JP5302540B2 - プロテインキナーゼ阻害剤として有用な2,5及び2,6−二置換ベンザゾール類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、薬剤として使用するための式(I)のベンザゾール又はその塩若しくは生理機能的誘導体又はそれらの立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける異常及び過剰増殖の細胞と関連した疾患の治療に非常に有用である。特に、それらは、全ての種類の癌の治療に有用である。さらに、これらベンザゾール誘導体を調製する方法が開示される。
タンパク質キナーゼは、細胞機能の制御に中心的な役割を果たす。これは、細胞増殖及び分裂、細胞分化及び細胞死のような過程、さらに多くの他の細胞活性を含む。タンパク質キナーゼは、リン酸化を介したこのタンパク質キナーゼの結果として、それらの3次元構造の変化、それによる生理機能を変化する標的タンパク質上のATPからのリン酸残基の転移を触媒する。タンパク質キナーゼによってリン酸化されるようになるアミノ酸に依存して、これらの酵素は、2つのファミリー、いわゆるセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ及びチロシンタンパク質キナーゼに分類される。
置換基−Y−R1は、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Yは、独立して、S、O、NR2、SO又はSO2を表し;
Aは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←CO2−、←CONR8−、←NR8CO−、←NR8CONR9−、←NR8COO−、←NR8NR9CO−、←NR8OCO−、←ONR8CO−又は←NR8SO2を表し、ここで、←は、R3への結合点を示し;
R2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−COR6、−SOR6、−SO2R6、−CN、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルキルオキシを表し;
R3は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;
R4は、独立して、H、−COR6、−CO2R6、−SOR6、−SO2R6、−SO3R6、−NO2、−CN、−CF3、−OCH3、−OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−NR7COR6、ハロゲン、−OH、−SH、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し;
R6aは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−NR8NR2R9、−ONR8R9、−NR8OR9、アリール又はヘテロアリールを表し;
R6は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−NR8R9、−NR8NR2R9、−ONR8R9、−NR8OR9、アリール又はヘテロアリールを表し;
R7は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシを表し;
R8は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−COR6、−SOR6、−SO2R6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し;
R9は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−COR6、−SOR6、−SO2R6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し;
*は、結合点を示し;
Zは、独立して、O、NR8又はSを表し;
R12は、独立して、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR8aR9a又は−X2R16を表し;
R8aは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−COR6a、−SOR6、−SO2R6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し;
R9aは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、−COR6a、−SOR6、−SO2R6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し;
R13は、独立して、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR8aR9a又は−X2R16を表し;
R15は、独立して、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR8aR9a又は−X2R16を表し;
R17は、独立して、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR8aR9a又は−X2R16を表し;
X2は、独立して、直接結合、−O−、−CH2−、−OCO−、カルボニル、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8CO−、−CONR8−、−SO2NR8−、−NR8SO2−又は−NR8a−を表し;
*は、結合点を示し;
mは、独立して、1〜3の整数を表し;
Lは、存在ないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン又はハテロアリーレンから選択される二価連結を表し、ここで、1又はそれより多くの(−CH2−)基は、酸素又はNR8によって置換されもよく、そして、1又はそれより多くの炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ−アルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選択される1若しくはそれより多くの置換基によって置換されてよく;
R18は、独立して、H、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表し;
R19は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ又はアルコキシを表す)
の1つを表す}
の1つを表す]
