SK6752002A3

SK6752002A3 - Novel thiazolidinedione derivatives as antidiabetic agents

Info

Publication number: SK6752002A3
Application number: SK675-2002A
Authority: SK
Inventors: Mancini Marisabel Mourelle; Castillo Nieto Juan Carlos Del; Ramon Amat Elisabet De
Original assignee: Vita Invest Sa
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2002-09-10
Also published as: IL149634A0; GEP20043240B; DE60003072D1; HRP20020426A2; AU1281501A; BG106699A; EE200200254A; NO20022336L; CN1402724A; NO20022379D0; MA26844A1; HUP0203478A2; OA12089A; US7001910B1; BR0015613A; EP1231211A1; NZ519264A; ES2199878T3; AP1330A; DK1231211T3

Description

Tiazolidíndiónové deriváty ako antidiabetické činidlá

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré vykazujú vysokú hypoglykemickú aktivitu, a preto sú potencionálne užitočné pri liečbe a/alebo prevencii diabetu a/alebo iných zmien alebo komplikácií charakteristických pre diabetes, napríklad hyperglykémiu alebo hyperlipidémiu.

Doterajší stav techniky

Diabetes mellitus zahrnuje skupinu syndrómov, ktorých hlavným charakteristickým rysom je vysoká hladina glukózy v krvi alebo hyperglykémia. Dlhodobo to zapríčiňuje rad vaskulárnych komplikácií, napr. nefropatiu, retinopatiu a neuropatiu.

Rozlišujú sa dva typy diabetu. Jeden, známy ako typ diabetu I (IDDM), spôsobený nedostatočnosťou sekrécie inzulínu, regulačného hormónu glukózy v krvi a typ II diabetu (NIDDM), pre ktorý je hlavne charakteristická odolnosť voči regulačnému účinku inzulínu a tento druhý typ je častejší a dokonca významnejší než ten prvý.

Obvyklé liečby diabetu typu II pomocou sulfonylovaných močovín a biguanidov sú velmi vzdialené od ideálu. Sulfonylované močoviny môžu indukovať, hypoglykémiu a biguanidy môžu spôsobiť laktátovú acidózu.

V posledných rokoch boli opísané tiazolidíndiónové deriváty s hypoglykemickou aktivitou, a preto aplikovatelné pri liečbe diabetu, najmä tzv. „diabetu typu II. Obecná štruktúra týchto zlúčenín je:

kde R je obecne aromatická alebo heteroaromatická skupina, ktorá môže, ale nemusí byť viazaná cez dusíkový heteroatóm.

Dobrý prehlad o týchto otázkach publikoval B. Hulin et al. (Current Pharmaceutical Design (1996), 2, 85-102).

Do úvahy je možné zahrnúť prvú publikáciu o tomto druhu štruktúr, článok R. Sohda et al. (Chem. Pharm. Bull. (1982), 30 (10), 3580-3600). Autori tu opisujú syntézu tiazolidíndiónových štruktúr, konkrétne ciglitazónu, ktorá sa stala skutočným východiskom vo výskume tiazolidíndiónov ako hypogly.kemických činidiel, známych tiež ako glitazóny.

Uskutočnil sa rad štruktúrnych modifikácii týchto glitazónov.

Zmeny sa zaviedli do lipofilného podielu ciglitazónovej štruktúry, čo viedlo k syntéze takých nových zlúčenín, ako troglitazón (EP139421), rosiglitazón (EP306228), pioglitazón (EP193256).

Okrem toho boli opísané zmeny na éterovej funkčnej skupine (D. A. Clark et al. , J. Med. Chem., (1991), 34, 319-325; R. L.

Dow et al., J. Med. Chem., (1991), 34, 1538-1544; B. Hulin et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 1853-1864), podľa ktorých bola tato funkčná skupina zabudovaná do kruhu spojeného s aromatickým kruhom, ako je tomu u englitazónu (EP207605B):

Na druhej strane XP002901546 podľa Cantelo et al. hovorí o „ í [(o- (heterocyklylamino) alkoxyJbenzyl] -2,4-tiazolidíndiónoch ako účinných antihyperglykemických činidlách v J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-3985. Účinnejšími antihyperglykemickými analógmi bol raď. [[ (heterocyklylamino)alkoxy]-benzyl]-2,4tiazolidíndiónov. Jednako len s lepšou biologickou aktivitou sú tie heterocykly, ktoré majú pyridylovú skupinu pred pyrimidinylovou skupinou spojenou vo svojej pozícii 2 s aminoalkoxylovým reťazcom.

Ďalej, XP002901547 podľa Hulina et al., ktorý hovorí o „rodine glitazónových antidiabetických činidlách v Current Pharmaceutical Design, (1996), 2, 85-102, popisuje substituované tiazolidíndiónové deriváty, v ktorých heterocyklickou skupinou môže byť pyridinylová alebo pyrimidinylová skupina. Avšak v zmienenom dokumente bola nájdená lepšia biologická aktivita s pyridinylovou skupinou. Zmienený dokument nedoporučuje použitie pyridinylovej skupiny v pozícii 4 k aminoalkoxylovému reťazcu vzhľadom k tomu, že uvedené zmeny robia zlúčeniny významne menej aktívne.

