (s, 3H, NCH3).
20.45-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온
40ml 톨루엔 중의 4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤즈알데하이드 2.3g(8mmol)에 90%의 2,4-티아졸리딘디온 1.06g(8.9mmol)을 첨가한다. 그다음, 피페리딘 0.06ml(0.78mmol)와 아세트산 0.044ml(0.78mmol)를 여기에 추가로 첨가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류시까지 가열시키고, 생성된 물을 딘-스타크 장치로 분리시킨다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, 고체 침전물을 여과한다. 2.5g의 생성물이 수득된다(수율 88%).
1H-RMN (DMSO-d6): 8.50 (s, 1H); 8.15 (d, 1 H); 7.70 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 6.70 (d, 1H); 4.25 (t, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.10 (s, 3H, NCH3).
20.55-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
40ml의 물 중에서 염화코발트 6수화물 7.5mg(0.025mmol)과 디메틸글리옥심 116mg(1mmol)의 교반된 용액에, 1N NaOH 4방울을 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨 0.57g(15mmol)을 첨가한다.
0℃로 냉각된 이 용액에, 30ml의 DMF 중에 용해되어 있는 5-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노)-에톡시]-벤질리덴}-티아졸리딘-2,4-디온 1.8g(5mmol)을 첨가한다.
반응 혼합물을 24시간 동안 실온으로 유지한 후, 300ml의 물에 붓고, 아세트산으로 pH 6-7로 조절한다. 침전된 백색 고체를 여과하고, MeOH 100ml로 처리하고, 환류시까지 가열한다. MeOH 용액을 임의의 잔여 출발 화합물을 제거하기 위해서, 고온 여과한다.
여과액으로부터, 1.5g의 최종 생성물을 결정화로 수득한다(수율 84%).
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H, NH); 8.48 (s, 1H); 8.17 (d, 1H); 7.14 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 6.70 (d, 1H); 4.82 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.10 (s, 3H, NCH3); 3.03 (dd, 1H).
방법 C.
실시예 21
5-(4-{2-[(6-디메틸아미노피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
30ml의 DMF 중에서 실시예 14에서 수득된 화합물 1g(2.5mmol)에, 물 중 NaHCO30.21g(2.5mmol)와 60%의 디메틸아민 1.8ml(25mmol)을 첨가한다.
혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후, 농축 건조시키고, 잔사를 100ml 물과 100ml CH2Cl2사이에 분리시킨다. 유기상을 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.
96/4 CH2Cl2/EtOH로 용출하여, 0.5g의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.86 (d, 2H); 5.50 (s, 1H); 4.84 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.04 (s, 3H, NCH3); 3.02 (dd, 1H) 2.98 (s, 6H).
실시예 22
5-(4-{2-[(6-하이드록시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
40ml 아세트산 중의 실시예 17에서 수득된 화합물 1.9 (5mmol)에, 33% 아세트산 중의 브롬화수소산 용액 3.5ml(20mmol)를 첨가한다.
반응을 4시간 동안 80℃에서 가열한다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 물에 붓고, 침전된 백색 고체를 여과시킨 후, 50ml EtOH에서 30분 동안 교반한다. 수득된 현탁액를 다시 여과하고, 1.2g의 완전히 순수한 백색 고체를 수득한다. 수율 64%
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (br. s, 1H); 11.62 (br. s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 5.10 (s, 1H); 4.82 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.86-3.80 (br. s, 2H); 3.32 (dd, 1 H); 3.04 (dd, 1H); 2.97 (s, 3H, NCH3).
약리학적 방법
화합물의 약리학적 효과는 유전적으로 당뇨병인 9-11주의 C57 BL db/db 수컷 마우스 및 이와 같은 계통 및 연령의 C57 BL db/+ 동물을 대조군으로 하여 평가한다. db/db 마우스는 2형 당뇨병에서 나타나는 대부분의 대사 변형을 보이는 반면, 대조군 동물은 질병으로 발전하지 않는다. 각각의 실험군에서, 8-10 마리의 동물이 사용되었고, 이들은 다른 투여량의 화합물로 처리한다: 연속 5일 동안 경구로, 1mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg 또는 25mg/kg,
실험 0일째, 혈액 샘플을 안와후정맥을 구멍 뚫어 헤파린화된 튜브에 수거한다. 혈장을 분리하고, 기본 글루코스 및 인슐린 수준을 정량한다.