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいはそれらの立体異性体に関し、ただし、下記の化合物:N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド、N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド、N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド、N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド、2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミドは除外され;
を含む群から選択されてもよく;
R’’は、独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し;
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のC1−C6−アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のC2−C6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のC2−C6−アルキニレン基を示し、それらは、1又はそれより多くの置換基R’によって置換されてもよく;
ヘテロシクリレン基は、O、N及びSから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する3〜8員の二価の複素環式非芳香族基を示し、ここで、前記ヘテロシクリレン基は、別の非芳香族環に融合してもよく、又は1若しくはそれより多くの置換基R’(ここで、R’は上記で定義される通りである)によって置換されてもよく;
アリーレン基は、1又はそれより多くの置換基R’(ここで、R’は上記で定義した通りである)によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ融合してもよい5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し;
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価の5又は6員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に融合してもよく、又は1若しくはそれより多くの置換基R’(ここで、R’は、上記で定義される通りである)によって置換されてよく;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、ここで、該環中の1又はそれより多くの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N又はNR’’(ここで、R’’は上記で定義した通りである)である基Eによって置換され得て;該C3−C8−シクロアルキル残基は、−シクロ−C3H5、−シクロ−C4H7、−シクロ−C5H9、−シクロ−C6H11、−シクロ−C7H13、−シクロ−C8H15、モルホリン−4−イル、ピペラジニル、1−アルキルピペラジン−4−イルを含む基から選択されてもよく;
アルキルチオ基は、S−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;該ハロアルキル基は、好ましくは−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’は、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキル基は、HO−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO−アルキル)2−N−又はHO−アルキル−NH−基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
アルキルアミノ基は、HN−アルキル又はN−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;
アリール基は、1又はそれより多くの置換基R’によって置換し得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を示し、R’は上記で定義される通りであり;該アリール基は、好ましくはフェニル基、−o−C6H4−R’−、−m−R6H4−R’−、−p−C6H4−R’−、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルであり;
ホスホノオキシ基は、−O−P(=O)(OH)2又はその塩であり;
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−O−P(=O)(OH)2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
置換基−Ya−R1aは、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xaは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Yaは、独立して、S、NR2、SO又はSO2を表し;
Aaは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←CO2−、←CONR8−、←NR8CO−、←NR8CONR9−、←NR8COO−、←NR8NR9CO−、←NR8OCO−、←ONR8CO−又は←NR8SO2−を表し、ここで、←はR3への結合点を示し;
*は、結合点を示し;
R11は、独立して、H、−NHR8a、又は下記の基:
の1つを表し;
R13aは、独立して、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、−NR8aR9a又は−X2R16を表す}
の1つを表し;
R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R12、R13、R16又はX2は、上記で定義される通りであり;