V US-A-5.002.953 ďalej Hindley (1989) popisuje substituované tiazolidíndiónové deriváty, v ktorých môže byť heterocyklickou skupinou pyridyl alebo 2-pyrimidinyl.

Ani jeden zo zmienených dokumentov neopisuje ani nenaznačuje, že zmeny pozície pyrimidinylovej skupiny môžu viesť k zvýšeniu biologickej aktivity zlúčenín.

Autori predloženého vynálezu prekvapivo našli nové tiazolidíndióny, ktoré vykazujú velmi dobré hypoglykémické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca (I) :

kde Ri je: H alebo C₂ - C₆ alkyl;

R₂:.H, Ci - C6 alkyl, halogén (F, Cl, Br, I), OR₅, SR5, NR₅R₆,

N0₂ alebo fenyl;

R₃: H, Ci - C₆ alkyl, halogén (F, Cl, Br, I), OR5, SR5, NR₅R₆,

NO₂ alebo fenyl;

R₄: H, Ci - C₆ alkyl, halogén (F, Cl, Br, I), OR5, NR₅R₆ alebo

fenyl, alebo keď sa vezmú R₃ a R₄ spoločne, tvoria cyklus pripojený k pyrimidinovému kruhu pomocou štruktúr:

— CH = CH —CH = CH —

-N-C = N | | alebo

R_e R₇

-N=C-NI I

R₇ R_e

R₅ a Rô sú na sebe vzájomne nezávislé a môžu byť H alebo C₃ - C6 alkyl,

R₇: H alebo NH₂,

Rs: H, Ci - Cg alkyl,

a ich možných farmaceutický prijatelných soli a tautomérnych foriem. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob prípravy týchto zlúčenín a ich použitie ako antidiabetických a hypoglykemických činidiel, buď samotných alebo v kombinácii s inými antidiabetickými činidlami, napríklad sulfonylovanými močovinami alebo biguanidmi, ako aj na liečenie komplikácií súvisiacich s inzulinorezistenciou, ako sú hypertenzia, polyúria alebo iné kardiovaskulárne, metabolické a endokrinologické stavy atd.

Výhodnými zlúčeninami predloženého vynálezu sú tie, v ktorých

Ri: CH₃;

R₂: H, OR5, SR5, NR5R6Ž

R₃: H,, halogén (F, Cl, Br, I), OR_S;

R₄: H alebo keď sa R₃ a R₄ vezmú spoločne —N—C=N— —N=C—N—

I I ^alebo I I

R₈ r₇ Ŕ₇ R_e kde R₇ a Rs sú rovnaké, ako boli definované vyššie.

Zvlášť výhodné zlúčeniny tohoto vynálezu sú:

5-{4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxyjbenzyl}-tiazolidín-

2,4-dión,

5-(4—{2—[(6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino] -etoxy}-benzyl)tiazoIidin-2/4-dión,

5- (4— {2— [ (2-amino-6-chlórpyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión,

5-(4-{2-[(2,6-dimetoxypyrimidin-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión,

5-(4—{2—[metyl-(7H-purín-6-yl)-amino]-etoxy}-benzyl)tiazolidín-2,4-dión,

5-(4 — {2—[metyl-(9-metyl-9B-puŕín-6-yl)-amino] -etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión,

5-(4—{2—[(6-metôxypyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión,

5-(4-[2-[(6-hydroxypyrimidin-4-yl)-metylamino]-etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión.

Zlúčeniny obecného vzorce (I) sa môžu získať nasledujúcimi postupmi:

SPÔSOB A.:

Tento spôsob pozostáva z reakcie zlúčeniny vzorce (II), získané podľa popisu v C. C. Barrie, Cantello et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-85, s pyrimidínom obecného vzorca (III), kde Ri, R_2/ R₃ a R₄ majú rovnaký význam ako pre zlúčeniny obecného vzorce (I),

Schéma I kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogén, zvlášť Cl alebo Br.

Reakcia sa uskutočňuje v inertnom médiu pri teplote v rozmedzí od 10 do 120 °C. Ako inertní médium sa výhodne použije toluén, dimetylformamid atd.

SPÔSOB B.

Spôsob pozostáva zo sledovania nižšie opísaného postupu podlá schémy II:

(III)

Toluén/odstr. vody Dean-Stark

Redukcia

--------►

(i)

Schéma li kde pyrimidin (III) reaguje s N-alkylaminoetanolom (Ri = Ci C6 alkyl) alebo s etanolamínom (Rj= H) , v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, pri teplote medzi 10 °C a 120 °C, za výťažku zlúčeniny vzorce (IV) .

Zlúčeniny obecného vzorce (IV) reagujú s p-fluórbenzaldehydom v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti ekvivalentu nátriumboránu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách medzi 0 °C a 120 °C. Týmto spôsobom sa získajú zlúčeniny obecného vzorce (V), ktoré reagujú s 2,4-tiazolidíndiónom v toluéne, zahrievaním pod spätným chladičom s použitím piperidínacetátu v katalytickom množstve a s oddeľovaním vody, ktorá sa tvorí behom reakcie, pomocou aparatúry Dean-Stark. Týmto spôsobom sa získajú zlúčeniny obecného vzorce (VI).