처리를 종결한 후, 각각의 동물의 혈액 샘플을 다시 수거하고, 혈장의 처리후 글루코스 및 인슐린 수준을 정량한다.
글루코스의 측정은 글루코스를 글루코스 6-포스페이트로 전환시키는 효소적 방법에 의해서 수행되는데, 이 반응은 글루코스-6-P-데하이드로게나제의 활성에 의해서 니코틴아미드-디뉴클레오티드 포스페이트(NADP)에서 NADPH로 환원시키는 것과 연계된다. NADPH는 요오도니트로테트라졸리움을 환원시키고, 이는 분광광도적으로정량화된다. 520nm에서의 흡광도는 글루코스 농도에 비례한다[참고문헌: Randox GI, 2623, Bergmeyer H. U., Bernt E., Schmidt F. H., Stork H. In Methods of Enzymatic Analysis, Academic Press: London and New York 1974, p. 1196].
결과는 처리 개시 전에 측정된 기본 수준에 대한 감소율로서 표현한다.
수득된 결과를 표 1에 제시한다. 표에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 100배 낮은 투여량인 경우에서 조차 표준(트로글리타존)에서 달성된 것 보다 보다 높은 글루코스 수준 감소를 달성한다.
화합물 투여량 (mg/kg, P.O.) 글루코스 감소 %
트로글리타존 100 38
실시예 3 1 47
실시예 4 1 53
실시예 7 10 47
실시예 11 10 30
실시예 12 10 25
실시예 14 1 51
실시예 17 1 48
실시예 20 5 21
실시예 21 25 36
실시예 22 5 22

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 토우토머형.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR5R6, NO2또는 페닐이며,
    R3는 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR5R6, NO2또는 페닐이고,
    R4는 H, C1-C6알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I), OR5, NR5R6또는 페닐이거나,
    R3및 R4가 함께 결합하는 경우 피리미딘 환상에 융합환을 형성하는 -CH=CH-CH=CH-,또는[여기서, R7은 H 또는 NH2이고,R8은 H, C1-C6알킬,또는이다]이며,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3이고,
    R2가 H, OR5또는 NR5R6이며,
    R3가 H, 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 OR5이고,
    R4가 H 이거나,
    R3및 R4가 함께 결합하는 경우,또는[이때, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    5-{4-[2-(메틸피리미딘-4-일-아미노]-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-{4-{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(4-{2-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(4-{2-[(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(4-{2-[메틸-(7H-푸린-6-일)-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(4-{2-[메틸-(9-메틸-9H-푸린-6-일)아미노]에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(4-{2-[(6-메톡시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온, 및
    5-(4-{2-[(6-하이드록시피리미딘-4-일)-메틸아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온중 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 불활성 매질중 10 내지 120℃의 온도 범위에서 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 할로겐, 특히 Cl 또는 Br과 같은 이탈 그룹이다.
  5. 화학식 VI의 화합물을 환원시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 환원 반응이 수소화붕소나트륨, 양성자-공여체의 존재 또는 부재하의 금속으로 수행되거나 효소적 환원 또는 촉매적 수소화에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 고혈당증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방 및/또는 고혈압, 고뇨산혈증 또는 기타 심혈관, 대사적 및 내분비 상태와 같은 인슐린 내성과 관련된 합병증 치료를 위한, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 고혈당증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방용, 및/또는 고혈압, 고뇨산혈증 또는 기타 심혈관, 대사적 및 내분비 상태와 같은 인슐린 내성과 관련된 합병증 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 단독 또는 설포닐우레아 또는 비구아니드와 같은 하나 이상의 다른 항당뇨성 제제와 배합된 상기 화합물의 용도.
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