前記C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル残基は、−CH3、−C2H5、−CH=CH2、−C≡CH、−C3H7、−CH(CH3)2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−C6H13、−C(R’)3、−C2(R’)5、−CH2−C(R’)3、−C3(R’)7、−C2H4−C(R’)3、−C2H4−CH=CH2、−CH=CH−C2H5、−CH=C(CH3)2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C2H4−C≡CH、−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−CH=CH2、−CH=CH−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−C3H6−CH=CH2、−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、−C3H6−C≡CH、−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH=CH2、−CH2−CH=CH−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−CH=CH−CH3、−CH=CH−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C≡CH、−C≡C−CH2−C≡CH、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C≡CH、−CH=C(CH3)−C≡CH、−C≡C−C(CH3)=CH2、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−C4H8−CH=CH2、−CH=CH−C4H9、−C3H6−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C3H7、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C4H8−C≡CH、−C≡C−C4H9、−C3H6−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C3H7、−C2H4−C≡C−C2H5を含む群から選択されてもよく;
R’’は、独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し;
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のC1−C6−アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のC2−C6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のC2−C6−アルキニレン基を示し、それらは1又はそれより多くの置換基R’によって置換されてもよく;
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環中の1又はそれより多くの炭素原子は、基Eによって置換され得て、ここで、Eは、O、S、SO、SO2、N又はNR’’(ここで、R’’は上記で定義される通りである)であり;
アリーレン基は、1又はそれより多くの置換基R’(ここで、R’は上記で定義した通りである)によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ融合してもよい5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し;
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価の5又は6員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に融合してもよく、又は1若しくはそれより多くの置換基R’(ここで、R’は、上記で定義される通りである)によって置換されてよく;
アルコキシ基は、O−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基であり;
アルキルチオ基は、S−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;該ハロアルキル基は、好ましくは、−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’は、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを表し;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;該ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2−C(R10)3、−OCH2−CR10(R10’)2、−OCH2−CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’は、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO−アルキル)2−N−又はHO−アルキル−NH基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
アルキルアミノ基は、HN−アルキル又はN−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;
ヘテロアリール基は、O、N、Sのような少なくとも1個の異種原子を含有する5又は6員の複素環式基を示す]
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいはそれらの立体異性体に関する。この複素環式環は、別の芳香族環に融合することができる。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,2,5−オキサジアゾール−4−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1,2,5−チアジアゾール−4−イル、4−イミダゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−O−P(=O)(OH)2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
置換基−Yb−は、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xbは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Ybは、独立して、S、NR2、SO又はSO2を表し;