Zlúčeniny obecného vzorce (VI) sa podrobia redukcii za zisku zlúčenín obecného vzorce (I). Táto redukčná reakcia sa môže uskutočniť pomocou nátriumboránu s kovmi v prítomnosti alebo neprítomnosti protónového donora, enzymatickou redukciou alebo katalytickou hydrogenáciou.

Výhodne sa redukcia uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou alebo použitím roztoku nátriumboránu vo vode alkalizovanej hydroxidom sodným a pridaním tohoto roztoku do roztoku zlúčeniny obecného vzorce (VI) v THF-DMF v prítomnosti katalytického množstva chloridu kobaltnatého a dimetylglyoxímu.

SPÔSOB C.

Tento spôsob, pozostáva z reakcie zlúčeniny obecného vzorce (I) za získania zlúčeniny obecného vzorce (la), v ktorej sa jeden zo substituentov R₂, R3 alebo R₄ odlišuje od východzej zlúčeniny.

R₃ R< (i)

Príklady uskutočnenia vynálezu

SPÔSOB A.

Príklad 1

5-(4-{2-[(6-chlór-2,5-difenylpyrimidín-4-yl) -metylamino]etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

0,57 g (1,89 mmol) 4,6-dichlór-2,5-difenylpyrimidínu a 0,53 g (1,89 mmol) 5-[4-(2-metylamino-etoxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4diónu v 30 ml DMF sa zahrieva pri 80 °C jednu hodinu.

Po ukončení reakcie (CCF 90/10/1 CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH) , sa zmes naleje do 300 ml vody a trikrát extrahuje 300 ml etylacetátu.

Organická fáza sa suší a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Eluuje sa s 95/5 CH2C12/EtOH a získa sa

0,4 g bielej pevnej látky (výťažok 40 %) .

^XH-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,36-8, 32 (m, 2H) ;

7,60-7, 30(m, 8H) ; 7,12 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,82-4,76 (m,

1H) ; 4,17 (t, 2H) ; 3,83 (t, 2H) ; 3,24 (dd, 1H) ; 3,00 (dd, 1H) ; 2,74 (s, 3H, NCH₃) .

Podlá rovnakého postupu sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 2

5- (4 — {2— [metyl- (2-metylsulfanyl-pyrimidín-4-yl) -amino] -etoxy} benzyl) -tiazolidín-2, 4-dión

O

Vychádza sa z 1,15 g (8,3 mmol) 4-chlór-2-metyl-tiopyrimidínu, získa sa 1,56 g pevnej látky (výťažok 54 %).

^XH-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,01 (d, 1H) ; 7,08 (d, 2H); 6,8 6 (d, 2H) ; 6,42 (d, 2H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,18 (t, 2H) ;

3,84 (br. s, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,10 (S, 3H, SCH₃) ; 3,04 (dd, 2H) ; 2,00-2,38 (s, 3H, NCH₃) .

Príklad 3

5-(4-(2- [ (2-amino-6-chlórpyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1,18 g (7,2 mmol) 2-amino-4,6-dichlórpyrimidínu, získa sa 1,8 g pevnej látky (výťažok 62 %).

^-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 7,19 (d, 2H) ; 6,86 (d,

2H) ; 6,48 (S, 2H, NH₂) ; 6,00 (s, 1H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,10 (t,

2H) ; 3,84 (br. s, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H) ; 3,04 (t, 3H, NCH₃) .

Príklad 4

5— (4 — (2— [ (2,6-dimetoxypyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 0,94 g (5,3 mmol) 6-chlór-2,4-dimetoxypyrimidínu, získa sa 0,84 g pevnej látky (výťažok 38 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. š, 1H, NH) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H); 5,80 (s, 1H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,16 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ;

3,78 (s, 3H, OCH₃) ; 3,76 (s, 3H, OCH₃) ; 3,36 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H) ; 3,04 (s, 3H, NCH₃) .

Príklad 5

5- (4 — {2 —[ (5-amino-6-chlóropyrimidin-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 0,99 g (5,3 mmol) 5-amino-4-dichlórpyrimidinu, získa sa 1,1 g pevnej žltej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. s., 1H, NH) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,8 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,21 (br. s, 2H, NH₂) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,11 (t, 2H) ; 3,64 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) ; 2,96 (s, 3H) .

Príklad 6

5—(4 — {2 —[(6-chlór-2-metylsulfanyl-5-fenylpyrimidín-4-yl)metylamino]-etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1,5 g (5,3 mmol) 4,6-dichlór-5-fenyl-2-metylthiopyrimidínu, získa sa 1,88 g pevnej látky (výťažok 69 %) .

¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 7, 46-7,38 (m, 3H) ; 7,30-7,26 (m, 2H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,03 (t, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H) ; 2,63 (s, 3H, NCH₃); 2,42 (s, 3H,· SCH₃) .