Abは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←CO2−、←CONR8−、←NR8CO−、←NR8CONR9−、←NR8COO−、←NR8NR9CO−、←NR8OCO−、←ONR8CO−又は←NR8SO2−を表し、ここで、←は、R3への結合点を示し;
R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R11、R12、R16、X2は、上記で定義される通りであり;
アルキル基は、他に提示がなければ、直線状又は分岐のC1−C6−アルキル、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のC2−C6−アルケニルあるいは直線状又は分岐のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1又はそれより多くの置換基R’によって置換され得て;
R’’は、独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し;
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のC1−C6−アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のC2−C6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のC2−C6−アルキニレン基を示し、それらは、1又はそれより多くの置換基R’によって置換されてもよく;
ヘテロシクリレン基は、O、N及びSから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する3〜8員の二価の複素環式非芳香族基を示し、ここで、前記ヘテロシクリレン基は、別の非芳香族環に縮合してもよく、又は1若しくはそれより多くの置換基R’(ここで、R’は上記で定義される通りである)によって置換されてもよく;
アリーレン基は、1又はそれより多くの置換基R’(ここで、R’は上記で定義した通りである)によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ縮合してもよい5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し;
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価の5又は6員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に縮合してもよく、又は1若しくはそれより多くの置換基R’(ここで、R’は、上記で定義される通りである)によって置換されてよく;
アルコキシ基は、O−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ又はペントキシ基であり;
アルキルチオ基は、S−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;該ハロアルキル基は、好ましくは、−C(R10)3、−CR10(R10’)2、−CR10(R10’)R10’’、−C2(R10)5、−CH2−C(R10)3、−CH2−CR10(R10’)2、−CH2−CR10(R10’)R10’’、−C3(R10)7又は−C2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’は、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを表し;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;該ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−OC(R10)3、−OCR10(R10’)2、−OCR10(R10’)R10’’、−OC2(R10)5、−OCH2−C(R10)3、−OCH2−CR10(R10’)2、−OCH2−CR10(R10’)R10’’、−OC3(R10)7又は−OC2H4−C(R10)3であり、ここで、R10、R10’、R10’’は、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO−アルキル)2−N−又はHO−アルキル−NH基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
アルキルアミノ基は、HN−アルキル又はN−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;
アリール基は、1又はそれより多くの置換基R’によって置換し得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を示し、R’は上記で定義される通りであり;該アリール基は、好ましくはフェニル基、−o−C6H4−R’、−m−R6H4−R’、−p−C6H4−R’、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルであり;
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体に関する。この複素環式環は、別の芳香族環に縮合することができる。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,2,5−オキサジアゾール−4−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1,2,5−チアジアゾール−4−イル、4−イミダゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピラニル、3−ピラニル、4−ピラニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリド−5−イル、ピリド−6−イル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−3−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル、2−インドリニル、3−インドリニル、4−インドリニル、5−インドリニル、6−インドリニル、7−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−4−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、
ホスホノオキシ基は、−O−P(=O)(OH)2又はその塩であり;
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−O−P(=O)(OH)2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