Príklad 7

5- (4 — {2— [metyl- (7H-purín-6-yl) -amino] -etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 0,83 g (5,3 mmol) 6-chlórpurínu, získa sa 0,6 g žltej pevnej látky (výťažok 29 %).

¹H-NMR (DMSO-dg) : 13,04 (br. s, 1H, NH) ; 12 (br. s, NH) ; 8,22 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 4,82 (dd,

1H); 4,40 (br. s, 2H) ; 4,14 (br. s, 2H); 3,44 (br. s, 3H);

3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) .

Príklad 8

5- <4 — {2 — [ (6-chlór-2-nitropyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1,04 g (5,3 mmol) 4,6-dichlór-5-nitropyridinu, získa sa 0,3 g titulní zlúčeniny (výťažok 13 %).

¹H-NMR (DMSO-de) : 12 (br. s, 1H, NH) ; 8,54 (S, 1H) ; 7,18 (d,

2H) ; 6,83 (d, 2H) ; 4,79 (dd, 1H) ; 4,23 (t, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ;

3,30 (dd, 1H); 3,06 (s, 3H, NCH₃) ; 3,04 (dd, 1H) .

Príklad 9

5- (4-{2- [8-amino-7H-purín-6-yl) -metylamino] -etoxý}-benzyl) - tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1 g (9 mmol) 2-amino-6-chlórpurinu, získa sa 1,28 g žltej pevnej látky (výťažok 54 %) .

¹H-NMR (DMSO-de); 12,10 (br. s, 1H, NH) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 6,81 (d, 2H) ; 5,74 (br. s, 2H, NH₂) ; 4,81 (dd, 1H) ; 4,30 (br. s, 2H); 4,20 (br. s, 2H); 3,40 (br. s, 3H); 3,32 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H) .

Príklad 10

5-(4-(2 - [metyl - (9-tetrahydropyrán-2-yl) -9H-purín-6-yl) -amino] etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1 g (4,5 mmol) 6-chlór-9-(tetrahydro-2pyranyl)purinu, získa sa 1,3 g pevnej látky (výťažok 65 %).

¹H-NMR (DMSO-de): 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,80 (d, 2H) ; 5,64 (d, 1H) ; 4,80 (dd, 1H) ;

4, 60-4, 20 (br. s, 2H) ; 4,24 (br. s, 2H) ; 4,04 (d, 1H) ; 3, 80-

3, 60 (m, 1H) ; 3, 60-3,40 (br. s, 3H, NCH₃) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) ; 2,30-2,10 (m, 1H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ; 1, 90-1, 70 (m,

1H); 1,70-1,50(m, 2H).

Príklad 11

5- [ 4 — {2 — [9- (3,4-dihydroxy-5-hydroxymétyl-tetrahydrofurán-2yl) -9Jí-purín-6-yl ] -metylamino}-etoxy) -benzyl]-tiazolidin-2,4dión

Vychádza sa z 1 g (3,5 mmol) 6-chlórpurín-D-ribózidu, získa sa 1,2 g pevnej látky (výťažok 65 %).

¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H); 7,18 (d, 2H) ; 6,80 (d, 2H) ; 5,95 (d, 1H) ; 5,46 (d, 1H, OH); 5,37 (t, 1H, OH); 5,21 (d, 1H, OH); 4,86 (dd, 1H) ; 4,62 (t, 2H) ; 4,25 (br. s, 2H) ; 4,21-4,17 (m, 2H) ; 3,98-3,95 (m, 1H) ; 3,75-3,25 (m, 6H) ; 3,05 (dd, 1H) .

Príklad 12

5- (4 — {2— [metyl- (9-metyl-9Jí-purín-6-yl) -amino] -etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 1 g (6 mmol) 6-Ghlór-9-metylpurínu, získaného metyláciou 6-chlórpurínu s metyljodidom v acetóne a v pri17 tomnosti uhličitanu draselného, získa sa 1,02 g žltej pevnej látky (výťažok 41 %) .

¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 4,82 (dd, 1H)4,60-4,10 (br. s, 2H) ; 4,30-4,20 (br. s, 2H) ; 3,75 (br. s, 3H, NCH₃) ; 3,60-

3,20 (br. s, 3H, NCH₃) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,03 (dd, 1H) .

Príklad 13

5- (4-{2- [metyl-(7-metyl-7H-purín-6-yl) -amino] -etoxy} -benzyl) tiazolidín-2,4-dión

Vychádza sa z 0,5 g (3 mmol) 6-chlór-7-metylpurinu, získaného ako vedľajší produkt pri alkylácii 6-chlórpurinu s metyljodidom, získa sa 0,38 g oranžovej pevnej látky (výťažok 31 %) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,12 (d, 2H); 6,81 (d, 2H) ; 4,69 (dd, 1H) ; 4,25 (t, 2H) ;

3,97 (s, 3H, NCH₃) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,20 (s, 3H, NCH₃); 2,95 (dd, 1H) .