さらに、本発明は、式(I)の化合物のような本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
求核置換又は白金触媒による架橋カップリングのいずれかが適用されてもよい。Y=NR2である場合、R2は、R1の添加前又は添加後に添加されてもよい。
Yは、ベンザゾールの5又は6位で結合し;
A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15は、式(I)に関して上記で定義した通りである)
で表される化合物である。
の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(I)(ここで、Xは、Sを表し;Yは、NHを表し;Aは、←NHCO−を表し、←はR3への結合点を示し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様において、式(I)(ここで、Xは、Oを表し;Yは、NHを表し;Aは、←NHCO−を表し、←はR3への結合点を示し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(I)(ここで、R3は、場合により、置換されたフェニル基である)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(I)(ここで、−Y−R1置換基は、ベンザゾールの6位に結合する)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(III)(ここで、R3は、場合により、置換されたフェニル基である)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(III)(ここで、−Y−R1置換基は、ベンザゾールの6位で結合する)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(III)(ここで、Xは、Sを表し;Yは、NHを表し;Aは、←NHCO−を表し、←はR3への結合点を示し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(III)(ここで、Xは、Oを表し;Yは、NHを表し;Aは、←NHCO−を表し、←はR3への結合点を示し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(Ia)(ここで、Xaは、Sを表し;Yaは、NHを表し;Aaは、−CO−を表し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(Ia)(ここで、R3は、場合により、置換されたフェニル基である)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(Ia)(ここで、−Ya−R1a置換基は、ベンザゾールの6位に結合する)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(II)(ここで、Xbは、Sを表し;Ybは、NHを表し;Abは、←NHCO−を表し、←はR3への結合点を示し;R5は、Hを表す)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(II)(ここで、R3は、場合により置換されたフェノール基である)の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式(II)(ここで、−Yb−置換基は、ベンザゾールの6位に結合する)の化合物である。
別の好ましい態様は、本発明の1又はそれより多くの本発明の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含有する組成物である。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染又は例えば、ニューモシスティス・カリニによって引き起こされる他の感染のために使用することができる。
治療における使用のための本発明に係る化合物は、加工されていない化合物の形体で投与してもよいが、その一方で、場合により、1以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び/又は他の慣習的な製薬補助剤と一緒に、医薬組成物中の生理学的に許容される塩の形体で有効成分を導入することが好ましい。
好ましくは、薬剤は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、フォーム、混合した層又は両親媒性エマルジョン系(油/水−水/油の混合層)のクリーム、リポソーム、トランスファーゾーム、ペースト又は粉末の形体で調製される。
医薬組成物は、単位投薬形であるのが好ましい。このような形体で、組成物は、有効成分の適した量を含有する単位投薬形に再分割される。単位投薬形は、包装された製剤、製剤の別々の量を含有する放送、例えば包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であり得る。単位投薬形はまた、カプセル、錠剤、カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形体でこれらのいずれかの適数であり得る。経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい組成物である。
このように、本発明の化合物は、1つの化合物を単独とした形体で、又は他の活性化合物と併用して、例えば、前述の疾患の治療に関して既に既知の薬剤とともに使用することができ、それによって、後者の場合には、有利な付加的な増幅効果が気づかれる。
省略形:min、分;h、時間;r.t.、室温;Rt、保持時間;Ψ、偽の;s、一重線;t、三重線;quint、五重線;br.、ブロード;J、カップリング定数;pTLC、調整用薄層クロマトグラフィー;DMAP、4−ジメチルアミノピリジン;IM、中間体。
中間体1:N−(6−アミノベンゾキサゾール−2−イル)ベンズアミド
工程1 テトラヒドロフラン(3mL)中の臭化シアン(3.50g、33mmol;注意:毒性が高い、廃棄物処理:過剰のNaOClの臭化シアンの塩基性水溶液への添加)の溶液は、テトラヒドロフラン(20mL)中の2−アミノ−5−ニトロフェノール(4.62g、30mmol)に添加した。室温で1日撹拌後、沈殿が形成し、水(5mL)の添加によって溶解させた。室温でさらに3日間撹拌後、水(10mL)を添加し、混合物が塩基性に変わるまでNaOHを添加した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残った水層中で形成した沈殿物をろ過によって分別し、水で洗浄し、メタノール(100mL)から再結晶した。母液の更なる分別の結晶に応じて、全量3.80g(21.2mmol、71%)の2−アミノ−6−ニトロベンゾキサゾールを茶色の固形物として得た。LC/ESI−MS:m/z=180[M+H]+;m/z=178[M−H]-;Rf=2.52分。