Príklad 14

5— (4 — (2— [(6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}-benzyl)-

Vychádza sa z 1,1 g (7,4 mmol) 4,6-dichlórpyrimidínu, získajú sa 2 g bielej pevnej látky (výťažok 72 %) .

¹H-NMR (DMSO-de) : 12 (br. s, IH, NH) ; 8,19 (s, IH) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,85 (s, IH) ; 6,83 (d, 2H) ; 4,82 (dd, IH) ; 4,17 (t, 2H) ; 4,03-3,82 (br. s, 2H) ; 3,30 (dd, IH) ; 3,14 (s, 3H, NCH₃) ; 3,05 (dd, IH).

Príklad 15

5- (4 — {2— [ (2-amino-6-metylpyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidin-2,4-dión

O

CH

Vychádza sa z 0,8 g (5,3 mmol) 2-amino-4-chlór-6-metylpyrimidinu, získa sa 1,2 g bielej pevnej látky (výťažok 58 %).

^XH-NMR (DMSO-dg) : 12 (br. s, IH, NH) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,87 (d, 2H); 6,08 (br. s, 2H, NH₂) ; 5,84 (s, IH) ; 4,71 (dd, IH) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 3,31 (dd, IH) ; 3,05 (s, 3H, NCH₃) ; 2,98 (dd, IH) ; 2,10 (s, 3H, CH₃) .

Príklad 16

5-(4 — {2 —[metyl-(2-fenylchinazolin-4-yl) -amino]-etoxy}-benzyl)tiazolidín-2,4-dión

O

Vychádza sa z 1,3 g (5,3 mmol) 4-chlór-2-fenylchinazolinu, získa sa 1,6 g žltej pevnej látky (výťažok 62 %) ..

¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,50-8, 42 (m, 2H) ;

8,24 (d, 1H) ; 7,84-7,76(m, 2H) ; 7,52-7, 42 (m, 4H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H); 4,84 (dd, 1H); 4,42 (t, 2H); 4,24 (t, 2H);

3,58 (s, 3H, NCH₃) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,04 (dd, 1H) .

Príklad 17

5-(4-(2-( (6-metoxypyrimidín-4-yl) -metylámino] -etoxy} -benzyl) tiazolidín-2,4-dión

O och₃

Východzia zmes pozostávajúca z 2,9 g (0,02 mol) 4-chlórmetoxy-pyrimidínu a 5,6 g (0,02 mol) 5-[4-(2-metylaminoetoxy)benzyl]-tiazolidín-2,4-diónu v 60 ml DMF a v prítomnosti 17 g NaHCO3 sa zahrieva pri teplote 100 °C po 24 hodín. Len čo sa reakcia ukončí, zmes sa naleje do 600 ml vody a štyrikrát sa extrahuje 200 ml AcOEt.

Extrakty sa sušia a koncentrujú a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou s 95/5 CH₂Cl₂/EtOH sa získa 2,5 g bielej pevnej látky. Výťažok 32 %.

¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NHj ; 8,22 (s, 1H) ; 7,18 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ; 5,92 (s, 1H) ; 4,84· (dd, 1H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3, 82 (s, OCH₃) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,04 (s, NCH₃) ; 3,02 (dd, 1H) .

Príklad 18

5- (4 — {2— [ (2-amino-6-metoxypyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

OCH₃

Vychádza sa z 1,5 g (0,01 mol) 2-amino-4-chlórmetoxypyrimidínu a podlá postupu, ako bol opísaný v predchádzajúcom príklade sa získa 1,1 g titulnej zlúčeniny. Výťažok 27 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 6,04 (s, 2H, NH₂) ; 5,21 (s, 1H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,82 (t, 2H) ; 3,74 (s, 3H, OCH₃) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,08 (dd, 1H) ; 3,00 (s, 3H, NCH₃) .

Príklad 19

5-{ 4- [ (6-chlór-2-metoxypyrimidín-4-yl) -amino) -etoxy] -benzyl} tiazolidín-2,4-dión

O

Cl

Východzia zmes pozostávajúca z 1,8 g (0,01 mol) 2-metoxy-4,6dichlórpyrimidínu, 2,7 g (0,01 mol) 5-[4-(2-aminoetoxy)benzyl]-tiazolidín-2,4-dión-hydrochloridu a 1,68 g (0,02 mol) kyslého uhličitanu sodného sa zahrieva pri 120 °C v 50 ml dimetylformamidu po dobu 2 hodín. Len čo sa reakcia ukončí, naleje sa zmes do 500 ml vody, pričom sa tvorí pevná zrazenina, ktorá sa potom filtruje.

Filtračná kvapalina sa trikrát extrahuje 100 ml AcOEt. Extrakty sa sušia so síranom sodným, filtrujú a koncentrujú sa. Zvyšok sa spojí so skôr odfiltrovanou pevnou látkou a mieša sa v 50 ml metanolu. Nerozpustená pevná látka sa potom filtruje za zisku 3,4 g (výťažok 84 %) úplne čistého produktu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 12,00 (br. s, 1H, NH); 8,05 (br. s, 1H, NH);

7,21 (d, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 6,24 (s, 1H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,12 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,6.8 (br. s, 2H) ; 3,38 (dd, 1H) ; 3,05 (dd, 1H).

SPÔSOB B.

Príklad 20

5—{4— [2— (metylpyrimidin-4-yl-amino)etoxy] -benzyl} -tiazolidin-

2,4-dión

20.1 Syntéza 2-[(6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino]-etanolu

Cl

K roztoku 14,8 g (0,1 mol) 2, 4-dichlórpyrimidi.nu vo 120 ml etanolu a 20 ml vody chladenému na 0 °C sa pridá 11,3 g (0,15 mol) 2-(N-metylamino)etanolu. Výsledná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote po dobu pol hodiny,, potom sa koncentruje do sucha a nakoniec sa rozdelí medzi CH2CI2 a nasýtený roztok NaHCO₃.

Λ

Organická fáza sa suší a koncentruje. Zvyšok sa mieša v 20 ml CH2CI2 a potom sa vyzrážaná biela pevná látka filtruje. Získa sa 7,7 g. Z filtračnej kvapaliny sa získa ďalších 5,8 g čistého produktu pomocou silikagélovej kolóny s elúciou 1/1 heptán/AcOEt. Výťažok 72 %.

^ľH-NMR (DMSO-de): 8,30 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 3,89 (t, 2H) ;

3,78 (t, 2H) ; 3,10 (s, 3H, NCH₃) .

20.2 Syntéza 2-(metylpyrimidín-4-yl-ainino)-etanolu

K 9,4 g (50 mmol) 2-[(6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino]etanolu v 50 ml etanolu a 10 ml vody sa pridá 10 % Pd/C pasta a výsledná zmes sa podrobí hydrogenácii za tlaku 60 atmosfér (1 atmosféra = 101,325 kPa) pri laboratórnej teplote po dobu 8 hodín.

Roztok sa filtruje na dekalite. Filtrát sa koncentruje do sucha a potom sa rozdelí medzi nasýtený roztok kyslého uhličitanu sodného (100 ml) a 100 ml CH2CI2· Vodná fáza sa dvakrát extrahuje ďalšími 100 ml CH2CI2 a extrakty sa spoja s predchádzajúcimi.

Extrakty sa vysušia, koncentrujú a zvyšok sa čistí na chromatografickej kolóne so silikagélom ako nosičom a eluujú sa 9/1 CH₂C12/EtOH. Získa sa 4,1 g bezfarebného oleja (výťažok 54 %) .

¹H-NMR (DMSO-de): 8,48 (s, 1H) ; 8,09 (d, 1H) ; 6,43 (d, 1H) ;

4,90-4,80 (br. s, 1H, OH); 3,83 (t, 2H) ; 3,74 (t, 2H) ; 3,10 (s, 3H, NCH₃) .

20.3 Syntéza 4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxy]benzaldehydu

Do 30 ml DMF s'a pridá 0,88 g (22 mmol) nátriumhydridu (60 % v minerálnom oleji) a 2,9 g (19 mmol) 2-[6-chlórpyrimidín-4yl)-metylamino]-etanolu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote po dobu pol hodiny. K zmesi sa potom pridá 2, 6 g (21 mmol) p-fluórbenzaldehydu a výsledná zmes sa zahrieva na 50 °C po dobu 15 minút.

Reakčná zmes sa naleje do 300 ml vody a extrahuje sa trikrát 100 ml AcOEt. Organická fáza sa súši, filtruje a koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu. Eluuje sa 1/1 heptán/AcOEt a získa sa 2,5 g titulnej zlúčeniny (výťažok 51 %) · ¹H-NMR (DMSO-dg) : 9,90 (s, 1H, CHO) 8,62 (s, 1H) ; 8,28-8,18 (br. s, 1H) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,00 (d, 2H, ) ; 6,51 (d, 1H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,21 (s, 3H, NCH₃) .

20.4 Syntéza 5-{4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxý]benzilidén}-tiazolidín-2,4-diónu

K 2,3 g (8 mmol) 4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxý]benzaldehydu v 40 ml toluénu sa pridá 1,06 g (8,9 mmol) 90 %

2,4-tiazolidíndiónu. K zmesi sa potom ďalej pridá 0,06 ml (0,78 mmol) piperidínu a 0,044 ml (0,78 mmol) kyseliny octové.

Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu 5 hodín za odstraňovania vznikajúcej vody zariadením Dean-Stark.

Reakční zmes sa nechá ochladnúť a pevná zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 2,5 g produktu (výťažok 88 %) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 8,50 (s, IH) ; 8,15 (d, IH) ; 7,70 (s, IH) ;

7,51 (d, 2H, ) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,70 (d, IH) ; 4,25 (t, 2H) ; 3,96 (t, 2H) ; 3,10 (s, 3H, NCH₃) .

20.5 Syntéza 5-{4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxy]benzyl}-tiazolidin-2,4-diónu

K miešanému roztoku 7,5 mg (0,025 mmol) hexahyrátu chloridu kobaltnatého a 116 mg (1 mmol) dimetylglyoxímu v 40 ml vody sa pridajú 4 kvapky IN NaOH a následne 0,57 g (15 mmol) nátriumboránu.