工程1 ピリジン(20mL)中の2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(Sigma Aldrich、2.93g、15mmol)の懸濁液に、塩化ベンゾイル(1.74mL、15mmol)を添加した。室温で一晩撹拌後、追加の塩化ベンゾイル(1.74mL、15mmol)を添加し、混合物を60℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を水(250mL)に注ぎ、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物の分別によって、N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(3.87g、12.9mmol、86%)を黄色の固形物として得た。LC/ESI−MS:m/z=300[M+H]+;m/z=298[M−H]-;Rf=3.93分。
工程1 2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(Sigma Aldrich、1.95g、10mmol)及びピリジン(40mL)の混合物に、塩化ベンゾイル(2.1mL、18mmol)を添加した。80℃で5時間撹拌後、水(10mL)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、メタノール(30mL)及び水(50mL)を添加した。沈殿したN−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドをろ過によって分別した。粗生成物はジメチルホルムアミド中に採取し、メタノール及び水の添加によって再度沈殿した(2.53g、8.42mmol、84%)。LC/ESI−MS:m/z=301[M+H]+;m/z=299[M−H]-;Rf=3.48分。
工程1 2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(0.976g、5mmol)
塩化ニコチノイル・塩酸塩(1.07g、6mmol)、トリエチルアミン(1.9ml、13.8mmol)、DMAP(触媒量)及びジオキサン(50mL)の混合物を7時間還流温度まで加熱した。塩化ニコチノイル塩酸塩(0.89g、5mmol)及びトリエチルアミン(1.8mL、12.5mmol)の添加後、加熱を5時間続けた。室温まで冷却後、沈殿物をろ過によって分別した。固形物を沸騰したメタノール(25mL)を用いて処理し、可溶性の不純物を除去した。これにより、N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)ニコチンアミド(1.36g、4.53mmol、91%)を得た。LC/ESI−MS:m/z=301[M+H]+;m/z=299[M−H]-;Rf=3.54分。
工程1 チオシアン酸アンモニウム(8.55g、112.5mmol)をアセトン(80mL)中に溶解させ、塩化アセチル(8.83g、112.5mmol)を滴下して添加した。室温で1時間撹拌後、固形物をろ過により取り出し、ろ過物をアセトン(45ml)中の2−フルオロ−5−ニトロアニリンの溶液に添加した。混合物を6時間還流し、次に、この溶液を濃縮して、室温で一晩保存した。沈殿した1−アセチル−3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)チオウレアをろ過により取り出し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。母液を濃縮し、アセトンから再結晶させ、別のバッチの生産物を得た。全量12.55g(48.8mmol、43%)の灰色の固形物を得た。LC/ESI−MS:m/z=258[M+H]+;Rf=3.42分。
工程1 ジメチルホルムアミド(25mL)中のメチルバニレート(7.29g、40mmol)の溶液に炭酸カリウム(8.29g、60mmol)及び臭化ベンジル(5.26mL、44mmol)を添加した。この混合物を3時間100℃に加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥後、溶媒を除去して、4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンゾエート(10.8g、39.7mmol、99%)を灰色の固形物として得た。さらに精製することなく使用した。LC/ESI−MS:m/z=273[M+H]+;Rf=3.82分。
工程1 中間体7、工程1の調製に類似して、メチルイソバニレート(2.73g、15mmol)をメチル3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾエート(3.91g、14.4mmol、96%)に転換した。LC/ESI−MS:m/z=273[M+H]+;Rf=3.90分。
1−メチルピペラジン(6.99mL、63mol)をトルエン(30mL)に溶解した。3−ブロモプロパノール(2.62mL、30mmol)を徐々に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。80℃で2時間加熱し、室温まで冷却後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをトルエンを用いて十分に洗浄した。溶媒を除去後、残渣を蒸留(b.p.180℃/2mbar)に供し、無色の油状物を得た(4.08g、25.8mmol、86%)。1H NMR(CDCl3):δ=1.70(Ψ−quint,J≒5.8Hz,2H)2.26(s,3H),2.35−2.6(m,8H),2.60(Ψ−t,J=5.8Hz,2H),3.77(Ψ−t,J=5.3Hz,2H),4.09(s,br.,1H)。
エタノール(13mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(0.967g、6.49mmol)、1−メチルピペラジン(0.65g、6.40mmol)、及びエチルジイソプロピルアミン(2.8mL、16.22mmol)の混合物を−10℃で2時間、その後、室温で一晩撹拌した。混合物をH2O/ブライン(3:1;100mL)とクロロホルム(3×70mL)で分割した。合わせた有機層をブライン(50mL)で一度洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去して、パール−ベージュ色の固形物を得た。それを酢酸エチル/超音波で洗浄し、所望の生産物を無色の粉末として得て、さらにEt2Oで洗浄した。付加的な生産物は、洗浄溶液の分別結晶により得た。全量0.741g(3.48mmol、54%)の2−クロロ−4−(4−メチルピペラジニル−イル)ピリミジンを得た。LC/ESI−MS:m/z=213[M(35Cl)+H]+;Rf=0.5分。
エタノール(13mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(0.967g、6.49mmol)、3−アミノ−5−メチルピラゾール(0.63g、6.40mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(2.8mL、16.22mmol)の混合物を−10℃で2時間、その後、室温で一晩、最後の50℃で3.5時間撹拌した。この混合物を全体積が約10mLになるまで濃縮した。ジエチルエーテルを繰り返して添加して、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(5−メチルピラゾール−3−イル)アミン(0.258g、1.23mmol、19%)を無色の結晶として得た。LC/ESI−MS:m/z=210[M(35Cl)+H]+;m/z=208[M(35Cl)−H]-;Rf=2.30分。
中間体7(0.285mmol)及びベンゾチアゾール−2,6−ジアミン(47mg、0.285mmol)をブタノール(5mL)に溶解した。ジオキサン中のHCl(0.214mL、4M溶液)を添加した。反応を100℃で6時間後に止めた。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させた(収率97%)。LC/ESI−MS:m/z=480[M+H]+。
中間体7(0.285mmol)及びベンゾチアゾール−2,5−ジアミン(47mg、0.285mmol)をブタノール(5mL)に溶解した。ジオキサン中のHCl(0.214mL、4M溶液)を添加した。反応を100℃で6時間後に止めた。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させた(収率97%)。LC/ESI−MS:m/z=480[M+H]+。
4,6−ジクロロピリミジン(180mg、1.21mmol)、ベンゾチアゾール−2,6−ジアミン(200mg、1.21mmol)、ヨウ化ナトリウム(216mg、1.45mmol)、ジイソプロピルアミン(0.25mL、1.45mmol)及びDMF(10mL)の混合物を85℃で3時間加熱した。2−メトキシ−5−メチルフェニルイソシアネート(0.20mL、1.33mmol)を添加し、85℃で3時間加熱し続けた。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2で処理した。沈殿物を分別した(0.57g、85%)。LC/ESI−MS:m/z=411[M+H]+;m/z=439[M−H]-;Rf=3.64分。
実施例1:N−[6−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルアミノ)ベンゾキサゾール−2−イル]ベンズアミドは、エタノール(3mL)中のN−(6−アミノベンゾキサゾール−2−イル)ベンズアミド(IM 1、30mg、0.118mmol)及び4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(フルオロケム、26.5mg、0.118mmol)の混合物を2時間80℃に加熱することによって調製した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させた(黄色の固形物、38mg、85μl、72%)。LC/ESI−MS:m/z=442[M+H]+;m/z=440[M−H]-;Rf=2.43分。
プロテインキナーゼアッセイ
ベンザゾール誘導体の効果は、組換えヒトプロテインキナーゼに関して試験した。全てのプロテインキナーゼは、ヒト組換えGST融合タンパク質として、又はバキュロウイルス発現系の手段によるHisをぶら下げたタンパク質としてSf9昆虫細胞に発現させた。プロテインキナーゼは、GSHアガロース又はNi−NTH−アガロースのいずれかを用いてアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。各々の精製及び同定は、SDS−PAGE/銀染色及び特異的抗体を用いたウェスタンブロット分析によって調べた。
v)NaClを用いて2回洗浄した。33Piの取り込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて測定した。全てのアッセイは、BechmanCoulter/Sagianロボットシステムを用いて実行した。
チアゾール誘導体の効果は、下記の増殖因子受容体:EGF−R、PDGF−R,TIE2、IGF−1R、EPHB4及びVEGF−R2を発現した種々の細胞株において異なった受容体チロシンキナーゼ(RTK)の阻害を測定することによって試験した。受容体の自己リン酸化は、各受容体に関する特異的リガンドによって誘導した。細胞の刺激は、阻害剤なしの対照細胞(高対照)における最大の自己リン酸化に帰着した。明らかリンタンパク質レベルを保存する標準的な溶解緩衝剤を用いて細胞を溶解させた。RTK−自己リン酸化は、受容体特異的捕捉抗体及びホスホチロシン抗体を用いたサンドイッチELISAを介して定量した。
各試験化合物に関するIC50値の測定を可能にする高対照条件下での自己リン酸化レベルと比較した相対的阻害に基づいたS字型阻害曲線を作成した。
チアゾール誘導体の効果は、ゲノムDNAの核内倍加(EndoR)における試験化合物の効果を測定することによって細胞のオーロラBアッセイにおいて試験した。核内倍加は、4nより高いDNA含量として細胞内で検出可能である。ヨウ化プロピジウム(PI)は、蛍光活性化細胞選別装置(FACS)を用いてDNA含量を定量するために使用した。
化合物の効果は、セリン10でのオーロラBで置換したタンパク質ヒストンH3(HisH3−pS10)のリン酸化を測定する細胞のオーロラBアッセイで試験した。オーロラBの阻害は、特異的免疫アッセイで検出したHisH3−pS10の減少に帰着する。
下記の実施例は、オーロラA、オーロラB、EGF−R、ERBB2、PDGFR、IGF1−R、VEGF−R2、VEGF−R3、EPHB4、Tie2及びSRCから選択される少なくとも1つのキナーゼに関して500nMより低いIC50値を示し、あるいは500nMより低いIC50値:1、2、5、6、9、11、15、17、18、20、21、22を有する腫瘍進行の少なくとも2つの異なった分子メカニズムから少なくとも2つのキナーゼを阻害することによって有益な活性プロフィールを提示する。