K tomuto roztoku chladenému na 0 °C sa pridá 1,8 g (5 mmol) 5-{4-[2-(metylpyrimidín-4-yl-amino)-etoxy]-benzilidén}tiazolidín-2,4-diónu v 30 ml DMF.

Reakčná zmes sa ponechá 24 hodín pri laboratórne teplote a potom sa naleje do 300 ml vody a pH sa nastaví na hodnotu 6-7 pomocou kyseliny octovej. Vyzrážaná biela pevná látka sa odfiltruje, spracuje sa 100 ml MeOH a zahrieva do spätného zrážania pár. Roztok MeOH sa filtruje za tepla, aby sa odstránili zbytky východzej zlúčeniny.

Z filtračnej kvapaliny sa získa 1,5 g produktu pomocou kryštalizácie (výťažok 84 %) ¹H-NMR (DMSO-de) : 12,00 (br. s, 1H, NH) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,17 (d, 1H) ; 7,14 (d, 2H, ); 6,84 (d, 2H) ; 6,70 (d, 1H) ; 4,82 (dd, 1H) ; 4,12 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,30 (dd, 1H) ; 3,10 (s, 3H, NCH₃) ; 3,03 (dd, 1H) .

SPÔSOB C.

Príklad 21

5- (4 — {2 — [ (6-dimetylaminopyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy) benzyl)-tiazolidín-2,4-dión

K 1 g (2,5 mmol) zlúčeniny získanej v .príklade 14 rozpustenej v 30 ml DMF sa pridá 0,21 g (2,5 mmol) NaHCO₃ a 1,8 ml (25 mmol) 60 % dimetylamínu vo vode.

Zmes sa zahrieva pri 80 °C po dobu 24 hodín, potom sa koncentruje do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml vody a 100 ml CH₂C1₂. Organická fáza sa suší a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle.

Elúciou s 96/4 CH₂C12/EtOH sa získa 0,5 g titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (DMSO-ds) : 12,00 (br. s., 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,18 (d,

2H) ;	6,86 (d,	2H) ;	5,50	(s, 1H)	; 4,84	(dd,	1H) ;	4,10 (t, 2H);
3, 56	(t, 2H);	3, 30	(dd,	1H); 3,	04 (s,	3H,	NCH₃) ;	3,02 (dd, 1H) ;
2, 98	(s, 6H) .

Príklad 22

5- (4-{2-[ (6-hydroxypyrimidín-4-yl) -metylamino] -etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión

K 1,9 g (5 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 17 v 40 ml kyseliny octovej sa pridá 3,5 ml (20 mmol) roztoku kyseliny bromovodíkovej v 33 % kyseline octovej.

Reakcie prebieha zahrievaním pri 80 °C po dobu 4 hodín. Len čo sa reakcia ukončí, naleje sa zmes do vody a vyzrážaná biela pevná látka sa odfiltruje a potom mieša pod dobu 30 minút v 50 ml EtOH. Vznikla suspenzia sa opäť filtruje a ziska sa 1,2 g úplne čistej bielej pevnej látky. Výťažok 64 %.

¹H-NMR (DMSO-de): 12,00 (br. s, IH) ; 11,62 (br. s, IH) ; 7,90 (s, IH) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,10 (s, IH) ; 4,82 (dd, IH) ; 4,10 (t, 2H) ; 3, 86-3, 80 (br. s, 2H) ; 3,32 (dd, IH) ; 3,04 (dd, IH) ; 2,97 (s, 3H, NCH₃) .

Farmakologické postupy

Farmakologický účinok zlúčenín sa stanovil na geneticky diabetických C57 BL samčích db/db 9-11 týždňov starých myšiach, ako aj na kontrolných zvieratách C57 BL db/+ rovnakého kmeňa a veku. Myši db/db vykazujú väčšinu metabolických zmien,, ktoré sa pozorujú pri diabete typu II, zatiaľ čo kontrolné zvieratá nemajú chorobu rozvinutú. V každej experimentálnej skupine, 8-1.0 zvierat, liečenej rôznymi dávkami zlúčenín: 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 25 mg/kg, podávaných perorálne behom piatych po sebe idúcich dňoch.

V nultom dni experimentu boli zhromaždené vzorky krvi v heparínovaných kapilárach odberom z očnej žily. V oddelenej plazme sa stanovili bazálne hladiny glukózy a inzulínu.

Po uskutočnenej liečbe sa opäť zhromaždila krv z každého zvieraťa a stanovili sa plazmatické hladiny glukózy a inzulínu.

Stanovenie glukózy sa uskutočňuje pomocou enzymatického postupu, ktorý konvertuje glukózu nä glukózu-6-fosfát, čo je reakcia spojená s redukciou nikotínamid-dinukleotid fosfátu (NADP) na NADPH pomocou pôsobenia glukóza-6-P-dehydrogenázy. NADPH redukuje jodonitrotetrazol, ktorý sa stanovuje spektrofotometricky. Absorbancia pri 520 nm je úmerná koncentrácii glukózy, odkaz: Randox GI, 2623 (Bergmeyer H. U., Bernt E., Schmidt F. H., Stork H. v Methods of Enzymatic Analysis, Academic Press: London and New York 1974, str. 1196) .