本発明の化合物は、細胞の受容体チロシンキナーゼアッセイ及び/又は細胞のオーロラBキナーゼアッセイにおいて10μMより低いIC50値を示す。
Claims (8)
- 一般式(I):
置換基−Y−R1は、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Yは、独立して、NR2を表し;
Aは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←NR8CO−、又は←NR8SO2−を表し、ここで、←は、R3への結合点を示し;
R2は、Hを表し;
R3は、独立して、フェニル又はピリジルを表し、これらは1以上の置換基R’で場合により置換されてもよく;
R4は、独立して、H、又はハロゲンを表し;
R5は、Hを表し;
R8は、Hを表し;
R1は、独立して、下記の基:
*は、結合点を示し;
R12は、Hを表し;
R13は、独立して、H、又は−X2R16を表し;
R14は、独立して、H、又は−X2R16を表し;
R15は、Hを表し;
R17は、Hを表し;
X2は、独立して、直接結合、又は−O−を表し;
R16は、独立して、アルキル、−OCH3又は下記の基:
*は、結合点を示し;
Lは、存在ないか、あるいはアルキレンを表し、ここで、(−CH2−)基の1つは、酸素によって置換されもよく、そして、1又はそれより多くの炭素原子は、独立して、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される1若しくは2個の置換基によって置換されてよく;
R19は、独立して、H、又はアルキルを表す)
の1つを表す}
の1つを表すか、又は
R1は、独立して、下記:
*は、結合点を示し;
Zは、独立して、O、NR8、又はSを表す}
から選択される]
で表される化合物又はその塩であって、
ここで、アルキル基は、他に提示がなければ、直線状若しくは分岐のC1−C6−アルキル、直線状若しくは分岐のC2−C6−アルケニル又は直線状若しくは分岐のC2−C6−アルキニル基を示し、それは1又はそれより多くの置換基R’によって置換され得て;
ここで、R’は、独立して、H、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2NR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシを表し;
ここで、R’’は、独立して、H、又はアルキルを表し;
ここで、アルコキシ基は、O−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、アルキルチオ基は、S−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、ヒドロキシアルキル基は、HO−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO−アルキル)2−N−基又はHO−アルキル−NH基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、アルキルアミノ基は、HN−アルキル又はN−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり;
ここで、ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素である、前記化合物又はその塩。 - Xが、独立して、S又はOを表し;Yが、NHを表し;Aが、−CO−を表し;R5が、Hを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- Xが、独立して、S又はOを表し;Yが、NHを表し;R5が、Hを表し;Aが、←NHCO−を表し、ここで、←はR3への結合点を示す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- −Y−R1置換基が、ベンザゾールの6位に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R12及びR15が、Hであり;そして、R13及びR14が、独立して、置換されてもよい−O−アルキルを表す、請求項5に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(Ia):
置換基−Ya−R1aは、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xaは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Yaは、NR2を表し;
Aaは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←NR8CO−、又は←NR8SO2−を表し、ここで、←は、R3への結合点を示し;
R1aは、独立して、下記の基:
*は、結合点を示し;
R11は、独立して、H、−NHR8a、又は下記の基:
の1つを表し;
R13及びR13aは、独立して、H、又は−NR8aR9aを表し、ここで、R8aは、Hを表し;R9aは、アルキルを表す}
の1つを表し;
R2、R3、R4、R5、又はR8は、請求項1〜6に定義される通りであり、R12は、独立して、H又はX2−R16を表し、ここで、X2は直接結合であり、R16は、
で表される化合物又はその塩。 - 一般式(II):
置換基−Yb−は、ベンザゾールの5又は6位に結合し;
Xbは、独立して、S、O、SO又はSO2を表し;
Ybは、独立して、S、NR2、SO又はSO2を表し;
Abは、独立して、←CO−、←CS−、←SO−、←SO2−、←CO2−、←CONR8−、←NR8CO−、←NR8CONR9、←NR8COO−、←NR8NR9CO−、←NR8OCO−、←ONR8CO又は←NR8SO2−を表し、ここで、←は、R3への結合点を示し;
R4bは、独立して、H、−SOR6、−SO2R6、−SO3R6、−NO2、−CN、−CF3、−OCH3、−OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、−NH2、アルキルアミン、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−NR7COR6、ハロゲン、又は−OHを表し;
R2、R3、R5、R8は、請求項7に定義される通りである)
で表される化合物又はその塩。
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