Výsledky sú vyjadrené ako percentá zníženia s ohľadom na bazálne hladiny stanovené pred počiatkom liečby.

Získané výsledky ukazuje tabuľka 1. Ako je z nej možné vidieť, zlúčeniny predloženého vynálezu dosahujú vyššieho zníženia hladín .glukózy než je tomu u štandardných látok (troglitazónu), dokonca až stonásobne.

Tabuľka 1

Zlúčení	na	Dávka	Zníženie glukózy
		(mg/kg, per os)	%
Troglita	zón	100	38
Príklad	3	1	47
Príklad	4	1	53
Príklad	7	10	47
Príklad	11	10	30
Príklad	12	10	25
Príklad	14	1	51
Príklad	17	1	48
Príklad	20	5	21
Príklad	21	25	36
. Príklad	22	5	22

PP ffi-0'ι

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina obecného vzorca (I) :

vyznačujúca sa tým, že

Ri je: H alebo Cj - Ce alkyl,

R₂: H, Ci - C₆ alkyl, halogén fenyl, (F, Cl, Br, I), 0R₅, SRs, NR5R6, N0₂ alebo Ra: H, Ci - C₆ alkyl, halogén (F, Cl, Br, I) , OR5, sr₅, nr₅r₆, no₂ alebo fenyl, R₄: H, Ci - C₆ alkyl, halogén (F., Cl, Br, I), ORs, nr₅r₆

alebo fenyl, alebo R3 a R₄, keď sa berú spoločne, tvoria cyklus pripojený k pyrimidínovému kruhu pomocou štruktúr:

—N—C=N— -N = C-N— CH = CH-CH = CH— , I I ^aleb° I I

R_e R₇ R₇ R_e

R₅ a R6 sú na sebe vzájomne nezávislé a môžu byť H alebo

Ci - C₆ alkyl,

R₇: H alebo NH₂,

Rs: H, Ci - Cg alkyl, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli a tautomérne formy.
2. Zlúčenina obecného vzorca (I) podlá nároku 1, v ktorej

Ri: CH₃ R₂: H, ORs, SR₅, NR₅R₆ R₃: H, halogén (F, Cl, Br, I), OR5 R₄: H alebo R₃ a R₄, keď sa berú spoločne, — N —C = N — — N = C — | | alebo 1 R_a r₇ Ry

kde R·? a R₈ sú rovnaké, ako boli definované vyššie.
3. Zlúčenina obecného vzorca (I) podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že sa vyberie z jednej z týchto zlúčenín:

5-{4-[2-(metylpyrimidin-4-yl-amino)-etoxy]benzyl}tiazolidín-2,4-dión,

5-(4—{2—[(6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl) -tiazolidín-2., 4-dión,

5-(4-{2-[(2-amino-6-chlórpyrimidín-4-yl)-metylamino]etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4~dión,

5-(4—{2—[(2,6-dimetoxypyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión,

5- (4— {2— [metyl- (7J7-purín-.6-yl) -amino] -etoxy}-benzyl) tiazolidín-2,4-dión,

5-(4-{2-[metyl-(9-metyl-9H-purín-6-yl)-amino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión,

5-(4-{2-[(6-metoxypyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión,

5-(4-{2-[(6-hydroxypyrimidín-4-yl)-metylamino]-etoxy}benzyl)-tiazolidín-2,4-dión.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (III) reaguje so zlúčeninou vzorca (II):

(H) kde Ri, R₂, R3 a R₄ majú rovnaký význam, ako bol definovaný vyššie a kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogén, zvlášť Cl alebo Br, v inertnom médiu pri teplote v rozmedzí od 10 do 120 °C.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujú- ci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny vzorca (VI):

kde Ri, R₂, R₃ a R₄ majú rovnaký význam, ako bol definovaný vyššie.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zmienená redukcia sa uskutočňuje s nátriumboránom a s kovom v prítomnosti alebo neprítomnosti donoru protónov pomocou enzymatickej redukcie alebo katalytickej hydrogenácie.
7. Farmaceutické zloženie, ktoré zahrnuje zlúčeninu obecného vzorca (I) podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľný nosič pre liečenie a/alebo prevenciu hyperglykémie a/alebo hyperlipidémie a/alebo pre liečenie komplikácií spojených s inzulinorezistenciou, napríklad hypertenzie, polyúrie alebo iného kardiovaskulárneho, metabolického alebo endokrinného stavu.
8. Použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3, samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými inými antidiabetickými činidlami, napríklad sulfonylovanými močovinami alebo biguanidmi, pre prípravu lieku pre liečbu a/alebo prevenciu hyperglykémie a/alebo hyperlipidémie a/alebo pre liečbu komplikácií spojených s inzulinorezistenciou, napríklad hypertenzie, polyúrie alebo iného kardiovaskulárneho, metabolického alebo endokrinného stavu.